Post on 08-Apr-2016
description
Central sensitisasi: Implikasi untuk diagnosis dan pengobatan nyeri
ABSTRAK
Input nociceptor dapat memicu peningkatan berkepanjangan tetapi reversibel dalam rangsangan dan kemanjuran sinaptik
neuron di jalur nociceptive pusat, fenomena sensitisasi sentral. sensitisasi sentral
bermanifestasi sebagai hipersensitivitas nyeri, allodynia taktil terutama dinamis, belang-belang sekunder atau
hiperalgesia tekanan, aftersensations, dan ditingkatkan penjumlahan temporal. Hal ini dapat dengan mudah dan cepat
menimbulkan pada sukarelawan manusia dengan beragam eksperimen rangsangan pengkondisian berbahaya pada kulit, otot atau
jeroan, dan di samping memproduksi hipersensitivitas nyeri, hasil perubahan sekunder dalam aktivitas otak
yang dapat dideteksi dengan teknik elektrofisiologi atau pencitraan. Studi di kohort klinis mengungkapkan
perubahan sensitivitas nyeri yang telah ditafsirkan sebagai mengungkapkan kontribusi penting dari pusat
sensitisasi terhadap fenotip nyeri pada pasien dengan fibromyalgia, osteoarthritis, gangguan muskuloskeletal
dengan hipersensitivitas umum nyeri, sakit kepala, gangguan sendi temporomandibular, sakit gigi,
nyeri neuropatik, gangguan hipersensitivitas nyeri viseral dan nyeri pasca-bedah. The komorbiditas
mereka sindrom hipersensitivitas nyeri yang hadir dalam ketiadaan peradangan atau lesi saraf,
pola yang sama mereka klinis dan respon terhadap pusat bertindak analgesik, mungkin mencerminkan
kesamaan sensitisasi pusat patofisiologi mereka. Sebuah pertanyaan penting yang masih perlu
harus ditentukan adalah apakah ada individu dengan kecenderungan diwariskan tinggi untuk mengembangkan pusat
sensitisasi daripada yang lain, dan jika demikian, apakah ini menyampaikan peningkatan risiko dalam kedua kondisi berkembang
dengan hipersensitivitas nyeri, dan chronification mereka. Kriteria diagnostik untuk mendirikan
Kehadiran sensitisasi sentral pada pasien akan sangat membantu fenotip pasien untuk memilih
perawatan yang menghasilkan analgesia dengan normalisasi aktivitas saraf pusat hyperexcitable. Kami memiliki pasti
datang jauh sejak penemuan pertama kegiatan-dependent plastisitas sinaptik di tulang belakang
kabel dan wahyu yang terjadi dan menghasilkan hipersensitivitas nyeri pada pasien. Namun demikian, menemukan
kontributor genetik dan lingkungan dan biomarker tujuan sensitisasi sentral
akan sangat bermanfaat, sebagai pilihan akan pengobatan tambahan untuk mencegah atau mengurangi ini lazim dan promiscuous
bentuk plastisitas nyeri.
1. PendahuluanPada tahun 1983 saya menerbitkan sebuah studi yang menunjukkan bahwa banyak fitur dari
hipersensitivitas nyeri cedera jaringan perifer yang menyertai atau
peradangan adalah akibat langsung dari augmentasi sensorik
sinyal dalam sistem saraf pusat [255]. Sebuah amplifikasi pusat
selama angina pectoris telah didalilkan tepat 100 tahun
sebelumnya oleh W. Allen Sturge MD, yang dalam 1883 kertas Otak dipertimbangkan
sistem saraf pusat mungkin '' keributan ... ... . berlalu
dari bawah "yang entah bagaimana kontribusi terhadap gambaran klinis
sakit jantung iskemik. Namun, pentingnya ini klinis
wawasan berbaring sebagian besar aktif selama satu abad, kecuali untuk satu manusia
Studi relawan pada hiperalgesia sekunder yang diakui
oleh penulis sebagai sugestif dari kontribusi sentral mungkin untuk
penyebaran sensitivitas nyeri [101]. Apa yang saya temukan di pra-klinis
studi tentang hubungan stimulus-respon dalam sumsum tulang belakang adalah bahwa
aktivitas aferen yang disebabkan oleh cedera perifer memicu
tahan lama peningkatan rangsangan neuron sumsum tulang belakang, mendalam
mengubah gain dari sistem somatosensori [255]. ini
fasilitasi pusat diwujudkan sebagai pengurangan ambang batas (allodynia),
peningkatan respon dan berkepanjangan efek samping
terhadap rangsangan berbahaya (hiperalgesia), dan ekspansi lapangan reseptif
bahwa masukan diaktifkan dari jaringan non-luka untuk menghasilkan nyeri (sekunder
hiperalgesia) [51,255-256,268,273].
Saya baru-baru ini meninjau keadaan sekitar
penemuan plastisitas sinaptik aktivitas tergantung pada tulang belakang
kabel yang menghasilkan pasca-cedera hipersensitivitas nyeri [259], dan
yang menjadi disebut '' sensitisasi sentral "[272], serta
keadaan saat ini pemahaman tentang mekanisme seluler dan molekuler
bertanggung jawab atas bentuk plastisitas neuron [147]. apa
Saya ingin secara khusus ditujukan pada ulasan ini adalah klinis
implikasi dari fenomena tersebut. Apa yang telah sensitisasi sentral
mengajarkan kita tentang sifat dan mekanisme nyeri pada pasien, dan apa implikasi dari sensitisasi sentral untuk diagnosis nyeri
dan terapi? Sebelum melakukan olah ini, penting pertama yang
memahami apa yang mewakili sensitisasi sentral, bagaimana
telah mengubah pemahaman umum kita mekanisme nyeri, seperti
serta mengkaji data besar pada sensitisasi sentral berasal
dari studi tentang nyeri eksperimental pada sukarelawan manusia.
2. Apa sensitisasi sentral?
Sebelum penemuan sensitisasi sentral, yang berlaku
Pandangan pengolahan nyeri pada sistem saraf pusat adalah dari sebagian besar
estafet saraf pasif yang disampaikan oleh potensial aksi disandikan,
informasi tentang onset, durasi, intensitas, lokasi dan
kualitas rangsangan berbahaya perifer, seperti kawat telepon,
dari satu situs ke situs lainnya. Lebih khusus, jalur SSP adalah
terlihat merupakan koneksi anatomi tertentu dalam tulang belakang yang
kabel, batang otak, thalamus dan korteks (yang '' jalur nyeri "), menghubungkan
inflow sensorik yang dihasilkan dalam ambang batas tinggi aferen primer
dengan bagian-bagian dari korteks yang mengarah ke sadar
kesadaran sensasi yang menyakitkan. Gerbang tulang belakang teori kontrol
oleh Melzack dan Wall pada tahun 1965 telah menyoroti bahwa estafet sensorik ini
Sistem dapat dimodulasi di sumsum tulang belakang oleh penghambatan
kontrol [163], dan kemajuan telah dibuat oleh
awal 1980-an dalam mengidentifikasi sirkuit penghambatan tersebut [18]. Memang ini,
bersama-sama dengan penemuan enkephalins dan endorfin
[98.109], difus kontrol penghambatan berbahaya [150], transkutan
stimulasi saraf [224], dan penemuan kembali akupunktur [25],
menghasilkan penekanan lebih besar pada saat itu endogen
kontrol penghambatan dari pada faktor-faktor yang dapat meningkatkan eksitasi,
dan dengan demikian menghasilkan hipersensitivitas nyeri. Namun, ada
adalah satu pengecualian, yang terkait dengan penemuan perifer
sensitisasi pada tahun 1970 [178]. Bekerja dengan Iggo [28112] dan
Perl [20,33,177] telah mengidentifikasi ambang batas tinggi neuron sensorik tertentu
disetel untuk merespon hanya untuk rangsangan berbahaya, maka nama mereka
nociceptors [265], istilah yang pertama kali diciptakan oleh Sherrington berdasarkan nya
studi tentang stimulus berbahaya menimbulkan refleks fleksi. Selain itu,
pertama Perl dan kemudian orang lain menunjukkan bahwa nociceptor terminal perifer
bisa menjadi '' peka "setelah cedera, mengurangi ambang batas mereka,
terutama untuk memanaskan rangsangan, dan hanya dalam situs cedera di mana
terminal terkena modulator inflamasi, zona
hiperalgesia primer [23,41,138,146,178]. Sementara fenomena ini
jelas merupakan kontributor sangat penting untuk nyeri inflamasi
hipersensitivitas [22], tidak dapat menjelaskan taktil dinamis
allodynia, penjumlahan temporal sakit, atau hiperalgesia sekunder.
Beberapa penjelasan lain yang dibutuhkan sebagai neurobiologis
dasar untuk gejala-gejala ini, yang ternyata ditingkatkan sinaptik
Fungsi dipicu dalam SSP dengan input nociceptive
[257237268].
Kesadaran bahwa sinapsis yang dikenakan bentuk usedependent
plastisitas yang bisa meningkatkan kekuatan atau keberhasilan mereka
telah terus menguat pada awal 1980-an. fenomena
yang pertama kali dijelaskan dalam CNS pendek berlangsung pasca-berhubung dgn tetanus
potensiasi mono sinaptik IA masukan sinaptik ke neuron motorik
oleh Lloyd pada tahun 1949 [155], yang bisa menyebar ke sinapsis lain
motor neuron [21]. Hal ini diikuti oleh penemuan penyelesaian
di dorsal horn neuron oleh Mendell dan Wall pada tahun 1965 [164], di mana
stimulasi frekuensi rendah berulang saraf di C-serat konstan
Kekuatan ditemukan untuk memperoleh peningkatan progresif potensial aksi
menembak selama stimulus. Sebuah terobosan transformatif
adalah deskripsi pertama potensiasi jangka panjang (LTP) di
hippocampus oleh Bliss dan Lomo pada tahun 1973, di mana frekuensi tinggi singkat
masukan bertepatan menghasilkan peningkatan terus-menerus dalam sinaptik
khasiat, membuka pintu untuk studi ekstensif dan masih berlangsung
ke dalam mekanisme molekuler dari plastisitas sinaptik. LTP pertama
dicatat dalam sumsum tulang belakang pada tahun 1993 [182], di mana ia merupakan
komponen tertentu dari fenomena umum sensitisasi sentral
[113114122]. Pada tahun 1976 Kandel dan rekan menggambarkan
sensitisasi dari penarikan refleks insang dalam Aplysia siput laut,
yang dikaitkan dengan fasilitasi dari sinaps antara
neuron sensorik dan motorik [29]. Namun, data tersebut diinterpretasikan
sebagai mencerminkan memori dan belajar daripada invertebrata
model hipersensitivitas nyeri, meskipun tentu saja dua
fenomena berkumpul dalam hal ini, dan dalam sistem model yang lain, meskipun
ada perbedaan yang terlalu [122274].
Apa yang saya temukan dalam penelitian asli saya pada tahun 1983 dan praklinis berikutnya
Studi dengan rekan-rekannya di University College London adalah
bahwa singkat (? s 10-20), frekuensi rendah (1-10 Hz) meledak tindakan
potensi ke SSP yang dihasilkan oleh stimulasi listrik atau
aktivasi alami nociceptors meningkat khasiat sinaptik dalam
neuron nosiseptif di tanduk dorsal sumsum tulang belakang dan ini
berlangsung selama puluhan menit setelah akhir pengkondisian
stimulus [50,51,230,244,245,255,256,263,264,267,272,273]. ini
Fenomena berbeda dari penyelesaian, yang mewakili semakin
meningkatkan output selama kereta identik
rangsangan (secara teknis disebut potensiasi homosynaptic); pusat
sensitisasi prihatin bukan dengan fasilitasi yang diwujudkan
setelah akhir rangsangan pendingin, dan bahwa setelah dipicu
tetap otonom untuk beberapa waktu, atau hanya diperlukan sangat
rendahnya tingkat masukan nociceptor untuk mempertahankan itu. Selain itu, pusat
sensitisasi mewakili suatu kondisi dimana masukan dalam satu set
nociceptor serabut sensorik (input pendingin) diperkuat selanjutnya
tanggapan terhadap non-dirangsang non-nociceptor atau nociceptor lainnya
Serat (input uji, bentuk fasilitasi disebut
potensiasi heterosynaptic untuk membedakannya dari homosynaptic
potensiasi mana tes dan penyejuk masukan adalah sama)
[231]. Bentuk klasik LTP di hippocampus adalah homosynaptic
dengan perubahan dalam keberhasilan terbatas pada sinapsis diaktifkan, konvergen
plastisitas, dan sementara ini adalah fitur dari beberapa aspek sentral
sensitisasi [190], sebagian besar atribut klinis relevan berhubungan
komponen heterosynaptic berbeda yang [147]. mendasari
dasar neurobiologis untuk sensitisasi sentral adalah bahwa untuk sebagian besar pusat
sirkuit, sifat lapangan reseptif neuron yang didefinisikan oleh
penembakan potensial aksi hanyalah '' puncak gunung es ". paling
input sinaptik ke neuron adalah subthreshold [262263], akting
subliminally baik karena masukan sinaptik terlalu lemah atau membran
rangsangan tertahan oleh input penghambatan. peningkatan synaptic
kekuatan dengan peningkatan presinaptik di rangsang
pemancar rilis atau respon pasca sinaptik ke pemancar
[46.100.129.130.133.151.152.154.227.231.247.264.271] atau
dengan mengurangi penghambatan [12.103.168.180.165.208.226] atau meningkat
membran rangsangan dapat merekrut ini masukan subthreshold yang normal
untuk suprathreshold potensial aksi, memproduksi mendalam
perubahan sifat fungsional [270]. Baru-baru ini telah menjadi
dihargai bahwa selain kegiatan-dependent sinaptik
plastisitas, perubahan mikroglia, astrosit, gap junction, membran
rangsangan dan gen transkripsi semua bisa berkontribusi untuk
pemeliharaan sensitisasi sentral [43,44,47,48,88,104,186,189,
205.234]. Gambar. 1 dan 2 meringkas proses sensorik bawah yang normal
keadaan dan perubahan yang dihasilkan dari induksi
sensitisasi sentral.
Implikasi penting dari studi ilmu dasar awal
adalah kemungkinan bahwa rasa sakit yang kita alami belum tentu
mencerminkan adanya stimulus berbahaya perifer. kita
belajar dari pengalaman kita sehari-hari berinteraksi dengan eksternal
lingkungan untuk menafsirkan rasa sakit yang mencerminkan adanya
stimulus merusak perifer, dan memang ini sangat penting untuk yang protektif
Fungsi. Sensitisasi sentral memperkenalkan dimensi lain,
satu di mana SSP dapat mengubah, mengubah atau memperkuat rasa sakit,
meningkatkan derajat, durasi, dan luasnya dengan cara yang
tidak lagi secara langsung mencerminkan sifat-sifat khusus dari berbahaya perifer
rangsangan, melainkan negara-negara fungsional tertentu sirkuit
di SSP. Dengan ditemukannya sensitisasi sentral, nyeri konseptual setidaknya telah menjadi '' terpusat "bukannya
eksklusif perifer didorong. Dalam hal ini sensitisasi sentral
merupakan uncoupling dari hubungan respon stimulus yang jelas
yang mendefinisikan nyeri nosiseptif. Nyeri nociceptive mencerminkan
persepsi rangsangan berbahaya. Dengan tidak adanya seperti yang berpotensi
rangsangan merusak tidak ada rasa sakit nociceptive. Namun, setelah
Penemuan sensitisasi sentral menjadi jelas bahwa berbahaya
stimulus sementara cukup itu tidak perlu untuk menghasilkan rasa sakit. jika
keuntungan dari neuron di '' jalur nyeri "di SSP meningkat,
mereka sekarang bisa mulai diaktifkan oleh ambang rendah,
input tidak berbahaya. Karena nyeri bisa dalam keadaan ini
menjadi setara dengan persepsi ilusi, sensasi
yang memiliki kualitas yang tepat dari yang ditimbulkan oleh berbahaya nyata
stimulus tetapi yang terjadi karena tidak adanya seperti merugikan
stimulus. Ini tidak berarti bahwa rasa sakit itu tidak nyata, hanya saja
tidak diaktifkan oleh rangsangan berbahaya. Nyeri tersebut tidak bisa lagi
disebut nociceptive, melainkan mencerminkan keadaan sakit yang disebabkan
hipersensitivitas, dengan hampir persis sama '' gejala "
profil dengan yang ditemukan dalam berbagai kondisi klinis. Ini mengangkat
pertanyaan yang jelas langsung, adalah sensitisasi sentral kontributor
hipersensitivitas nyeri klinis?
Gagasan ini umumnya tidak diterima dengan sangat baik pada awalnya,
terutama oleh dokter yang percaya rasa sakit yang dalam ketiadaan
patologi hanya karena individu mencari pekerjaan atau Asuransi
kompensasi terkait, pencari obat opioid, dan pasien dengan
gangguan kejiwaan; yaitu malingerers, pembohong dan histeris. bahwa
amplifikasi pusat nyeri mungkin 'real "neurobiologis'
Fenomena, yang menyebabkan kondisi nyeri klinis yang beragam,
tampaknya mereka tidak mungkin, dan kebanyakan dokter disukai
menggunakan label diagnostik longgar seperti psikosomatis atau somatoform
gangguan untuk menentukan kondisi sakit mereka tidak mengerti. kita
dapat sekarang 30 tahun kemudian, berdasarkan data dari banyak studi pada sukarelawan manusia dan pasien, alamat apakah sensitisasi sentral, yang didefinisikan
operasional sebagai amplifikasi sinyal saraf dalam
SSP yang memunculkan hipersensitivitas nyeri, adalah fenomena nyata atau tidak,
dan dapat menilai kontribusi relatif terhadap inflamasi, neuropatik
dan gangguan nyeri disfungsional pada pasien [53258].
3. sensitisasi Tengah pada sukarelawan manusia
Demonstrasi yang jelas pertama sensitisasi sentral dalam manusia
relawan berasal dari sebuah studi psikofisik oleh LaMotte dan rekan
pada hiperalgesia kulit sekunder yang ditimbulkan oleh
injeksi capsaicin intradermal (yang mengaktifkan reseptor TRPV1).
Mereka menemukan nyeri terlokalisasi intens menit berlangsung di injeksi
Situs, segera diikuti oleh tiga zona hiperalgesia; sebuah
zona kecil hiperalgesia panas dekat dengan tempat suntikan abadi
1-2 jam, zona menengah allodynia taktil dinamis menyebarkan
luar daerah hiperalgesia panas dan tahan beberapa jam, dan
zona terbesar untuk tusukan jarum, cara luar tempat suntikan,
yang tetap hadir sampai 24 jam [145]. para peneliti
kemudian menunjukkan bahwa hiperalgesia mekanik sekunder diperlukan
inflow sensorik ke SSP karena anestesi lokal sebelum capsaicin yang
injeksi diblokir itu. Selain karena sensitivitas nyeri
menyeberangi sebuah band yang ketat yang mencegah sirkulasi di kulit, mereka
menyimpulkan bahwa itu bukan karena penyebaran lokal capsaicin yang
atau inflamasi mediator perifer. Bahkan lebih langsung
Demonstrasi yang sensitisasi sentral kegiatan-dependent adalah
bertanggung jawab untuk allodynia taktil dan hiperalgesia sekunder pada manusia
berasal dari studi kedua oleh La Motte, kali ini dengan Torebjork
pada tahun 1992 [233]. Mereka kembali menggunakan injeksi intradermal
capsaicin untuk menginduksi area allodynia taktil yang berlangsung selama 2 jam.
Saraf blok percobaan mengungkapkan bahwa sementara capsaicin dan
Nyeri panas dilakukan oleh serat C, allodynia mekanik adalah
ditransfer ke SSP oleh ambang rendah serat mielin. itu
paling elegan bagian dari penelitian ini adalah temuan mereka bahwa listrik
stimulasi intraneural dari Ab serat mechanoreceptive tunggal yang
menimbulkan sensasi sentuhan non-menyakitkan sebelum injeksi capsaicin,
mulai menghasilkan nyeri jika lapangan reseptif serat 'jatuh dalam
zona hiperalgesia mekanik sekunder. lidocaine anestesi
dari wilayah persarafan kulit dari serat dirangsang
tidak membalikkan rasa sakit, menunjukkan bahwa ini bukanlah perangkat di
asal. Mereka menyimpulkan bahwa rasa sakit yang ditimbulkan oleh membelai kulit
daerah sekitar suntikan intradermal menyakitkan capsaicin '' adalah
karena perubahan reversibel pada pusat pengolahan mechanoreceptive
masukan dari serat mielin yang biasanya membangkitkan nonpainful
sensasi taktil ".
Studi awal lagi, kali ini dengan Koltzenburg dan Torebjork,
menggunakan minyak mustard (yang mengaktifkan TRPA1) seperti pendingin nyeri
stimulus, bersama-sama lagi dengan blok saraf diferensial, dikonfirmasi
yang allodynia mekanik sikat-membangkitkan dimediasi oleh rendah
ambang Ab serat yang biasanya mengkodekan sensasi sentuhan non-menyakitkan
[140]. Tidak seperti setelah capsaicin, bagaimanapun, minyak mustard membangkitkan
allodynia taktil diperlukan masukan tingkat rendah yang sedang berlangsung dari C-nociceptors
untuk mempertahankan itu, menunjukkan bahwa serat sensorik yang berbeda mungkin
memiliki tindakan pusat yang berbeda, ada yang pendek dan lain-lain tahan lama,
dan memang penelitian lebih lanjut telah menunjukkan perbedaan durasi
dari allodynia taktil setelah capsaicin dan mustard oil [139], signifikansi
yang tidak menghargai waktu karena tidak
jelas kemudian bahwa iritasi ini bertindak pada reseptor TRP sangat berbeda.
Itu sensitisasi sentral dapat menyebabkan penyebaran sensitivitas nyeri
di wilayah saraf perifer, dogma neurologis untuk
mendiagnosis penyakit dari pusat daripada perifer saraf
Sistem ditunjukkan oleh Max dan rekan menggunakan intradermal yang
Model capsaicin pada relawan bersama-sama dengan radial atau ulnaris
blok untuk secara jelas mengidentifikasi wilayah saraf individu [192]. melengkapi
ini, hiperemi kulit penelitian yang membandingkan disebabkan oleh
luka bakar kulit menemukan bahwa perubahan aliran darah kulit yang disebabkan
oleh cedera itu menghilang pada saat sekunder mekanik
hiperalgesia memuncak, dan keduanya tidak berkorelasi dalam waktu atau
ruang, mendukung kesimpulan bahwa mekanisme perifer lakukan
tidak memberikan kontribusi terhadap hiperalgesia sekunder [198]. Mungkin bahkan lebih
dramatis, adalah demonstrasi yang relatif baru intradermal yang
capsaicin menyebabkan hiperalgesia kontralateral dan allodynia yang
tertunda dalam manifestasi mereka dan mengurangi luasnya dibandingkan dengan
yang hiperalgesia sekunder ipsilateral, namun hadir dalam mayoritas
subyek [206], bentuk mungkin dari '' hiperalgesia tersier "yang tidak bisa
menjadi perifer berasal. Apa sensitivitas nyeri yang kita rasakan saat itu, bisa
ditentukan oleh keadaan rangsangan neuron di SSP.
Amplifikasi pusat Ad uji serat nociceptor masukan berikut
input pendingin C-serat ditunjukkan untuk berkontribusi cocokan peniti /
belang-belang hiperalgesia sekunder, sekali lagi menggunakan capsaicin intradermal
Model [279], menggarisbawahi identitas yang berbeda dari aferen yang
sinyal yang menimbulkan sensitisasi sentral sebagai pengkondisian
stimulus (C-serat) dari orang-orang yang mendapatkan allodynia (Fb) atau hiperalgesia
(Ad), manifestasi yang jelas lebih dari fasilitasi heterosynaptic.
Dalam nada yang sama, penelitian lain menemukan bahwa tusukan jarum
hiperalgesia diinduksi dalam menanggapi capsaicin intradermal adalah
sebenarnya dimediasi oleh aferen capsaicin-sensitif, menunjukkan bahwa
tes dan pendingin masukan dalam pengaturan ini sangat berbeda
[87], sedangkan hiperalgesia sekunder ditimbulkan oleh capsaicin intradermal
ditunjukkan oleh penyidik belum lainnya, harus dibatasi untuk
rangsangan mekanik, dengan tidak ada korelasi antara besarnya
capsaicin membangkitkan rasa sakit dan tingkat belang-belang atau taktil sekunder
hiperalgesia [237]. Selain itu, penjumlahan temporal
tusukan jarum di zona injeksi capsaicin (sebagai model homosynaptic
fasilitasi / penyelesaian) adalah mekanis independen
pengembangan hiperalgesia sekunder, karena sementara
gain dari hubungan stimulus-respon dalam zona sekunder
meningkat bahwa penyelesaian itu tidak berubah, bahkan
meskipun rasa sakit yang sebenarnya ditingkatkan [158]. Sebuah kesimpulan serupa
dibuat setelah penelitian di mana diulang capsaicin intradermal
suntikan dilaporkan untuk menghasilkan berkurang secara progresif
nyeri, mungkin karena desensitisasi, sementara allodynia dan
belang-belang hiperalgesia terus meningkat [254]. Dua baru-baru ini
Penelitian menggunakan stimulasi frekuensi tinggi sebagai masukan pendingin
untuk meniru kondisi yang menimbulkan LTP menemukan bahwa sementara perubahan
Situs-AC (situs homotopic) memang terjadi, mereka ditemani
oleh perkembangan hipersensitivitas nyeri berdekatan non-merangsang
Situs heterotopic (penurunan ambang batas, nyeri yang ditimbulkan oleh cahaya
rangsangan taktil, dan respon berlebihan untuk suprathreshold cocokan peniti
rangsangan [136240], dan kedua set peneliti menyimpulkan bahwa
fasilitasi heterosynaptic menonjol dalam model ini tengah
sensitisasi, persis seperti yang dilakukannya untuk pendingin frekuensi rendah
input yang meniru lapangan tembak alami nociceptors. generalisasi,
tampak jelas bahwa perubahan heterosynaptic adalah fitur utama dari
penyajian sensitisasi sentral.
Selain perubahan dalam langkah-langkah nyeri subjektif, konsekuensi
sensitisasi sentral juga dapat dideteksi dengan menggunakan tujuan
biomarker. Ini termasuk perubahan jangka panjang dalam nociceptive penarikan
refleks [24] dan peningkatan dalam acara terkait potensi kortikal
amplitudo [240]. Pencitraan sumber magnetik menunjukkan peningkatan
rangsangan neuron di korteks somatosensori ditimbulkan oleh
ambang rendah Ab stimulasi dalam zona capsaicin yang diinduksi
hiperalgesia sekunder [17], sementara mendeteksi magnetoencephalography
perubahan dalam pola pengolahan otak [159] dan fungsional
MRI, dan perubahan sinyal BOLD di korteks, baik selama
hiperalgesia sekunder [16]. Studi MRI lain menemukan perubahan
batang otak yang tampaknya khusus untuk sensitisasi sentral,
selain perubahan di korteks somatosensori primer yang
terkait dengan intensitas nyeri [153].
Sementara kebanyakan studi telah melihat efek pendingin kulit
rangsangan pada sensitivitas nyeri kulit, nyeri otot eksperimental dihasilkan
oleh suntikan saline hipertonik menghasilkan perubahan jangka panjang dalam sensitivitas termal di daerah dimaksud sakit [203],
sedangkan rangsangan nociceptive berkelanjutan memicu myofascial
poin menginduksi sensitisasi sentral tersebar luas [273275]. Menariknya,
dalam model pra-klinis, otot dan sendi pendingin
aferen memiliki aksi tahan lama dalam memproduksi sensitisasi sentral
daripada yang dari kulit [244]. Pendekatan sebaliknya menunjukkan
bahwa capsaicin kulit meningkatkan tekanan titik myofascial trigger
sensitivitas pada otot segmentally terkait [211]. pendingin
rangsangan nociceptive berasal jeroan, seperti paparan dari
esofagus lebih rendah untuk asam, juga menginduksi sensitisasi sentral, memimpin
untuk viscerovisceral (hipersensitivitas nyeri di kerongkongan bagian atas)
dan hipersensitivitas viscerosomatic (allodynia pada dinding dada)
[193] yang dapat ditangkap oleh esofagus menimbulkan potensi
[194], dan berhubungan dengan peningkatan penjumlahan sementara
[196]. Sebuah studi baru-baru ini telah direplikasi Model esofagus ini tengah
sensitisasi menggunakan asam dan capsaicin infus, menunjukkan juga
hipersensitivitas nyeri termal dan mekanik di rektum setelah
stimulasi esofagus [27], menunjukkan seberapa luas efek
sensitisasi sentral berada di saluran gastro-intestinal. ini
Perubahan mungkin mekanis berhubungan dengan nyeri klinis luas
sindrom [95].
Salah satu daerah muncul cukup menarik adalah utilitas
sensitisasi sentral eksperimental pada sukarelawan manusia untuk menguji efektivitas
di pusat bertindak narkoba. Obat dengan keberhasilan dalam pra-klinis
model, seperti antagonis reseptor NMDA [271] dapat diuji
Tahap 1b bukti manusia studi prinsip [212]. ketamine
menghambat penjumlahan pusat sementara [8] dan menengah mekanik
hiperalgesia [142] ditimbulkan oleh berulang nociceptive listrik
stimulasi pada manusia serta hiperalgesia primer dan sekunder
setelah membakar cedera eksperimental [116], penyejuk visceral
input [251253] dan topikal [6] atau intradermal [204] capsaicin, tetapi
Sebuah delta tidak dimediasi sakit nociceptive [181]. Aksi Ketamine pada
Nyeri eksperimental dapat dideteksi dengan fMRI [210]. Kegiatan serupa adalah
ditemukan untuk i.v. dextromethophan [115]. Secara kolektif data ini
sangat mendukung peran reseptor NMDA di activitydependent akut
sensitisasi sentral [147]. Namun, pengadilan juga
menunjukkan kurangnya indeks terapeutik antara mengurangi pusat
sensitisasi dan merangsang efek samping psikotomimetik. lain
kelas obat yang telah dipelajari secara ekstensif dalam eksperimen manusia
model sensitisasi sentral adalah gabapentanoids. lisan
gabapentin pada dosis yang sama dengan yang digunakan untuk neuropatik kronis
sakit ketika diberikan kepada relawan mengurangi allodynia taktil
dan penurunan hiperalgesia sekunder mekanik ditimbulkan oleh
capsaicin intradermal [92]. Bahkan administrasi tunggal gabapentin
memiliki efek antihyperalgesic pada capsaicin yang disebabkan sekunder
hiperalgesia dan mengurangi tanda tangan fMRI sensitisasi sentral
[110]. Dalam studi lain gabapentin, menarik berkurang kulit
membangkitkan nyeri sensitisasi sentral tetapi tidak otot [201]. dua
studi telah melihat keberhasilan pregabalin dalam manusia eksperimental
sensitisasi sentral, satu ditimbulkan oleh rangsangan listrik [49] dan
lain dengan intradermal capsaicin [246]. Kedua double blind
Studi menunjukkan khasiat untuk pregabalin dalam hal eksperimental
allodynia taktil dan hiperalgesia sekunder. Data ini
menunjukkan bahwa komponen utama dari gabapentin atau pregabalin dunia
Mekanisme tindakan adalah pengurangan sensitisasi sentral [238].
Banyak obat yang bekerja sentral lainnya dengan khasiat analgesik pada pasien
mengurangi sensitisasi sentral Studi preklinis, termasuk duloxetine,
Milnacipran dan lamotrigene [15118170] tapi belum
diuji untuk tindakan ini pada manusia. Obat-obatan yang telah gagal
menunjukkan keberhasilan dalam studi manusia dari sensitisasi sentral kegiatan-dependent
adalah antagonis reseptor NK1 [252] [49] dan COX-2
inhibitor [35,49,250]. Sebuah inhibitor COX-2 memiliki khasiat meskipun
jika sensitisasi sentral dipicu oleh peradangan perifer
[225], seperti yang diperkirakan oleh model pra-klinis [189].
Menariknya, sementara jenis kelamin telah digambarkan sebagai penting bagi
perbedaan sensitivitas nyeri nosiseptif, sebuah studi pada sekunder
hiperalgesia yang disebabkan oleh panas dan capsaicin tidak mengungkapkan
Perbedaan jenis kelamin [119]. Namun demikian, data terbaru menunjukkan rasa sakit yang
sensitivitas termasuk hiperalgesia sekunder dan sikat membangkitkan
allodynia yang diwariskan, dengan perkiraan kontribusi genetik 50%
dengan varians sakit [172]. Polimorfisme genetik yang terlibat
dalam diferensial kerentanan terhadap hiperalgesia sekunder memiliki
belum secara komprehensif diselidiki, meskipun beberapa kandidat
mulai diidentifikasi dalam studi eksperimental pusat
sensitisasi [228]. Ini adalah area yang membutuhkan penelitian utama.
Kesimpulan berikut dapat dibuat dari survei ini dari
penelitian yang diterbitkan hipersensitivitas nyeri eksperimental pada manusia
relawan. Sensitisasi sentral adalah fenomena yang kuat, mudah
diinduksi pada sukarelawan manusia dalam menanggapi beragam cara mengaktifkan
nociceptors (stimulasi listrik, capsaicin, minyak mustard,
asam, membakar panas, membakar UV, garam hipertonik). Umumnya ini activity-
plastisitas tergantung memanifestasikan segera, namun efeknya bertahan
selama berjam-jam di luar pendingin stimulus merangsang,
akhirnya kembali, bagaimanapun, kembali ke awal, menunjukkan nya
biasa reversibilitas penuh. Fenomena ini dapat ditimbulkan oleh pendingin
kulit, organ otot atau visceral, dan biasanya muncul sebagai
allodynia taktil dinamis dan belang-belang hiperalgesia tetapi juga ditingkatkan
tekanan, dan dalam beberapa kasus, sensitivitas termal, menyebarkan
dari situs pendingin ke negara tetangga situs non-merangsang, dan
bahkan untuk daerah yang sangat terpencil. Meskipun ada homosynaptic sebuah
(homotopic) aspek fenomena tersebut, manifestasi utama
adalah heterosynaptic (heterotopic), dan untuk alasan ini dan reversibilitas,
itu mungkin tidak akurat untuk menyamakan sensitisasi sentral dengan
LTP seperti fenomena di korteks yang secara khusus terkait
dengan memori jangka panjang. Karena sensitisasi sentral dapat
diinduksi di hampir semua mata pelajaran dan dideteksi menggunakan subjektif
dan ukuran hasil obyektif dan sensitif terhadap farmakologi
intervensi, itu adalah alat yang berguna untuk menentukan aktivitas
obat pada didorong oleh pusat hipersensitivitas nyeri.
Secara global, data yang diperoleh dalam penelitian relawan manusia menunjukkan
bahwa induksi fasilitasi pusat digunakan tergantung di nociceptive
jalur sentral meningkatkan sensitivitas rasa sakit dan mungkin,
Oleh karena itu, kontribusi untuk sindrom nyeri klinis. eksperimental
Studi pada relawan manusia harus dibatasi untuk menggunakan
non-merugikan masukan pendingin, dan oleh karena itu terbatas
belajar hanya komponen kegiatan tergantung dari hipersensitivitas nyeri
ditimbulkan oleh input sensorik, dan bukan mereka transcription-
perubahan tergantung dan struktural yang nyata setelah
peradangan atau cedera saraf, yang mungkin memiliki mekanisme yang berbeda,
Kursus waktu dan presentasi [53,97,121,123,160,171,
189.229.242.261.269]. Pengalaman yang terbatas dengan lebih parah
Cedera eksperimental manusia menunjukkan bahwa sensitisasi sentral juga
memberikan kontribusi untuk akhir hiperalgesia hadir dalam model ini [58176].
4. sensitisasi Tengah dan fenotip klinis nyeri
Apa fitur dari fenotip klinis dapat berkontribusi,
atau dihasilkan secara eksklusif oleh sensitisasi sentral? Sementara manusia
Studi eksperimental Ulasan di atas menunjukkan bahwa jika seorang pasien
memiliki allodynia taktil dinamis, tanda baca sekunder / tekanan
hiperalgesia, penjumlahan temporal dan efek samping sensorik, pusat
sensitisasi mungkin terlibat. Setiap pengalaman sensorik
lebih besar dalam amplitudo, durasi dan tingkat spasial dari itu akan
diharapkan dari input perifer didefinisikan dalam keadaan normal
memenuhi syarat sebagai berpotensi mencerminkan amplifikasi pusat
karena meningkatnya eksitasi atau inhibisi berkurang. perubahan ini
dapat mencakup pengurangan ambang batas, menanggapi berlebihan
stimulus berbahaya, nyeri setelah akhir stimulus, dan spread
kepekaan terhadap jaringan normal. Namun, karena kita tidak bisa secara langsung
mengukur aliran sensorik, dan karena perubahan perifer
dapat berkontribusi untuk amplifikasi sensorik, seperti sensitisasi perifer,
Nyeri hipersensitivitas dengan sendirinya tidak cukup untuk membuat diagnosis yang tak terbantahkan dari sensitisasi sentral. Sebuah komplikasi lebih lanjut
adalah bahwa karena masukan perifer umumnya merupakan pemicu
sensitisasi sentral, penurunan sensitivitas nyeri yang dihasilkan oleh
menargetkan pemicu perifer dengan bius lokal tidak mengecualikan
amplifikasi pusat, tetapi mungkin lebih menunjukkan peran
masukan perifer dalam mempertahankan itu [140]. Namun demikian, ada
beberapa fitur dari gejala pasien yang lebih mungkin untuk menunjukkan
kontribusi pusat daripada perifer untuk hipersensitivitas nyeri.
Ini termasuk nyeri dimediasi oleh ambang rendah serat Ab
(ditentukan oleh blok saraf atau stimulasi listrik), penyebaran
sensitivitas nyeri ke daerah tanpa patologi dibuktikan, aftersensations,
meningkatkan penjumlahan temporal, dan pemeliharaan
sakit oleh rangsangan frekuensi rendah yang biasanya tidak menimbulkan salah
sakit berkelanjutan. Untuk menilai bagaimana sensitisasi sentral dapat hadir di
pasien, kita membutuhkan fenotip rinci kohort pasien yang berbeda
untuk menangkap apa perubahan dalam sensitivitas terjadi, di mana
dan ketika [9,11,55,86,93,188,197]. Idealnya ini harus dikombinasikan
dengan langkah-langkah tujuan kegiatan pusat, seperti fMRI, sehingga
Kriteria diagnostik yang jelas untuk menentukan keberadaan pusat
sensitisasi pada pasien dapat dibentuk. Utilitas diagnostik
Kriteria untuk kehadiran sensitisasi sentral tidak hanya akan
menjadi wawasan tentang mekanisme patofisiologi yang bertanggung jawab untuk
menyebabkan nyeri tetapi lebih dalam mendefinisikan pengobatan potensial
strategi. Jika rasa sakit pasien tertentu terutama hasil
aktivitas abnormal di nociceptors, seperti pada pasien dengan primer
eritromelalgia [74], terapi yang optimal dibutuhkan adalah mungkin
berbeda dengan pasien yang allodynia taktil dan sekunder
hiperalgesia sepenuhnya dikelola oleh sensitisasi sentral karena
perubahan dalam keberhasilan sinaptik di sumsum tulang belakang. Ini adalah dasar pemikiran
untuk pendekatan berbasis mekanisme untuk diagnosis dan pengobatan
sakit [258266]. Memang tanggapan terhadap pengobatan percobaan,
seperti ke NMDA antagonis reseptor ketamin, sendiri bisa
potensi diagnostik untuk sensitisasi sentral kehadiran.
5. Untuk yang sindrom klinis tidak sensitisasi sentral
berkontribusi?
Mengingat peringatan tentang kurangnya kriteria diagnostik mutlak
untuk mengidentifikasi adanya sensitisasi sentral pada pasien, yang
Jumlah yang cukup besar penelitian namun putatively diidentifikasi
fenomena ini sebagai kontribusi terhadap pasien nyeri fenotip. saya
singkat akan meninjau ini, berdasarkan penyakit.
5.1. Rheumatoid arthritis (RA)
Pasien dengan RA, penyakit sendi inflamasi prototypic,
memiliki ekstra-artikular nyeri yang berhubungan dengan sejauh
penyakit sendi [141] tetapi apakah ini adalah hasil dari perifer atau
sensitisasi sentral belum diteliti. Sebuah studi pada remaja
arthritis kronis melaporkan peningkatan kepekaan terhadap rangsangan berbahaya
baik di sendi dan di daerah terpencil pada pasien dengan dan tanpa aktif
Penyakit, menunjukkan kemungkinan bahwa penyakit ketika aktif
set up keadaan sensitisasi sentral otonom [107].
5.2. Osteoarthritis (OA)
Ini penyakit sendi degeneratif dengan kehancuran karakteristik
tulang rawan dan perubahan dalam tulang adalah penyebab yang sangat umum dari
sakit kronis, terutama pada orang tua. Derajat nyeri tidak
tidak selalu berkorelasi dengan tingkat kerusakan sendi atau kehadiran
peradangan aktif meningkatkan kemungkinan bahwa mungkin ada
komponen utama terhadap rasa sakit [26]. Mendukung ini ditingkatkan
derajat dan durasi nyeri dan hiperalgesia sekunder
ditimbulkan oleh injeksi intramuskular saline hipertonik pada pasien
dengan OA dibandingkan dengan kontrol [13]. Pasien dengan tinggi pra-operatif
rasa sakit dan ambang nyeri yang rendah memiliki risiko lebih tinggi dari persisten
rasa sakit setelah penggantian lutut total untuk OA, yang diartikan sebagai
mencerminkan sensitisasi sentral [157]. Penelitian lain pada 62 pasien
menunjukkan bahwa rasa sakit dari pusat asal saraf (luas dikurangi
ambang nyeri tekanan) dampak negatif pada lutut fungsional
Kapasitas [117]. Pasien OA memiliki ambang nyeri yang lebih rendah dan memiliki
belang-belang hiperalgesia di daerah nyeri disebut, yang berhubungan
dengan aktivasi yang lebih besar dalam batang otak yang dideteksi oleh fMRI, yang mewakili
biomarker yang mungkin untuk perubahan pusat [99]. The terpusat
bertindak amina serapan inhibitor duloxetine yang mengurangi
sensitisasi sentral dalam model-klinis pra [15124] secara signifikan
mengurangi rasa sakit lebih dari plasebo dalam RCT pada 231 pasien dengan
nyeri OA lutut [45], menunjukkan bahwa obat yang menargetkan sensitisasi sentral
yang berkhasiat pada populasi pasien ini. Dalam fenotip baru-baru ini
studi pada 48 pasien dengan OA lutut menyakitkan dan 24 usia
kontrol cocok, pasien telah mengurangi ambang nyeri tekanan
baik pada sendi dan di daerah terpencil, dan peningkatan sementara
penjumlahan. Sementara tingkat kepekaan berkorelasi dengan
sakit, hal itu tidak berkorelasi dengan temuan radiologi, yang mengarah ke
kesimpulan bahwa sensitisasi sentral merupakan kontributor penting
rasa sakit OA lutut [7]. Secara kolektif, data ini menunjukkan rasa ingin tahu
bahwa rasa sakit dari OA, patologi perifer, memiliki pusat penting
komponen, dan ini jelas layak studi lebih untuk memahami
luasnya, mekanisme dan implikasi terapeutik.
5.3. Gangguan temporomandibular (TMD)
Tidak seperti OA, patofisiologi sindrom ini jauh lebih sedikit
dipahami dengan baik. Namun, TMD telah ditemukan terkait
dengan peningkatan sensitivitas nyeri umum setelah kontraksi isometrik
otot orofasial [166], dan bilateral luas
mekanik [78] dan termal [175] sensitivitas nyeri dilaporkan
pada wanita dengan myofascial TMD dibandingkan dengan usia yang cocok kontrol,
yang ditafsirkan sebagai menunjukkan sensitisasi sentral luas.
Selain itu, rasa sakit dirujuk lebih besar menimbulkan dari
memicu poin lebih sering yang ditemukan pada pasien ini, daripada
dalam kontrol [77].
Adapun jenis-jenis nyeri wajah, allodynia mekanik adalah utama
Fitur inflamasi periradicular (periradicular periodontitis)
dengan mengurangi ambang batas juga kontralateral gigi non meradang,
mencerminkan sensitisasi sentral [132]. Setelah ekstraksi gigi molar ketiga
bukti sensitisasi sentral dapat dideteksi untuk setidaknya
Minggu (ditingkatkan respon terhadap tusukan jarum intraoral berulang-ulang dan listrik
stimulasi, aftersensations dan hiperalgesia ekstraoral)
[126].
5.4. Fibromyalgia (FM)
Salah satu saran pertama bahwa pasien fibromyalgia mungkin memiliki
umum sensitisasi sentral berasal dari psikofisik
mempelajari bahwa pengurangan luas diidentifikasi dalam termal dan
ambang nyeri mekanik, serta Laser otak yang lebih besar
potensi yang dimunculkan [90], sebuah temuan direplikasi segera setelah [156]. lain
awal penelitian kecil menggunakan ketamin, menunjukkan NMDA-dependent
komponen untuk fibromyalgia dan menyarankan bahwa tender poin
dapat mewakili hiperalgesia sekunder karena sensitisasi sentral
[209]. Mendukung ini, Arendt-Nielson dan rekan menemukan di
penelitian kecil bahwa pasien fibromyalgia memiliki batas tekanan rendah
dan peningkatan penjumlahan temporal stimulasi otot,
dan intramuscular suntikan saline hipertonik memicu
nyeri lebih tahan lama dan lebih luas. Dalam penelitian terkait, mereka
ditemukan bahwa rasa sakit dirujuk, penjumlahan temporal, otot
hiperalgesia dan otot nyeri pada pasien fibromyalgia semua
dilemahkan oleh ketamin [96]. Pada tahun 2001, Staud dan Harga mulai seri
studi tentang fibromyalgia, pertama yang menunjukkan penjumlahan sementara
dan setelah sensasi rasa sakit yang ditimbulkan oleh kulit berulang
rangsangan termal dan rangsangan mekanik berulang ke otot [221]. Dalam studi kedua mereka menemukan bahwa penjumlahan sementara terjadi
pada kekuatan yang jauh lebih rendah dan pada frekuensi yang lebih rendah dari
stimulasi pada pasien fibromyalgia dibandingkan subyek kontrol, dan
yang menyakitkan setelah sensasi yang lebih besar dalam amplitudo dan lebih
berkepanjangan [215]. Nyeri eksperimental yang ditingkatkan dalam fibromyalgia
pasien ditunjukkan untuk berkontribusi varians dari klinis
nyeri [220]. Peneliti ini kemudian menunjukkan bahwa pemeliharaan
nyeri eksperimen diinduksi pada pasien fibromyalgia membutuhkan
signifikan rangsangan lebih jarang dibandingkan kontrol normal,
dan menyimpulkan bahwa sensitivitas tinggi untuk frekuensi sangat rendah
input kontribusi untuk rasa sakit terus-menerus pada pasien ini
[218]. Sebuah studi kemudian menunjukkan bahwa penjumlahan temporal sakit
dan pemeliharaan tersebar luas, dan bisa sama-sama menimbulkan
dari tangan atau kaki, yang mengarah pada kesimpulan bahwa sensitisasi sentral
pada pasien ini adalah umum di seluruh neuraxis [219]. di
studi fMRI mereka kemudian menemukan stimulus dan bergantung pada frekuensi
aktivasi di beberapa daerah otak pada pasien fibromyalgia
dan kontrol, termasuk ipsilateral dan kontralateral thalamus,
thalamus medial, S1, S2 bilateral, pertengahan dan posterior insula, rostral
dan pertengahan anterior cingulate cortex. Suhu stimulus yang diperlukan
untuk membangkitkan tingkat setara aktivitas otak, namun,
secara signifikan kurang pada pasien fibromyalgia, menunjukkan bahwa peningkatan
mekanisme saraf dalam fibromyalgia bukanlah hasil dari
peningkatan selektif pada tingkat kortikal [216]. The Staud dan Harga
kelompok kemudian dirancang percobaan untuk melihat apakah sensitisasi perifer
dapat berkontribusi untuk penjumlahan sementara disempurnakan termal
nyeri pada pasien fibromyalgia dan menyimpulkan bahwa hal itu tidak berdasar
pada ambang batas termal [214]. Baru-baru ini mereka telah menemukan menggunakan lokal
suntikan anestesi meskipun, bahwa masukan perifer dari otot
tampaknya menjadi penting dalam menjaga sensitisasi sentral dalam
Pasien FM [217]. Ini berarti bahwa fibromyalgia mungkin memiliki
baik perifer dan pusat kontribusi, yang sejauh mungkin berbeda
dari pasien ke pasien. Tentu aferen otot tampaknya memiliki
Kapasitas ampuh dalam pra-klinis [244] dan eksperimental manusia
Studi [275] untuk menginduksi sensitisasi sentral.
Sebuah studi pengujian sensori kuantitatif di 85 pasien fibromyalgia
dan 40 kontrol cocok menemukan bahwa pasien telah diubah panas
dan ambang batas dingin dan toleransi dikurangi untuk sakit, serta
mengurangi ambang refleks nociceptive, ukuran rangsangan pusat
[65]. Temuan terakhir adalah cukup berbeda dari kontrol
bahwa penulis menyarankan itu dapat digunakan sebagai diagnostik
ukuran sensitisasi sentral, mengidentifikasi pasien yang
terpusat obat yang bekerja mungkin sangat bermanfaat. penelitian lain
telah mengkonfirmasi peningkatan sensitivitas umum pada pasien FM
tekanan dan rangsangan termal [94173179] dan listrik
stimulasi kulit dan otot, dengan ditingkatkan kortikal membangkitkan
potensi [66]. Data keseluruhan tampaknya mendukung peran utama untuk
sensitisasi sentral dalam generasi gejala FM,
dan keberhasilan pengobatan yang bekerja sentral, seperti pregabalin
atau duloxetine dalam mengobati kondisi ini, mungkin mencerminkan pengurangan
dalam sensitisasi sentral pada pasien ini.
5.5. Gangguan muskuloskeletal lain-lain
Sakit leher kronis akibat whiplash dikaitkan dengan
menurunkan ambang nyeri pada jaringan terluka [57222]. injeksi
anestesi lokal ke poin memicu myofascial di hasil ini pasien
dalam peningkatan langsung dalam berbagai gerakan dan elevasi di
ambang nyeri tekanan, yang dirasakan untuk mencerminkan pemeliharaan dinamis
sensitisasi sentral oleh aferen pemicu [85]. pasien
dengan bahu sindrom pelampiasan juga menunjukkan otot luas
kepekaan dan peningkatan jumlah memicu poin [105]. A
luas (bilateral) mekanik hipersensitivitas nyeri diamati
pada pasien dengan epicondylalgia unilateral (tennis elbow)
ditafsirkan menunjukkan sensitisasi sentral, mungkin disebabkan
oleh pemicu perifer [75]. Umum hiperalgesia dalam jaringan yang sama
juga dapat ditunjukkan pada pasien dengan radiasi kronis
nyeri pinggang dengan intervertebralis herniasi [173]. Secara kolektif
Data ini menunjukkan bahwa gangguan muskuloskeletal beragam
ditandai dengan penyebaran sensitivitas rasa sakit untuk mendalam terluka
jaringan dan tingkat rendah input perifer dapat mempertahankan ini.
5.6. sakit kepala
The isyarat pertama bahwa sakit kepala memiliki komponen penting
dimediasi oleh sensitisasi sentral berasal dari studi spontan
sakit kepala tipe tegang yang menemukan bahwa bahkan dalam
tidak adanya sakit kepala nyeri otot perikranium meningkat
pada pasien dibandingkan dengan kontrol mata pelajaran. Selama sakit kepala, otot
kelembutan meningkat dan ambang nyeri termal menurun di
daerah temporal, tetapi tetap normal di tangan yang
ditafsirkan sebagai indikasi bahwa segmental sensitisasi sentral
memberikan kontribusi terhadap nyeri pada penderita sering nyeri kepala tipe tegang
[120]. Hal ini kemudian diikuti oleh observasi dengan Bernstein dan
rekan yang allodynia kulit dikembangkan di 79% dari pasien
selama serangan migrain pada, dan kadang-kadang di luar wilayah dimaksud
nyeri [36,37]. Temuan ini telah diulang dalam beberapa penelitian
sejak saat itu [52161135207]. Sementara cephalic dan extracephalic
allodynia dijelaskan dengan baik, nyeri tubuh spontan dan allodynia
juga telah dilaporkan sebagai sebelumnya serangan migrain [56]. laser
dimunculkan ambang nyeri kulit berkurang selama serangan migren
dan kortikal membangkitkan potensi peningkatan [62]. Tidak ada perubahan
ambang nyeri panas ditemukan dalam ketegangan-jenis sakit kepala kronis,
tapi ada kelembutan perikranium [63,80] dan hiperalgesia leher
otot bahu [81]. Masukan nociceptive dari otot telah
disarankan untuk berkontribusi pada induksi sensitisasi sentral
dalam nyeri kepala tipe tegang [79], banyak seperti yang telah disarankan untuk
FM. Pada pasien dengan sakit kepala klaster fleksi refleks nociceptive
threshold berkurang di sisi gejala [191]. Dalam populasi
belajar pada sakit kepala primer pada 523 pasien, bukti
hipersensitivitas nyeri ditemukan pada orang-orang dengan tipe ketegangan sakit,
dengan gangguan yang lebih besar pada individu dengan kronis atau lebih sering
sakit kepala, menyiratkan bahwa sensitisasi sentral dapat berkontribusi
dengan chronification sakit kepala [30], sesuatu yang
didukung oleh data epidemiologi [31]. Dalam prospektif membujur
belajar pada apakah peningkatan sensitivitas nyeri merupakan penyebab atau efek,
sebuah penelitian di 100 individu menemukan bahwa subjek memiliki biasa
ambang batas sebelum perkembangan sakit kepala, tapi ini menurun
pada mereka yang kemudian berkembang nyeri kepala tipe tegang kronis,
menunjukkan bahwa hipersensitivitas nyeri adalah konsekuensi
sakit kepala tipe tegang sering, dan tidak prediktor atau risiko faktor
[32], temuan ditafsirkan sebagai menunjukkan bahwa sensitisasi sentral
memainkan peran dalam chronification sakit kepala tipe tegang.
Menariknya, sebuah studi pada pasien dengan baik migrain kronis
dan sakit kepala tipe tegang kronis ditemukan dalam kedua kelompok dikurangi
ambang batas untuk tekanan, tusukan jarum, berkedip, dan fleksi nociceptive
refleks, serta rasio yang lebih tinggi penyelesaian [83], mungkin mencerminkan
Peran umum untuk sensitisasi sentral dalam chronification berbeda
jenis sakit kepala.
5.7. nyeri neuropatik
Demonstrasi pertama kontribusi kemungkinan sensitisasi sentral
untuk nyeri neuropatik berasal dari sebuah studi oleh Campbell dan
kolega, yang menunjukkan bahwa blok konduksi iskemik besar
serat mielin khusus mengurangi allodynia taktil dinamis
[42], sebuah temuan yang segera direplikasi [140]. Sejak itu hati-hati
Studi fenotip kondisi seperti carpal tunnel syndrome
memiliki mengungkapkan peningkatan sensitivitas bilateral dan ekstrateritorial
tersebar gejala pada pasien dengan unilateral atau satu saraf
jebakan, mendukung kontribusi dari sensitisasi sentral
[61,76,82,278]. Selain itu, ketamine mengurangi didirikan nyeri neuropatik perifer [125] dan nyeri phantom limb kronis [73]
menunjukkan bahwa activity- berkelanjutan dan NMDA reseptor-dependent
plastisitas sinaptik dapat berkontribusi untuk menjaga nyeri neuropatik.
Itu antidepresan trisiklik, inhibitor penyerapan ganda dan kalsium
channel alpha (2) ligan -delta, semua obat yang bekerja sentral yang menormalkan
aktivitas saraf ditingkatkan, adalah saat pertama pengobatan lini
untuk nyeri neuropatik [72], memperkuat pentingnya
komponen utama dari rasa sakit dan kesesuaian sebagai target
pengobatan.
5.8. Kompleks sindrom nyeri regional (CRPS)
Fitur yang menonjol dari CRPS1 kronis hyperesthesia taktil
dan tekanan hiperalgesia [241], yang bisa didaftarkan sebagai ditingkatkan
S1 aktivasi oleh neuromagnetometer [243]. Ada juga
hiperalgesia termal pada pasien CRPS1 akut, yang di samping
ipsilateral dengan ekstremitas yang sakit, mungkin memiliki komponen perifer
karena peradangan aseptik yang sedang berlangsung, namun keberadaan kontralateral
hipersensitivitas pada tidak adanya inflamasi
perubahan poin ke keterlibatan SSP [108]. Dalam acak kecil
placebo controlled trial ketamin intravena dikurangi
CRPS sakit [200].
5.9. Nyeri pasca bedah
Ini adalah kelompok yang sangat heterogen yang terdiri dari pasca operasi akut
rasa sakit dan nyeri terus-menerus dari berbagai penyebab, termasuk pembedahan
diinduksi nyeri neuropatik [1.131]. Pada fase akut, nyeri insisi
dikaitkan dengan hiperalgesia sekunder belang-belang yang ketamin
sensitif [223], tanpa ada penyebaran sensitivitas termal [143]
menunjukkan induksi sensitisasi sentral. kontroversi
ada apakah pengobatan pre-emptive menargetkan pusat
sensitisasi lebih unggul pengobatan pasca operasi dalam mengobati
baik rasa sakit pasca operasi akut atau transisi untuk nyeri kronis
[4,5,54,60,68,70,71,128,149,102,236,260]. Anehnya, karena
banyak masalah teknis yang terkait dengan desain, pelaksanaan dan
interpretasi studi tersebut, hal ini ternyata menjadi masalah yang sulit
untuk menyelesaikan [134167]. Ini bukan tempat untuk meninjau literatur penuh
pada analgesia pre-emptive, namun mengambil pribadi saya pada tersedia
Data adalah bahwa tampaknya ada sinyal kecil untuk pra vs pascaoperasi
pengobatan analgesik dalam beberapa pengaturan, tetapi kemungkinan tidak
umumnya secara klinis relevan. Tampaknya jelas penting meskipun itu
pasien telah analgesia penuh didirikan pada pemulihan dari umum
anestesi regional anestesi atau cukup selama operasi, dan ini
dapat dipertahankan sampai penyembuhan bedah baik maju
[19,14,277]. Rencana pengobatan untuk mengendalikan nyeri pasca operasi
berpotensi dapat mencakup obat dengan tindakan pada sensitisasi sentral
seperti ketamin [184], pregabalin [34162], gabapentin [202] dan
duloxetine [106], yang dalam jumlah terbatas percobaan saat ini
tersedia acara beberapa khasiat, tetapi lebih RCT yang diperlukan untuk menilai
utilitas mereka dalam mengobati nyeri pasca operasi akut atau dalam mengurangi
risiko mengembangkan nyeri kronis [59].
5.10. Sindrom hipersensitivitas nyeri viseral
Nyeri hipersensitivitas adalah fitur dari beberapa gangguan umum
dari saluran gastro-intestinal termasuk sindrom iritasi usus besar,
nyeri dada non-jantung dan pankreatitis kronis yang semua tampak
memiliki komponen sensitisasi sentral. Mayoritas pasien IBS
memiliki keduanya rektal dan somatik hipersensitivitas [249]. sigmoid berulang
stimulasi pada pasien dengan IBS menyebabkan hiperalgesia dubur
dan rujukan viscerosomatic [169]. Anestesi lokal dubur mengurangi
nyeri dubur dan somatik pada pasien sindrom iritasi usus, mendukung
kemungkinan bahwa hiperalgesia visceral dan sekunder
hiperalgesia kulit pada sindrom iritasi usus besar adalah hasil
sensitisasi sentral dinamis dikelola oleh masukan dari
GIT. Pasien dengan nyeri dada non-jantung memiliki hipersensitivitas esofagus
[195], dengan toleransi dikurangi menjadi distensi berulang,
peningkatan ukuran nyeri disebut dan kecenderungan yang lebih besar untuk menunjukkan
hiperalgesia sekunder setelah infus asam dalam esofagus mereka lebih rendah
[69], semua diartikan sebagai mencerminkan konsekuensi dari pusat
sensitisasi. Pankreatitis kronis dikaitkan dengan umum
Tekanan dalam hiperalgesia [39174] dan pasien menampilkan lebih besar
Gelar dan luasnya hiperalgesia sekunder ditimbulkan oleh berulang
stimulasi eksperimental, menunjukkan peningkatan sensitisasi sentral
[67] yang dikurangi dengan splanchnic thorascopic
denervasi [38], yang mungkin mencerminkan bahwa masukan visceral dari
pankreas mempertahankan sensitisasi sentral.
Dalam saluran urologi, hipersensitivitas nyeri adalah fitur dari interstitial
sistitis, prostatitis kronis, endometriosis, dan vulvodynia,
kondisi yang patofisiologi dan etiologi Namun,
kurang dipahami. Meskipun sensitisasi sentral telah dihipotesiskan
untuk berkontribusi [137], tidak banyak data yang tersedia dan beberapa
penelitian telah dilakukan. Pria dengan prostatitis kronis memiliki
meskipun sensitivitas nyeri meningkat di perineum [239276],
sementara wanita dengan vulvodynia memiliki ditingkatkan pasca capsaicin
allodynia dan hiperalgesia sekunder dibandingkan dengan kontrol [84].
5.11. Co-morbiditas kondisi nyeri ditandai dengan nyeri
hipersensitivitas
Nyeri dapat didefinisikan sebagai nociceptive ketika dihasilkan oleh berbahaya
rangsangan, inflamasi ketika diproduksi oleh cedera jaringan dan / atau
aktivasi kekebalan sel, dan neuropati, ketika itu adalah karena lesi
dari sistem saraf. Bagaimana dengan kondisi sakit sekalipun, di mana
tidak ada stimulus berbahaya, peradangan atau kerusakan pada saraf
sistem? Ada beberapa sindrom umum yang hadir
dengan hipersensitivitas nyeri tetapi tidak ada faktor etiologi yang jelas, yaitu dianggap
'' dijelaskan "dan yang mungkin benar-benar mencerminkan tidak hanya
patologi perifer tetapi juga disfungsi utama dari saraf
sistem. Ini termasuk fibromyalgia, nyeri kepala tipe tegang, temporomandibular
penyakit sendi dan sindrom iritasi usus besar, semua
yang mungkin memiliki kontribusi khusus untuk fenotipe mereka dengan pusat
sensitisasi, seperti yang dijelaskan di atas. Jika kepekaan yang meningkat dari
SSP atau kecenderungan meningkat untuk mengembangkan sensitisasi sentral
adalah fitur umum dari sindrom ini, orang akan berharap bahwa
ada peningkatan co-kejadian atau komorbiditas yang berbeda
kondisi. Hal ini juga mungkin bahwa kapasitas ditingkatkan untuk menghasilkan
atau mempertahankan sensitisasi sentral adalah cacat utama dalam
beberapa sindrom ini.
Dalam sebuah studi pada hampir 4000 kembar untuk komorbiditas kronis
kelelahan, nyeri punggung bawah, sindrom iritasi usus, tension- kronis
Jenis sakit kepala, penyakit sendi temporomandibular, besar
depresi, serangan panik dan gangguan stres pasca-trauma, asosiasi
ditemukan bahwa jauh melebihi yang diharapkan secara kebetulan,
dan kesimpulannya adalah bahwa kondisi ini berbagi etiologi umum
[199]. Studi epidemiologi lain besar pada 44.000 orang
termasuk kembar untuk komorbiditas dengan luas kronis
Nyeri menemukan co-kejadian dengan kelelahan kronis, nyeri sendi, depresi
gejala, dan sindrom iritasi usus besar, yang mengarah ke kesimpulan
bahwa hubungan antara nyeri kronis yang meluas dan yang
komorbiditas mungkin termasuk faktor genetik [127]. Namun studi lain
pada 2299 mata pelajaran selama empat sindrom dijelaskan; kronis lebar
nyeri menyebar, nyeri orofasial kronis, iritasi usus dan kelelahan kronis
kembali menemukan bahwa terjadinya beberapa sindrom adalah
lebih besar dari yang diharapkan secara kebetulan [2]. Temuan epidemiologi
sangat menyarankan bahwa mungkin ada dasar mekanistik umum
untuk kondisi ini beragam, dan yang mungkin memiliki keturunan
komponen.
Studi yang lebih kecil telah menemukan komorbiditas antara fibromyalgia
dan kondisi berikut: migrain pada wanita tapi tidak laki-laki
[111], sakit kepala primer [64], gejala kronis kelelahan [89], lupus eritematosus sistemik [213], sindrom iritasi usus besar
[144], rheumatoid arthritis [183], sindrom pramenstruasi [3],
urtikaria kronis [235] dan serviks sindrom nyeri myofascial
[40]. Komorbiditas telah ditunjukkan juga untuk sakit punggung dan temporomandibular
Gangguan [248], migrain dan gangguan temporomandibular
[91], sindrom iritasi usus dan dispepsia fungsional,
fibromyalgia dan nyeri panggul kronis [185], dan akhirnya antara
migrain dan sindrom iritasi usus besar, kelelahan kronis dan fibromyalgia
[232]. Ada juga tumpang tindih antara gangguan urologis
seperti nyeri panggul kronis, interstitial cystitis, kandung kemih menyakitkan
sindrom, prostatitis kronis dan vulvodynia dengan fibromyalgia,
kelelahan kronis, gangguan temporomandibular dan iritasi usus
Sindrom [187], dan lebih khusus lagi antara vulvodynia, fibromyalgia
dan sindrom iritasi usus [10].
Kesimpulan yang luar biasa dari ini beragam epidemiologi
Studi adalah hipersensitivitas nyeri kronis dengan tidak adanya
peradangan atau kerusakan saraf menghasilkan rupanya fenotip
sindrom yang berbeda tergantung pada jaringan / organ tubuh yang terkena. Namun,
kesamaan keseluruhan perubahan sensitivitas dapat mencerminkan
kontribusi umum sensitisasi sentral, dan ini dapat account
untuk tingkat komorbiditas tiba-tiba tinggi rupanya berbeda
sindrom. Untuk menguji apakah ada sindrom sensitisasi memang tengah,
kita akan membutuhkan sebuah set kriteria diagnostik dan biomarker
untuk fenomena tersebut. Jika hipotesis ini benar,
implikasi mungkin bahwa strategi pengobatan yang ditargetkan pada normalisasi
hyperexcitability di SSP mungkin memiliki khasiat bersama untuk
manifestasi yang berbeda dari sindrom sensitisasi sentral.
6. Kesimpulan
Nyeri klinis bukan hanya konsekuensi dari sebuah '' menghidupkan "
dari '' sistem nyeri "di pinggiran oleh patologi tertentu, tetapi
bukannya mencerminkan sampai batas yang cukup besar, keadaan rangsangan
sirkuit nociceptive pusat. Induksi aktivitas-dependent
peningkatan fungsi sinaptik dalam sirkuit ini dipicu dan dipelihara
oleh input nociceptor dinamis, menggeser sensitivitas
Sistem seperti sakit yang biasanya tidak berbahaya input dapat mengaktifkannya
dan tanggapan persepsi input berbahaya yang berlebihan,
berkepanjangan dan tersebar luas. Perubahan sensorik mewakili
manifestasi dari sensitisasi sentral, dan eksperimental yang luas
obat-obatan dan klinis investigasi selama dua puluh
tahun telah mengungkapkan hal itu menjadi komponen penting dari rasa sakit
hipersensitivitas menyajikan banyak pasien. Sementara kemajuan
telah dibuat dalam menggoda keluar seluler dan molekuler
Mekanisme yang bertanggung jawab [148], masih banyak yang masih harus dipelajari,
khususnya kontributor genetik dan lingkungan yang meningkatkan
risiko mengembangkan sensitisasi sentral dalam sistem tertentu,
persis apa yang memicu dan memelihara fenomena tersebut, dan
apa yang bertanggung jawab pada beberapa individu untuk ketekunan. Namun demikian,
identifikasi kontribusi sensitisasi sentral
banyak '' dijelaskan "kondisi sakit klinis telah baik
memberikan penjelasan mekanistik, dan menawarkan terapi
Target.
Konflik kepentinganTidak ada konflik kepentingan.
Ucapan Terima KasihDidukung oleh dana penelitian dari NIH. Saya berterima kasih kepada semua rekan-rekan saya
pekerjaan yang memiliki lebih dari 25 tahun memberikan kontribusi terhadap
studi sensitisasi pusat tetapi terutama Alban Latremoliere
untuk membaca hati tentang MS dan Christian von Hehn untuk
membuat kedua tokoh.