Post on 03-Jun-2018
8/12/2019 Farmakodinamik-biomol-unib 22
1/30
Pharmacodynamics
Dewi Selvina Rosdiana
8/12/2019 Farmakodinamik-biomol-unib 22
2/30
Definisi
Farmakodinamik:
Subdisiplin farmakologi yang mempelajari
efek biokimiawi dan fisiologi obat, serta
mekanisme kerjanya.Obat:
Senyawa yang digunakan untuk
mencegah, mengobati, mendiagnosispenyakit/gangguan, atau menimbulkan
perubahan fisiologi/biokimia tubuh.
8/12/2019 Farmakodinamik-biomol-unib 22
3/30
Pengetahuan Farmakodinamik :
- Dasar terapi rasional
- Berguna dalam sintesis obat baru
MEKANISME KERJA OBAT
Kebanyakan obat menimbulkan efek
melalui interaksinya dengan reseptor
spesifik pada sel organismeperubahan
biokimiawi dan fisiologi yang merupakan
respons khas untuk obat tersebut
8/12/2019 Farmakodinamik-biomol-unib 22
4/30
RESEPTOR
Definisi :
Komponen makromolekul fungsional yang dapatberinteraksi secara spesifik dengan obat/ligand untuk
menimbulkan efek.
Protein merupakan reseptor obat yang paling penting,
misalnya : hormon, neurotransmiter, growth factor, enzim(asetilkolinesterase, dihidrofolat reduktase), transport
(Na/K-ATPase), tubulin, asam nukleat.
Reseptor fisiologis :Protein seluler yang secara normal berfungsi sebagai
reseptor bagi ligand endogen.
8/12/2019 Farmakodinamik-biomol-unib 22
5/30
Ikatan obat dengan reseptor:
- ionic
- hydrogen
- hydrophobic
- van der Waals
- covalent
Obat/Ligand dapat bersifat
- Agonis
- Antagonis- Agonis parsial
- Negative / inverse agonist
8/12/2019 Farmakodinamik-biomol-unib 22
6/30
Agonis:
Obat yang efeknya menyerupai senyawa endogen
Antagonis:
Obat yang menghambat kerja suatu agonis atau
senyawa endogen (tidak mempunyai aktivitas intrinsik)
Agonis parsial / antagonis parsial Agonis dengan efektivitas rendahefek maksimal
lemah
tetapi, dapat mengurangi efek maksimal yang
ditimbulkan oleh agonis penuh Agonis negatif (= inverse agon ist)
Obat yang menimbulkan efek intrinsik yang berlawanan
dengan efek agonis
8/12/2019 Farmakodinamik-biomol-unib 22
7/30
8/12/2019 Farmakodinamik-biomol-unib 22
8/30
Jenis-jenis reseptor
1. Enzyme
2. Ion channels
3. G protein - coupled receptor systems
4. Transcription factors
8/12/2019 Farmakodinamik-biomol-unib 22
9/30
8/12/2019 Farmakodinamik-biomol-unib 22
10/30
8/12/2019 Farmakodinamik-biomol-unib 22
11/30
III. G protein-coupled receptors
- Biogenic amines
- Eicosanoids
- Peptide hormones
Effectors:
- Enzymes: adenylyl cyclase, PLA2, C, D
- Ion channels: Ca++, K+, Na+
- Transport proteins
IV. Transcription factors
Cytosolic receptors: thyroid hormone, steroid,retinoid, vitamin D
8/12/2019 Farmakodinamik-biomol-unib 22
12/30
Enzymes (protein kinase)
1. Plasma membrane-bound kinase
Target proteins : enzymes (other kinases),
regulatory proteins, structural proteins
2. Tyrosine kinases : insulin, EGF, PDGF,
lymphokines
Tyrosine phosphatases
Serine/threonine kinases : TGFb
Guanylyl cyclase
8/12/2019 Farmakodinamik-biomol-unib 22
13/30
8/12/2019 Farmakodinamik-biomol-unib 22
14/30
8/12/2019 Farmakodinamik-biomol-unib 22
15/30
8/12/2019 Farmakodinamik-biomol-unib 22
16/30
Ion channels
Plasma membrane-bound ion channels
Alter membrane potential or ionic composition
Nicotinic cholinergic receptor
GABAAreceptor
Glutamate, aspartate, glycinesynaptic transmitters
8/12/2019 Farmakodinamik-biomol-unib 22
17/30
8/12/2019 Farmakodinamik-biomol-unib 22
18/30
G protein-coupled receptors
Plasma membrane-bound
Ligands: biogenic amines, eicosanoids, peptidehormones
Receptors G proteins effector proteinsEffector proteins :
adenylyl cyclase, phospholipase A2, C, D,ion channels (Ca2+, K+, Na+), transport proteins
G protein subunits a, , g Associated with generation of second messenger
8/12/2019 Farmakodinamik-biomol-unib 22
19/30
The sequence of eventsby which a hormoneactivates cAMP signaling:
1. Initially G has bound GDP, and , ,&gsubunitsare complexed together.
G,g, the complex of & gsubunits, inhibits G.
AC
hormonesignal
outside
GPCR plasmamembrane
GTP GDP ATP cAMP + PPi
a g g a cytosol
GDP GTP
h
8/12/2019 Farmakodinamik-biomol-unib 22
20/30
2.Hormone binding, usually to an extracellular domainof a 7-helix receptor (GPCR), causes a conformationalchangein the receptor that is transmitted to a G-proteinon the cytosolic side of the membrane.
The nucleotide-binding site on G becomes more accessible tothe cytosol, where [GTP] > [GDP].
G releases GDP & binds GTP (GDP-GTP exchange).
AC
hormonesignal
outside
GPCR plasmamembrane
GTP GDP ATP cAMP + PPi
a g g a cytosol
GDP GTP
8/12/2019 Farmakodinamik-biomol-unib 22
21/30
8/12/2019 Farmakodinamik-biomol-unib 22
22/30
4.Adenylate Cyclase, activated by the stimulatoryGa-GTP, catalyzes synthesis of cAMP.
5.Protein Kinase A (cAMP Dependent Protein Kinase)catalyzes transfer of phosphate from ATP to serine orthreonine residues of various cellular proteins, altering theiractivity.
AC
hormonesignal
outside
GPCR plasmamembrane
GTP GDP ATP cAMP + PPi
a g g a cytosol
GDP GTP
8/12/2019 Farmakodinamik-biomol-unib 22
23/30
Transcription factors
Receptor : soluble DNA-binding protein
Steroids, thyroid, vitamin D, retinoids
The region nearest the carboxylterminus binds hormone & serves a
negative regulatory control
The control region binds to nuclear DNAto inhibit or activate gene transcription
8/12/2019 Farmakodinamik-biomol-unib 22
24/30
Hubungan struktur-aktivitas
Struktur kimia obat :- afinitas terhadap reseptor
- Aktivitas intrinsik
Perubahan struktur molekul obat
perubahan sifatfarmakologi
Manfaat :
- Strategi pengembangan obat baru
- Sintesis obat yang rasio terapinya lebih baik
- Sintesis obat yang lebih selektif
- Mengubah profil farmakokinetik obat
8/12/2019 Farmakodinamik-biomol-unib 22
25/30
Indeks Terapi
Dosis terapi median atau dosis efektifmedian (=ED50) adalah dosis yangmenimbulkan efek terapi pada 50% individu
Dosis letal median (=LD50)ialah dosis yangmenimbulkan kematianpada 50%individu,sedangkanTD50 ialah dosis toksik 50%.
Indeks terapi merupakan parameter keamananobat
Indeks terapi = LD50/ED50atau TD50/ED50
8/12/2019 Farmakodinamik-biomol-unib 22
26/30
INDEKS TERAPI (= therapeutic window)
Indeks terapi = LD50ED50
Contoh: obat hipnotik-sedatif
8/12/2019 Farmakodinamik-biomol-unib 22
27/30
ANTAGONISME FARMAKODINAMIK
Antagonisme pada reseptor, yaituantagonisme melalui reseptor yang sama
1. Antagonisme kompetitif2. Antagonisme non kompetitif
Antagonisme fisiologik, yaituantagonisme pada sistem fisiologik yangsama, tetapi pada sistem reseptor yangberlainan.
8/12/2019 Farmakodinamik-biomol-unib 22
28/30
Antagonisme kompetitif.
Antagonis mengikat reseptor di tempat ikatan agonis(receptor siteatau active site) secara reversibel
Efek antagonisme dapat diatasidengan meningkatkankadar agonis
Antagonisme nonkompetitif. tidak dapat diatasidengan meningkatkan kadar
agonis
Ikatan antagonis secara ireversibel di receptor site
maupun di tempat lain Ikatan antagonis pada komponen lain dalam
sistem reseptor(reversible maupun ireversible)
8/12/2019 Farmakodinamik-biomol-unib 22
29/30
Actions of drugs not mediated by
receptors Binding to other molecules or ions : antacid
Colligative effects : mannitol Structural analogs of biological chemicals:
some antiviral & anticancer agents
Desinfectants, detergent, alcohol, etc.
8/12/2019 Farmakodinamik-biomol-unib 22
30/30