Post on 09-Jan-2023
T.C.
İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ
İSTANBUL TIP FAKÜLTESİ
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Çocuk Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı
Çocukluk Çağı Yüksek Riskli Akut Lösemi
Vakalarının Retrospektif Değerlendirilmesi
Uzmanlık Tezi
Tezi hazırlayan Dr. Samet Özer
Tez danışmanı Prof. Dr. Leyla Ağaoğlu
İSTANBUL–2011
I
İÇİNDEKİLER
İÇİNDEKİLER………………………………………….............................I
ÖNSÖZ………………………………………………………………………II
ÖZET…………………………………………………………………………1
1. GİRİŞ VE AMAÇ………………………………………………………..2
2. GENEL BİLGİLER …………………………………............................5
2.1 Tanım ………………………………………..............................5
2.2 Tarihçe……………………………………………………………5
2.3 Epidemiyoloji…………………………………………………….5
2.4 Sınıflandırma……………………………………………………6
2.5 Etiyoloji …………………………………………………………12
2.5.1 Radyasyon ……………………………..........................12
2.5.2 Kimyasal ajanlar ve ilaçlar…………………………….13
2.5.3 Genetik faktörler………………………………………...14
2.6 Predispozan hastalıklar ……………………………………….16
2.7 Prognostik Faktörler…………………………………………..16
2.8 Klinik bulgular …………………………………………………18
2.9 Ayırıcı tanı …………………………………………………….19
2.10 Tedavi………………………………………………………….20
2.11 Relaps…………………………………………………………..26
3. HASTALAR VE YÖNTEM……………………………………………27
4. BULGULAR…………………………………………………………….29
5. TARTIŞMA……………………………………………………………..51
6. SONUÇ……………………………………………………….................57
7. KAYNAKLAR………………………………………………................58
II
ÖNSÖZ
Bizlere asistanlığın her aşamasında teorik ve pratik bilgileri ile deneyimlerini aktararak
eğitimimizde değerli katkıları bulunan başta ABD başkanımız Prof. Dr. Ömer
Devecioğlu‟na, tez yürütücüsü Prof. Dr. Leyla Ağaoğlu‟na, tez çalışmalarım boyunca her
türlü desteği sağlayan Dr. Arzu Akçay‟a, kliniğimiz tüm öğretim üyelerine, uzman doktor
meslektaşlarıma, asistanlık dönemimin her anını birlikte paylaştığım tüm asistan
arkadaşlarım, hemşire, laborant ve tüm hastane personeline ve desteklerini her zaman
yanımda hissettiğim aileme,
TEŞEKKÜR EDERİM ……….
1
ÖZET
Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL), çocukluk çağında en sık görülen kanser türüdür. ALL
tedavisinde pek çok farklı protokoller uygulanmıştır. Yıllar içinde bu protokoller farklılılaşarak
ve değişiklikler göstererek sağkalım oranları giderek artmıştır. Ülkemizde de pek çok merkezde
farklı ALL tedavi protokolleri kullanılmaktadır. Bizim kliniğimizde de Mart-1999/Mayıs-2008
yılları arasında Childrens Oncology Group (COG) protokolüne göre yüksek riskli ALL
hastalarına bu protokole uygun şekilde, mayıs-2008/aralık-2010 tarihleri arasında da Berlin-
Frankfurt-Münster (BFM) grubunun BFM 2000 protokolüne uygun şekilde tedavi uygulanmıştır.
Bizim çalışma grubumuzu da Mart-1999/Mayıs-2008 yılları arasında COG protokolüne göre
yüksek risk grubunda yer alarak tedavi gören ve mayıs-2008/aralık-2010 arasında BFM grubuna
göre orta risk veya yüksek riskli grupta yer alıp, COG kriterlerine göre değerlendirildiğinde ise
yüksek risk grubunda yer alan hastalar oluşturmaktadır.
Çalışmamızda COG protokolüne göre ve BFM grubu protokolüne göre tedavi alan benzer
risk grubundaki hastaların sağkalım oranı ve sağkalım oranı üzerine etki eden diğer prognostik
faktörlerle birlikte değerlendirilerek karşılaştırılması amaçlanmıştır.
ALL‟li hastaların tedavi başarılarının değerlendirmesinde kullanılan en önemli kriter
hastaların sağkalım oranlarıdır. Bu çalışmada hasta dosyalarından elde edilen veriler istatistiksel
olarak analiz edilmiştir. COG protokolüne göre Augmented BFM (A-BFM) tedavisi alan
hastaların event free survival (EFS) değeri %89.4 iken, BFM 2000 tedavisi uygulanan hastaların
EFS değeri %71.7 bulunmuştur. Bu değerlere göre BFM 2000 tedavisi alan hastalarda relaps
sıklığı anlamlı olarak artmıştır ve EFS değerleri düşük bulunmuştur. Ancak özellikle BFM
grubunda hasta sayısının az olduğu da dikkate alınmalıdır. Bu iki tedavi protokolü uygulanan
hastaların idame tedavisine kadar olan hastanede yatış süreleri karşılaştırılmış ve BFM 2000
protokolü uygulanan hastaların ortalama hastanede yatış sürelerinin daha uzun olduğu
görülmüştür.
Sonuç olarak COG protokolüne göre yüksek riskli olan hastalar için A-BFM tedavisi,
BFM 2000 protokolüne göre daha iyi bir tedavi seçeneğidir.
2
1.GİRİŞ VE AMAÇ
Akut lösemi, kemik iliğinin lenfopoetik veya hemopoetik kök hücrelerinden
kaynaklanan malign bir hastalıktır. Bu olgun olmayan ve kontrolsüz çoğalan hücrelerin
oluşturduğu lösemik hücre kitlesi kemik iliğini istila ederek normal hemopoezi engeller ve
anemi, trombositopeni, granülositopeni meydana gelebilir. Buna bağlı olarak da halsizlik ve
çabuk yorulma, kanama, enfeksiyonlara eğilim gibi çeşitli problemler çıkabilir (1).
Akut lenfoblastik lösemi (ALL), çocukluk çağında en sık görülen malignitedir. Avrupa
ve Amerika‟da 1-15 yaş grubunda kazalardan sonra en sık 2. ölüm nedeni olarak karşımıza
çıkarken ülkemizde 1-14 yaş grubunda ölüm nedenleri arasında enfeksiyon, kalp hastalıkları ve
kazalardan sonra 4. sırada yer almaktadır (2). Çocukluk çağında lösemiler tüm kanserlerin %30-
35 ini oluşturur. Ülkemizde kanser kayıtlarında lösemi sıklığı % 31,3 olarak belirtilmiştir. ALL‟
nin en sık görüldüğü dönem 2-5 yaştır. Ülkemizde erkek/kız oranı 1.2‟dir. ALL sıklığı gelişmiş
ülkelerde endüstrileşmeye geçiş dönemlerinde artış göstermiştir ve çevresel etkenlerin lösemi
gelişimine katkısını düşündürmüştür (3,4).
Akut lösemilerin etiyolojisi bilinmemektedir. ALL olgularının ancak % 1‟den azında
bilinen bir neden saptanmaktadır. Genetik faktörlerin rolü, ailevi olguların varlığı, ikizlerde
sıklığın yüksek olması, ALL‟nin bazı yapısal karyotipik değişiklikler göstermesi, genetik
instabilite veya genetik hastalıklar ile ilişkisinden anlaşılmaktadır. Özellikle ikizlerde aynı
immünolojik antijenleri veya aynı füzyon genini gösteren blastların bulunması lösemilerin
intrauterin başlangıcına işaret etmiştir. Lösemi gelişimine etki eden çevresel faktörler arasında
radyasyon, kimyasal maddeler ve ilaçlar önemli bir yer tutar (3,4).
Son yıllarda özellikle immünolojik ve genetik yöntemlerdeki gelişmeler tanı ve
sınıflamadaki yaklaşımları önemli ölçüde değiştirmiş ve blastik hücrenin her zaman lenfoid
gelişimin belli aşaması ile paralellik göstermeyebileceği, hatta birden fazla hücre dizisinin
özelliklerini taşıyabileceği anlaşılmıştır. Lösemi tanısı kanda veya kemik iliğinde, bazen de
ekstramedüller dokulardaki anormal infiltratın fenotip ve olgunlaşma derecesinin tespitine
dayanır. İmmatür yani blastik hücrelerin varlığı ve lenfositik veya miyelositik hücre dizisine ait
olarak tanımlanması ile lösemi tanısı konur. Blastların morfolojik özellikleri gevşek kromatin, az
3
veya çok belirgin nükleol ve sınırlı miktarda sitoplazmik granüller veya diğer farklılaşma
bulgularının varlığıdır (3,4).
Akut lenfoblastik lösemide klinik bulgular kemik iliğinin ve ekstramedüller organların
infiltrasyonuna bağlıdır. Lenfoblast infiltrasyonu sonucu ortaya çıkan kemik iliği yetersizliği
anemi, kanama ve enfeksiyonlara neden olur. Organ infiltrasyonları ise büyüme ve fonksiyon
bozukluğu olarak karşımıza çıkar. Hastalığın başlangıç bulguları hastadan hastaya değişmekle
birlikte olguların üçte ikisinde belirti ve bulguların süresi 4 haftadan kısa iken, bazen de aylar
süren sinsi bir gidiş görülebilir (4).
Lösemilerde pek çok prognostik faktör tanımlanmıştır. Bunlar tedavi protokollerine göre
değişiklik gösterse de bazıları önemini hiç yitirmemiştir. Bunlar yaş, başlangıçtaki lökosit sayısı
ve tedaviye yanıttır. Tanı ve tedavideki ilerlemelerle, bazı klinik ve laboratuar bulguların
prognoza etkili olduğu görülmüş ve riske göre tedavi gündeme gelmiştir. Risk gruplarının ve
buna bağlı olarak tedavinin belirlenmesinde geliş yaş ve lökosit sayısı yanı sıra tedavi yanıtı,
santral sinir sistemi tutulumu, ekstranodal kitle gibi klinik, sitogenez ve immünfenotip gibi
biyolojik özellikler kullanılmıştır (5,6). Tedavi ve tedaviye yanıt giderek risk faktörleri arasında
öne çıkmıştır. Çeşitli moleküler ve sitogenetik özellikler artık hem risk gruplamasında hem de
sınıflamalarda önem kazanmıştır. Akut lösemilerin ayırıcı tanısı ve özelliklerinin belirlenmesi
sadece bu hastalıkların sınıflandırılması için değil, aynı zamanda risk gruplaması ve tedavi
kararları için de çok önemlidir.
Dünyanın pek çok ülkesinde ALL‟li çocukların tedavisi için iki büyük grubun tedavi
protokolleri kullanılır. Bu iki büyük gruptan birisi Kuzey Amerika kıtasındaki hemen hemen tüm
merkezlerin katıldığı “Childrens Oncology Group (COG)” diğeri de Almanya‟nın Berlin,
Frankfurt ve Münster (BFM) şehirlerindeki merkezlerin birlikte başlattıkları ve bugün birçok
ülkenin katıldığı “BFM Grubu” dur. Her iki grupta da tedavinin yönetimini prognostik faktörler
belirler. ALL‟de pek çok prognostik faktör tanımlanmıştır. Ancak protokollerde genel olarak
değişmeyen prognostik faktörler yaş, lökosit sayısı ve tedavi yanıtıdır (4).
Bilim dalımızın hastaları Mart-1999/Mayıs-2008 yılları arasında COG protokollerine
uygun şekilde, mayıs-2008/aralık-2010 tarihleri arasında da BFM grubunun BFM 2000
protokolü uygulanarak tedavi edilmiştir. Bizim çalışmamızda COG kriterlerine göre yüksek risk
grubunda yer alarak Augmented BFM (A-BFM) ve BFM 2000 protokolü kriterlerine göre orta
4
risk veya yüksek risk grubunda yer alıp COG kriterlerine göre değerlendirildiğinde ise yüksek
risk grubunda yer alan 70 hasta incelenmiştir. Buna göre hastalarımızın 53 tanesi A-BFM
protokolü, 17 tanesi BFM 2000 protokolü ile tedavi almışlardır.
Bu iki protokolde en önemli prognostik faktörler; COG protokolüne göre 1<Yaş <10 ve
WBC ≥50,000/mm3 olması, Yaş ≥10 ve herhangi bir WBC değeri bulunmasıdır.
BFM 2000 protokolüne göre orta risk ve yüksek risk kriterleri şunlardır: orta risk grubu için 8.
günde periferde blast sayısı < 1000/mm3, 33. günde tam remisyon, t(9;22) ve bcr/abl (-) olması
ve yüksek risk grubu (HR) için tedavinin 8. gününde periferde blast sayısı ≥ 1000/mm3, t(9;22)
ve/veya bcr/abl (+), t(4;11) (+), 33.gün M2/M3 kemik iliği (M2:blast oranı %5-25, M3:blast
oranı > %25) olmasıdır. Her iki grupta da tedaviye erken yanıt büyük prognostik önem
taşımaktadır (3,4).
Çalışmamıza alınan 70 vakanın geriye dönük yaş, cinsiyet, kemik patolojisi,
hepatomegali, splenomegali, lenfadenopati, kanama varlığı, hemoglobin değeri, trombosit sayısı,
beyaz küre sayısı, French-American-British (FAB) sınıflaması, immünfenotip, 8.gün,14.gün ve
33.gün tedavi yanıtları, translokasyon varlığı, MSS, mediasten ve testis tutulumunun varlığı,
kullanılan tedavi protokolü, risk grubu, relaps varlığı, relaps zamanı, takip süresi ve idame
tedavisine geçinceye kadar hastanede yatış süreleri gibi özelliklerin incelenmesiyle elde edilen
bulguların iki farklı tedavi protokolü alan gruplarda birbiriyle karşılaştırılması amaçlanmıştır.
5
2. GENEL BİLGİLER
2.1 TANIM
Normal kemik iliğinde eritroid, miyeloid ve megakaryositer serilerin ana, ara ve olgun
hücreleri, periferik kanda da yine bu serilerin olgun şekilleri bulunur. Akut lösemi de ise normal
kemik iliği hücrelerinin yerinin blast adı verilen farklılaşmamış ana hücreler almıştır. Normal
lenfoid ve miyeloid ana hücrelerin hematopoezin spesifik bir evresinde durması ve klonal
ekspansiyonu sonucu oluşan malign bir hastalıktır. Bu lösemik klon hücreleri hem kemik iliğini
normal ilik hücre popülasyonunu suprese ederek ve yerini alarak hem de ekstramedüller
bölgelerde hematojen yayılarak akut lösemilere özgü ağır klinik tabloyu oluşturur (1,3,7).
2.2 TARİHÇE
İlk kez Wirchow tarafından ileri evrede kronik lösemili aşırı lökositozu olan bir hastada
tanımlamıştır ve bu yeni hastalığı tanımlamada “leukemia” (beyaz kan) terimini kullanmıştır.
Lösemiyi 1870‟de Ernst Neumann kemik iliğinin kan hücrelerinin yapımında önemli bir yeri
olduğunu söylemiştir ve löseminin kemik iliğindeki değişikliklerden kaynaklandığını
göstermiştir ve miyelojen, dalağı tutan lenfatik lösemi olarak sınıflamıştır (1).
2.3 EPİDEMİYOLOJİ
Lösemi Amerika Birleşik Devletleri‟nde (A.B.D) çocukluk çağında en yaygın tanı alan
malignitedir. Batı ülkelerinde çocuklarda lösemi görülme sıklığı yılda ortalama 3.45:100.000
olarak bildirilmektedir. Kalıtsal ve çevresel etkenler nedeni ile en az Afrika bölgesinde
görülmektedir. Ülkemizde kanser istatistikleri henüz yeterince sağlıklı olmamakla birlikte, ALL
6
sıklık açısında yine birinci sırada yer almakta ve çeşitli merkezlerde tedavi gören hastaların en az
% 27‟sini oluşturmaktadır. Akut lösemi olgularının %75‟i akut lenfoblastik lösemi, %20‟si akut
miyeloblastik lösemi olarak da isimlendirilen lenfoblastik dışı veya akut nonlenfoblastik
lösemiden oluşur. En fazla 3-4 yaşlarında, erkek çocuklarda ve beyaz ırkta görülür. Görülme
sıkılığı giderek azalarak 3. dekatta tekrar yükselmektedir (8,9). Erkeklerde benzer yaş grubu
kızlarla karşılaştırıldığında 1,1-1,4 kat daha sık görülmektedir. Cinsiyet prognoz açısından
önemli bir gösterge olup kızlardaki yaşam oranı daha yüksektir. Çocukluk çağı ALL‟lerinde
gerek yeni antineoplastik ilaçların devreye girmesi, gerekse bakım imkanlarının artması ile
iyileşme ve kür oranları %80‟lere çıkmıştır (9).
2.4 SINIFLANDIRMA
Çocuklarda lösemilerin %97‟sini akut lösemiler oluşturur . Çocukluk çağı lösemileri
akut, kronik ve konjenital olarak sınıflandırılır. Çoğalan hücreler morfolojik, immünolojik ve
sitogenetik özelliklerine göre ayrılır. Akut lösemide olgunlaşmamış hematopoetik ve lenfoid
öncü hücrelerin hakim olduğu görülür. Konjenital lösemi hayatın ilk dört haftası içinde ortaya
çıkan hastalığı tanımlamaktadır. Günümüze kadar lösemiler pek çok isim altında
sınıflandırılmıştır. En son Dünya Sağlık Örgütünün (WHO) yapmış olduğu sınıflamanın temeli
morfolojik, sitokimyasal, klinik, immünfenotip ve genetik özelliklere dayanmaktadır.
WHO‟ nun 2008‟de yapmış olduğu bu sınıflama tablo 1‟ de gösterilmiştir.
7
Tablo1. WHO 2008 sınıflamasına göre akut lösemiler
Akut miyeloid lösemi ve ilgili neoplaziler
Hücre dizisi belirsiz akut lösemiler
Akut indifferansiye lösemi
Mikst fenotip akut lösemi, t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 ile birlikte
Mikst fenotip akut lösemi, t(v;11q23); MLL yeniden düzenlenmesi ile birlikte
Mikst fenotip akut lösemi, B-miyeloid, ayrıca tanımlanmamış
Mikst fenotip akut lösemi, T-miyeloid, ayrıca tanımlanmamış
Geçici entiti: doğal öldürücü (NK) hücre lenfoblastik lösemi/lenfoma
B lenfoblastik lösemi/lenfoma
B lenfoblastik lösemi/lenfoma, ayrıca tanımlanmamış
B lenfoblastik lösemi/lenfoma, tekrarlayan genetik anomalilerle birlikte
t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 ile birlikte
t(v;11q23); MLL yeniden düzenlenmesi ile birlikte
t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) ile birlikte
hiperdiploidi ile birlikte
hipodiploidi ile birlikte
t(5;14)(q31;q32) IL3-IGH ile birlikte
t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1 ile birlikte
T lenfoblastik lösemi/lenfoma
Akut lösemilerde hücrelerin boyut, çekirdek şekli, kromatin ağı, çekirdekçik, çekirdek zarı,
çekirdek/sitoplazma oranı, sitoplazma rengi, granüller, auer cisimcikleri, histokimyasal
boyalar, miyeloperoksidaz, esterazların varlığı gibi özellikleri birbirinden farklılıklar
göstermektedir. ALL ve ANLL‟ de görülen hücrelerin bu farklı özellikleri tablo 2‟ de
gösterilmiştir.
8
Tablo2. Akut lenfoblastik löseminin (ALL) ve akut lenfoblastik dışı (ANLL) löseminin
morfolojik özellikleri
Özellikler ALL ANLL
Boyut 10-20 μm 14-20 μm
Çekirdek şekli yuvarlak ve oval yuvarlak ve oval
Kromatin ağı düzgün, homojen gevşek, köpüksü
Çekirdekçik 0-2 adet belirsiz 2-5 adet belirgin
Çekirdek zarı düzenli ve yuvarlak düzensiz
Çekirdek/sitoplazma yüksek düşük
Sitoplazma rengi mavi mavi-gri
Genişliği dar çok geniş
Granüller yok var
Auer cisimcikleri yok var-yok
Histokimyasal boyalar
PAS pozitif negatif
Sudan siyahı negatif pozitif
Miyeloperoksidaz negatif pozitif
Esterazlar
Alfa naftil asetat negatif pozitif
Naftol ASD kloroasetat negatif pozitif
Akut Lenfoblastik Lösemide (ALL) Sınıflandırma
1976 yılında 200 ALL olgusunun periferik yayma ve kemik iliği aspirasyon preparatlarının
Fransız, Amerikan ve İngiliz hematologlardan oluşan bir grup tarafından morfolojik olarak
incelenmesiyle, lenfoblastlar üç gruba ayrılmıştır (1,10,11). FAB grubu 1985‟de sınıflamalarını
9
tekrar gözden geçirerek yeni düzenlemeler yapmıştır. Getirilen kalitatif ve kantitatif ayırıcı tanı
kriterleri sonuncunda gözlemciler arasındaki uyum %63‟ten %84‟ e çıkarılmıştır (13).
FAB L1: hücreler homojen ve küçük olup, sitoplazmaları hafif bazofilik ve dardır. Çekirdek
sınırları düzenlidir ve çekirdekçik yoktur ya da çok küçük ve belirsizdir.
FAB L2: hücreler heterojen ve daha büyük olup, sitoplazmaları daha geniştir. Değişken
derecelerde bazofilik boyanır. Çekirdek sınırları düzensizdir ve çekirdekçik belirgin olup, bir
veya daha fazla sayıdadır.
FAB L3: Hücreler homojen ve büyük olup, sitoplazmaları koyu bazofilik ve geniştir.
Sitoplazmada belirgin vaküolizasyon vardır. Çekirdek yuvarlak, sınırları düzenlidir. Çekirdekçik
büyük ve belirgin olup, veziküller içerir. Bu hücrelerde mitoz sıktır. L3 Burkitt lenfomasının
lösemik şekli olarak kabul edilmektedir.
Tablo 2. Akut Lenfoblastik Lösemilerde FAB sınıflaması.
Sitoloji L1 L2 L3
Hücre boyutu Küçük Büyük, heterojen Büyük homojen
Nükleer kromatin Homojen Değişken, heterojen Noktalı ve homojen
Nükleus şekli Düz konturlu, İrregüler sıklıkla Düzgün konturlu,
bazen çentikli çentikli oval-yuvarlak
Nükleolus Görülmez veya >1,sıklıkla belirgin >1,Belirgin, veziküler
silik, küçük
Sitoplazma Dar Değişken, sıklıkla büyük Orta derecede büyük
Sitoplazmik bazofil Hafif veya orta, Değişken, bazen koyu Çok koyu
nadiren belirgin
Sitoplazmik vakuol Değişken Değişken Sıklıkla belirgin
Çocukluk çağı ALL olgularının yaklaşık %85-86‟sı L1, %13-14‟ü L2, %1‟i L3 lenfoblastlardan
oluşmaktadır. Geniş seri çalışmaları ALL‟de FAB morfolojisinin remisyon indüksiyonu,
hastalıksız sağkalım ile toplam sağkalım süresi açısından oldukça belirgin bir prognostik faktör
olduğunu göstermiştir (11,12,13,14). L1 lenfoblastlar daha yüksek bir remisyon indüksiyon
10
oranı, uzamış remisyon ve sağkalım oranı gösterirler. L2 morfolojisindekiler diğer prognostik
faktörlerden bağımsız olarak daha yüksek relaps oranı ile kötü prognoz gösterirler. L3
varyasyonu gösteren ALL„li olguların %90‟ından fazlasında lösemik lenfoblastlar „‟terminal
deoksinükleotidil transferaz‟‟(TdT) adı verilen bir nükleer enzim içerirler ve en kötü prognoza
sahiptir. ANLL tipinde TdT pozitifliği çok seyrek bulunur (1,16). ALL hücrelerinin fenotipini
belirlemeye yönelik ilk çalışmalarda iki belirleyici saptanmış ve bunlar 1970‟lerin başlarında bu
konuda kullanılan yegane belirleyiciler olarak kalmıştır. Bunlardan biri T hücrelerinin
yüzeyindeki koyun eritrosit reseptörleri (E+), diğeri B hücrelerinde bulunan yüzey
immünglobulinleridir (Ig) (1,9,16). 1980‟lerin başına kadar geçen süre içerisinde „‟common
leukemia-associated antigen‟‟ (CALLA)‟nın gösterilmesi ve intrasitoplazmik zincirlerin μ (clg)
zincirlerinin tanımlanmasıyla birlikte non-T, non-B ALL üç ana alt gruba ayrılmıştır; %80
common ALL (c ALL) (clg -, CALLA +), kalanı pre-B ALL (clg+, CALLA +) ve null hücreli
ALL (clg -, CALLA -). 1982 yılından bu yana mononükleer terminoloji ve özgüllükleri üzerinde
fikir birliği sağlamak amacıyla dört uluslararası çalışma gerçekleştirilmiştir. Bunlardan dördüncü
çalışmada (Viyana-Avusturya 1989) 35 yeni farklılaşma demeti (Cluster of Differentiation) grup
ve alt grubu eklenmiş, böylece 89 CD grubu ve alt grubu belirlenmiştir. Ayrıca yapılan genetik
araştırmalarda T ve B lenfositlerin normal gelişim aşamaları ve malign karşılıklarında özgün gen
yeni dizilimlerinin gösterilmesi, non-T, non-B ALL‟lerin birçoğunun B hücre dizisine ait
olduğunu göstermiştir (17,18).
İmmünolojik sınıflandırmaya göre ALL dört tipe ayrılır:
Erken Pre B hücreli ALL (Pro-B ALL): lenfoblastlar CD 10 (CALLA) adı verilen membran
antijenini taşırlar. Membran ve intrasitoplazmik immünglobulin ile T hücre antijenleri yoktur.
TdT pozitiftir. Çocukluk dönemi ALL‟lerinin yaklaşık 2/3 „ünü oluşturur. Bütün yaş gruplarında
en uzun sağkalım süresine sahiptir.
Pre-B hücreli ALL: blastik hücreler intrasitoplazmik immünglobulin taşırlar. TdT pozitiftirler
ve çocukluk çağı ALL‟lerinin %20‟sini oluştururlar. Kemik iliği ve merkezi sinir sisteminde
(MSS) nüks oranı erken pre B hücreli ALL„ye göre daha fazla ve sağkalım süresi daha kısadır.
B hücreli ALL: blastik hücrelerin işareti membran yüzey immünglobulinidir. TdT negatiftir ve
blastlar FAB L3‟ün morfolojik özelliklerini gösterir. İmmünolojik olarak sİg, CD19, CD20,
11
CD22, HLA-DR pozitifliği vardır. Burkitt lenfomasına özgü kromozom anomalileri
taşıyabilirler. Çocukluk ver erişkin ALL‟lerinin %1-2 sini oluşturur. MSS tutulum insidansı daha
yüksek, tedaviye yanıt kötü ve sağkalım süresi kısadır.
T hücreli ALL: lenfoblastlar T hücresine özgü yüzey antijenleri ve koyun eritrositleri için
reseptör taşırlar. CD 10 (CALLA) genellikle negatiftir. TdT pozitiftir. Çoğunlukla PAS
negatiftir. Asit fozfataz boyasıyla pozitif reaksiyon verirler. Çocukluk ve erişkin ALL‟lerinin
%10-15‟ini oluşturur. 1 yaşın altında ve 50 yaşın üstünde seyrek görülür. Çoğunlukla erkeklerde
ve yüksek lökosit sayısı ile birliktedir. Hastaların %50-60‟ında mediastinal kitle vardır ve MSS
tutulumu diğer ALL tiplerinden daha yüksektir. Geleneksel tedaviyle remisyon süresi kısadır
(1,10,13,16).
Lenfoblastlar üzerinde miyeloid antijenlerin varlığı 10 yılı aşkın bir süredir
tanımlanmaktadır ve miyeloid antijen taşıyan ALL‟nin kötü prognoza sahip olduğuna
inanılmaktadır (1,10). Buna karşılık çağdaş risk yönelimli tedaviye iyi yanıt verdiğine dair
kanıtlar da vardır (19,20). ALL‟li çocukların yaklaşık %90‟ında anormal karyotipler
bildirilmiştir. Kromozomların hem sayısında hem yapısında anormallikler saptanmıştır.
Hastaların ortalama % 67‟sinde diploid ya da psödodiploid karyotipler, kalan %33‟ünde ise
hiperdiploid karyotipler bulunur. Translokasyonlu (psödodiploidi) ve hipoploidi çocuklar,
translokasyonu olmayan ya da hiperploidi çocuklara kıyasla belirgin olarak daha kısa hastalıksız
sağkalım gösterirler ve toplam sağkalım süreleri de daha kısadır (21,22). Translokasyonlar en sık
izlenen yapısal anomaliler olup, vakaların %40 ila 57‟sinde görülürler. Bazı translokasyonlar
spesifik immünfenotiplerle birliktedir ve bunların en sık görülenleri; (8:14) B hücreli ALL ile,
t(1:19) Pre-B hücreli ALL ile, t(11:14) T hücreli ALL ile gözlenir (22,23). İki ayrı psödodiploid
translokasyon gurubu lösemilerde önem arzeder. Bunlardan biri t (11:14) olup 12 aydan daha
küçük süt çocuklarında görülür. En kötü klinik gidişe sahip olup standart ALL tedavisine yanıt
kötüdür. Bu hastalar yüksek doz methotrexate (YD-MTX) içeren daha yoğun protokoller verilir.
İkincisi Philadelphia (Ph) kromozomu olup t(9;22), ALL‟li çocukların %3-5‟inde bulunur.
Buradaki Ph kromozomu kronik miyeloid lösemi (KML)‟dekinden farklıdır (24). Ph kromozom
pozitifliği kötü prognostik faktör olarak kabul edilmiştir (20,21). Remisyon sırasında kromozom
çalışmaları genellikle normaldir. Anaploidi varlığı relaps göstergesidir. Yine DNA indeksi
12
prognostik faktörler arasında yer almaktadır. Tüm bunlar göstermektedir ki ileriki yıllarda
yapılacak sınıflama sisteminin temelini genetik özellikler belirleyecektir.
Serisi belirsiz akut lösemi
Bifenotipik Akut Lösemi: Miyeloid ve lenfoid hücre morfolojisi gösteren iki hücre
popülasyonunun varlığında söz konusu olan tanıdır. Ancak çoğu zaman morfolojinin net
olabilmesi mümkün değildir. Bu nedenle bifenotipik akut lösemi tanısı için miyeloid ve lenfoid
hücre yüzey antijenleri yol göstericidir. T/miyeloid tipinde spesifik genotip söz konusu değilken,
B/miyeloid tipinde sıklıkla t(9;22)(q34;q11) (Ph kromozomu) ve 11q23 kromozomal anomalisi
belirlenebilmektedir. Lenfoid popülasyon L1 ve L2 morfolojisinde olabilir.
Farklılaşmamış Akut Lösemi: Blastik hücreler sıklıkla M2 morfolojisi gösterirler, ancak
herhangi bir seriye ait farklılaşma bulguları göstermezler (25,26).
2.5 ETİYOLOJİ
Lösemi etiyolojisi iyi bilinmemektedir ve multifaktöriyel olduğu, hasta ile içinde
bulunduğu çevresel etmenler arasındaki karşılıklı etkileşim sonucunda ortaya çıktığı
düşünülmektedir. Prenatal dönemde iyonize radyasyonla karşılaşma ve bazı genetik sendromlar
sayılmazsa çocukluk çağı ALL‟lerinin nedeni ve risk faktörleri konusunda çok az veri vardır.
Lösemilerin sadece %1‟inde bir neden saptanabilmektedir. Ancak iyonize radyasyon,
kimyasallar ve ilaçlar ve genetik faktörler lösemi patogenezinde önemli bir role sahiptir (3,7).
2.5.1 RADYASYON
Çocuklar düşük doz radyasyondan zarar görürler. Büyümek tüm organ sistemlerinde hızlı
bir bölünme demektir. Hücre bölünmesi radyasyon hasarı için riskli dönemdir. Çocuklarda
mutant hücreleri tanımlama ve yok etmeye dayalı onarım mekanizması yeterince etkili değildir
(27). Doğum öncesinde düşük dozlu röntgen incelemesi yapılan hamilelerin bebeklerinde risk
1,5-2 kat artmıştır. Bu hafif artış bu çocuklarda lösemi gelişme riskinin sadece ışının doğrudan
13
etkisine değil, anneyle ilgili başka olası etmenleri de düşündürtmüştür. Radyoaktif ortamlarda
çalışan erkeklerin çocuklarında lösemi geliştiği de bildirilmiştir. ALL‟nin en sık görülen
tiplerinde ilk genetik bozukluk intrauterin dönemde başlar. ALL tanısı alan hastalara ait
yenidoğan dönemlerinde alınan Gutrie kağıtlarında ya TEL/AML gen füzyonu veya
hiperdiploidi görülmesi buna örnektir. Bu bulgular iyonize edici ışınların lösemi gelişmesinde
önemli rolü olduğunu göstermektedir (28).
Risk artışı ilk 5-7 yıl içinde en belirgin olup 20 yıl sonrasına kadar beklenilenin üzerinde lösemi
vakası bildirilmiştir (1,29,30). Risk artışının maruz kalınan toplam radyasyon dozu ile orantılı
olduğu saptanmıştır. Radyasyona maruz kalma AML ve KML sıklığını artırırken KLL riskinde
bir artış saptanmamıştır (16,31).
2.5.2 KİMYASALA AJANLAR VE İLAÇLAR
En çok suçlanan ve en iyi incelenen ajan benzen ve türevleridir. Daha çok ANLL riskini
artırdığı bilinen ve lösemi ile ilişkisi kesin olarak gösterilmiş bir etkendir (1,10,16,31). Bu
kişilerde önce KI aplazisi olmakta daha sonra bir kısmında miyelodisplazi, eritrolösemi ve
ANLL‟nin diğer tipleri gelişmektedir. Kırk yılı aşkın bir süre 10 pmm üzerinde benzene maruz
kalındığında lösemi riskinin normal popülasyondan 154.5 kat daha fazla arttığı gösterilmiştir
(32). Lösemiye neden olduğu iddia edilen benzenin etkin metabolitleri fenol, hidrokinon, katekol
ve 1,2,4-benzenetriol'dür ve bu maddeler rahatsız edici bir biçimde bazı yiyeceklerde ve bazı
sanayi ürünlerinde karşımıza çıkmaktadır (28). Yine çocuklarda Fenilbutazon ve Kloramfenikol
kullanımından sonra ANLL görüldüğüne dair yayınlar vardır. Kloramfenikol, kemik iliğini
baskılayarak, çocukluk çağı lösemisi gelişiminde potansiyel rol oynayabilir. Kloramfenikol
kullanımıyla ilişkili lösemi riski, kloramfenikolün kullanıldığı gün sayısı arttıkça artış
göstermiştir. Bu ilişki AML‟de ALL‟ye oranla daha yüksek bulunmuştur. (1,10,31,33). Sigara
kullanımıyla lösemi riskinde artış olduğunu bildiren yayınlar vardır. ABD‟de bir milyon kişi
üzerinde yapılan bir araştırmada lösemi riski sigara içen erkeklerde daha fazla bulunmuştur
(34,35). Alkilleyici ajanlar başta olmak üzere kanser tedavisinde kullanılan bazı sitotoksik
ilaçların lökomojenik olduğu saptanmıştır (1,10,16).
14
2.5.3 GENETİK FAKTÖRLER
ALL vakalarının % 90'dan fazlası blastik lösemi hücrelerinde bazı özel genetik
farklılıklar gösterirler. Bunlar tüm çocukluk çağı lösemilerinin yaklaşık yarısında görülen
tekrarlayan translokasyonlarla birlikte olan yapısal ve/veya sayısal (plöidi) farklılıklardır (36).
Uluslararası çalışmalar lösemilerdeki genetik bozukluğun etnik köken ve coğrafik bölgeye göre
değiştiğini öne sürmektedir (37). Çocuklar ve yetişkinlerde bazı farklılıklar gösterse de ALL‟yi
indükleyen genetik mekanizmalar benzerdir. Bu mekanizmalar:
proto-onkogenlerin ekspresyonunda bozukluklar
kinaz enzimleri aktifleştiren ve transkripsiyon faktörlerini etkileyen gen füzyonlarına yol
açan kromozomal translokasyonlar
hiperdiploidi
olarak özetlenebilir (38).
Bazı genetik hastalıklar ve kromozom anomalilerinde lösemi insidansının arttığı
bilinmektedir (7). Konjenital agammaglobulinemi, Poland sendromu, Shwachman–Diamond
sendromu, Ataksia telanjiektazi, Li–Fraumeni sendromu, Nörofibromatozis, Diamond–Blackfan
anemisi, Kostmann hastalığı, Bloom sendromu bunlardan bazılarıdır.
Trizomi 21 (Down sendromu) 1\ 95 <10 yaş
Bloom sendromu 1\ 8 <30 yaş
Fankoni anemisi 1\12 <16 yaş
Down sendromunda genel popülasyona kıyasla lösemi gelişme riski 15 kat daha fazladır.
Özellikle neonatal olgularda olmak üzere ANLL görülebilir, ancak en sık izlenen tip ALL‟dir
(1,10). Down sendromlu çocuklarda lösemi gelişiminin , diğer lökomojenik faktörlere (örn.
virüsler) daha duyarlı, stabil olmayan bir genomun varlığına bağlı olduğu düşünülmektedir.
Kromozom 14 ve 7‟de anomali gözlenen bir immün yetmezlik hastalığı olan ataksia
talenjiektazide, ALL dahil olmak üzere lenfoid malignite riski yüksektir. Klinefelter sendromu
olan çocuklarda lösemi riski yüksektir (39). Genel popülasyona göre lösemik çocukların
kardeşlerinde lösemi riski 4 kat artmaktadır (40). En çok tek yumurta ikizleri risk altındadır. Bu
risk %25‟lere yükselebilmekte, yaşla birlikte azalmakta ve 7 yaşından sonra hastalıksız ikiz
15
kardeş için risk, genel popülasyona eşitlenmektedir (1,10). ALL‟de konjenital genetik
bozuklukların dışında hemen her hastada, hastalığın başlangıcıyla birlikte ortaya çıkan ve bazen
tanı koydurucu, bazen prognozu tayin edici olan çok önemli genetik değişiklikler de
bilinmektedir. Bunların en yaygın görülenleri aşağıdadır;
Karyotip Moleküler değişiklik Sıklık
B-prekürsor ALL
t(12;21)(p13;q22) TEL-AML1 25%
t(1;19)(q23;p13) E2A-PBX1 6%
t(9;22)(q34;q11) BCR-ABL 4%
t(4;11)(q21;q23) MLL-AF4 4%
Diğer 11q23 Diğer MLL füzyonları
Hiperdiploid bilinmeyen 20%
B hücreli ALL 2%
t(8;14)(q24;q32) MYC disregülasyon
t(2;8)(q12;q24) MYC disregülasyon
t(8;22)(q24;q11) MYC disregülasyon
T hücreli ALL 8%
t(1;14)(p32;q11) TALI disregülasyon
t(1;7)(p32;q35) TALI disregülasyon
t(7;9)(q34;q32) TAL2 disregülasyon
t(7;19)(q34;p13) LYL1 disregülasyon
t(10;14)(q24;q11) HOX11 disregülasyon
t(7;10)(q35;q24) HOX11 disregülasyon
t(11;14)(p15;q11) LMO1 disregülasyon
t(7;11)(q35;p13) LMO2 disregulation
t(11;14)(p13;q11) LMO2 disregülasyon
t(1;7)(p34;q34) LCK disregülasyon
t(7;9)(q34;q34) TAN1 disregülasyon
16
2.6 PREDİSPOZAN HASTALIKLAR
Bazı kan hastalıklarının da akut lösemi ile sonlanabileceği bilinmektedir. Bunların bir
kısmında uygulanan kemoterapinin rol oynadığı kabul edilmektedir (5,10,16). Kronik
miyeloproliferatif hastalıklarda akut lösemi insidansı oldukça yüksektir. KML‟li hastaların
%70‟den fazlası akut blastik dönüşümden dolayı kaybedilmektedir. Sıklığı daha az olmakla
birlikte miyeloid metaplazili miyelofibroz, polistemia vera ve primer trombositemi de akut
lösemiye dönüşebilmektedir. Miyelodisplastik Sendrom (MDS) ve paroksismal nokturnal
hemoglobinüri (PNH) de akut lösemi ile sonlanabilir. Akut lösemi daha az sıklıkla KLL,
multiple miyeloma (MM), hodgkin ve non-hodgkin lenfomalı hastalarda da gelişebilir. Bütün bu
hastalıklarda gelişen lösemi genellikle miyeloblastik, eritroblastik veya miyelomonositik tipte
ANLL özelliğini gösterir. Bazı KML olgularında dönüşüm ALL şeklinde olabilir. Jüvenil Kronik
Miyeloid Lösemi‟de (JKML), monozomi 7, diğer miyelodisplastik hastalıklar predispozisyon
oluşturabilirler. Nörofibromatozis geni taşıyan hastalarda da JKML gelişme riski artmıştır
(1,10,16,31).
2.7 PROGNOSTİK FAKTÖRLER
Akut lenfoblastik lösemide birçok klinik ve laboratuar özellik prognostik değer taşımakta
ve nüks olasılığına, dolayısı ile remisyon sürelerine ve kür sonuçlarına yansımaktadır. Prognostik
kriterlerin incelenmesi hastalığın biyolojisinin tanınmasının yanı sıra, risk gruplarının
belirlenerek bunlara uygun yoğunlukta ve nitelikte tedavi yaklaşımlarının seçilmesi açısından
önem taşır. Ancak değişik araştırma gruplarınca benzer prognostik faktörler üzerinde durulsa da,
bunların risk sınıflamasında kullanımı farklı olabilmekte ve ayrıca uygulanan tedaviye göre de
bazı faktörlerin önemi değişebilmektedir. Bir dönem çok önem taşıyan bazı prognostik faktörler
tedavinin yoğunlaşması ile geri planda kalmış ve tedavi en önemli prognostik kriter haline
gelmiştir (41).
17
Yaş, cinsiyet ve inisyal lökosit sayısı gibi yıllar içinde önemini kaybetmeyen bazı temel
prognostik faktörler halen çoğu büyük çalışma grubu tarafından risk gruplamasında
kullanılmaktadır. Klasik prognostik faktörlerden bazıları tedavinin yoğunlaşması ile önemini
kısmen veya tamamen kaybetmiş ve sadece belli çalışma gruplarında veya sınırlı olarak risk
grubu sınıflamasında yerini korumuştur. Bunlar arasında malnütrisyon, immünglobulin
düzeyleri, mediastinal kitle, inisyal MSS ve testis tutulumu, inisyal lökosit, hemoglobin ve
trombosit değerleri, FAB sınıflamasına göre morfoloji ve immünfenotip sayılabilir. Ancak
zaman zaman bunlardan bazıları tekrar gündeme gelmekte ve yeni koşullarda önemi tekrar
değerlendirilmektedir. Son yıllarda kullanılan önemli prognostik faktörlerden biri de minimal
rezidüel hastalık (MRD) varlığıdır. Klinik ve sitokimyasal yöntemlerle remisyon saptanmasına
rağmen bazı hastalarda nükslerin görülmesi, uygulanan tedavi ile yok edilememiş bir miktar
malign hücre kaldığını göstermektedir. Sitomorfolojik tekniklerle ancak %1-5 oranında hücre
gösterilebilmekte, yani tedavinin etkinliği hakkında ancak yüzeyel bir bilgi elde
edilebilmektedir. Konvansiyonel mikroskopik tekniklerle gösterilemeyecek sayıdaki blastların
varlığına minimal rezidüel hastalık denir. Büyük prospektif çalışmalarda MRD takibinin klinik
değeri kanıtlanmış ve güncel tedavi protokollerinde risk sınıflamasına dahil edilebileceği
sonucuna varılmıştır. İndüksiyon tedavisi sonunda immünfenotipleme veya PCR ile düşük
düzeyde veya hiç saptanamayan MRD olması iyi prognoz göstergesidir. (42)
Prognozun genel olarak kızlarda erkeklere göre daha iyi olduğu bilinmektedir. Bu
nedenle bazı protokollerde erkeklere daha yoğun veya daha uzun tedavi verilebilmektedir (43).
Erkeklerde karşımıza çıkan bu olumsuz prognozun nedeni olarak testis relapsları ve ileri yaş, T-
immünolojisi ve lökosit sayısı gibi yüksek risk faktörlerinin daha sık olması gösterilmesine
rağmen asıl neden tam olarak bilinememektedir. Yüksek lökosit sayısı gibi yukarıda belirtilen
risk faktörlerini içermeyen düşük risk gruplarında da erkeklerde 3. yılda kemik iliği relapsları
kızlara göre daha fazla saptanmıştır. Bundan dolayı COG protokolünde kızların toplam tedavi
süresi yaklaşık 2 yıl iken erkeklerin tedavisi süresi 12 ay daha uzun ve yaklaşık 3 yıldır.
18
2.8 KLİNİK BULGULAR
Akut löseminin en önemli klinik belirti ve bulguları Kİ‟nin ya da diğer organların
lösemik hücrelerce infiltrasyonu, normal hematopoezin ve etkilenen organ fonksiyonlarının
bozulmasıyla ortaya çıkar (1,5,9,30). Hastalık ALL‟li çocuklarda genellikle herhangi bir
prodromal belirti olmadan birdenbire ağır bir klinik tablo şeklinde başlar. Hastalığın genel
sistemik etkilerinden ateş %60, halsizlik %50 ve solukluk %40 sıklıkta görülmektedir. Kemik
iliği invazyonuna bağlı olarak görülen anemi; hastalarda solukluk, iştahsızlık, taşikardi, dispne
ve bazen de kalp yetmezliğine neden olabilir. Nötropeni gelişen hastalarda ateş, bukkal mukoza
ülserleri ve enfeksiyonlar görülebilir. Her türlü bakteriyel, viral, fungal ve protozoal
enfeksiyonlar görülebilir. Mutlak nötrofil sayısı <500/mm3 olduğunda enfeksiyon riski artar.
Gerek hastalığın kendisinin gerekse kemoterapinin etkisiyle mukoza bariyerleri bozulan bu
hastalarda deri, boğaz ve gastrointestinal sistem (GİS)‟de kolonize olmuş mikroorganizmalar
sistemik enfeksiyonlara yol açarlar. Deri, dişeti, perirektal bölge, akciğer ve üriner sistem
enfeksiyonlarına sık rastlanır. Görünürde bir enfeksiyon odağı olmaksızın septisemi oluşabilir.
Gram negatif bakteriler, gram pozitif koklar ve kandida türleri en sık rastlanan patojenlerdir.
Hastalığın ilerlemesi ve tedaviye bağlı immünsupresyon nedeniyle ağır fırsatçı enfeksiyonlar
gelişebilir (1,10,17,31). Trombositopeni nedeni ile peteşi, purpura, mukoz membranlarda
kanama ve bazen intrakranial kanama gibi iç kanamalar görülebilir. Hastaların %1-2‟si
pansitopeni ile gelirler ve bunlar aplastik anemi ya da kemik iliği bozukluğu gibi yanlış tanı
alabilirler. Lenfoid sistemin infiltre olmasına bağlı olarak lenfadenopati, splenomegali (SM) ve
hepatomegali (HM) görülebilir. ALL‟de yaklaşık %30-40 oranında hepatomegali ve/veya
spelomegali görülmekte, bunlara yakın oranda da lenfadenomegali (LAM) saptanmaktadır.
Timusun lösemik infiltrasyonu tüm ALL vakalarında yaklaşık %10 oranında, T hücreli ALL‟de
%95 oranında tespit edilmiştir. Merkezi sinir sistemi (MSS) tutulumu ALL‟de %5 oranında
tespit edilmektedir. Ekstramedüller tutuluma bağlı klinik bulgular ALL tanısı alan çocukların
tanı başlangıcında ancak %5‟ inde görülür. Baş ağrısı, sabah kusmaları, papil ödem, bilateral 6.
sinir felci, hemiparezi, konvülziyonlar, ataksi, dismetri, hipotoni, hiperrefleksi, Hipotalamik
sendrom, Diabetes insipitus, Brown–Se´quard sendromu ve intrakranial kanama ile
karşılaşılabilir. Testiküler tutulum erkek çocukların %10-26'sında görülür. ALL‟de testis
tutulumu genellikle ağrısız organ büyümesi şeklinde prezente olur. Erkeklerde piriapizme ve
19
kızlarda ovarian tutuluma çok nadir rastlanır. Renal tutuluma bağlı hematüri, hipertansiyon ve
renal yetmezlik görülebilir. Gastrointestinal tutulumda en sık kanama ile karşılaşılır. Kemik
ağrısı hastaların %25‟inde başlangıç semptomudur. Deri tutulumu neonatal lösemide ya da AML
de görülür. Otopsilerin %25‟inde kalp tutulumu olduğu bilinir ve akciğer tutulumu yaygın
değildir (7).
2.9 AYIRICI TANI
Periferik kan yayması ve Kİ bulgularıyla kolayca lösemi tanısı konabilse de nadiren bazı
hastalıklarla karışabilir. Enfeksiyöz mononükleoz, aplastik anemi ve lökomoid reaksiyonlar
bunların başında gelir. Enfeksiyöz mononükleozda ateş, farenjit, lenfadenomegali ve
splenomegali ile birlikte periferik kanda atipik lenfositler vardır. Fakat genelde anemi ve
trombositopeni bulunmaz. Kİ incelemesi ile kesin ayırım yapılabilir. Kİ‟nde az sayıda atipik
lenfosit bulunsa da blastik karakterde değildir. Eritroid, miyeloid ve megakaryositik elemanlar
normaldir. Aplastik anemide pansitopeni vardır. Sublösemik ya da alösemik lösemilerle
karışabilir. Aplastik anemide Kİ hücreden fakir, yağ oranı artmıştır ve blastik hücre yoktur.
Lökomoid reaksiyonlarda lökosit sayısı bazen çok yükselir ve çevre kanında genç miyeloid
elemanlar görülür. ANLL ve KML ile karışabilir. Bunlarda da anemi ve trombositopeni olmaz.
Kİ normaldir. Lökosit alkalen fosfataz düzeyi artmıştır. Oysa KML‟de azalır. Boğmaca ve
enfeksiyoz mononükleozda ileri derecede lenfositoz ALL ile karıştırılabilir. Buradaki lenfositler
olgun olup anemi ve trombositopeni yoktur. ALL lenfositik lenfomaların lösemik şekli ile
karışabilir. Çevre kanında iyi farklılaşmamış atipik lenfositler vardır. Bu hücrelerin sitoplazması
lenfoblasttan daha fazla, çekirdek kromatin ağı daha kaba ve nükleolusu daha belirgindir. T
hücreli lenfoblastik lenfomanın, T hücreli lösemiden ayırımı oldukça güçtür. B hücreli ALL
Burkitt lenfoma ile karışabilir. NHL‟ların ALL‟den ayırımı Kİ ile olmaktadır. Ewing sarkomu,
embriyonal rabdomiyosarkom ve nöroblastom gibi solid tümörlere bağlı Kİ infiltrasyonu ALL
ile karışabilir. Kİ‟nde lenfoblastta benzeyen hücreler olmakla birlikte çevre kanı normaldir.
ALL‟nin diğer klinik özellikleri yoktur ve tümöre bağlı klinik bulgular söz konusudur.
Eritrolösemi megaloblastik anemilerle karışabilir. Megaloblastların çok çekirdekli atipik
20
görünmeleri, aneminin B12 ve folik asit vermekle düzelmemesi, zamanla miyeloblastların
artması ile megaloblastik anemiden ayırt edilir (1,10,16,31).
2.10 TEDAVİ
Dünyanın pek çok ülkesinde ALL‟li çocukların tedavisi için iki büyük grubun tedavi
protokolleri veya bu protokoller temel oluşturacak şekilde o ülkenin koşulları göz önüne alınarak
hazırlanan benzer tedavi protokolleri kullanılır. Bu iki büyük gruptan birisi Kuzey Amerika
kıtasındaki hemen hemen tüm merkezlerin katıldığı “Childrens Oncology Group (COG)”, diğeri
de Almanya‟nın Berlin, Frankfurt ve Münster şehirlerindeki merkezlerin birlikte başlattıkları ve
bugün birçok ülkenin katıldığı “BFM Grubu” dur. Her iki grupta da tedavinin yönetimini
prognostik faktörler belirler. ALL‟de pek çok prognostik faktör tanımlanmıştır. Ancak
protokollerde genel olarak değişmeyen prognostik faktörler yaş, lökosit sayısı ve tedavi yanıtıdır.
Yaş ve tanıdaki lökosit sayısı belki de en güçlü ve en yaygın olarak kullanılan kriterlerdir. Düşük
risk gruplarının belirlenmesinde Amerika Birleşik Devletleri (A.B.D)‟ndeki değişik gruplar 2-9
Childrens Cancer Study Group (CCG), 2-8 : Dana-Farber Cancer Institude (DFCI), 3-5 Pediatric
Oncology Group (POG) ve 1-10 yaş St. Jude Research Hospital (SJCRH), farklı sınırları
kullanmıştır. Tanıdaki lökosit sayısı da önemini yıllar boyunca korumuş ve lökosit sayısı ile
prognozun ters bir lineer ilişki gösterdiği konusunda görüş birliğine varılmıştır. Ancak yine risk
sınıflamalarında farklı sınırlar kriter olarak alınmıştır (10.000, 20.000, 25.000, 50.000/ml gibi).
Ortak kriterler oluşturmak amacı ile CCG ve POG protokolleri ile tedavi edilmiş hastalardan elde
edilen verilere dayanılarak COG protokolleri oluşturulmuştur. CCG ilk ALL protokolünü
1964‟te kullanmış ve bundan sonra elde edilen sürvi sonuçlarına göre sürekli farklılıklar ve
yenilenme göstermiştir. BFM grubu BFM-83‟de kemoterapötik olarak yalnızca prednizon
kullanılan profazın (tedavinin ilk 7 günü) sonunda periferdeki blast sayısı ile tedaviye erken
cevabı araştırmaya başlamıştır. CCG ise indüksiyon tedavisinin 7. ve/veya 14. gününde kemik
iliğindeki blast sayısı ile hızlı erken cevaplı (RER; blast%25 veya altında) veya yavaş erken
cevaplı (SER; blast%25 üzerinde) şeklinde değerlendirmeyi seçmiştir. BFM grubunda ise 7. gün
tedavi yanıtı periferik kanda değerlendirilir ve erken yanıtı hızlı olan hastalar iyi, yavaş olan
21
hastalar kötü prognostik grupta yer alır (3,4). 10 yaş ve üzerinde veya lökosit sayısı 50.000/mm3
ve üzerinde olan yüksek riskli ALL vakalarından 251 RER hastada CCG modifiye BFM
kullanılmış ve 4 yıllık EFS %73.1 bulunmuştur. 101 SER hastaya da A-BFM ve kraniyal
ışınlama uygulanmış, 4 yıllık EFS %70.8 olmuş, 1136 yüksek riskli ALL hastası CCG-1882 ile
tedavi edilmiş ve 311 SER hastadan 156‟sına modifiye BFM uygulanmış ve 5 yıllık EFS %55
bulunurken A-BFM ile tedavi edilen 155 SER hastada 5 yıllık EFS %75 bulunmuştur. İki tedavi
grubu arasındaki bu fark 1-9 yaş arası ve lökosit sayısı 50.000/mm3 veya üzerinde olan
hastalarda daha da fazla anlam kazanmıştır. COG 2003‟te yüksek risk B-prekürsör ALL
protokolünü başlatmıştır. Buna göre yüksek risk grubuna ilk gelişteki lökosit sayısı ≥
50.000/mm3 ve yaş 1ile 10 arasında, yaş ≥ 10 ve herhangi bir lökosit sayısı, daha önce steroid
kullanmış veya testis tutulumu varsa yine herhangi bir değerdeki lökosit sayısı olanları dahil
etmiştir. Bu protokolde hastalar RER kabul etmek için 7. gün kemik iliğinin yanı sıra 14. gün
kemik iliğinin M1 olması ve akım sitometrisi ile minimal rezidüel hastalık (MRD)<%0.1 olması
gerekmektedir. COG ve BFM protokolleri ile tedavi edilen hastalarda 7. ve 14. günlerde kemik
iliği blast oranları saptanmış ve 7. günün daha faydalı bilgiler sağladığı, ancak 14. gün
bulgularının 7. gün olumsuz yanıtı olan hastalar için ek bilgi getirdiği bildirilmiştir. Yedinci gün
kemik iliğinde hastaların % 39‟unda blast > %25 olduğu ve bunların hemen hepsinin 28. gün
remisyona girmesine rağmen, 2.8 kat nüks riski gösterdiği saptanmıştır. Bu çalışmada blastların
kaybolma hızının güçlü bağımsız bir prognostik faktör olduğu sonucuna varılmıştır. Bunun
üzerine çalışmalar 7. gün kemik iliği blast oranları üzerine yoğunlaşmıştır. CCG-193P
çalışmasında (1981-1983), 7. gün kemik iliğinde blast < % 25 bulunan hastalarda 3 yıllık
hastalıksız sağkalımın %77 ile, blast > %25 bulunanlarda elde edilen %47‟den çok daha iyi
olduğu saptanmıştır. Halen yaş ve lökosite dayanan Ulusal Kanser Enstitüsü (Amerika) kriterleri
ve bazı klinik ve genetik kriterlere ek olarak CCG ve St. Jude protokollerinde tedavinin 7. ve 14.
gün kemik iliğinde %5‟in üzerinde blast saptananlara yüksek risk tedavisi uygulanmaktadır (44).
CCG‟nin 7. gün kemik iliğinde %25‟in üzerinde blast bulunanlarda, yani yavaş erken yanıtlı
olgularda, prognozun düzeltilmesini amaçlayarak uygulamaya koyduğu “A-BFM” protokolü,
geç yanıtlı olgularda tedavinin yoğunlaştırılması ile prognozun da iyileştirilebildiğinin bir
göstergesidir. BFM protokollerinde hastalar relaps gelişimi olasılığına göre risk gruplarına
ayrılır. Yüksek riskli hastalar daha yoğun kemoterapi ile tedavi edilirler. Lökosit sayısı, yaş,
22
cinsiyet, sitogenetik ve immünfenotipik alt gruplar relaps riskini belirleyen başlıca prognostik
faktörlerdir. BFM grubunun yaptığı bir çalışmada hastaların %40‟ını oluşturan düşük risk
grubunda hiç relaps görülmezken tüm relapsların üçte ikisi %20‟lik kısım olan yüksek risk
grubunda olduğu görülmüştür ve BFM 2000 protokolü MRD‟ye dayandırılmıştır. BFM 2000
protokolüne göre Orta Risk Grubu (MR) için hastalar şu 5 kriterin tümüne birden uymalıdır: 8.
günde periferde blast sayısı < 1000/mm3, 33. günde tam remisyon, t(9;22) ve bcr/abl (-), t(4;11)
(MLL/AF4 rekombinasyonu ) yok ve yüksek risk kriterleri dışındakiler. Yüksek Risk Grubu için
şu kriterlerden biri olması yeterlidir: tedavinin 8. gününde periferde blast sayısı ≥ 1000/mm3,
t(9;22) ve/veya bcr/abl (+), t(4;11) ve MLL/AF4 (+), 33.gün M2/M3 kemik iliği (M2:blast%5-
25,M3:blast>%25) (4).
ALL heterojen bir hastalıktır ve prognostik faktörler belirlenmiştir bundan dolayı risk
gruplarına göre tedavi protokolleri geliştirilmiştir. Bütün ALL kemoterapi protokollerinde
öncelikle remisyon indüksiyonu, sonrasında rezidüel lösemiyi yok etmek için konsolidasyon,
MSS eradikasyonu ve idame tedavi şemaları bazı farklılıklarla uygulanmaktadır (40).
Remisyon İndüksiyonu: Amaç hızlıca tam remisyonu (kemik iliğinde blast sayısını %5‟in altına
indirmek ve normal hematopoez görülmesi) sağlamaktır. Deksametazon veya prednizolon,
vinkristin, asparaginaz bazen de ek olarak bir antrasiklinden oluşan kemoterapötikler uygulanır.
Teorik olarak kanserli hücrelerin direnç kazanmadan önce yoğun kemoterapi ile yok edilmesi
varsayımına dayanılarak yüksek riskli gruplarda remisyon indüksiyonunun erken ve agresif
kemoterapi ile sağlanmasını planlayan çalışmalar vardır (45). Modern kemoterapi ve destek
tedavisi ile hastaların %97-99‟u remisyona girmektedir. Remisyona girmeyen hastaların relaps
riski çok yüksek olduğundan, bu hastalara allojenik kök hücre nakli birçok araştırmacı tarafından
önerilmektedir.
Konsolidasyon/Reindüksiyon (Güçlendirme): Tam remisyon sağlanmasına rağmen vücutta
belli oranda lösemik hücre vardır. Modern kemoterapi protokollerinin çoğunda remisyon
sağlandıktan hemen sonra yoğun kemoterapi ile erken reindüksiyon programı uygulanır.
Merkezi Sinir Sistemi Lösemisi Profilaksi veya Tedavisi: Lösemik blastların MSS‟de
sekestrasyonu ve daha sonra sistemik relaps oluşumuna sebep olmasından dolayı ayrı bir
tedaviye ihtiyaç vardır. MSS tutulumu yok ise profilaktik, var ise terapötik amaçla tedavi
23
verilmektedir. ALL‟li hastaların %3‟ünde tanı sırasında MSS tutulumu saptanabilir. MSS
profilaksisi için yüksek doz metotreksat ve/veya Ara-C veya İT metotreksat ve 1800 cGy
kraniyal radyoterapi uygulanır. MSS tutulumunda tedavi yaklaşımı ise üçlü İT tedaviye
(metotreksat, Ara-C, hidrokortizon) ek olarak 2400 cGy kranial ve 1200-1500 cGy spinal
radyoterapi uygulanmaktadır (1). Bu yaklaşımlarla önceleri %50 olan MSS relaps oranı %5‟lere
indirilmiştir. Ayrıca bu uygulamalar genel sürvi oranını da artırmıştır.
Testiküler Lösemi Tedavisi: Lösemide testis tutulumu testiküler büyümenin yanında testis
biyopsisi yapılarak lösemik infiltrasyonun gösterilmesi ile kanıtlanmalıdır. Testis biyopsisi ile
%33 oranında asemptomatik tutulum tespit edilmiş olsa da rutin yapılması önerilmemektedir.
Asemptomatik vakalarda sistemik kemoterapi dışında ilave bir müdahale yapılmaz. Semptomatik
ve biyopsi ile ispatlanmış hastalarda ise kemoterapiye ek olarak 1200 cGy testiküler radyoterapi
önerilmektedir. İyi tedavi edilmemiş erkek çocuklarda testiküler lösemi %10 oranında geç
relapslara neden olmaktadır.
İdame: Tüm kanser türleri içerisinde uzun süreli idame tedavisi sadece ALL‟de gereklidir.
İdame süresini 24 ay veya daha kısa sürelere çekmek için yapılan girişimler olumlu
sonuçlanmamıştır. Benzer şekilde 3 yıldan uzun süreli idame tedavilerinin de gereksiz olduğu
gösterilmiştir. İdame tedavisinde genellikle günlük 6-merkaptopürin ve haftada bir alınan
metotreksat ile devam edilir. T-ALL veya preB-ALL gibi bazı hastalarda bu temel antimetabolik
rejimi güçlendirmek için vinkristin ve prednizon ekleyen gruplar da vardır (38,41).
2.11 RELAPS
En sık kemik iliği sonra sırayla MSS ve testis relapsları görülür. Nadiren tonsil, göz,
yumurtalık ve cilt gibi organ tutulumlarıyla da relaps gelişebilir. Kombine relapslardan en sık
kemik iliği ve MSS relapsı sonra kemik iliği ve testis relapsı görülür. Ancak her türlü relaps
sistemik bir hastalığın lokal bulgusu olarak düşünülmeli, diğer tutulumlar çok dikkatli bir şekilde
incelenmeli ve tedavi planlarken çoklu kemoterapötikle sistemik tedavi planlanmalı ve MSS
profilaksisi gibi gerekli lokal tedaviler uygulanmalıdır. Relaps olgularında immünfenotipik
değişiklikler olabilir. Yine benzer şekilde kromozomal bozukluklar ve translokasyonlar ilk
24
tanıdan farklı olabilir (7). Tanıdan sonraki ilk 18 ay içinde gelişen relapslar (erken relaps) ve T-
ALL relapslarında prognoz oldukça kötüdür. Çoklu kemoterapi ile tam remisyon sağlandıktan
sonra akraba veya akraba dışı donörden allojenik KİT bu hastalarda tercih edilmesi gereken
tedavi yöntemidir.
25
3. HASTALAR VE YÖNTEM
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Çocuk
Hematoloji-Onkoloji BD‟da kemik iliği aspirasyon değerlendirmesi sonucuna göre akut
lenfoblastik lösemi tanısı alan, Mart-1999/Mayıs-2008 yılları arasında kullanılan Amerikan
tedavi protokolü A-BFM kriterlerine göre yüksek risk grubuna giren ve mayıs-2008/aralık-2010
yılları arasında kullanılan Alman protokolü BFM 2000 kriterlerine göre orta risk veya yüksek
risk grubunda yer alıp A-BFM protokolüne göre değerlendirildiğinde ise yüksek risk grubuna
giren hastalar geriye dönük olarak incelendi.
70 olgunun başvuruları sırasındaki, demografik verileri, hepatomegali, splenomegali,
lenfadenopati, hemoglobin değeri, lökosit ve trombosit sayıları, osteoporoz ya da avasküler
nekroz varlığı, FAB sınıflaması, immünfenotipleri, 8. gün, 14. gün ve 33. gün tedavi yanıtları,
translokasyonların varlığı, santral sinir sistemi tutulumu, mediasten tutulumu, testis tutulumu,
tedavi yan etkileri, kullandıkları tedavi protokolleri, risk grupları, radyoterapi alıp-almadıkları,
idame tedavisine kadar olan yatış süreleri, takip süreleri, nüks varlığı, nüks zamanı, hastaların
son durumları ve ölüm nedenleri değerlendirildi. Elde edilen veriler doğrultusunda A-BFM
protokolü alan 53 hastanın sonuçları ile BFM 2000 protokolü alan 17 hastanın sonuçları
karşılaştırıldı.
Hastalardan alınan kemik iliği aspirasyonundan elde edilen materyal örnekleri ışık
mikroskobuyla incelendi ve FAB kriterleri uygulanarak tiplendirme yapıldı. Aynı kemik iliği
aspirasyonundan elde edilen materyal İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Moleküler Onkoloji ve
Hemopatoloji Araştırma Merkezi‟nde flow sitometri yöntemi ile immünfenotipleme yapıldı.
İmmünfenotiplemede miyeloid işaretleyici olarak CD13, CD14 ve CD33; lenfoid işaretleyici
olarak B hücre serisi için CD19, CD20, CD22, CD24 ve CD10; T hücre serisi için CD3, CD5,
CD7 kullanıldı. Herhangi bir parametrenin %20‟ den CD34‟ ün %10‟ dan yüksek olması pozitif
olarak kabul edildi. ALL vakaları için İ.Ü. Deneysel Tıp Araştırma Enstitüsü Genetik ABD‟da
t(9;22), t(4;11), t(1;19) ve t(12;21) çalışıldı. Hastaların toraks grafileri çekilerek mediastinal kitle
varlığı araştırıldı. Lomber ponksiyonla alınan beyin-omurilik sıvısı (BOS) örneğinin sitolojik ve
biyokimyasal incelemesi ile MSS tutulumu araştırıldı. A-BFM yüksek risk ALL protokolü alan
26
hastalarda yüksek risk kriterleri olarak; 1<Yaş <10 ve WBC ≥50,000/mm3, Yaş ≥10 ve herhangi
bir WBC değeri, A-BFM protokolüne göre 1<Yaş <10 ve WBC ≥50,000/mm3 olması, Yaş ≥10
ve herhangi bir WBC değeri bulunması, testiküler tutulum olması ve herhangi bir WBC değeri
veya sitogenetik analizle 9;22 translokasyonunun olması ve BCR-ABL füzyon geninin olması
kullanıldı. BFM 2000 protokolüne göre orta risk ve yüksek risk kriterleri olarak ; Orta Risk
Grubu (MR) için 8. günde periferde blast sayısı < 1000/mm3, 33. günde tam remisyon, t(9;22) ve
bcr/abl (-), t(4;11) (MLL/AF4 rekombinasyonu ) olmaması ve yüksek risk kriterleri dışında
olması,Yüksek Risk Grubu (HR) için tedavinin 8. gününde periferde blast sayısı ≥ 1000/mm3,
t(9;22) ve/veya bcr/abl (+), t(4;11) ve MLL/AF4 (+), 33.gün M2/M3 kemik iliği (M2:blast%5-
25,M3blast>%25) olması kullanıldı.
Bizim hastalarımızda kullanılan A-BFM ve BFM 2000 tedavi protokolleri şemaları
aşağıda gösterilmiştir.
AUGMENTED TEDAVİ
TEDAVİ DOZ
İndüksiyon(5hf) Sitarabin 30 mg/g it(1-1.99 yaş 30 mg,2-2.99 yaş 50 mg,≥3yaş 70 mg
Vinkristin 1.5 mg/m2/doz IV, 1,8,15,22 gün
Deksametazon 5mg/m2/doz po veya iv,1-14 gün
Daunorubisin 25mg/m2/doz IV, 1,8,15,22 gün
L-Asparajinaz 6000iü/m2 günaşırı 9 doz
Metotreksat 1-1.99yaş8mg,2-2.99yaş10mg,3-.99yaş12mg,
≥9yaş15mg/doz,IT,8ve29.gün(MSStutulumunda15ve22.gün
de de)
Konsolidasyon(9hf) Siklofosfamid 1000 mg/m2/g IV 0, 28 gün
Sitarabin 75 mg/m2/g SQ veya IV 1–4, 8–11, 29–32, 36–39 gün
Merkaptopürin 60 mg/m2/g PO 0–13,28–41gün
Vinkristin 1.5 mg/m2/g IV 14, 21,42, 49 gün
Asparajinaz 6000 U/m2/g IM 14, 16,18, 21, 23, 5, 42, 44, 46, 49,51,
53 gün Metotreksat IT 1, 8, 15, 22 gün
Radyoterapi kranial, 1800 cGy,kranial, 2400 cGy, ve spinal, 600
cGy,Testiküler, 2400 cGy
Ara idame I (8 hf) Vinkristin
1.5 mg/m2/g IV 0, 10,20, 30, 40 gün
27
Metotreksat
100 mg/m2/g IV 0, 10,20, 30, 40 gün
50mg/m2/doz a çıkabilir)
Asparajinaz 15,000 U/
m2/g IM 1, 11,21, 31, 41gün
Geç intensifikasyon
(8 hf)
Reindüksiyon (4 hf) Deksametazon
10 mg/m2/g PO 0–20 gün
Vinkristin
1.5 mg/m2/g IV 0, 14, 21gün
Doksorubisin
25 mg/m2/g IV 0, 7, 14 gün
Asparajinaz 6000 U/m
2/g IM 3, 5, 7,10, 12, 14gün
Rekonsolidasyon
(4 hf)
Vinkristin
1.5 mg/m2/g IV 42, 49 gün
Siklofosfamid
1000 mg/m2IV 28 gün
Tioguanin
60 mg/m2/g PO 28–41gün
Sitarabin
75 mg/m2/g SQ veya IV 29–32, 36–39 gün
Metotreksat
IT 29, 36 gün
Asparajinaz 6000 U/m2/g IM 42,44, 46, 49, 51, 53 gün
Ara idame II (8 hf ) Vinkristin 1.5 mg/m2/g IV 0, 10,20, 30, 40 gün
Metotreksate
100 mg/m2/g IV 0, 10,20, 30, 40gün
(50mg/m2/doza çıkabilir)
Asparajinaz
15,000 U/m2/g IM 1, 11,21, 31, 41gün
Metotreksat IT 0, 20, 40 gün
Geç
intensifikasyonII
(8hf)
I.geç
intensifikasyonla
aynı
İdame (12 hf) Vinkristin
1.5 mg/m2/g IV 0, 28, 56 gün
Prednizon† 60 mg/m2/g PO 0–4,28–32, 56–60 gün
Merkaptopurin
75 mg/m2/g PO 0–83 gün
Metotreksat
20 mg/m2/g PO 7, 14,21, 28, 35, 42, 49, 56, 63,70, 77
gün
Metotreksat IT 0 gün
28
BFM 2000 tedavi protokolü şeması
BFM 2000
İndüksiyon (Protokol I)
Prednizon p.o.
60 mg/m2 1-28
Vinkristin i.v.
1.5 mg/m2 8, 15, 22, 29
Daunorübisin
1-s inf 30 mg/m2 8, 15, 22, 29
L-Asparaginaz
1-s inf 10,000 IU/m2 12, 15, 18, 21,
24, 27, 30, 33 Siklofosfamid
1-s inf 1,000 mg/m2 36, 64
Sitarabin i.v.
75 mg/m2 38-41, 45-48, 52-55, 59-
62 6-Merkaptopurin p.o.
60 mg/m2 36-63
Metotreksat i.t 12 mg 1, 45, 59
Konsolidasyon (Protokol M;
sadece SRG ve MRG’de)
6-Merkaptopürin
25 mg/m2 1-56
Metotreksat
36-s inf 1 g/m2 8, 22, 36, 50
Metotreksat .t. 12 mg 8, 22, 36, 50
Reindüksiyon (Protokol II)
Deksametazon p.o.
10 mg/m2 1-21
Vinkristin i.v.
1.5 mg/m2 8, 15, 22, 29
Adriamisin
30 mg/m2 8, 15, 22, 29
L-Asparaginaz
1-s inf 10,000 IU/m2 8, 11,15, 18
Siklofosfamid
1-s inf 1,000 mg/m2 36
Sitarabin i.v.
75 mg/m2 38-41, 45-48
6-Thioguanin p.o.
60 mg/m2 36-49
Methotreksat i.t 12 mg 38, 45
Yoğun konsolidasyon
sadece HRG’de)
(HR1/HR2/HR3)x2
HR1
Deksametazon p.o.
20 mg/m2 1-5
6-Merkaptopürin p.o.
100 mg/m2 1-5
Vinkristin i.v
1.5 mg/m2 1, 6
Metotreksat
36-s inf 1 g/m2 1
29
Sitarabin
3-s inf, q 12 s 2 g/m2 5
L-Asparaginaz i.m.
25,000 IU/m2 6
M/C/P i.t.
yaşa göre 1
HR2
Deksametazon p.o.
20 mg/m2 1-5
6-Thioguanin p.o.
100 mg/m2 1-5
Vindesin i.v. 3 mg/m2 1
Metotreksat
36-s inf 1 g/m2 1
Ifosfamid
1-s inf 400 mg/m2 1-5
Daunorübisin
24-s inf 50 mg/m2 5
L-Asparaginaz i.m.
25,000 IU/m2 6
M/C/P i.t. yaşa gore 1
HR3
Deksametazon p.o. 20 mg/m2 1-5
Sitarabin
3-s inf, q 12 s 2 g/m2 1-2
Etoposid
1-s inf 150 mg/m2 3-5
L-Asparaginaz i.m.
25,000 IU/m2 6
M/C/P i.t. 6
İstatistik Analiz
Değişkenler tedavi gruplarına göre tanımlayıcı açıdan çapraz tablolarla incelendi.
Değişkenler ile tedavi grupları arasındaki farklar ki-kare, Fisher'in kesin ki-karesi ve eğimde ki-
kare analizleri ile incelendi. Risk büyüklükleri hesaplandı. İzlem süreleri ile ilgili sağkalım ve
nüks olmadan geçen süre üzerine etkiler Kaplan-Meier sağkalım analizi ve Log-rank
karşılaştırmaları ile incelendi. Nüks üzerine etkili olabilecek etmenler Cox-Regresyon analizi ile
incelendi.
30
4. BULGULAR
Çalışmamıza dahil ettiğimiz 70 olgumuzun 47 (%67.1) tanesi erkek geriye kalan 23
(%32.9) tanesi kızdı. Erkek/kız oranı 2/1 idi. Çalışmaya dahil olan en küçük hasta 13 aylıkken en
büyük hasta 16 yaşındaydı. Olguların yaş, cinsiyet, hepatomegali ve splenomegali özellikleri
tablo 3‟te incelendi.
Tablo 3
TANI ANINDAKİ
ÖZELLİKLER
N
%
Cinsiyet
Erkek
Kız
47
23
67.1
32.9
Yaş
1-9.9 yaş
≥10 yaş
36
34
51.4
48.6
Hepatomegali
<2cm
≥2cm
42
25
60
35.7
Splenomegali
<2cm
≥2cm
39
27
55.7
38.6
Hastaların 36 (%51.4) tanesi 1-9.99 yaş aralığındayken 34 (%48.6) tanesi10 yaş ve
üzerindeydi. Organ infiltrasyonuna bağlı olarak hastalarımızın bir kısmında hepatomegali ve
splenomegali gözlendi. Başvuruları anında bu hastalarımızda tespit ettiğimiz hepatomegali ve
splenomegaliyi 2 cm‟den büyük ve 2 cm‟den küçük olarak sınıflandırdık. Hastaların 42 (%60)
tanesinde 2 cm‟den küçük, 25 (%35.7) tanesinde 2 cm‟den büyük hepatomegali bulgusu
saptandı. 39 (%55.7) hastada 2 cm‟den küçük splenomegali ve 27 (%38.6) tanesinde 2 cm‟den
büyük splenomegaliye rastlandı (tablo3).
31
Kemik iliği invazyonuna bağlı olarak hastaların bir kısmında anemi, trombositopeni ve
lökopeni veya lökositoz görülmekteydi. Hastalarımızın 41‟inde (%58.6) hb değeri 10 g/dl‟nin
altında, 25‟inde (%35.7) 10 g/dl‟nin üzerindeydi. 21 (%30) olgumuzun wbc değeri 10.000/mm3
altında, 18 (%25.7) tanesinin 10-50.000/mm3 arasında ve 29 (%41.4) tanesi 50.000/mm
3 ve
üzerindeydi. Trombosit değerleri 12 (%17.1) hastamızda 20.000/mm3 altında, 30 (%42.9)
hastamızda 20-100.000/mm3
aralığında ve 24 (%34.3) hastamızda 100.000/mm3
ve üzerinde
saptanmıştır.
Hastaların kan değerleri tablo 4‟ te incelenmiştir.
Tablo 4
TANI ANINDAKİ
ÖZELLİKLER
N %
Hgb
< 10 g/dl
≥ 10 g/dl
41
25
58.6
35.7
WBC sayısı
≤ 10000/mm3
10-50000/mm3
≥ 50000/mm3
21
18
29
30
25.7
41.4
Trombosit sayısı
< 20,000/mm3
20-100,000/mm3
≥100,000/mm3
12
30
24
17.1
42.9
34.3
Başvuru sırasında kanama bulgusu olan 13 hastamızın 12 tanesinin trombosit değeri
100.000/mm3 altındaydı ve bunlardan 6 tanesi 20.000/mm
3 altındaydı.
Hastalarımız santral sinir sistemi tutulumu, mediastinal kitle, testis tutulumu ve
immünfenotipik incelemerine göre değerlendirildi. Hastaların 3‟ünde (%4.3) MSS tutulumu,
6‟sında (%8.6) mediastinal kitle ve 1 tanesinde (%1.4) testis tutulumu saptandı. 44 (%62.8) hasta
B hücreli, 16 (%22.9) tanesi T hücreli ve 1 (%1.4) tanesi de bifenotipik özellik göstermekeydi.
32
MSS tutulumu, mediastinal kitle varlığı, testis tutulumu ve immünfenotip incelemelerine ait
özellikler tablo 5‟ te incelendi.
Tablo 5
TANI ANINDAKİ
ÖZELLİKLER
N
%
MSS tutulumu
Var
Yok
3
64
4.3
91.4
Mediastinal kitle
Var
Yok
6
61
8.6
87.1
Testis tutulumu
Var
Yok
1
67
1.4
95.7
Immünfenotip
B
T
Bifenotipik
44
16
1
62.8
22.9
1.4
Hastaların kemik iliği aspirasyon materayalinden yapılan translokasyonu incelemeleri
sonucunda 10 hastada translokasyon varlığı tespit edildi. Bunlardan 4 (%5.7) hastada t(4;11), 6
(%8.6) hastada t(9;22) ve 1 (%1.4) tanesinde de t(12;21) translokasyonu bulundu. Translokasyon
varlığı ve türleri tablo 6‟ da incelendi.
33
Tablo 6
Translokasyonlar N %
Yok
57
81.4
t(4;11)
4
5.7
t(9;22)
5
8.6
t(12;21)
1
1.4
Hastalar translokasyonu varlığına göre relaps yapanlarla karşılaştırıldığında 9;22
translokasyonu olan sadece bir hastada relaps olduğu görüldü.
Hastaların uygulanan tedavi protokollerine göre tedavi yanıtları incelendi. 8. gün periferde
blast sayısının 1000‟in altında olması, 14. gün ve 33. günde kemik iliğinde bakılan blast oranının
%5‟ in altında olması remisyon olarak kabul edildi.
Augmented BFM alanlar tablo 7-a‟ da, BFM 2000 protokolü alanlar tablo 7-b‟ de incelendi.
Tablo 7-a
Tedavi Yanıtı
(A-BFM)
N %
8.gün prednizon yanıtı
Blast < 1000
Blast > 1000
38
4
90.4
9.6
33.gün tedavi yanıtı
Blast < %5
Blast > %5
53
0
100
34
Tablo 7-b
Tedavi Yanıtı
(BFM 2000)
N
%
8.gün prednizon yanıtı
Blast < 1000
Blast > 1000
13
3
81.3
18.7
33.gün tedavi yanıtı
Blast < %5
Blast > %5
17
0
100
Hastalarımız aldıkları tedavi protokollerine göre relaps sıklığı açısından karşılaştırıldı.
Augmented BFM protokolü uygulanan 53 hastadan 5‟ inde (%9.4) relaps görüldü. BFM 2000
protokolü uygulanan 17 hastanın 5‟ inde (%29.4) relaps görüldü. A-BFM tedaviye göre BFM
2000 tedavisinde nüksler 5,6 kat daha fazla gözlenmektedir (%95 Güven aralığı;1,4-22,7).
Hastalarda relaps görülme sıklığı tablo 8‟ de incelendi.
Tablo 8
Relaps var Relaps yok
N
%
N
%
A-BFM alanlar
5
9.4
48
91.6
BFM 2000
alanlar
5
29.4
12
70.6
35
Hastaların overall survival değerlerine göre yaşam grafikleri
Uygulanan tedavi protokollerine göre iki gruba ayrılan hastaların idame tedavisine
geçene kadar toplam hastanede yatış süreleri karşılaştırıldı. A-BFM alan hastaların idame
tedavisine başlayana kadar ortalama hastanede yatış süresi 4.4 ay iken BFM 2000 protokolü alan
hastaların ortalama yatış süresinin 6.8 ay olduğu görüldü. Yine relaps yapan hastalarla relaps
yapmayan hastaların ortalama yatış süreleri karşılaştırıldı. Relaps yapanların idame tedavisine
geçene kadar ortalama yatış süresi 6.4 ay iken relaps yapmayanların ortalamasının 4.6 ay olduğu
görüldü.
Tablo‟ 9 da yatış süreleri incelendi.
36
Tablo 9
İdame tedavisine kadar olan
ortalama yatış süreleri
BFM 2000 alanlar
6.8 ay
A-BFM alanlar
4.4 ay
Relaps yapanlar
6.4 ay
Relaps yapmayanlar
4.6 ay
Hastalardan elde edilen sonuçlar değerlendirildiğinde 1 hasta (%1.4) 3.ayda takip dışı
olmuştur. A-BFM tedavisi alan hastalardan 5 tanesi (izole kemik iliği) 5, 6, 8, 11 ve 48. aylarda
relaps yapmıştır. BFM 2000 protokolü ile tedavi alan hastalardan 5 tanesi (4 tanesi izole kemik
iliği bir tanesi kemik iliği+MSS) 5, 6, 9, 18 ve 30. aylarda relaps yapmıştır. A-BFM protokolü
alan hastalardan 47 tanesi (%88.7) 68 aylık ortalama takip süresinde hayattaydılar. BFM 2000
protokolü alan hastalardan 15 tanesi (88.2) 24 aylık ortalama takip süresinde hayattaydılar.
t(4:11) translokasyonu taşıyan 4 hasta A-BFM ile tedavi aldı ve remisyonda hayattaydılar.
t(9;22) translokasyonu taşıyan 6 hastadan 1 tanesi 3. ayda takip dışı oldu, 1 tanesi sadece A-
BFM aldı ve remisyonda yaşıyor, 1 tanesi A-BFM + Gleevec aldı, yaşıyor ve remisyonda, 2
tanesi BFM 2000 aldı, Gleevec alıp almadıklarına dosyalardan ulaşılamadı, bunlardan 1 tanesi
yaşıyor, remisyonda, 1 tanesi kaybedildi, 1 tanesi BFM 2000 + Gleevec aldı, yaşıyor ve
remisyonda. Hastalardan elde edilen verilerle EFS ve OS oranları hesaplandı. Bu değerler tablo
10‟ da gösterildi.
37
Tablo 10
Tüm tedavi gruplarında A-BFM BFM 2000 P (log rank)
EFS
83.6 89.4 71.7 P=0.006
OS 90.1 90.6 88.2 0,396
Tüm tedavi gruplarındaki, A-BFM ve BFM 2000 tedavisi alan hastalarda toplam
sağkalım oranları hesaplandı. Tüm tedavi gruplarındaki EFS % 83.6, OS % 90.1 A-BFM
alanlarda EFS %89.4 ve OS % 90.6, BFM-2000 protokolü alanlarda EFS %71.7 ve OS %88.2
olarak hesaplandı. Buna göre A-BFM alanlarla BFM-2000 alanların EFS değerleri
karşılaştırıldığında anlamlı bir fark olduğu görüldü (p=0.006). A-BFM protokolünün, BFM 2000
protokolüne göre nükslerden daha koruyucu olduğu görüldü (RR=0,321 %95GA; 0,105-0,976).
A-BFM protokolü alan 53 hastadan 5 tanesi, BFM 2000 protokolü alan 17 hastadan 2
tanesi kaybedilmiştir.
39
Tüm tedavi gruplarında EFS üzerine prognostik faktörlerin etkilerinin
incelenmesi
Hastaların yaş, cinsiyet, hepatomegali ve splenomegali özelliklerinin EFS üzerine etkisi
tablo11-a‟ da incelendi.
Tablo 11-a
TANI ANINDAKİ
ÖZELLİKLER
N OLAY EFS
%
P
(Log rank)
Cinsiyet
Erkek
Kız
47
23
8
2
79.7
91.1
0,398
Yaş
1-9.9 yaş
≥10 yaş
36
34
4
6
87.8
78.7
0,446
Hepatomegali
<2cm
≥2cm
42
25
4
6
90.7
73.5
0,029
Splenomegali
<2cm
≥2cm
39
27
5
5
83.9
80.8
0,679
Tablo 11-a‟ya göre kız cinsiyette EFS %91.1, erkek cinsiyette EFS %79.7‟dir. Kız ve
erkek cinsiyette olmanın EFS üzerine anlamlı etkisi yoktur (p=0.398). Hastaların 1-9.99 yaş
grubunda olanlarda EFS %87.8, ≥10 yaş olanlarda EFS %78.7‟dir. Buna göre yaşın 1-9.99 veya
≥10 olmasının EFS üzerine anlamlı etkisi yoktur (p=0.446). Hastaların hepatomegali boyutu
<2cm olanlarda EFS %90.7 iken ≥2cm olanlarda EFS %73.5 bulunmuştur. Hepatomegali ≥ 2
cm olanlarda EFS daha yüksek bulunmuştur. Olguların hepatomegali boyutlarının ≥2 cm
40
olmasının EFS üzerinde anlamlı etkisi vardır (p=0.029). Splenomegali boyutu <2 cm olanlarda
EFS %83.9, splenomegali boyutu ≥2 cm olanlarda EFS %73.5‟tir. Hastaların splenomegali
boyutlarının <2 cm veya ≥2 cm olmasının EFS üzerinde anlamlı etkisi yoktur (p=0.679).
Hastaların lenfadenomegali, MSS tutulumu, mediastinal kitle ve morfolojik özelliklerinin
EFS üzerine etkisi tablo 11-b‟de incelendi.
Tablo 11-b
TANI ANINDAKİ
ÖZELLİKLER
N OLAY EFS
%
P
(Log rank)
Lenfadenomegali
<2cm
≥2cm
56
11
8
2
83.8
80.8
0,921
MSS tutulumu
Var
Yok
3
64
1
8
85.7
66.7
0.351
Mediastinal kitle
Var
Yok
6
61
1
8
83.3
84.9
0.979
Morfoloji
L1
L2
39
26
4
3
88,2
87,8
0,325
Tablo 11-b‟ye göre lenfadenomegali boyutları <2 cm olanlarda EFS %83.8 iken ≥2 cm
olanlarda EFS %80.8 bulunmuştur. Lenfadenomegali boyutlarının EFS üzerinde anlamlı etkisi
yoktur (p=0.921). MSS tutulumu olan hastalarda EFS %85.7, MSS tutulumu olmayanlarda
%66.7 saptanmıştır. Mediastinal kitlesi olanlarda EFS %83.3, olmayanlarda %84.9‟dur. MSS
tutulumunun EFS üzerine etkisi istatistiksel olarak anlamlı değildir (p=0.351). Mediastinal kitlesi
olmanın EFS üzerine anlamlı etkisi yoktur (p=0.979). Morfolojik özelliklerine göre
41
değerlendirildiğinde L1 morfolojisinde EFS %88.2, L2 morfolojisinde EFS %87.8‟dir.
Morfolojik özelliğin L1veya L2 tipinde olmasının EFS üzerinde anlamlı etkisi görülmemiştir
(p=0,325).
Hastaların hb, wbc ve trombosit değerlerinin EFS üzerine etkisi tablo 11-c‟ de
incelenmiştir.
Tablo 11-c
TANI ANINDAKİ
ÖZELLİKLER
N OLAY EFS
%
P
(Log rank)
Hgb
< 10 g/dl
≥ 10 g/dl
41
25
6
4
83.9
80.6
0,755
WBC sayısı
< 50000/mm3
≥ 50000/mm3
39
29
6
4
81.4
85.7
0,709
Trombosit sayısı
< 100,000/mm3
≥100,000/mm3
42
24
7
3
82.7
82.8
0,858
Translokasyonlar
Yok
Var
57
10
9
1
81.5
90
0,810
Tablo 11-c‟ye göre hb<10 gr/dl olanlarda EFS %83.9 iken hb≥10 gr/dl olanlarda EFS
%85.7‟dir. Hb değerinin EFS üzerine etkisi anlamlı değildir (p=0.755). Olguların wbc <
50.000/mm3 olanlarının EFS değeri %81.4 iken, ≥50.000/mm
3 olanlarının EFS değeri %85.7
bulunmuştur. WBC değerinin EFS üzerine etkisi anlamlı değildir (p=0.709). Hastalardan
plt<100.000/mm3 olanlarda EFS %82.7 iken, ≥100.000/mm
3 olanlarda EFS %82.8‟dir.
Trombosit sayısının EFS üzerine etkisi anlamlı bulunmamıştır (p=0.858). Translokasyon taşıyan
42
vakalarda EFS % 90, herhangi bir translokasyonu taşımayanlarda ise EFS %81.5 saptanmıştır.
Translokasyon taşıyıcılığının EFS üzerine etkisi anlamlı bulunmamıştır (p=0.810).
Hastalarda 8.gün ve 33. gün tedavi yanıtının EFS üzerindeki etkileri tablo 11-d‟de
incelenmiştir.
Tablo 11-d
TANI ANINDAKİ
ÖZELLİKLER
N OLAY EFS
%
P
(Log rank)
Tedavi Yanıtı
8.gün prednizon yanıtı
Blast < 1000
Blast > 1000
33.gün tedavi yanıtı
Blast < %5
Blast > %5
51
7
70
0
4
3
10
0
92.2
57.2
89.5
0,005
Tablo 11-d‟ye göre hastaların 8.gün tedavi yanıtı olanlarda EFS %92.2, 8.gün tedavi
yanıtı olmayanlarda EFS %57.2 bulunmuştur. Tedavi yanıtı olanlarda EFS anlamlı derecede
daha yüksek bulunmuştur (p=0.005). Hastaların tamamında 33. gün tedavi yanıtı elde edilmiştir.
43
A-BFM tedavi grubunda EFS üzerine prognostik faktörlerin
incelenmesi
Hastaların yaş, cinsiyet, hepatomegali ve splenomegali özelliklerinin EFS üzerine etkisi
tablo12-a‟ da incelendi.
Tablo 12-a
TANI ANINDAKİ
ÖZELLİKLER
N OLAY EFS
%
P
(Log rank)
Cinsiyet
Erkek
Kız
35
18
4
1
86.6
94.4
0,398
Yaş
1-9.9 yaş
≥10 yaş
30
23
1
4
96.6
80.3
0,446
Hepatomegali
<2cm
≥2cm
32
19
1
4
100
77
0,029
Splenomegali
<2cm
≥2cm
29
22
3
2
87.1
90.9
0,679
Tablo 12-a‟ya göre kız cinsiyette EFS %94.4, erkek cinsiyette EFS %86.6‟dır. Kız veya
erkek cinsiyette olmanın EFS üzerine anlamlı etkisi yoktur (p=0.398). Hastaların 1-9.99 yaş
grubunda olanlarda EFS %96.6, ≥10 yaş olanlarda EFS %80.3‟tür. Buna göre yaşın 1-9.99 veya
≥10 olmasının EFS üzerine anlamlı etkisi yoktur (p=0.446). Hastaların hepatomegali boyutu
<2cm olanlarda EFS %100 iken, ≥2cm olanlarda EFS %77 bulunmuştur. Olguların hepatomegali
boyutlarının <2 cm veya ≥2 cm olmasının EFS üzerinde anlamlı etkisi vardır (p=0.029).
Hepatomegali < 2 cm olanlarda EFS daha yüksek bulunmuştur. Splenomegali boyutu <2 cm
44
olanlarda EFS %87.1, ≥2 cm olanlarda EFS %90.9‟dur. Hastaların splenomegali boyutlarının
<2 cm veya ≥2 cm olmasının EFS üzerinde anlamlı etkisi yoktur (p=0.679).
Hastaların lenfadenomegali, MSS tutulumu, mediastinal kitle ve morfolojik özelliklerinin
EFS üzerine etkisi tablo 12-b‟ de incelendi.
Tablo 12-b
TANI ANINDAKİ
ÖZELLİKLER
N OLAY EFS
%
P
(Log rank)
Lenfadenomegali
<2cm
≥2cm
45
7
5
0
87.1
100
0,921
MSS tutulumu
Var
Yok
2
51
0
5
88.9
…..
Mediastinal kitle
Var
Yok
6
47
1
4
83.3
90
0.432
Morfoloji
L1
L2
26
24
1
3
96.2
87
0,325
Tablo 12-b‟ye göre lenfadenomegali boyutları <2cm olanlarda EFS %87.1 bulunmuştur.
Lenfadenomegali boyutlarının <2cm olmasının EFS üzerinde anlamlı etkisi yoktur (p=0.921).
MSS tutulumu olmayanlarda EFS %88.9‟dur. MSS tutulumu olan 2 hastamızda da relaps
görülmemiştir ancak istatistiksel olarak değerlendirmek için vaka sayısı azdır. Mediastinal kitle
olanlarda EFS %83.3, olmayanlarda %90‟dır. Mediastinal kitle varlığının EFS üzerine etkisi
anlamlı bulunmamıştır (p=0.432). Morfolojik özelliklerine göre değerlendirildiğinde L1
45
morfolojisinde EFS %96.2, L2 morfolojisinde EFS %87‟dir. Morfolojik özelliğin L1 veya L2
tipinde olmasının EFS üzerinde anlamlı etkisi görülmemiştir (p=0.325).
Hastaların hb, wbc ve trombosit değerlerinin, CALLA‟nın ve translokasyonların EFS
üzerine etkisi tablo 12-c‟ de incelenmiştir.
Tablo 12-c
TANI ANINDAKİ
ÖZELLİKLER
N OLAY EFS
%
P
(Log rank)
Hgb
< 10 g/dl
≥ 10 g/dl
33
17
3
2
89.9
87.5
0,755
WBC sayısı
< 50000/mm3
≥ 50000/mm3
27
25
3
2
87.7
91.7
0,709
Trombosit sayısı
< 100,000/mm3
≥100,000/mm3
32
18
3
2
90.6
85.6
0,858
CALLA
Pozitif
Negatif
10
34
0
5
84
Translokasyonlar
Yok
Var
4
38
1
2
86.7
100
0,810
Tablo 12-c‟ye göre hb<10 gr/dl olanlarda EFS %89.9 iken, hb≥10 gr/dl olanlarda EFS
%87.5‟tir. Hb değerinin EFS üzerine etkisi anlamlı değildir (p=0.755). Olguların wbc <
50.000/mm3 olanlarda EFS değeri %87.7 iken, wbc ≥50.000/mm
3 olanlarının EFS değeri %91.7
46
bulunmuştur. WBC değerinin EFS üzerine etkisi anlamlı değildir (p=0.709). Hastalardan
plt<100.000/mm3 olanlarda EFS %90.6 iken, ≥100.000/mm
3 olanlarda EFS %85.6‟dır.
Trombosit sayısının EFS üzerine etkisi anlamlı bulunmamıştır (p=0.858). CALLA pozitif
hastalarda nüks görülmemiştir.
Hastaların 8.gün ve 33. gün tedavi yanıtının EFS üzerindeki etkileri tablo 12-d‟de
incelenmiştir.
Tablo 12-d
TANI ANINDAKİ
ÖZELLİKLER
N OLAY EFS
%
P
(Log rank)
Tedavi Yanıtı
8.gün prednizon yanıtı
Blast < 1000
Blast > 1000
37
4
4
1
87.8
75
0,136
33.gün tedavi yanıtı
Blast < %5
Blast > %5
53
0
5
0
89.5
Tablo 12-d‟ye göre translokasyon taşımayan vakalarda EFS % 86.7 saptanmıştır.
Translokasyon taşıyıcılığının EFS üzerine etkisi anlamlı bulunmamıştır (p=0.810). Hastaların
8.gün tedavi yanıtı olanlarda EFS %94.7, 8.gün tedavi yanıtı olmayanlarda EFS %75
bulunmuştur. 8. gün tedavi yanıtının EFS üzerine etkisi anlamlı değildir (p=0.136). Hastaların
tamamında 33. gün tedavi yanıtı elde edilmiştir. Blast sayısının 1000'den az olduğu olgulara göre
bin ve daha fazla olan olguların nüks olmadan geçen süreleri 6,4 kat daha azdır (%95 Güven
aralığı; 1,4-28,9).
47
BFM-2000 tedavi grubunda EFS üzerine prognostik faktörlerin
etkilerinin incelenmesi
Hastaların yaş, cinsiyet, hepatomegali ve splenomegali özelliklerinin EFS üzerine etkisi
tablo13-a‟ da incelendi.
Tablo 13-a
TANI ANINDAKİ
ÖZELLİKLER
N OLAY EFS
%
P
(Log rank)
Cinsiyet
Erkek
Kız
12
5
4
1
74.7
75
0,398
Yaş
1-9.9 yaş
≥10 yaş
6
11
3
1
41.7
81.8
0,446
Hepatomegali
<2cm
≥2cm
10
6
3
2
80
55.6
0,029
Splenomegali
<2cm
≥2cm
10
5
2
3
80
40
0,679
Tablo 13-a‟ya göre kız cinsiyette EFS %75, erkek cinsiyette EFS %74.7‟dir. Kız ve erkek
cinsiyette olmanın EFS üzerine anlamlı etkisi yoktur (p=0.398). Hastaların 1-9.99 yaş grubunda
olanlarda EFS %41.7, ≥10 yaş olanlarda EFS %81.8‟dir. Buna göre yaşın 1-9.99 veya ≥10
olmasının EFS üzerine anlamlı etkisi yoktur (p=0.446). Hastaların hepatomegali boyutu <2cm
olanlarda EFS %80 iken, ≥2cm olanlarda EFS %55.2 bulunmuştur. Olguların hepatomegali
boyutlarının <2 cm veya ≥2 cm olmasının EFS üzerinde anlamlı etkisi vardır (p=0.029).
Hepatomegali ≥ 2 cm olanlarda EFS daha düşük bulunmuştur. Splenomegali boyutu <2 cm
48
olanlarda EFS %80, ≥2 cm olanlarda EFS %40‟tır. Hastaların splenomegali boyutlarının <2 cm
veya ≥2 cm olmasının EFS üzerinde anlamlı etkisi yoktur (p=0.679).
Hastaların lenfadenomegali, MSS tutulumu, mediastinal kitle ve morfolojik özelliklerinin
EFS üzerine etkisi tablo 13-b‟ de incelendi.
Tablo 13-b
TANI ANINDAKİ
ÖZELLİKLER
N OLAY EFS
%
P
(Log rank)
Lenfadenomegali
<2cm
≥2cm
11
4
3
2
80.8
37.5
0,921
MSS tutulumu
Var
Yok
1
1
1
1
….
…..
Mediastinal kitle
Var
Yok
14
4
77.9
..…
Morfoloji
L1
L2
13
2
3
0
80.8
0,325
Tablo 13-b‟ye göre lenfadenomegali boyutları <2 cm olanlarda EFS %80.8.
bulunmuştur. Lenfadenomegali boyutlarının <2cm olmasının EFS üzerinde anlamlı etkisi yoktur
(p=0.921). MSS tutulumunun EFS üzerine etkisi vaka sayısının az olması nedeni
incelenememiştir. Mediastinal kitlesi olmayanlarda EFS %77.9. Mediastinal kitle varlığının EFS
üzerine etkisi istatistiksel olarak incelenememiştir. Morfolojik özelliklerine göre
değerlendirildiğinde L1 morfolojisinde EFS %80.8, L2 morfolojisinde EFS %100‟dür.
49
morfolojik özelliğin L1 veya L2 tipinde olmasının EFS üzerinde anlamlı etkisi görülmemiştir
(p=0.325).
Hastaların hb, wbc, trombosit değerlerinin ve translokasyonu varlığının EFS üzerine
etkisi tablo 13-c‟ de incelenmiştir.
Tablo 13-c
TANI ANINDAKİ
ÖZELLİKLER
N OLAY EFS
%
P
(Log rank)
Hgb
< 10 g/dl
≥ 10 g/dl
8
8
3
2
56.3
87.5
0,755
WBC sayısı
< 50000/mm3
≥ 50000/mm3
12
4
3
2
83.3
50
0,709
Trombosit sayısı
< 100,000/mm3
≥100,000/mm3
10
6
4
1
83.3
64
0,858
Translokasyonlar
Yok
Var
14
2
4
1
50
75
0,810
Tablo 13-c‟ye göre hb<10 gr/dl olanlarda EFS %56.3 iken, hb≥10 gr/dl olanlarda EFS
%87.5‟tir. Hb değerinin EFS üzerine etkisi anlamlı değildir (p=0.755). Olguların wbc <
50.000/mm3 olanlarının EFS değeri %83.3 iken, ≥50.000/mm
3 olanlarının EFS değeri %50
bulunmuştur. WBC değerinin EFS üzerine etkisi anlamlı değildir (p=0.709). Hastalardan
plt<100.000/mm3 olanlarda EFS %83.3 iken, ≥100.000/mm
3 olanlarda EFS %64‟tür. Trombosit
sayısının EFS üzerine etkisi anlamlı bulunmamıştır (p=0.858).
50
Hastaların translokasyonu varlığının ve 8.gün ve 33. Gün tedavi yanıtının EFS üzerindeki
etkileri tablo 12-d‟ de incelenmiştir.
Tablo 13-d
TANI ANINDAKİ
ÖZELLİKLER
N OLAY EFS
%
P
(Log rank)
Tedavi Yanıtı
8.gün prednizon yanıtı
Blast < 1000
Blast > 1000
33.gün tedavi yanıtı
Blast < %5
Blast > %5
13
3
17
0
2
2
5
0
84.6
50
71.7
0,136
Tablo 13-d‟ye göre translokasyon taşımayan vakalarda EFS %50, translokasyonu taşıyan
vakalarda EFS %75‟tir. Translokasyon taşıyıcılığının EFS üzerine etkisi anlamlı bulunmamıştır
(p=0.810). Hastaların 8.gün tedavi yanıtı olanlarda EFS %84.6, 8.gün tedavi yanıtı olmayanlarda
EFS %50 bulunmuştur. 8.gün tedavi yanıtının EFS üzerine anlamlı etkisi yoktur (p=0.136). 33.
gün tedavi yanıtı olanlarda EFS %71.7‟dir.
51
5. TARTIŞMA
Akut lösemiler çocukluk çağı malign hastalıkları içinde en sık görülen gruptur (46).
Çocukluk çağı ALL‟de birçok faktör prognostik önem taşımaktadır. Bunlardan en karakteristik
olanlar; yaş, cinsiyet, lökositoz ve sitogenetik değerlerdir. Bu faktörlerin prognostik değerleri
birçok çalışmada gösterilmiş ve hastaları risk gruplarına ayırırken kullanılması genel kabul
görmüştür. Kötü prognostik faktörlere sahip olmayan hastalarda da birçok relapsların görülmesi
ve tedavinin yetersiz olduğu 1950‟li yıllardan beri hiperlökositoz ve kötü prognoz arasındaki
ilişkinin, daha etkili tedavilerin uygulandığı günümüzde de devam etmesi bu faktörlerin
prognostik değerini zayıflatmaktadır. Bu yüzden çocukluk çağı ALL‟de yeni prognostik faktörler
aranmalıdır (47).
Çocukluk çağının en sık kanseri olan ALL tedavisinde bugün çoklu kemoterapi ile
hastaların çoğunda tam şifa sağlanabilmektedir. Randomize kontrollü klinik çalışmalarda, yoğun
kemoterapi kombinasyonlarının denenmesi, MSS profilaksisi, risk gruplarının belirlenip tedavi
yoğunluğunun ayarlanması sonucu son 40 yılda yaşam süresinde belirgin ilerlemeler
görülmüştür. ALL‟nin tedavisindeki başarı oranları 1960‟lardan bu yana düzenli bir şekilde
artmaktadır. Beş yıllık olaysız yaşam süresi çocuklarda hemen hemen %80‟lere, erişkinler de
%40‟lara çıkmıştır. Hematopoetik kök hücre transplantasyonu ile yapılan kür elde edilmesine
yönelik çalışmalar, başarı oranlarını daha da iyileştirmişse de, bazı hastalarda, ALL alt
tiplerindeki kemoterapilerde kür oranlarını arttırmaya yönelik verilen intensifikasyon tedavileri
başarılı olamamıştır. Bu tedaviler ile, tedavi ile ilişkili mortalite ve hayatı tehdit eden ikincil
kanser gelişim riskleri ortaya çıkmıştır. Geleceğe yönelik ümitler akut lösemi patogenezinin ve
kemoterapiye direncin temellerinin daha iyi anlaşılmasıdır (37).
Çocukluk çağı kanserlerinin tedavisinde iki büyük çalışma grubu bilinmektedir.
Bunlardan ilki Kuzey Amerika kıtasındaki hemen hemen tüm merkezlerin katıldığı “Childrens
Oncology Group (COG)”, diğeri de Almanya‟nın Berlin, Frankfurt ve Münster şehirlerindeki
merkezlerin birlikte başlattıkları ve bugün birçok ülkenin katıldığı “BFM Çalışma Grubu” dur.
Her iki grupta da tedavinin yönetimini prognostik faktörler belirler. ALL‟de pek çok prognostik
faktör tanımlanmıştır. Ancak protokollerde genel olarak değişmeyen prognostik faktörler yaş,
lökosit sayısı ve tedavi yanıtıdır. Yaş ve tanıdaki lökosit sayısı belki de en güçlü ve en yaygın
52
olarak kullanılan kriterlerdir. Tanıdaki lökosit sayısı da önemini yıllar boyunca korumuştur ve
lökosit sayısı ile prognozun ters bir lineer ilişki gösterdiği konusunda görüş birliğine varılmıştır.
Diğer bir önemli prognostik faktör de MRD saptanmasıdır. Lösemi hücrelerine spesifik DNA,
RNA ya da antijenlerin taranması ile morfolojik olarak saptanamayan blastların belirlenişi ile
minimal rezidüel hastalık (MRD) kavramı doğmuştur. Tedavi süresince MRD düzeylerinde
düzenli düşüş iyi prognozla ilişkili olduğu gibi yüksek seyreden MRD düzeyleri de klinik nüksün
habercisidir (14). Remisyon indüksiyon tedavisinden sonra tam remisyon sağlanan hastalarda
rezidüel hastalık %0.01 „den daha düşük ise prognozun çok iyi olacağı öngörülebilir. Ancak
remisyon indüksiyon sonunda %1‟den daha yüksek veya tedavinin sonraki herhangi bir
döneminde %0,1‟den daha yüksek MRD‟de relaps riski oldukça yüksektir. COG protokolüne
göre hastaların RER kabul edilebilmeleri için 7.gün kemik iliği değerlendirmesinin yanı sıra
hastanın 14.gün kemik iliğinin M1 olması ve akım sitometrisi ile 28.günde MRD<%0.1
bulunması gerekmektedir. BFM 2000 protokolü de MRD saptanmasını çok önemli bir
prognostik faktör olarak kabul etmiştir. Ancak BFM grubu MRD taramasını 15. gün kemik iliği
değerlendirmesi ile başlatmıştır. MRD saptanan hastaların kötü prognozlu olduğu görülünce 5.
ve 12. haftada tekrar MRD değerlendirmesi yapmışlardır ve MRD düzeyi>10-3
olanlar yüksek
risk grubuna alınmıştır. Görülen tüm relapsların üçte ikisi yüksek risk grubunda ortaya çıktığı
için BFM 2000 protokolü MRD‟ye dayandırılmıştır. Bu protokole göre BFM grubunda 5 yıllık
EFS %79.4 olmuştur. COG grubunun 650 hastayı incelediği bir çalışmada da A-BFM protokolü
uygulanan hastalarda 5 yıllık EFS %81.2 saptanmıştır. ALL‟de risk gruplarına göre tedavi
protokolleri geliştirilmiştir. Bütün ALL kemoterapi protokollerinde öncelikle remisyon
indüksiyonu, sonrasında rezidüel lösemiyi yok etmek için konsolidasyon, MSS eradikasyonu ve
idame tedavi şemaları bazı farklılıklarla uygulanmaktadır (4,40).
Bizim kliniğimizde Mart-1999/Mayıs-2008 yılları arasında COG protokollerinden
Augmented BFM protokolü, mayıs -2008/aralık -2010 tarihleri arasında da BFM grubunun BFM
2000 protokolü kullanılmıştır. Çalışmamızda A-BFM protokolü kriterlerine göre yüksek risk
grubunda yer alan, BFM 2000 protokolü kriterlerine göre orta risk veya yüksek risk grubunda
yer alıp A-BFM protokolü kriterlerine göre değerlendirildiğinde ise yüksek risk grubunda yer
alan 70 hasta incelenmiştir.
53
Çalışmamızda her iki tedavi grubu da incelendiğinde 70 hastadan 10 (%14.2) tanesinde
relaps görülmüştür. Relaps yapan 10 hastanın 8 (%80) tanesi erkektir ve erkek cinsiyetin EFS
üzerine etkisi istatistiksel olarak anlamlı değildir. Bu hastalardan 5 tanesi A-BFM ile tedavi
görürken diğer 5 tanesi de BFM 2000 ile tedavi görürken relaps olmuşlardır. Toplamda yüksek
riskli ALL hastalarımızda relaps görülme sıklığı %14.7‟dir. A-BFM tedavisinde relaps görülme
sıklığı % 9.4 iken BFM 2000 tedavi grubunda relaps görülme sıklığı % 29.4‟tür. A-BFM
tedaviye göre BFM 2000 tedavisinde nüksler 5,6 kat daha fazla gözlenmektedir. Her iki grup
karşılaştırıldığında BFM 2000 tedavi grubunda relaps görülme sıklığı anlamlı olarak daha
yüksektir (p=0.006).
1970‟li yılların başında gerek Avrupa, gerek Amerika‟da akut lösemi tanılı çocuklarda 5
yıllık olaysız sağ kalım oranı % 40‟ın altında iken, günümüzde sistemik ve santral sinir sistemine
yönelik tedavileri birlikte içeren tedavi protokolleri ile hastaların % 75-80‟inde uzun süreli
olaysız sağkalım elde edilmektedir. Bizim çalışmamızda A-BFM alanlarda EFS %89.4 iken,
BFM 2000 tedavisi alanlarda EFS % 71.7‟dir ve tüm gruplarda EFS %86.3‟tür . A-BFM ile
tedavi görenlerde ortalama sağkalım süresi 116,7 ayken, BFM 2000 tedavisi alanlarda 56,2
aydır. A-BFM protokolü ile tedavi görenlerin sağkalım sürelerinin anlamlı şekilde daha uzun
olduğu görülmektedir. Böylelikle A-BFM yüksek riskli ALL‟lerde BFM 2000 protokolüne göre
istatistiksel olarak relapslardan daha koruyucu özelliğe sahip olduğu görülmektedir. Ancak
özellikle BFM grubunda hasta sayısının az olduğu da dikkate alınmalıdır. A-BFM grubunda
relaps görülen 5 hastadan 4‟ü erkek 1 tanesi kızdı. BFM 2000 grubunda relaps görülen 5
hastadan 4‟ü erkek 1 tanesi kızdı. Relaps yapan hastalarda her iki tedavi grubunda da anlamlı
derecede hepatomegali ≥2cm saptanmıştır. 8. gün blast sayısının 1000‟in altında olması da
relapslara karşı koruyucudur ve A-BFM alanlarda 8. gün tedavi yanıtı %94.7 iken, BFM 2000
tedavi grubunda 8. gün tedavi yanıtı %84.6‟dır. Ancak istatistiksel olarak aralarında anlamlı fark
bulunmamıştır. İncelenen diğer parametrelerden yaş, cinsiyet, splenomegali, MSS tutulumu,
mediastinal tutulum, morfolojik özellik, translokasyon varlığı, hb, lökosit ve trombosit
değerlerinin EFS üzerinde istatistiksel olarak anlamlı etkisi yoktur. Her iki tedavi grubunda
hastaların idame tedavisine geçtiği döneme kadar olan ortalama hastanede yatış süreleri
hesaplandı. A-BFM tedavisi alanlarda ortalama 4.4 ay BFM-2000 tedavisi alanlarda ortalama
54
6.8 ay saptandı. Gruplar karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark görülmüştür
(p=0.001). A- BFM alanların ortalama hastanede yatış sürelerinin daha kısa olduğu görülmüştür.
Tüm lösemi gruplarına bakıldığında ALL‟de e/k oranı 1.1-1.4/1‟dir (51). “Pediatric
Oncology Group” ve “Children‟s Cancer Study Group” gibi geniş hasta popülasyonu takip eden
serilerde ALL‟nin erkek hastalarda görülme sıklığı %54-57 iken, bizim çalışmamızda sadece
yüksek riskliler değerlendirilmiş ve %67.1 bulunmuştur. Birçok çalışmada erkeklerin aynı
tedaviyi alan kızlardan daha kötü prognoza sahip oldukları gösterilmiştir. (52,53,54,55).
Çalışmamıza dahil olan 70 yüksek riskli ALL tanısı alan hastada e/k oranı 2/1 saptanmıştır.
Erkeklerde EFS %79.7, kızlarda EFS %91.1 olarak saptanmıştır. Ancak çalışmamızda A-BFM
ve BFM 2000 tedavi protokolerini alanlar ayrı ayrı ve toplam olarak değerlendirildiğinde erkek
ya da kız cinsiyette olmanın EFS üzerine etkisi anlamlı bulunmamıştır.
ALL‟de yaklaşık %30-40 oranında hepatomegali (HM) ve/veya spelomegali görülmekte,
hepatosplenomegaliye (HSM) yakın oranda da lenfadenomegali (LAM) saptanmaktadır.
Çalışmamızda hastaların %95.7‟sinde hepatomegali, %94.3‟ünde splenomegali saptanmıştır.
Tüm ALL grupları ile karşılaştırıldığında hepatomegali ve splenomegali görülme sıklığı yüksek
riskli ALL hastalarında daha fazladır. Hepatosplenomegali artmış relaps riski ile ilişkilidir (56).
Çalışmamızda 2 cm‟den büyük hepatomegali görülenlerde EFS %73.5 ve hepatomegali <2 cm
olanlarda EFS %90.7‟dir. Hepatomegali görülmesinin EFS üzerine etkisi anlamlı bulunmuştur. 2
cm‟den büyük splenomegali görülenlerde EFS %83.9 saptanmıştır ve istatistiksel olarak 2
cm‟den büyük splenomegali görülmesinin EFS üzerine etkisi olmadığı görülmüştür.
Tanı sırasındaki Hb düzeyinin prognoz üzerine etkisini araştıran Harousseau ve
arkadaşları 141 vakadan oluşan serilerinde tam remisyon oranlarını Hb düzeyi 8 gr/dl‟nin altında
olan olgularda %63, 8-10 gr/dl arasında olan olgularda %84, 10-12 gr/dl arasında olan olgularda
%70 ve >12 gr/dl olan olgularda %60 olarak bildirmişlerdir (57). Buna karşılık bazı çalışmalarda
tanı esnasındaki Hb düzeyi yaşam süresi üzerine etkili bulunmamıştır (58). Çalışmamızda hb<10
gr/dl olan hastalarda EFS %83.9 iken hb≥10 gr/dl olanlarda EFS %80.6 olup istatistiksel olarak
EFS üzerinde etkisi istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.
Celkan‟ın yaptığı bir çalışmada tüm lösemi grupları değerlendirilmiş ve lökosit sayısı
50.000/mm3
ve üzerinde olanların oranı %17 bulunmuştur (59). Tanı sırasındaki lökosit
sayısının prognoz üzerine etkisi bir çok araştırmacı tarafından incelenmiş, bazı gruplarda
55
>50.000/mm3, bazı gruplarda ise >25.000/mm3 üzerinde lökosit varlığı kötü prognoz kriteri
olarak kabul edilmiştir (57,60,61). Hastalarımızın %41.4‟ünün lökosit sayısı 50.000/mm3 ve
üzerinde saptanmıştır. Lökosit sayısı ≥50.000/mm3
olan vakalarda EFS %85.7 iken wbc<
50.000/mm3
olanlarda EFS %81.4 bulunmuş ve çalışmamızda lökosit sayısının EFS‟ye etkisi
anlamlı bulunmamıştır.
Rugerro ve arkadaşları tanı sırasındaki trombosit sayısı ile prognoz arasındaki ilişkiyi
araştırmışlar ve trombosit sayısının <50.000/mm3 olduğu olgularda prognozun kötü olduğunu
bildirmişlerdir (58). Bizim çalışmamızda trombosit sayısı 100.000/mm3‟ten küçüklerde EFS
%82.7 ve 100.000/mm3‟ten büyüklerde EFS %82.8‟dir. hasta grubumuzda trombosit sayısının
50.000/mm3 veya 20.000/mm
3 altında olmasının EFS üzerine etkisi bulunmamıştır. Sadece
hastalarda trombosit sayısı arttıkça kanama sıklığının azaldığı görülmüştür.
Lösemik hücreler hematojen yayılımla veya daha nadir olarak kafatası kemiklerin
tutulumuna ikincil araknoid yüzeyine köprüleşen venler aracılığı yayılabilir. Lösemik blastların
MSS‟de sekestrasyonu ve daha sonra sistemik relaps oluşumuna sebep olmasından dolayı ayrı
bir tedaviye ihtiyaç vardır. MSS tutulumu yok ise profilaktik, var ise terapötik amaçla tedavi
verilmektedir. MSS tutulumu tanı sırasında %5‟den daha az olguda saptanır (62). Çalışmamızda
hastaların %4.3‟ünde MSS tutulumu saptanmıştır. Tüm ALL grupları ile karşılaştırıldığında
yüksek riskli ALL‟li hastalarımızda MSS tutulumu benzer oranda bulunmuştur. MSS
tutulumunun EFS üzerine etkisi istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.
Akut lösemilerde özellikle ALL‟de mediastinal lenf bezlerinin büyümesine bağlı bası
belirtilerine yol açabilen mediastinal kitle saptanabilir. Değişik ALL serilerinde mediastinal
tutulum %6,5 ile 12,5 arasında bildirilmiştir ve bunların çoğu T-hücreli lösemidir (41,63,64).
Hastalarımızın %8.6‟sında mediastinal tutulum saptanmıştır. Mediastinal kitlesi olan hastanın 6
hastanın 5 tanesi T hücreli ALL‟dir. Mediastinal tutulumun EFS üzerine etkisi istatistiksel olarak
anlamlı bulunmamıştır.
Literatürde L1 %84, L2 %15 ve L3 %1 oranında görüldüğü ifade ediliyor (1). L2‟nin
L1‟e göre daha kötü prognozlu olduğu yönünde eskiden beri gösterilmiş bazı bulgular olmakla
birlikte genelde bağımsız risk kriteri olmadığı yönünde birleşilmiş ve risk sınıflamasından
çıkarılmıştır (65). ALL-L1 alt tipi daha yüksek remisyon ve daha uzun süreli hastalıksız yaşam
56
oranına sahiptir (48,66). Blast morfolojisinin tek başına prognoza etkisi incelendiğinde L1 ve
L2‟nin EFS değerlerinin birbirine yakın olduğu ve istatitiksel fark olmadığı görüldü.
Yapısal kromozom anomalileri ALL‟de sık olarak bulunmakta ve vakaların yaklaşık
%40‟ında translokasyon tespit edilmektedir. Bu translokasyonların lösemi patogenezinde rol
oynadığı ve bazılarının kötü prognozla birlikte olduğu bilinmektedir. ALL‟de % 3-5 oranında
pozitif olan ve Philadelphia kromozomu olarak bilinen t(9;22) ile t(4;11) iki önemli prognostik
faktör olarak kabul edilmektedir (19). Yüksek riskli ALL grubuyla yaptığımız bu çalışmada
translokasyon görülme sıklığı %15.7‟dir. ALL‟de %3-5 oranında bildirilen t(9;22) pozitifliği
bizim çalışma grubumuzda %3.1 ve %2 olarak bildirilen t(4;11) pozitifliği ise %1.4 pozitif
bulunmuştur. t(9;22) pozitifliğinin EFS değeri üzerinde anlamlı etkisi görülmemiştir. Bizim
hastalarımızda EFS‟nin olumsuz etkilenmemesinin nedeni 1 hastanın takip dışı olması, 2 hastada
gleevec ile olumlu sonuç alınmış olması ve vaka sayısının az olması olarak düşünülmüştür.
Hastalarımızı 8. gün periferik yaymada blast sayısına göre değerlendirdiğimizde steroide
yanıtı yetersiz olan hastaların EFS‟si %51.4, yeterli olanların EFS değeri % 92.2 olup aralarında
istatistiksel olarak anlamlı fark vardı.
Otuzüçüncü gün kemik ilğinde remisyon saptanmaması en olumsuz prognostik
kriterlerdendir. Hastalarımızdan hem A-BFM hem de BFM 2000 tedavi protokolü alanların
tamamı (%100) 33. günde remisyona girmiştir. Literatürde remisyon oranı %95-98 olarak
bildirilmektedir.
Lösemilerde tedavideki yetersizliğin en önemli kanıtı relapstır. ALL‟li hastaların %15-
25‟inde relaps gelişmektedir (48,49). Relapsların %80 kadarı kemik iliği %12-16‟sı MSS, %8‟i
testis relapsı şeklindedir. Çalışmamızda 10 hastamızda relaps mevcuttu. Bunlardan 8 tanesi izole
kemik iliği relapsı 1 tanesi kemik iliği ve MSS relapsı saptanmıştır ve 1 tanesinin verilerine
dosyalardan ulaşılamamıştır. İkinci remisyon sağlanmasını ise relaps süresi, daha önceki KT‟nin
yoğunluğu, sekonder tedavinin tipi gibi bazı faktörler belirler. Tedavi kesildikden (6 ay) sonra
oluşan geç relapslar tedavi sırasında oluşan (18 ay) relapslardan daha iyi gidişlidir (50).
Relapsların 1/3‟ü kemoterapi kesildikden 6 ay veya daha sonra oluşur ve yeni KT‟ye cevap verir.
Çalışmamızda hastalarımızın 2 tanesi tedavi kesildikten sonra relaps olmuştur. İlk remisyon
süresi de relapsta önemlidir. İlk remisyonun kısa sürdüğü hastalarda uzun süreli EFS %10‟un
altındadır (50). Relapslarda (özellikle tekrarlayan relapslarda) ilaçlara karşı direnç gelişimi
57
tedaviye cevapta önemli rol oynar (49). Yeni tanı almış vakalarda yaşam oranları yüksek iken
relaps yapmış hastalarda bu oran oldukça düşüktür. Genellikle hastanın önceden almış olduğu
kemoterapi protokolünden daha yoğun bir protokol seçilmektedir.
6. SONUÇ
Bu çalışmada İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları
Çocuk Hematoloji-Onkoloji BD‟da Mart-1999/Mayıs-2008 yılları arasında COG protokollerine
uygun şekilde, mayıs-2008/aralık- 2010 tarihleri arasında da BFM grubunun BFM 2000
protokolü uygulanarak tedavi edilmiştir. Bizim çalışmamızda COG kriterlerine göre yüksek risk
grubunda yer alarak Augmented BFM (A-BFM) ve BFM 2000 protokolü kriterlerine göre orta
risk veya yüksek risk grubunda yer alıp COG kriterlerine göre değerlendirildiğinde ise yüksek
risk grubunda yer alan 70 hasta incelenmiştir. Buna göre hastalarımızın 53 tanesi A-BFM
protokolü, 17 tanesi BFM 2000 protokolü ile tedavi almışlardır.
Bu çalışmada hastaların fizik muayene bulgularının EFS üzerine etkisi incelenmiş ve
hepatomegalinin> 2cm olmasının EFS‟yi olumsuz yönde etkilediği görülmüştür. Hepatomegali
<2cm olanlarda EFS %90.7 hepatomegali >2cm olanlarda EFS %73.5 bulunmuştur.
En önemli prognostik faktörlerden biri de hastaların tedavi yanıtıdır. Bu çalışmada da
görülmüştür ki 8. gün tedavi yanıtı olan hastaların EFS değerleri 8. gün tedavi yanıtı olmayanlara
göre anlamlı derecede daha yüksektir. 8.gün tedavi yanıtı olanlarda EFS %92.2, 8. gün tedavi
yanıtı olmayanlarda EFS %57.2 bulunmuştur.
Hastalarımızdan CALLA pozitifliği olanlarda relaps görülmemiştir ve literatürle uyumlu
şekilde CALLA pozitifliği iyi prognostik faktör olarak değerlendirilmiştir.
Her iki tedavi grubunda hastların idame tedavisine geçinceye kadar olan yatış süreleri
karşılaştırıldı ve A-BFM tedavisi alanların yatış sürelerinin daha kısa olduğu görüldü.
Kliniğimizde yaklaşık 10 yıl boyunca izlenen 70 yüksek riskli ALL hastasının EFS
değeri %83.6 ve OS değeri %90.1 bulunmuştur.
Tedavi başarısını gösteren en önemli paramatre hastaların izlemleri sonrasında
hesaplanan EFS değerleridir. Bu iki farklı tedavi uygulanan hastaların EFS değerleri sırasıyla A-
58
BFM protokolü için %89.4 ve BFM 2000 protokolü için %71.7‟dir. Bu iki değer istatistiksel
olarak analiz edildiğinde A-BFM protokolü yüksek riskli ALL hastalarının tedavisinde daha iyi
bir tedavi seçeneğidir. Ancak özellikle BFM grubunda hasta sayısının az olduğu da dikkate
alınmalıdır.
59
7. KAYNAKLAR
1. Poplack DG, Morgolin. Management of common cancers of childhood. In: Poplack DG,
editors. Principles and Practice of Pediatric Oncology I. Philedelphia: Saunders,
1997;409-504.
2. Tezer K. Çocukluk çağı kanserlerinin epidemiyolojisi. Sempozyum Dizisi No: 49 2006;
11-15.
3. Ağaoğlu L. Neoplastik hastalıklar Pediyatri Cilt 2. Nobel Tıp Kitabevleri. Neyzi O,
Ertuğrul T, İstanbul, Türkiye, 4. Baskı, 2010;1359-1363.
4. Soycan Y L. Akut lenfoblastik lösemi; tanı, klinik in Pediyatrik Hematoloji 1. Baskı,
İstanbul medikal yayıncılık, Anak S, İstanbul, Türkiye, 1.baskı, 2011;597-607.
5. Reaman GH, Sposto R, Sensel MG, et al. Treatment outcome and prognostic factors for
infants with acute lymphoblastic leukemia on two consecutive trials of the Children‟s
Cancer Group. J Clin Oncol 1999;17(2):445-455.
6. Smith M, Arthur D, Camitta B, et al. Uniform approach to risk classification and
treatment assignment for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin oncol
1996;14(1):18-24.
7. Lanskowsky P. Leukemias. In: P. Lanzkowsky (ed). Manual of Peadiatric Hematol and
Oncol 3rd ed. Churchill Livinstone, New York, 2000;14:359-411.
8. Melinda C, Aldrich, Luoping Zhang, Joseph L. Wiemels, et al. Cytogenetics of Hispanic
and White Children with Acute Lymphoblastic Leukemia in California. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15:578-581.
9. Atay AA , Kürekçi AE , Kesik V , Kılıç S, Gülgün M, Özcan O, Gökçay E. Gülhane Tıp
Dergisi 2005;47:183-186.
10. Niemeyer CM, Sallan SE. Acute Iymphoblastic leukemia In: Oski FA, Nathan DG
editors. Hematology of Infancy and Childhood II. Philedelphia; Saunders, 1993:1249-
1353.
60
11. Bennett J. M, Catovsky D, Daniel MT. Proposals for the classification of the acute
leukemias.Br J Haematol 1976;33:451-458.
11. Mathe G, Rappaport H. Histological and cytological typing of neoplastic diseases of
hematopoietic and lymphoid tissues. World Health Organization. Geneve 1976.
12. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Fladrin G, Galton DAG, Gralnick HR, Sultan C,
French - American-British (FAB) Cooperative Group: The Morphological classification
of acute lymphoblastic leukemia: concordance among observers and clinical correlations.
Br J Heamatol 1981;47:533-561.
13. Lilleyman JS, Hann IM, Stevens RF, Eden OB, Richards SM. The French American
British morphological classification of childhood lymphoblastic leukemia and its
clinical importance. J Clin Pathol 1986;39:998-1002.
14. Miller DR, Krailo M, Bleyer WA. Prognostic implications of blast cell morphology in a
acute lymphoblastic leukemia: A report from the Children‟s Cancer Study Group. Cancer
Treat Rep 1985;69:1211-1221.
15. Champlin R, Golde DW. The leukemias. In: Harrison‟s Principals of Internal Medicine II
Philedelphia: Saunders, 1991;1552-1561.
16. Korsmeyer SJ, Arnold A, Bakshi A, Ravetch JV, Sienbenlist U, Sharrow SO, et al:
Immunoglobulin gene rearrangement and cell surface antigen expression in acute
lymphoblastic leukemia of T-cell and B-cell precursor origins. J Clin Invest 1983;
71:301-313.
17. Sklar J, Weiss LM. Applications of antigen receptor gene rearrangements to the diagnosis
and characterization of lymphoid neoplasms. Ann Rev Med 1988;39:315-334.
18. Wiersma RS, Ortega J, Sobel E. Clinical importance of myeloid antigen expression in
acute lymphoblastic leukemia of childhood. N Eng J Med 991;32:800-808.
19. Pui CH. Acute Lymphoblastic Leukemia. Pediatric Clinics Of North America 1997;
44:831-841.
20. Bloomfield CD, Rowley JD, Goldman AI, Lawler SD, Walker LMS, Mitelman F. Third
International Workshop on Chromosomes in Leukemia: Chromosomal abnormalities and
their clinical significance in acute lymphoblastic leukemia. Cancer Res 1983;43:868-873.
61
21. Williams DL, Tsiatis A, Brodeur GM, Look T, Melvin SL, Brwman EP, et al: Prognostic
importance of chromosome number in 136 untreated children with acute lymphoblastic
leukemia. Blood 1982;60:864-871.
22. Look AT. The emerging genetics of acute lymphoblastic leukemia. Clinical and
biological implications. Semin Oncol 1985;12:92-1004.
23. Yunis JJ, Brunning RD. Prognostic significance of chromosomal abnormalities in acute
leukemias and myelodisplastic syndromes. Clin Haematol 1986;15:597-620.
24. Yın CC, Medeıros LJ, Bueso-Ramos CE. Recent advances in the diagnosis and
classification of myeloid neoplasms – comments on the 2008 who classification.
International Journal of Laboratory Hematology, 2010;32:461–476.
25. Head DR. Classification and differentiation of the acute leukemias. In: Wintrobe‟s
Clinical Hematology, Eds: Greer JP, Foerster J, Lukenks JN, Rodgers GM, Paraskevas F,
Glader B, Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins, 2004;2063-76.
26. Peter Kaatsch, Claudia Spix, Irene Jung, Maria Blettner. Childhood Leukemia in the
Vicinity of Nuclear Power Plants in Germany. Dtsch Arztebl Int 2008; 105(42): 725–32.
27. Apak H. Çocukluk çağı lösemileri. Türk Pediatri Arşivi 2006;41:189- 96
28. Greaves MF, Colma SM, Beard MEJ: Geographical distribution of acute lymphpblastic
leukemia subtypes: Second Report of the Collaborative Group Study. Leukemia
1983;7:27-34.
29. Ross JA, Davies SM, Potter JD. Epidemiology of childhood leukemia, with a focus on
infants. Epidemiologic 1994;16:243-272.
30. Henderson ES. Acute Leukemia: General considerations, in Williams WJ, Beutler E,
Erslev AJ, Hichtman MA editors. Hemayology 4 ed. McGraw Hill Puplishing Company
1991:236-251.
31. Rinsky RA, Smith AB, Hornung R. Benzene and leukemia. N Med 1987;316:1044-
1050.
32. Brauer MJ, Dameshek W. Hypoplastic anemia and myeloblastic leukemia following
chloramphenicol therapi N Eng J Med 1967;277:1003.
33. Austin H, Cole P. Cigarete smokand leukemia. J Chon Dis 1986;39:417-421.
62
34. Sandler DP. Epidemiology of acute myelogenous leukemia. Semin Oncol 1987;14:359-
364.
35. Zarrabi MH, Rosner F. Acute myeloblastic leukemia following treatment for non
hematopoetic cancers: Report of 19 cases and review of the litterature. Am j Hematol.
1979;7:357.
36. Melinda C. Aldrich, Luoping Zhang, Joseph L. Wiemels, et al. Lymphoblastic
Leukemiain California Cytogenetics of Hispanic and White Children with Acute
37. Pui CH, Relling MV, Downing JR. Mechanism of disease: Acute lymphoblastic
leukemia. N Engl J Med. 2004;350:1535-48.
38. Hecht F, McCaw BK, Koler RD. Ataxia - telengiectasia clonal growth of translocation
lymphocytes. N Eng J Med 1988;289:299-307.
39. Lichtman MA, Heal J, Rowe LM. Hyperleukositic leukemia: Rheological and clinicial
features and menangament. Balliere‟s Clin Hematol 1987;1:725.
40. Pui CH, Evans WE. Acute lymphoblastic leukemia. New Eng J Med 1998;339(9): 605-
615.
41. Hammond D, Sather H, Nesbit M, et al. Analysis of prognostic factors in acute
lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol 1986;14:124-134.
42. Campana D, Pui C-H. Detection of minimal residual disease in acute leukemia:
Methodological advances and clinical signif,cance. Blood 1995;85:1416-1434
43. Riehm H, Schrappe M, Reiter A, et al. Therapiestudie ALL-BFM 95. medizinische
Hochschule Hanover.
44. Nachman J, Sather HN, Sensel MG, et al. Augmented post-induction therapy for children
with high-risk acute lymphoblastic leukemia and a slow early responce to initial therapy.
N Eng J Mer 1998;338:1663-1671
45. Smith OP, Han IM. Clinical features and therapy of lymphoblastic leukemia. IN: Arceci
RJ, Hann IM, Smith OP editors, Pediatric Hematology. 3rd edition.2006;235-37
46. Katzilakis N, Stiakaki E, Papadakis A, Dimitriou H , Stathopoulos E, Markaki EA,
Balas C, Kalmanti M. Spectral characteristics of acute lymphoblastic leukemia in
childhood Nikolaos. Leukemia Research 28 (2004);1159–1164
63
47. Donadieu J, Hill C, et all. Early response to chemotherapy as a prognostic factor in
childhood acute lymphoblastic leukemia: a methodological review. Br J Haematol
2001;115:34-45
48. Margolin JF, PoplackDG, et al. ALL. In: Principles and Practice of Pediatric Oncology,
3rd edition. Philedelphia, 1997: 409-447
Gustatsson PS, Lie OS. Acutes Leukemias in childhood. ESO Training Course
“Peadiatric Oncology” september;İstanbul 1977:21-22
49. Silwerman LB, Weinstein HJ. Treatment of childhood leukemia: Curr Opin in
Oncol 1997;9:23-26
50. Atay AA, Kürekçi AE, Kesik V, Kılıç S, Gülgün M, Özcan O, Gökçay E. Akut
lenfoblastik lösemili olgularımızın retrospektif analizi. Gülhane Tıp Dergisi 2005;
47:183-186
51. Pui CH, Sandlund JT, Pei D, et al. Improved outcome for children with Jude acute
lymphoblastic leukemia: results of Total Therapy Study XIIIB at St Children‟s Research
Hospital. Blood. 2004;104:2690-2696.
52. Pui CH, Raimondi SC, Dodge RK. Prognostic importance of structural chromosomal
abnormalities in children with hyperdiploid acute lymphoblastic leukemia. Blood
1989;73:1963-1967.
53. İshii E, Eguchi H, Matsuzaki A, et al. Outcome of acute lymphoblastic leukemia in
children with AL90 regimen: impact of responce to treatment and seks difference on
prognostic factors. Med Pediatr Oncol 2001;37(1):10-9
54. Uckun FM, Sather Hn, Gaynon PS, et al. Clinical features and treatment outcome of
children with myeloid antigen positive ALL: A report from the CCG. Blood 1997;90: 28-
35
55. Carroll WL, Bhojwani D, Min DJ, Raetz E, Relling M, Davies S, Downing JR,
Willman CL, John C. Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia. Hematoloji 2003;102-
105
64
56. Harousseau JL, Tobelem G, Schaison G. High risk acute lymphoblatic leukemia: a study
of 141 cases with initial white blood cell counts over 100000/cu mm. Cancer 1996;
46:1996-2003
57. Rugerro D, Baccarani M, Goby M. Adult acute lymphoblastic leukemia: study of
patieents and analysis of prognostic factors. Scand J Haematol 1989;22:154-164
58. Celkan T. Çocukluk çağı lenfoblastik lösemisi. Klinik Gelişim, 2007; 1-23
59. Harousseau JL, Tobelem G, Schaison G. High risk acute lymphoblatic leukemia: a study
of 141 cases with initial white blood cell counts over 100000/cu mm. Cancer 1996;
46:1996-2003
60. Keating MJ, Smith TL, Gehan EA. Faktors related to lngth of complete remission in adult
acute leukemia. Cancer 1980;45:2017-2029
61. Leukemias In: Lanzkowsky P editor, Manual of Pediatric Hematology and Oncology:
Elsevier Academic Press. San Diego, 2005;415-53
62. Janka G, Haas RJ, Geeddicke G. Therapy of acute lymphoblastic leukemia in childhood
with intermediate dose Methotrexate and CNS irradiation. Blut 1983;47:321-331
63. Özbek N, Tuncer M, Hiçsönmez G. Lösemi moleküler biyolojisinde yenilikler. Pediatride
yeni bilğiler,Yurdakök M, Çoşkun T 1997;396-401
64. Kanerva J, Saarinen-Pihkala UM, et al. Reemphasis of lymphoblast L2 morphology as a
poor prognostic factor in childhood acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol
1999;33:388-394
65. Margolin JF, Steuber CP, Poplack DG. Acute Lymphoblastic Leukemia. In:Margolin JF,
Steuber CP, and Poplack DG, Eds. Principles and Practice of Pediatric Oncology, 4th ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2002;489-544.
66. Silverman BL, Sallan SE. Acute lymphoblastic leukemia. In:Nathan DG, Orkin SH,
Ginsburg D, Look TA, Eds. Hematology of infancy and childhood, 6th ed, Philadelphia,
WB Saunders Co, 2003;1135-1166.