Ada tiga komponen yang aktif pada proses patofisiologis gangguan otak, yaitu eksitotoksisitas, kerusakan oksidatif dan apoptosis.Ketiga komponen ini selain sebagai denominatorjuga menunjukkan adanya keterkaitan antara faktordan jalur-jalur penghantaran sinyal yang ditempuh melalui reaksi molekuler.Neuroproteksi terhadap terjadinya apoptosis dilakukandengan cara menghambat jalur- jalur apoptotik dan/atau merangsang jalur-jalur survival(Jain, 2011).Dari sekian banyak jalur yang telah diidentifikasi, jelas bahwa keadaan kritis terdapat pada :aktivasi yang berlebihan reseptor glutamat, akumulasi ion Ca++didalam sel, peran abnormal sel peradangan, produksi senyawa radikal bebas yang berlebihan sebagai proses hulu,dan terpicunya apoptosis secara patologis sebagai proses hilir. (Jain, 2011; Menon, 2003)

EKSITOTOKSISITASfaktor signifikan yang dapat menyebabkan cedera otak sekunder adalah asam amino eksitotoksik yang keluar berlebihan, seperti glutamate dan aspartate, dan juga neurotoxinlain yang terjadi saat cedera otak primer (Gibbons, 1993). Pada trauma, glutamate yang berlebihan dapat berasal dari sel-sel yang rusak, bocor, atau karena gangguan reuptake dari Glutamat. Signaling dari glutamate adalah vital. Aktivasi yang berlebihan dari reseptor glutamate merupakan awal dari kematian sel yang disebut excitotoxicity (Hetman dan Kharebava, 2006).Reseptor ionotropik yangutama bertanggung jawab terhadap excitotoxicity adalah N-methyl-D-aspartate (NMDA).Reseptor yang tergabung dengan saluran ion ini akan membuka saluran ionnya sehingga permiabilitas dinding sel akan meninggi yang mengakibatkan meningginya aliran kalsium (konsentrasi Ca++Potasium juga keluar dari sel dan diabsorbsi oleh astrosit.Timbul gangguan keseimbangan ion yang berakibat depolarisasi membrane sel daninflux cairan yang menyebabkan sel bengkak dan cytotoxic edemayang akhirnya dapat menyebabkan kematian sel neuron.Glutamat juga toksik terhadap sel-sel glial, termasuk astrosit dan oligodendroglia.(Yoshioka, 1995). Astrosit memunyai kapasitas buffer dan terlibat dalam clearance glutamat dari ruang ekstrasellular. Berkurangnya energi selama iskemia dapat menyebabkan sistem regulasi glutamat rusak (Chen dan Swanson, 2003).diluar dan didalam sel berbanding 10.000:1) dan sodium kedalam sel serta aktivasi dari calcineurin dan calmodulin. Ini cenderung menyebabkan destruksi axon (Lieberman, 2001 dan Masel, 2004).

KalsiumProses homeostasis kalsium dalam sel sangat penting. Kadar yang meninggi setelah cedera kepala merupakan awal dari proses kematian sel, dimana Ca++ merupakan suatu second messengerdan signaltransducerpencetus reseptor. Jumlah influks Ca++ bergantung dari sifat cedera mekanik. Pada cedera kepala yang uniaxial, kadar Ca++ intrasellular segera meningkat. Namun kadar Ca++ meningkat paling banyak pada cedera biaxial. Hal ini disebabkan oleh adanya kanal antagonis yang menghambat peningkatan kalsium pada cedera uniaxial tetapi tidak pada cedera biaxial. Ini adalah menunjukkan betapa pentingnya sifat benturan terhadap respon jaringan (Geddes-Klein, 2006).Kumpulan Ca++ yang bersifat toksik maupun non-toksik jalurmasuknya melalui NMDAR yaitu suatu Ligand Gated Anion Channelatau L-type voltage sensitive channeldisebut juga Voltage Gated Anion Channel yang terpicu oleh perbedaan potensial pada membran sel berupa depolarisasi (Tymianski & Charltonet al. 1993). Ca++ intrasellular yang meningkat akan memicu pelepasan lebih lanjut Ca++ dari sumber internal seperti retikulum endoplasmic. Kadar kalsium yang tinggi pada sitoplasma akan memicu penumpukkan kalsium dalam matriks mitokondria. Mitokondria dapat mengisolasi Ca++ melalui mekanisme electrochemical gradient generatedpotentialdan rantai transportasi elektron dengan akibat akan terjadi pengurangan sintesa ATP. Kerusakan rantai transportasi elektron cenderung menghasilkan reactive oxygen species(ROS) secara berlebihan, sedangkan pada saat yang bersamaan, terdapat peningkatan kebutuhan ATP untuk mengeluarkan Ca++ melalui plasma membran pump(Schinder, 1996; Robertson, 2004).