Anti tuberkulosisKel.III

Obat yang digunakan untuk tuberkulosis digolongkan atas dua kelompok yaitu kelompok obat lini-pertama dan obat lini-kedua. Kelompok obat lini-pertama, yaitu isoniazid, rifampisisn, etambutol, streptomisin, dan pirazinamid. Obat-obat ini memperlihatkan efektivitas yang tinggi dengan toksisitas yang dapat diterima. Sebagian besar pasien dapat disembuhkan dengan dengan obat-obat ini. Antituberkulosis lini-kedua adalah antibiotik golongan fluorokuinolon (siprofloksasin, ofloksasin, levofloksasin), sikloserin, etionamid, amikasin, kanamisin, kapreomisin, dan para aminosalisilat.

ISONIAZID… Efek antibakteri

dengan kadar hambat minimum sekitar 0,025-0,05µg/mL. efek bakterisidnya hanya terlihat pada kuman yang sedang tumbuh aktif. Mikroorganisme yang sedang ‘istirahat” mulai lagi dengan pembelahan biasa bila kontaknya dengan obat dihentikan.

Mekanisme kerja

Isoniazid kadar rendah mencegah perpanjangan rantai asam lemak yang sangat panjang yang merupakan bentuk awal molekul asam mikolat. Isoniazid menghilangkan sifat tahan asam dan menurunkan jumlah lemak yang terekstraksi oleh methanol dari mikobakterium. Hanya kuman peka yang menyerap obat kedalam selnya dan ambilan ini merupakan proses aktif.

Farmakokinetik

isoniazid mudah diabsorpsi pada pemberian oral maupun parenteral. Kadar puncak dicapai dalam waktu 1-2 jam setelah pemberian oral. Dihati, isoniazid mengalami asetilasi dan pada manusia kecepatan metabolisme ini dipengaruhi oleh faktor genetik yang secara bermakna mempengaruhi kadar obat dalam plasma dan masa paruhnya. Isoniazid mudah berdifusi kedalam sel dan semua cairan tubuh. Antara 75-95% isoniazid diekskresi melalui urin dalam waktu 24 jam dan hampir seluruhnya dalam bentuk metabolit.

Efek samping

dapat menyebabkan reaksi hipersensitivitas, reaksi hematologik, gejala arthtritis, neuritis perifer, dapat mencetuskan terjadinya kejang, menimbulkan ikterus dan kerusakan hati yang fatal akibat terjadinya. Efek samping lainnya adalah mulut terasa kering, rasa tertekan, methemoglobinemia, tinitus dan retensi urin.

Dosis

untuk TBC berat dapat diberikan 10 mg/kgBB, maksimum 600 mg/hari. Anak dibawah 4 tahun dosisnya 10 mg/kgBB/hari.

RIFAMPISIN…

Aktivitas antibakteri

rifampisin menghambat pertumbuhan berbagai kuman Gram-positif dan Gram-negatif. Rifampisin dalam kadar 0,995-0,2 µg/mL dapat menghambta pertumbuhan M. tuberculosis.

Mekanisme kerja

rifampisin terutama aktif terhadap sel yang sedang bertumbuh.kerjanya menghambat DNA-dependent RNA polymerase dari mikobakteria dan mikroorganisme lain dengan menekan awal terbentuknya rrantai dalam sintesis RNA. Inti RNA Polymerase dari berbagai sel eukariotik tidak mengikat rifampisin dan sintesis RNAnya tidak dipengaruhi. Rifampisin dapat menghambat sintesis RNA mitokondria mamlia tetapi diperlukan kadar yang lebih tinggi dari kadar untuk penghambatan pada kuman.

Efek samping

terjadi ruam kulit, demam, mual muntah, rasa lelah, mengantuk, sakit kepala, ataksia, reaksi hipersensitivitas, trombositopenia dan anemia.

Interaksi obat

pemberian PAS bersama rifampisin akan menghambat absorpsi rifampisin sehingga kadarnya dalam darah tidak cukup. Rifampisin merupakan pemacu metabolisme obat yang cukup kuat, sehingga berbagai obat hipoglikemik oral, kortikosteroid dankontrasepsi oral akan berkurang efektivitasnya bila diberikan bersama rifampisin.

Dosis

diberikan sehari sekali sebaiknya satu jam sebelum makan atau dua jam setelah makan. Dosis untuk dewasa dengan berat badan kurang dari 50kg adalah 450 mg/hari dan untuk berat badan lebih dari 50 kg adalah 60mg/hari. Untuk anak-anak dosisnya 10-20 mg/kgBB per hari dengan dosis maksimum 600mg/hari.

ETAMBUTOL… Aktivitas antibakteri

obat ini menekan pertumbuhan kuman tuberkulosis yang telah resisten terhadap isoniazid dan streptomisin. Kerjanya menghambat sintesis metabolit sel sehingga metabolisme sel terhambat dan sel mati. Karena itu, obat ini hanya efektif pada sel yang bertumbuh dengan khasiat tuberkulostatik.

Farmakokinetik

pada pemberian oral sekitar 75-80% etambutol diserap dari saluran cerna. Kadar puncak dalam plasma dicapai dalam waktu 2-4 jam setelah pemberian. Dalam waktu 24 jam, 50% etambutol diekskresikan dalam bentuk asal melalui urin, 10% sebagai metabolit, berupa derivat aldehid dan asam karboksilat.

Efek samping

gangguan penglihatan, pruritus, nyeri sendi, gangguan saluran cerna, sakit kepala, disorientasi dan peningkatan asam urat darah pada 50% pasien.

Status dalam pengobatan

etambutol berhasil digunakan dalam pengobatan tuberkulosis dan menggatntikan asam paraaminosalisilat karena tidak menimbulkan efek samping yang berbahaya serta dapat diterima dalam terapi.

Dosis

diberikan biasanya 15mg/kgBB, diberikan sekali sehari, ada pula yang menggunakan 25mg/kgBB selama 60 hari pertama, kemudian diturunkan menjadi 15mg/kgBB. Pada pasien gangguan fungsi ginjal, dosisnya perlu disesuaikan karena etambutol terakumulasi dalam badan.

PIRAZINAMID… Aktivitas antibakteri

dihidrolisis oleh enzim pirazinamidase menjadi asam pirazinoat yang aktif sebagai tuberkulostatik hanya pada media yang bersifat asam. Mekanisme kerja obat ini belum diketahui.

Farmakokinetik

pirazinamid mudah diserap diusus dan tersebar luas keseluruh tubuh. Ekskresinya terutama melalui filtrasi glomerulus. Asam pirazinoat yang aktif kemudian mengalami hidroksilasi menjadi asam hidropirazinoat yang merupakan metabolit utama. Masa paruh eliminasi obat ini adalah 10-16 jam.

Efek samping

kelainan hati, artralgia, anoreksia, mual dan muntah dan demam. Dosis

dosis oral adalah 20-35mg/kgBB sehari, diberikan dalam satu atau beberapa kali sehari.

KAPREOMISIN… Aktivitas antibakteri

kapreomisin digunakan pada infeksi paru oleh M. tuberculosis yang resisten terhadap antituberkulosis primer. Efektivitasnya hampir sama dengan streptomisin, dan karena tak ada resistensi silang dengan streptomisin, obat ini dapat digunakan untuk kuman yang telah resisten terhadap streptomisin.

Efek samping

hipokalemia, eosinofilia, trombositopenia, memburuknya angka-angka uji fungsi hati.

Kapreomisin hanya digunakan dalam kombinasi dengan antituberkulosis lain. Dalam kombinasi dengan etambutol dan INH, obat ini terbukti bermanfaat dalam terapi tuberkulosis yang gagal diobati. Kapreomisin tidak tersedia di Indonesia.

Indikasi

obat ini hanya digunakan pada kegagalan terapi dengan obat primer atau bila kumannya resisten terhadap obat-obat itu. Penggunaanya harus bersama obat lain yang efektiv.

STREPTOMISIN

Streptomisin adalah antituberkulosis

pertama yang secara klinik di nilai efektif.

Namun sebagai obat tunggal bukan sebagai

obat ideal.

AKTIVITAS ANTIBAKTERIStreptomisin in vitro bersifat bakteriostatik dan bakterisid terhadap kuman tuberkulosis. Kadar serendah 0,4 µg/mL dapat menghambat pertumbuhan kuman. Sebagian besar Mycoibacteria tuberculosis strain human dan bovin dihambat dengan kadar 10 µg/mL. Mikobakterium atipik fotokromatogen, skotokromatogen, nokromatogen, dan spesies yang tumbuh cepat tidak peka terhadap sterptomisin. Adanya mikroorganisme yang hidup dalam asbes atau kelenjar limfe regional serta hilangnya pengaruh obat setelah beberapa bulan pengobatan, mendukung konsep bahwa kerja streptomisin in vivo ialah supresi, bukan eredikasi kuman tuberkulosis. Obat ini dapat mencapai kavitas, tetapi lebih relatif sukar berdifusi ke cairan intrasel.

RESISTENSIDalam populasi yang besar selalu terdapat kuman

yang resisten terhadap streptomisin. Resistensi ini

mungkin disebabkan oleh mutasi yang terjadi

secara kebetulan. Kemungkinan terjadi resistensi in

vitro dan in vivo sama besar. Secara umum

dikatakan bahwa makin lama terapi dengan

streptomisin berlangsung, makin meningkat

resistensinya. Pada beberapa pasien resistensi ini

terjadi dalam satu bulan. Setelah 4 bulan, 80%

kuman tuberkulosis tidak sensitif lagi.

RESISTENSISetengahnya tidak dapat dihambat dengan

kadar 1000 µg/mL. bila kavitas tidak menutup

atau sputum tidak menjadi steril dalam waktu

2-3 bulan, bakteri yang tertinggal telah

resisten dan pengobatan tidak efektif lagi.

Penggunaan streptomisin bersama

antituberkulosis yang lain menghambat

terjadinya resistensi. Tetapi hal ini tidak

mutlak, pada pengobatan jangka lama dapat

juga terjadi resistensi kuman terhaap kedua

obat itu.

FARMAKOKINETIKSetelah diserap dari tempat suntikan, hampir semua streptomisin berada dalam plasma. Hanya sedikit sekali yang masuk kedalam eritrosit. Streptomisin kemudian menyebar keseluruh cairan ekstrasel. Kira-kira sepertiga streptomisin yang berada dalam plasma, terikat protein plasma. Streptomisin di eksresi melalui filtrasi glomerulus. Kira-kira 50-60% dosis streptomisin yang diberikan secara parenteral dieksresi dalam bentuk utuh dalam waktu 24 jam pertama. Sebagian besar jumlah ini dieksresi dalam waktu 12 jam. Masa paruh obat ini pada orang dewasa normal antara 2-3 jam, dan dapat sangat memanjang pada gagal ginjal. Otoktoksisitas lebih sering terjadi pada pasien yang fungsi ginjalnya terganggu.

EFEK SAMPING STREPTOMISIN

1. Kadang-kadang terjadi sakit kepala sebentar atau malaise.

2. Parestasi dimuka terutama disekitar mulut

3. Rasa kesemutan ditangan tidak mempunyai arti klinisi yang penting

4. Reaksi hipersensitivitas biasanya terjadi dalam pengobatan minggu-minggu pertama

5. Streptomisin bersifat neurotoksik pada saraf kranial ke VIII, bila diberikan dalam dosis besar dan jangka lama

6. Seperti aminoglikosida lainnya, obat ini juga bersifat nofrotoksik. Ototoksisitas dan nofrotoksisitas ini sangat tinggi kejdiannya pada kelompok usia diatas 65 tahun, oleh karena itu tidak boleh diberikan pada kelompok usia tersebut.

EFEK SAMPING STREPTOMISIN

7. Efek samping lainnya yaitu reaksi

anafilaktik, agranulositosis, anemia

aplastik, dan demam obat

8. Belum ada data tentang efek teratogeni,

tetapi pemberian obat pada trimester

pertama kehamilan tidak dianjurkan.

Selain itu dosis total tidak boleh melebihi

20 gram dalam 5 bulan terakhir kehamilan

untuk mencegah ketulian pada bayi

INTERAKSI OBAT

Interaksi obat dapat terjadi dengan obat

penghambat neuromuskular berupa potensial

penghambatan. Selain itu interaksi juga

terjadi dengan obat lain yang bersifat

ototoksik (misalnya asal etakrinat dan

furosemid) dan yang bersifat nefrotoksik.

SEDIAAN DAN POSOLOGIStreptomisin terdapat dalam bentuk bubuk

injeksi dalam vial 1 dan 5 gram. Dosisnya 20

mg/kg BB secara IM, maksimum 1 gram/hari

selam 2 sampai 3 minggu. Kemudian

frekuensi pemberian dikurangi menjadi 2-3

kali seminggu. Pasien dengan fungsi ginjal

normal dapat menerima paduan ini untuk

beberapa bulan. Dosis harus dikurangi untuk

pasien usia lanjut, anak-anak, orang dewasa

yang badannya kecil, dan pasien dengan

gangguan fungsi ginjal.

SIKLOSERIN

Sikloserin merupakan antibiotik yang

dihasilkan oleh Streptomyces orchidaceus,

dan sekarang dapat dibuat secara sintetik.

Sikloserin berupa bubuk putih atau

kuningan, agak pahit, dan higroskopis. Obat

ini larut dalam air sampai 100 mg/mL pada

25°C, stabil dalam larutan askalis, tetapi

cepat dirusak dalam larutan netral atau

asam.

AKTIVITAS ANTIBAKTERIIn vitro, sikloserin menghambat pertumbuhan

Mycoibacteria tuberculosis pada kadar 5-20

µg/mL melalui penghambatan sintesis dinding

sel. Jenis-jenis yang sudah resisten terhadap

streptomisin, PAS, INH, pirazinamid, dan

viomisin masih mungkin sensitif terhadap

sikloserin.

In vivo terlihat bahwa khasiat sikloserin

berbeda paa berbagai spesies, tetapi efeknya

paling nyata pada manusia.

FARMAKOKINETIKSetelah pemberian oral absorbsinya baik. Kadar puncak dalam darah dicapai 4-8 jam setelah pemberian obat. Dengan dosis 20 mg/kg BB diperoleh kadar dalam darah sebesar 20-35 µg/mL pada anak-anak. Dengan dosis 750 mg tiap 6 jam pada orang dewasa akan diperoleh kadar lebih dari 50 µg/mL. distribusi dan difusi keseluruh cairan dan jaringan tubuh baik sekali. Sawar darah otak dapat dilintasi dengan baik. Karena obat ini terkonsentrasi di urin, tidak diperlukan dosis besar untuk mengobati tuberkulosis saluran kemih.

FARMAKOKINETIK

Eksresi maksimal tercapai dalam 2-6

jam setelah pemberian obat dan 50%

dieksresi melalui urin dalam bentuk

utuh selama 12 jam pertama. Bila ada

insufisiensi ginjal, terjadi akumulasi

obat dalam tubuh sehingga

memperbesar kemungkinan reaksi

toksik.

EFEK SAMPINGEfek samping yang paling sering timbul dalam

penggunaan sikloserin adalah pada SSP dan

biasanya terjadi dalam 2 minggu pertama

pengobatan. Gejalanya ialah somnolen, sakit

kepala, tremor, disartria, vertigo, gangguan

tingkah laku, paresis, serangan psikosis akut,

dan konvulsi. Serangan dapat menyerupai

epilepsi grand mal atau epilepsi petit mal, dan

insidensnya berhubungan dengan dosis yang

digunakan. Dosis 2 gram sehari dapat

menimbulkan konvulsi pada 5-10% pasien.

EFEK SAMPINGDengan menurunkan dosis menjadi 500 mg

sehari, insidensnya mencolok turun. Risiko

konsulvi bertambah bila sikloserin diberikan

bersama etil-alkohol Karena efek pada SSP itu

sikloserin dikontraindikasikan bagi pasien

epilepsi, dan mungkin berbahaya pada orang

yang sedang depresi atau yang mengalami

ansietas.

SEDIAAN DAN POSOLOGISikloserin dalam bentuk kapsul 250 mg,

diberikan 2 kali sehari. Dengan dosis ini

kemungkinan reaksi toksik kecil. Jika keadaan

lebih berat, dapat diberikan dosis lebih besar

untuk jangka waktu yang lebih singkat. Hasil

terapi yang paling baik bila dicapai kadar

lembah dalam plasma sebesar 25-30 µg/mL.

Oleh karena itu sebaiknya kadar dalam plasma

dipantau sewaktu-waktu selama pengobatan.

Sikloserin dosis besar (250-500 mg tiap 6 jam)

dapat digunakan dengan aman bila diberikan

bersama piridoksin atau depresan SPP.

ETIONAMIDEtionamid merupakan antituberkulosis

sekunder yang harus dikombinasikan

dengan antituberkulosis lain bila obat primer

tidak efektif lagi atau dikontraindikasikan.

Obat ini tidak beredar di Indonesia

AKTIVITAS ANTIBAKTERIIn vitro, etionsmid menghambat Mycoibacteria tuberculosis jenis human pada kadar 0,9-2,5 µg/mL. Basil yang sudah resisten terhadap tuberkulostatik lain masih sensitif terhadap etionamid. Mikobakterium jenis lain kurang sensitif terhadap etionamid, atau memerlukan kadar yang lebih tinggi. Obat ini sama efektifnya terhadap basil intrasel maupun ekstrasel.Resistensi mudah terjadi bila dosis kurang tinggi atau obat ini digunakan sendiri, dan timbul lebih lambat jika dikombinasikan dengan streptomisin atau INH.

FARMAKOKINETIKPada pemberian per oral etionamid mudah

diabsorbsi. Kadar puncak tercapai dalam 3

jam dan kadar terapi bertahan selama 12

jam. Distribusi cepat, luas, dan merata

keseluruh cairan dan jaringan tubuh. Eksresi

berlangsung cepat dan terutama dalam

bentuk metabolitnya, hanya 1% dalam

bentuk aktif.

EFEK SAMPING

1. Anoreksia2. Mual dan muntah3. Hipotensi postural yang hebat4. Depresi mental5. Mengantuk6. Asthenia7. Dapat pula terjadi rasa kecap metalik8. Kejang dan neuropati primer tetapi jarang

terjadi9. Pada sistem saraf pusat mencakup gangguan

pada saraf olfaktorius10. Penglihatan kabur11. Diplopia

EFEK SAMPING12. Vertigo13. Parestesia14. Sakit kepala15. Rasa lelah16. Tremor17. Kemerahan kulit18. Purpura19. Stomatitis20. Ginekomastia21. Impotensi22. Menoragi23. Akne

24. Alopesia juga pernah dilaporkan

EFEK SAMPING

Hepatitis terjadi pada sekitar 5% pasien yang

menggunakan obat ini. Gejala hepatotoksik

hilang bila pengobatan dihentikan. Fungsi hati

pasien yang mendapat etionamid perlu diperiksa

secara teratur dan penggunaannya dianjurkan

bersama dengan piridoksin.

SEDIAAN DAN POSOLOGI

Etionamid terdapat dalam bentuk tablet

250 mg. dosis awal ialah 2 kali 250 mg

sehari, kemudian dinaikkan setiap 5 hari

dengan 125 mg sampai maksimal 1 g/hari.

Obat ini sebaiknya diberikan pada waktu

makan untuk mengurangi iritasi lambung

KANAMISIN

Kanamisin bersifat bakterisid dengan

menghambat sintesis protein bakteri. Efeknya

pada M. tuberculosis hanya bersifat supresif.

Kanamisin telah lama digunakan sebagai

antituberkulosis lini-kedua untuk pengobatan

tuberkulosis yang disebabkan oleh bakteri yang

sudah resisten terhadap streptomisin, tetapi sejak

ditemikan amikasin dan kapreomisin yang relatif

kurang toksik, maka kini telah ditinggalkan.

AMIKASINAmikasin adalah semisintetik kanamisin dan lebih resisten terhadap berbagai enzim yang dapat merusak aminoglikosida lain. Peran amikasin sebagai antituberkulosis lini kedua meningkat dengan bertambahnya kejadian dan prevalensi timbulnay tuberkulosis yang multidrug-resistant. Umumnya mikobakteria yang multidrug-resistant tersebut masih peka terhadap amikasin. Pada uji in vitro ada resistensi silang antara amikasin dan kanamisin dan kapreomisin pada M. tuberculosis. Tidak ada resistensi silang antara amikasin dan streptomisin.