DevianaDyah Putri Ayu

Sata

Histamin

Histamin adlh senyawa normal yg ada dlm jaringan tubuh, yaitu

pda jaringan sel mast dan peredaran basofil.

Sumber histamin dlm tubuh adlh histidin yg mengalami

dekarboksilasi mnjdi histamin.

PROSES PELEPASAN HISTAMIN

Vasodilatasi kapiler

Merangsang sekresi asam

lambung

Meningkatkan sekresi kelenjar

Meningkatkan sekresi otot polos

bronkus dan usus

Mempercepat kerja jantung

Menghambat kontraksi uterus

AntihistaminObat yg dpt mengurangi atau menghilangkan kerja

hisamin pd tubuh melalui mekanisme penghambatn bersaing pd sisi reseptor histamin tanpa menghilangi

efek dari histamin. Antihistamin dibagi menjadi beberapa golongan, yaitu

AH1, AH2.

ANTIHISTAMIN

APA YAA??

AH1 generasi 1

Senyawa dlm kadar rendah dpt menghambat scra

bersaing kerja histamin pd jrngan yg mengandung

reseptor H1 . AH

1 digunkan sbg antiemetik,

antimabuk, anti-parkinson, antibatuk, sedatif,

antipsokotik, dan anestesi setempat.

ANTIHISTAMIN G.1

• Gugus aril yang bersifat lipofil kemungkinan membentuk ikatan hidrofob dengan ikatan reseptor H1.

• Secara umum untuk mencapai aktivitas optimal, atom pada N pada ujung amin tersier.

• Kuartenerisasi dari nitrogen rantai samping tidak selalu menghasilkan senyawa yang kurang efektif.

• Rantai alkil antara atom X dan N mempunyai aktifitas antihistamin optimal bila jumlah atom C = 2 dan jarak antara pusat cincin aromatic dan N alifatik = 5 -6 A

• Factor sterik juga mempengaruhi aktifitas antagonis H1

• Efek antihistamin akan maksimal jika kedua cincin aromatic pada struktur difenhidramin tidak terletak pada bidang yang sama

HUB. STRUKTUR & AKTIVITAS

o Gelisaho Tremoro Iritasio Kejango Sakit kepalao Mengantuko Lemah otot

1. Pemasukan gugus Cl, Br dan OCH3 pada posisi pada cincin aromatic akan meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping.

2. Pemasukan gugus CH3 pada posisi p-cincin aromatic juga dapat meningkatkan aktivitas tetapi pemasukan pada posisi o- akan menghilangkan efek antagonis H1 dan akan meningkatkan aktifitas antikolinergik

3. Senyawa turunan eter aminoalkil mempunyai aktivitas antikolinergik yang cukup bermakna karena mempunyai struktur mirip dengan eter aminoalkohol, suatu senyawa pemblok kolinergik.

Efek samping umum turunan ini adlh mengantuk. CHOCH2CH2N(CH3)2

R

penggantian isosterik gugus fenil dgn ggus 2-piridil, sperti

pda tripelenamin, dpt aktvtas dan toksisitas

pemsukkan ggus metoksi pd possi para ggus benzil

tripelenamin, sperti pd

pirilamin, akn aktvtas & m’perpnjang masa kerja

obat.

N

NCH2CH2N(CH3)2

CH2R

R=H : TripelenaminR=OCH3 : Pirilamin

TURUNAN ETILDIAMIN

• Struktur umum : Ar(Ar’)CH-CH2-CH2-N(CH3)2

• Merupakan antihistamin dg indeks terapi (batas keamanan) cukup besar dg ES dan toksisitas relatif rendah.

• Feniramin, klorfeniramin dan karbinoksamin mpy stereoselektivitas thd reseptor H1. Bentuk isomer dekstro lebih aktiv dibanding levo.

• Aktiv antikolinergik minimal

N

CHCH2CH2N(CH3)2

X=H : FeniraminX=Cl : klorfeniraminX=Br : bromfeniraminX=Cl, isomer d : deksklorfeniramin

TU

RU

NA

N P

IPER

AZ

IN

Turunan piperazin digunakan untk mencegah dan mengobati mual, muntah serta mengurangi gejala alergi, seperti urtikaria. Dan mempunyai efek antihistamin sedang, dengan awal kerja lambat dan masa kerja panjang ± 9-24 jam. Cotohnya : siklizin, buklizin, setrizin, sinarizin homoklorsklin, buklizin, hidroksizin, oksatomid, dll.

struktur antagonis- H1 turunan piperazin

N

R1

CH N NCH2R2

contohnya :Homoklorsiklzinmerupakan antagonis y kuat terhdp histamin, serotin dan asetikolin, mempunyai spektrum kerja luas, dan dpt memblok kerja bradiklinin. Penyerapan obat dlm saluran cerna cukup baik, kdar plasma tertinggi dicapai 1 jam setelah pemberian oral. Dan digunakan untk pengobatan gejala pd alergi dermal, seperti pruritis, ekzem dermatitis dan erupsi, serta alergi rinitis.

Turunan Fenotiazin

• turunan fenotazin selain mempunyai efek antihistamin, turunan ini mmpunyai aktivitas tranquilizer dan antiemetik, serta dpt mengadakan potensiasi dgn obat analgesik dan sedatif.

contohnya

• Prometazin HCl digunakan sbgai antiemetik dan tranquilizer. Prometazin menimbulkan efek sediasincuku besar dan digunakan pula untk pemakain setempat karena mempunyai efek anastesi stempat.

N

S

CH2CH(CH3)N(CH3)2

STRUKTUR PROMETAZIN

Antagonis – H1 generasi pertama (antihistamin klasik) pd umumnya menimbulkan efek samping sediasi dan memunyai efek seperti senyawa kolinergik dan andrenergik y tdk diinginkan.Oleh karena itu dikembangkan antagonis – H1 generasi kedua. Antihistamin-H1 y ideal adalah bila memenuhi persyaratan yaitu :1. senyawa mempunyai affinitas y tinggi terhdp reseptor,2. tdk menimbulkan efek sediasi,3. afinitasnya rendah trhdp reseptor kolinergik dan andrenergik.Untk menghilangkan atau menimimalkan efek sediasi, maka senyawa hrs mempunyai kelarutan dlm lemak y rendah pd pH fisiologis, dan bekerja terutama pd reseptor H1 perifer dibanding pd reseptor pusat. Seperti contoh ; Tefenadin (Hibrolex, Nadane), merupakan antagonis-H1 selektif y relatif tdk menimbulkan efek sediasi dan antikolinergik. Senyawa tdk berinteraksi dgn α dan β- reseptor adrenergik, karena tdk mampu menembus sawar otak. terfenadin efektif untk pengobatan alergi rinitis musiman, pruritik dan urtikaria kronik. Metabolit utama dr tefenadin adalah teksofenadin (Allerga) y jg merupakan poten antagonis-H1.

Antagonis – H1 Generasi Kedua

Antagonis-h2

Antagonis-H2 adalah senyawa y menghambat secara bersain interaksi histamin dgn reseptor H2 sehingga dpt menghambat sekresi asam lambung. Secara umum digunakan untk pengobatan tukak lambung dan usus. Efek samping antagonis-H2 yaitu, diare, nyeri otot dan kegelisahan.

Mekanisme Kerja • Sekresi asam lambung dpengaruhi asam lambung oleh histamin, gastrin

dan asetilkolin. Antagonis-H2 menghambat secara langsung kerja histamin pd sekresi asam (efikasi instrinsik) dan menghambat kerja potensiasi histain pd sekresi asam, y dirangsang oleh gastrin, dan asetilkolin (efikasi potensiasi).

• Jadi histamin mempunyai efikasi intrinsik dan efiksi potensiasi, sedangkan gastrin dan asetilkolin hanya mempunyai efikasi potensiasi. Hal ini berarti bahwa hanya histamin y dpt meningkatkan sekresi asam, sedangkan gastrin dan asetilkolin hanya meningkan sekresi asam karena efek potensiasinya dgn histamin.

Hubungan struktur dan aktivitas

Dalam hungan struktur dan aktivitas dlm usaha engembangan obat antagonis-H2 telah dilakukan modifikasi struktur histamin yaitu :a. Modifikasi pada cincinb. Modifikasi pada rantai samping c. Modifikasi pada gugus N

• Cincin imidazol atau bioisoteriknya dg ikatan dipol pada sisi khas reseptor.

Modifikasi pada cincin–

Substitusi CH3 pada C2 cincin imidazol: merangsang reseptor H1 secara selektif.

–Substitusi CH3 pada C4 cincin imidazol: bersifat selektif H2 agonis dg efek H1 agonis lemah.

– Modifikasi yg lain tidak m’hasilkan efek H2 agonis yg lebih kuat.

HN N

R CH2CH2NH2

2

13

4

• Modifikasi pada rantai samping–

Aktivitas optimal : cincin terpisah dari ggs N oleh 4 atom C atau ekivalennya.

– Pemendekan rantai akan menurunkan aktivitas antagonis H2.

– Penambahan panjang ggs metilen pada rantai samping turunan guanidin akan meningkatkan kekuatan H2-antagonis, tp senyawa masih mpy efek parsial-agonis yg tidak diinginkan.

– Substitusi 1 ggs metilen pada rantai samping dg isosterik tioeter (-S-) meningkatkan aktivitas antagonis.

HN N

R CH2CH2NH2

2

13

4

c. Modifikasi pd Gugus N

Modifikasi pada gugus N– Substitusi ggs amino rantai samping dg ggs guanidin yg b’sifat basa kuat m’hasilkan efek H2-antagonis lemah.– Substitusi ggs guanidin yg bermuatan (+) dg ggs tiourea, seperti pada burinamid, akan m’hilangkan efek agonis & m’berikan efek H2-antagonis yg kuat.– Substitusi ggs tiourea dg ggs N-sianoguanidin, seperti pada simetidin, aktivitasnya lebih besar dan ES agranulasitosis lebih rendah, serta penyerapan pada sal. cerna menjadi lebih besar.

contoh : Simetidin, merupakan antagonis kompetitif histamin pd reseptor H2 dr sel parietal sehingga secara efektif dpt menghambat sekresi asam lambung. Simetidin jg memblok sekresi asam lambung y diesbabkan oleh rangsangan makanan, asetilkolin, kafein dan insulin. Simetidin digunakan untk pengobatan tukak lambung atau usus dlm keadaan hipersekresi y patologis, misalnya sindrom Zollinger-Ellison. Efek samping y ditimbulkan antara lain yait, diare, pusing, kelelahan dan resah.