Post on 29-Oct-2015
HORMON-HORMON PANKREAS
INSULIN
Gen insulin pada manusia terletak pada lengan pendek kromosom 11.
Hormon insulin dihasilkan di reticulum endoplasma kasar pada sel B
pancreas.
BIOSYNTHESIS
Gambar: Sel Beta PankreaSumber: Endokrinologi dasar dan klinik, Greenspan Baxter
BIOCHEMISTRY
PROINSULIN
Proinsulin terdiri atas 86 asam amino rantai tunggal (BM,berat
molekul, 9000), termasuk rantai A dan B dari molekul insulin ditambah 35
asam amino dari segmen penghubung. Dua proteinase, “the prohormone-
converting enzymes PC1/3 & PC2”, dikemas bersama dengan proinsulin
didalam imatur secretory granul (badan golgi). Enzym-enzym konversi
(protease mirip tripsin dan karboksipeptidase B) ini mengenali dan
memisahkan 2 pasang asam-asam amino dibasic (3 arginin dan 1 lysin),
sehingga menghilangkan intervening sequence. Setelah 2 pasang asam
amino dibasic dihilangkan oleh carboxypeptidase E, hasilnya adalah
molekul insulin dengan 51 asam amino (rantai A dan B) dan 31 asam
amino residu Peptida C.
Gambar: Hormon Insulin (biokimiawi)Sumber: Endokrinologi dasar dan klinik, Greenspan Baxter
Proinsulin yang dihasilkan pancreas disekresikan dalam jumlah sedikit
ke peredaran darah bersama dengan insulin dan peptida C. Karena
proinsulin tidak diremove dihati, sehingga memiliki masa hidup 3-4 jam
lebih lama daripada insulin. Proinsulin memiliki 7-8 % aktivitas biologi dari
insulin itu sendiri dan ginjal merupakan tempat utama untuk degradasi
proinsulin.
PEPTIDA C
Peptida C terdiri dari 31 asam amino residu (BM 3000) yang terbentuk
selama perubahan insulin dari proinsulin dan tidak diketahui aktivitas
biologiknya. Disekresikan dari sel B pancreas dengan jumlah yang sama
denga insulin. Tidak diremove dihati akan tetapi proses degradasinya
terjadi di ginjal. Memiliki masa hidup sekitar 3-4 jam lebih lama
dibandingkan insulin.
INSULIN
Insulin adalah protein yang terdiri dari 51 asam amino dengan 2
rantai ( rantai A {21 asam amino} dan rantai B {30 asam amino} ).
Rantai tersebut dihubungkan oleh 2 jembatan disulfida. Sebagai
tambahan, terdapat jembatan disulfida intrachain yang menghubungkan
posisi 6 dan 11 pada ranatai A. Berat molekul insulin adalah 5808.
Insulin endogen memiliki masa hidup hanya 3-5 menit. Insulin
dikatabolis oleh enzym insulinase yang terdapat di hati, ginjal, dan
plasenta.
SEKRESI
Pankreas manusia mensekresi sekitar 30 unit insulin perhari pada oramg
dewasa normal. Konsentrasi basal dari insulin keadaan puasa rata-rata
sekitar 10μU/mL (0.4 ng/mL, or 61 pmol/L). Pada normal subyek kontrol,
insulin jarang meningkat diatas 100 μU/mL (610 pmol/L) setelah makan.
Terdapat peningkatan pada konsentrasi insulin perifer 8-10 menit setelah
mencerna makanan dan mencapai puncak konsentrasi 30-45 menit
kemudian. Kenaikan tersebut diikuti dengan penurunan yang sangat
cepat dari konsentrasi glukosa plasma setelah makan, hingga kembali ke
keadaan basal pada 90-120 menit.
Sekresi insulin basal, terjadi tanpa adanya rangsangan exogen, adalah
kuantitas dari insulin yang disekresi pada keadaan puasa. Walaupun
tetap dibutuhkan rangsangan dari glukosa untuk membuat sekresi insulin
lebih efektif.
Stimulasi sekresi insulin, terjadi akibat adanya respon terhadap
rangsangan exogen. Glukosa adalah rangsangan yang paling poten dari
pelepasan insulin, terdapat dua fase pelepasan insulin terhadap respon
dari glukosa.
Fase awal, saat konsentrasi glukosa di dalam sistem meningkat
tiba – tiba dan terjadi pelepasan insulin awal.
Fase kedua, Jika keadaan konsentrasi glukosa dipertahankan
pada level ini, pengeluaran insulin mengalami penurunan dan akan
mulai meningkat lagi sampai kepada keadaan yang tetap.
Gambar: Sekresi hormon insulinSumber: Endokrinologi dasar dan klinik, Greenspan Baxter
MEKANISME SEKRESI INSULIN
1. Glukosa masuk ke sel beta pankreas melalui GLUT 2 akibat konsentrasi
glukosa yang tinggi pada peredaran darah.
2. Di dalam sel, glukosa difosforilasi menjadi glukosa-6-fosfat oleh enzym
glukokinase.
3. Glukosa-6-fosfat lalu mengalami oksidasi untuk membentuk ATP.
4. ATP yang terbentuk akan menghambat kanal ATP-sensitif kalium.
Sehingga, kanal tersebut akan menutup.
5. Menutupnya kanal ATP-sensitif kalium akan mendepolarisasi kanal
kalsium untuk membuka.
6. Membukanya kanal kalsium akan menghasilkan influx kalsium dalam sel
yang akan merangsang fusi dari vesikel yang berisi insulin ke membran
sel dan akhirnya akan mensekresikan insulin ke dalam cairan ekstra sel
melalui proses eksositosis.
Gambar: Mekanisme Sekresi InsulinSumber: Fisiologi Guyton
RESEPTOR INSULIN DAN KERJA INSULIN
Kerja insulin dimulai saat terjadi pengikatan antara insulin dengan
reseptor yang terdapat pada permukaan membran sel target. Banyak dari
sel tubuh memiliki reseptor insulin permukaan sel yang spesifik. Di sel
lemak, sel hati, dan sel otot pengikatan insulin dengan reseptornya akan
mengakibatkan terjadinya respon biologis dari jaringan tersebut terhadap
hormon.
Insulin reseptor adalah glikoprotein membran yang terdiri atas dua sub-
unit protein. Sub-unit alfa (BM 135.000) terletak ekstra selular sebagai
tempat pengikatan molekul insulin. Sub-unit alfa diikat olehikatan disulfida
ke sub-unit beta yang lebih kecil (BM 95.000). Sub-unit beta menembus
membran dan di wilayah sitoplasmanya mengandung tyrosin kinase
activity yang akan meinisiasi jalur pensinyalan intra sel spesifik.
Insulin yang berikatan dengan sub-unit alfa akan menyebabkan
autofosforilasi dari reseptor sub-unit beta, dimana akan menginduksi
aktivitas tyrosin kinase. Reseptor dari aktivitas tyrosin kinase akan mulai
kaskade dari fosforilasi sel yang akan meningkatkan atau menurunkan
aktivitas dari enzim-enzim ; termasuk insulin reseptor substrat yang akan
memediasi perpindahan glukosa transport ke membran sel, sintesa
protein, sintesa lemak, sintesa glukosa dan pertumbuhan dan ekspresi
gen. Kelainan dari reseptor insulin {konsentrasi, jumlah ataupun
keduanya} akan menyebabkan down regulation. Down regulation adalah
suatu fenomena dimana terjadi pengurangan reseptor insulin sebagai
respon akibat peningkatan insulin level. Down regulation dapat terjadi
akibat obesitas, mengkonsumsi karbohidrat berlebihan, dan over
insulinisasi berlebihan dari luar.
Gambar: Mekanisme kerja hormon insulinSumber: Fisiolog Guyton
Gambar: Mekanisme Kerja hormon InsulinSumber: Endokrinologi dasar dan klinik, Greenspan Baxter
EFEK INSULIN TERHADAP METABOLISME
1. Efek Parakrin
Efek parakrin dari sel β (insulin) & sel D akan menekan sekresi dari
glucagon (sel alfa).
2. Efek Endokrin
a. Hati (simpanan glikogen : 100 - 110 g atau 440 kkal energi)
Membantu Anabolisme
- Sintesis & penyimpanan glikogen
- Sintesis protein, trigliserida & VLDL
Menghambat Katabolisme
Glukoneogenesis, glikogenolisis, ketogenesis.
b. Otot (simpanan glikogen : 500 - 600 g, akan tetapi tidak
memiliki enzym glukosa-6-fosfatase sehingga untuk memecah
glikogen menjadi glukosa harus melalui siklus enterohepatik)
- Membantu sintesis protein di otot dengan meningkatkan
transpor asam amino & merangsang sintesis protein
ribosomal.
- Sintesis glikogen dengan meningkatkan transpor glukosa
ke dalam otot, meningkatkan aktivitas glikogen fosforilase.
c. Jaringan lemak (simpanan lemak dalam bentuk trigliserida)
Mekanisme kerja insulin dalam pembentukan trigliserida (3
cara)
(1) Insulin merangsang produksi lipoprotein lipase hydrolisis
trigliserida dari lipoprotein sirkulasi fatty acid yang
terbentuk akan di uptake ke dalam adipocytes.
(2) Meningkatkan transport glukosa, meningkatkan α-glycerol
phospate untuk esterifikasi asam lemak bebas menjadi
triglycerides.
(3) Insulin menghambat hormone-sensitive-lipase (HSL).
GLUT (glucose transporter) Protein
Oksidasi glukosa mmerupakan sumber energi yang penting bagi sel
terutama untuk fungsi Otak. Karena membran sel impermeable
terhadap molekul hydrophobic,seperti glukosa, maka sel membutuhkan
protein pembawa untuk transpor glukosa menembus membran sel
untuk masuk kedalam sitosol. Beberapa cara untuk memasukkan
glukosa :
Usus & ginjal energy dependent Na+ cotransporter
Sel-sel lainnya no-energy-dependent transporters, difusi
glukosa dari konsentrasi tinggi ke konsentrasi rendah untuk
menembus sel membran.
Glukosa Transporter (GLUT) :
GLUT 1, ditemukan pada seluruh jaringan tubuh.
Contohnya terletak pada sawar darah otak.
GLUT 2, transporter yang terutama ditemukan di hati,
usus, dan tubular sel ginjal.
GLUT 3, terutama ditemukan pada neuronal surface.
GLUT 4, ditemukan pada 2 jaringan utama dari insulin;
jaringan otot dan jaringan adipose. Akan tetapi, GLUT 4
terletak intraselular, sehingga membutuhkan sinyal dari
insulin untuk dapat bekerja dalam memasukkan glukosa
ke dalam sitosol.
GLUT 5, bekerja untuk fruktosa pada ‘brush border’
usus.
Islet Amyloid Polypeptide (IAPP) atau Amylin
Peptida yang terdiri dari 37 asam amino diproduksi dan disimpan
bersama dengan insulin didalam Sel beta pancreas, hanya saja
dalam jumlah yang sedikit.
Sepertinya bekerja dalam pengaturan fisiologi usus
IAPP Menghasilkan suatu deposit amiloid pada pasien DM-II
Deposit amyloid adalah Protein-protein fibrillar yang tidak larut
(terutama mengandung amilin & peptida prekursornya) yang dapat
meluas ke dalam sel & pankreas.
GLUCAGON
Gen glucagon manusia terletak pada kromosom 2
Glukagon adalah Polipeptida rantai tunggal yang terdiri dari 29 asam
amino dengan BM 3485
Glukagon dihasilkan di Sel α pankreas
Kadar puasa Glukagon adalah 75 pg/ml (25 pmol/L)
Masa hidup glucagon di sirkulasi hanya sekitar 3-6 menit
Glukagon terutama di degradasi di hati dan ginjal
BIOCHEMISTRY
Dihasilkan dari Preproglucagon Proglucagon Glucagon
dengan bantuan enzim-enzim protease (prohormone convertase). Dan
molekul proglucagon akan dipecah di endokrin L-cell pada usus dan di sel
alfa pancreas.
Gambar: Sintesis hormon GlukagonSumber: Endokrinologi dasar dan klinik, Greenspan Baxter
SEKRESI
Dihambat oleh glukosa (efek parakrin)
Asam amino merangsang sekresi glucagon terutama alanin.
Katekolamin, hormon-hormon saluran cerna, glukorkotikoid
merangsang sekresi glukagon
Rangsangan simpatis & para simpatis (Vagal) respon sel α terhadap
hipoglikemi
Kadar asam lemak yang tinggi dalam sirkulasi dikaitkan dengan
penekanan sekresi glucagon
KERJA GLUCAGON
- Merangsang pemecahan glikogen cadangan
- Mempertahankan produksi glukosa hati (Glukoneogenesis)
meningkatkan ambilan alanin
GLUCAGON-RELATED PEPTIDES
Pada L-cell di usus, prohormon konvertase 1/3 akan merubah
proglukagon menjadi peptida-peptida usus.
Tabel: Kerja Glucagon-related PeptidesSumber: Endokrinologi dasar dan klinik, Greenspan Baxter
SOMATOSTATIN
Gen penghasil somatostatin terletak pada lengan panjang dari
kromosom 3
Somatostatin dihasilkan dari Preprosomastotatin somatostatin
(1640 BM)
Penghasil somotostatin adalah Sel D (γ) pancreas
Gambar: Sintesis hormon somatostatinSumber: Endokrinologi dasar dan klinik, Greenspan Baxter
KERJA SOMATOSTATIN
Pengatur parakrin & jaringan saluran cerna
Mengurangi sekresi pankreas eksokrin dengan cara menurunkan aliran
darah organ-organ dalam
Memperlambat absorbsi xylosa
Kadar Somatostatin jarang melampaui 80 pg/ml (49 pmol/L)
Memperlambat pengosongan lambung, mengurangi produksi asam
lambung & gastrin.
POLYPEPTIDA PANKREAS
Dihasilkan oleh Sel F pankreas
Sirkulasi level PP meningkat sebagai respon dari pengkonsumsian
makanan
Terdiri dari Peptida 36 asam amino dengan BM 4200
Kadar normal, 24 ± 4 pmol/ L. Jika >300 pmol/L (tumor endokrin
pankreas)
Kerja fisiologisnya belum sepenuhnya diketahui