1

HEMATOPOIESIS: ERYTHROPOIESIS

Prof. dr. PM Chatar, SpPK(K)

Dept. Of Clinical Pathology

Medical Faculty

University of Sriwijaya

2

HEMATOPOIESIS

3

Blood Cells

• Darah terdiri dari bermacam-macam jenis sel. Masing-masing sel ini sangat berbeda penampilannya dan mempunyai fungsi biologis yang khusus.

4

• RBC tidak berinti, berbentuk diskus (cakram) yang biconcav, terisi dengan hemoglobin yang mengikat oksigen. RBC mengangkut gas pernapasan seperti oxygen dan CO2.

• Granulosit dan monosit dapat keluar dari pembuluh darah dan bermigrasi ke berbagai jaringan yang membutuhkan. Kedua sel ini berperanan pada peradangan dan fagositosis.

• Trombosit sangat kecil, tidak berinti dan mengandung molekul-molekul yang dibutuhkan pada hemostasis. Trombosit menyebabkan hemostasis melalui proses adhesi dan agregasi, serta memfasilitasi permukaan untuk reaksi/proses pembekuan.

5

• Limfosit menghasilkan/perantara untuk imunitas yang sangat spesifik terhadap mirkoorganisme dan sumber-sumber makromolekul asing.

• B limfosit menimbulkan imunitas melalui produksi yang spesifik, antibody yang larut, sedangkan T limfosit mengarahkan bermacam-macam fungsi imunitas termasuk membunuh sel-sel mahluk asing.pada permukaan membrannya

6

Internal structure of the bone marrow

7

• Meskipun struktur berbeda dan juga fungsinya semua sel darah ini berasal dari satu satu sel induk yang disebut HSC (Hematopoietic Stem Cell).

8

9

10

• Proses yang terlibat di dalam produksi semua sel-sel darah dari HSC disebut hematopoiesis. Semua proses dari hemtopoiesis mulai dari pembaharuan stem cell, the commitment of most frequency of stem cell to differentiale ultimately into a particular cell type, dan proliferasi dari sel induk (progenitor cells) dan differensiasinya sepanjang jajarannya menuju k e bermacam-macam sel darah yang matang, proses ini memerlukan lingkungan lokal yang membutuhkan protein survival factor (growth factor)

11

12

13

Hematopoietic Organs

• Jaringan hematopoietic berasal dari jaringan mesoderm pada periode gastrulasi dari embryo mulai hari ke 19 s/d minggu ke 8, yang berasal dari extra embronic yolk sac.

• Periode ini disebut primitive hematopoiesis dan hanya berlangsung s/d minggu ke 8 dan untuk selanjutnya mulai minggu ke 8 ini digantikan oleh periode post natal untuk selama hidup (definitive hematopoiesis).

14

Hematopoietic Organs• Pada primitive hematopoiesis sel-selnya terutama terdiri

dari sel-sel darah merah berinti dan EPO (Erythropoeitin) nya ialah reduced EPO, dan hemoglobinnya disusun oleh dan family (embrionic form).

• Sedangkan pada definitive hematopoiesis, sel-sel darahnya terdiri dari RBC, WBC, limfosit dan trombosit, EPO for survival during differentiation. Pada periode definitive hematopoiesis organ yang berperan utama ialah hati (liver) dan limpa.

15

Structure of hematopoiesis organs

1. anatomy structure : pembuluh darah

2. stroma : berbagai sel/substansi yang berada di luar sel (makromolekul) di sepanjang jaringan hematopoiesis, termaduk fibroblast, adipocytes, macrophages dan limfosit sama seperti endothelial sel dari sinuses dan kapiler (hanya makrofag dan limfosit yang berasal dari HSC). Stroma menyusun lingkungan mikro dimana sel induk sel-sel darah tumbuh dan berdifferensiasi.

3. ada hematopoietic progenitor cell: the HSC and their progeny yang memproduksi semua seri darah

16

Growth factor

• Merupakan suatu peptide yang fungsinya dapat menurunkan atau meningkatkan respon imun, inflamasi & respon tubuh terhadap jaringan yang rusak. Dihasilkan oleh sel-sel limfosit, makrofag, granulosit, monosit, endothel, fibroblast yang sekarang disebut sitokin, dulu disebut limfokin, karena diduga hanya dihasilkan oleh limfosit. Sitokin merupakan messenger kimia atau perantara dalam komunikasi inter seluler yang sangat poten, aktif dalam kadar yang sangat rendah (10-10-10-15 mo/l) dapat merangsang sasaran. Sampai saat ini sudah ditemukan lebih dari 100 jenis sitokin.

17

18

19

Peranan sitokinSitokin bekerja seperti hormon yaitu melalui reseptor pada permukaan sel sasaran sbb:Langsung:•lebih dari satu efek terhadap berbagai jenis sel (pliotropi)•autoregulasi (fungsi autokrin)•terhadap sel yang letaknya tak jauh (fungsi parakrin)Tak langsung:•menginduksi ekspresi reseptor untuk sitokin lain atau bekerja sama dengan sitokin lain dalam merangsang sel (sinergisme)•mencegah ekspresi reseptor atau produksi sitokin (antagonisme)

20

Sitokin Fungsi biologis

IL-1 Mengaktifkan sel T, merangsang sel T untuk memproduksi limfokin, co-factor untuk hematopoietic growth factor, menimbulkan panas, tidur, penglepasan ACTH, neutrophilia dan respon akut sistemik lainnya, merangsang sistesis limfokin kolagen dan kolagenase, mengaktifkan sel endotel makrofag, perantara dalam inflamasi, proses katabolik dan resistensi non spesifik terhadap bakteri

IL-2 Growth factor untuk sel T yang diaktifkan, merangsang sintesis limfokin lain, mengaktifkan sel Tc

IL-3 Membantu pertumbuhan sel pleuripoten dalam sumsum tulang, growth factor untuk mastosit

IL-4 Growth factor untuk sel B yang diaktifkan,meningkatkan ekspresi HLA-DR pada sel B, growth factor untuk sel T, meningkatkan aktivitas sitolitik dan sel Tc, mast cell growth factor, bekerja sinergistik dengan CSF dalam merangsang hematopoiesis

IL-5 Mungkin meningkatkan produksi IgM dalam sel B

IL-6 Merangsang produksi Ig oleh sel B

21

IL-7 Meningkatkan proliferasi sel pre-B dan pro-B, timosit merangsang proliferasi sel T matang dengan jalan meningkatkan produksi IL-2 dan reseptor IL-2 atas pengaruh mitogen atau antigen

IL-8 Mengaktifkan neutrofil

IL-9 Pertumbuhan dan proliferasi sel T dan mastosit

IL-10 Menghambat produksi sitokin, pertumbuhan mastosit

IL-12 Sinergistik dengan Il-2, aktivasi sel NK

GM-CF Meningkatkan koloni neutrofil, eosinofil & makrofag dalam sumsum tulang, mengaktifkan granulosit matang

G-CSF Meningkatkan koloni neutrofil

M-CSF Meningkatkan koloni makrofag

IFN- Antivirus, meningkatkan ekspresi antigen kelas I dan aktivitas sel Nk, menimbulkan panas dan mempunyai sifat antiproliferatif

IFN- Meningkatkan ekspresi kelas I dan kelas II HLA-DR pada berbagai sel, mengaktifkan makrofag dan endotel, meningkatkan atau menghambat kerja limfokin, meningkatkan aktivitas sel NK, antivirus ekspresi reseptor IL-2

22

TNF- Antineoplastik (langsung) menimbulkan panas, tidur dan respon fase akut sistemik, merangsang sintesis limfokin, kolagen dan kolagenase, mengaktifkan sel endotel dan makrofag, mediator pada inflamasi, proses katabolik dan syok septik.

TGF- Fibroplasia dan imunosupresi pada penyembuhan luka dan perubahan tulang

23

Efek sitotoksisitas

• Ada limfokin dengan efek sitotoksisitas yang dapat membunuh penyebab infeksi dan sel tumor dengan langsung atau tak langsung melalui aktivitas sel NK

• TNF- mempunyai efek sitotoksisitas langsung terhadap sel tumor, sedangkan IL-2 merangsang lymphokine activated killer cell (sel LAK) yang sitotoksik terhadap tumor.

24

Sitokin Sel yang diaktifkan

Efek

IFN-, IL-2 Makrofag Aktivasi untuk membunuh sel tumor

TNF, LT, GM-CSF, G-CSF

Polimorf Aktivasi antibody dependent cell cytotoxicity (ADDC)

IFN- Sel Tc Aktivasi sitotoksisitas seluler yang terbatas pada MHC

IL-2, IFN, IL-1 Sel NK dan sel LAK

Aktivasi untuk membunuh yang tidak terbatas pada MHC

TNF, GM-CSF, IFN-

Eosinofil Meningkatkan sitotoksisitas terhadap parasit

25

26

27

SERI ERITHROCYTIC• Proerythroblast/ Pronormoblast/

Rubriblast: sel ini sulit dibedakan dengan sel blast seri lain.diameter: 15 – 20 micronnukleus: ukuran besar (hampir memenuhi sebagian besar sel), kromatin berhialin halus, nukleoli terlihat; sitoplasma: berwarna biru tua atau basofilik.

28

• Basophilic erythroblast/ prorubricyte:

sulit dibedakan dengan proerythroblast diameter 10-12 micron nukleus: ukuran < nukleus pronormoblast, kromatin lebih padat, nukleoli tidak terlihat, membran nukleus lebih tebal, sitoplasma: berwarna biru laut

29

• Polychromatophilic erythroblast/Rubricyte:

diameter: 8 – 12 mikronnukleus: bulat, lebih kecil, kromatin lebih padat & kasar, sitoplasma: berwarna kebiruan, mulai tampak bintik – bintik merah dalam sitoplasma karena terbentuknya Hb

•

30

31

32

• Orthochromatophilic/ erythroblast/Metarubricyte:

diameter: 8 - 10 mikron

nukleus: makin kecil dan piknotik;

sitoplasma mulai berwarna kemerah-merahan

33

34

• Reticulocyte:

diameter: 8 – 9.5 mikron

nukleus: tidak ada;

sitoplasma: asidofilik

35

• Erythrocyte:

diameter: 6 – 8 mikron

eritrosit matur tanpa nukleus; bentuk bikonkaf

sitoplasma: berwarna merah muda karena ribosom yang berkurang dan adanya sejumlah besar protein seperti hemoglobin

36

37

SERI GRANULOCYTIC

• Sel ini berasal dari ekstravaskuler reticuloendothelium sumsum tulang

38

• Myeloblast: diameter: 12 – 20 mikronnukleus: besar (sekitar 2/3 ukuran sel), membran nukleus tidak jelas, kromatin padat dg retikuler halus & menyerupai saringan, nukleoli ada tapi tidak jelas;sitoplasma berwarna biru terang / sangat basofilik

39

40

• Promyelocyte:diameter: 9 – 18 mikronnukleus; besar, bulat, Sedikit oval, kromatin masih halus, nukleoli sedikit/tidak adasitoplasma: kurang basofilik dari sitoplasma myeloblast, terdapat sedikit granula tidak spesifik

41

Myelocyte: diameter: 9 – 18 mikronnukleus: lebih kecil, letak eksentrik, bentuk bulat/oval, kromatin lebih kasar, nukleoli jarang adasitoplasma: lebih banyak, granula spesifik dengan 3 tipe: - granula merah (eosinofil)

- granula biru (basofilik) - granula netral (neutrofil)

42

• Metamyelocyte: diameter: 9 – 16 mikronnukleus: berlekuk, batas nukleus jelas, kromatin lebih kasar, nukleoli (-)sitoplasma: lebih banyak, banyak granula spesifik

43

44

• Band cell:

diameter: 9 -16 mikron

nukleus: berlekuk, kromatin kasar

sitoplasma: banyak dengan granula spesifik

45

46

• Mature (segmented) granulocyte:

dikenal dengan 3 tipe:

a. neutrofil segmen

diameter: 9-15 mikron

Nukleus: 2 -5 lobus ( bgn terkecil < 1/3 bgn terlebar), kromatin kasar, warna biru keunguan

Sitoplasma: banyak, granula halus, berwarna pucat dg pengecatan wright

47

b. Eosinofil

diameter: 10-15 mikron

nukleus: 2 lobus, biasanya > nukleus neutrofil, kromatin kurang basofilik

sitoplasma: penuh dg granula eosinofilik, granulanya besar-besar, sama besar, letak tidak teratur, tidak ada yang mengimpit inti

48

c. Basofil

diameter: 9 – 12 mikron

nukleus: tak lebih dari 2 lobus

sitoplasma: penuh dg granula basofilik, granula tidak sama besar, letak tidak teratur, mengimpit inti shg batas nukleus & sitoplasma tak jelas

49

SERI LIMPHOCYTIC

• Sel –sel besar ini dibentuk oleh jaringan limfoid di seluruh tubuh

• Lymphoblast

diameter: 15 – 20 mikron

nukleus: besar, bulat, kromatin halus tetapi lebih kasar dari kromatin myeloblast, nukleoli ada

sitoplasma: biru, relatif lebih banyak, tak bergranula

50

• Prolymphocytediameter: 12 -15 mikronnukleus: bulat/oval, kromatin lebih padat, nukleoli kadang adasitoplasma: biru muda, jumlah berkurang

• Lymphocytediameter: 6-10 mikronnukleus: bulat, sedikit berlekuk, kromatin berkelompok padat, nukleoli (-)sitoplasma: biru muda

51

SERI MONOCYTIC• Monoblast

tidak dijumpai di darah tepi/jaringan

diameter: 14-20 mikron

morfologi seperti sel blast umumnya

52

• Promonocytediameter: 14 -20 mikronnukleus: bentuk tidak teratur, kromatin lebih kasar, nukleoli ada

• Monocytediameter: 14-20 mikronnukleus: besar, bentuk bulat/oval/berlekuk, berlobus, kromatin tidak padatsitoplasma: banyak, berwarna biru keabu-abuan dg granula biru kemerahan

53

SERI PLASMOCYTIC

• Sel ini hanya mempunyai arti klinik kecil.

• Seri sel ini, yaitu: plasmoblast, proplasmocyte, plasmocyte (plasma sel).

• Plasma sel jarang ditemukan dalam darah tepi orang normal

• Pada sutul, jumlahnya hanya 1% dari sel-sel berinti

54

• Plasma sel

diameter 10-20 mikron, besar, bentuk sferis

nukleus relatif kecil, eksentrik, kromatin padat, bergumpal

sitoplasma banyak, homogen, sangat basofilik, biasanya mengandung vakuola

55

SERI THROMBOCYTIC

• Megakaryoblastdiameter:16-25 mikron, bentuk bulat dg pseudopodia, batas sel jelasnukleus: jelas, besar, berlobus, kromatin berjalin, nukleoli (+)sitoplasma: biru muda, tak bergranula

56

• Promegakaryocyte

diamter: 20-40 mikron, bentuk tak teratur, batas sel jelas, lapsian protoplasma lebar

nukleus: bulat/oval/lobulasi, kromatin kasar, lebih padat, nukleoli (-)

sitoplasma: basofilik, ada granula azurofil

57

• Megakaryocyte

tidak dijumpai di sirkulasi normal

diameter: 20-120 mikron, bentuk tak teratur, batas sel tak jelas & mudah rusak

nukleus: bentuk sferis, oval, berlobus

sitoplasma: banyak, warna biru terang, ada granula azurofil

58

59

• Thrombocyte

diameter: 2-4 mikron

merupakan fragmen sitoplasma megakaryocyte yang tak berinti dan mengandung granula azurofil

berupa lempeng yang berbentuk bulat, oval atau bikonkaf

60

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

75

76

77

78

The film was prepared from the buffy coat of the blood from a normal donor. L, lymphocyte; M, Monocyte; N, Neutrophil; E, Eosinophil; B, Basophil

79

80

81

82

83

84

85

86