Central sensitisasi: Implikasi untuk diagnosis dan pengobatan nyeri

ABSTRAK

Input nociceptor dapat memicu peningkatan berkepanjangan tetapi reversibel dalam rangsangan dan kemanjuran sinaptik

neuron di jalur nociceptive pusat, fenomena sensitisasi sentral. sensitisasi sentral

bermanifestasi sebagai hipersensitivitas nyeri, allodynia taktil terutama dinamis, belang-belang sekunder atau

hiperalgesia tekanan, aftersensations, dan ditingkatkan penjumlahan temporal. Hal ini dapat dengan mudah dan cepat

menimbulkan pada sukarelawan manusia dengan beragam eksperimen rangsangan pengkondisian berbahaya pada kulit, otot atau

jeroan, dan di samping memproduksi hipersensitivitas nyeri, hasil perubahan sekunder dalam aktivitas otak

yang dapat dideteksi dengan teknik elektrofisiologi atau pencitraan. Studi di kohort klinis mengungkapkan

perubahan sensitivitas nyeri yang telah ditafsirkan sebagai mengungkapkan kontribusi penting dari pusat

sensitisasi terhadap fenotip nyeri pada pasien dengan fibromyalgia, osteoarthritis, gangguan muskuloskeletal

dengan hipersensitivitas umum nyeri, sakit kepala, gangguan sendi temporomandibular, sakit gigi,

nyeri neuropatik, gangguan hipersensitivitas nyeri viseral dan nyeri pasca-bedah. The komorbiditas

mereka sindrom hipersensitivitas nyeri yang hadir dalam ketiadaan peradangan atau lesi saraf,

pola yang sama mereka klinis dan respon terhadap pusat bertindak analgesik, mungkin mencerminkan

kesamaan sensitisasi pusat patofisiologi mereka. Sebuah pertanyaan penting yang masih perlu

harus ditentukan adalah apakah ada individu dengan kecenderungan diwariskan tinggi untuk mengembangkan pusat

sensitisasi daripada yang lain, dan jika demikian, apakah ini menyampaikan peningkatan risiko dalam kedua kondisi berkembang

dengan hipersensitivitas nyeri, dan chronification mereka. Kriteria diagnostik untuk mendirikan

Kehadiran sensitisasi sentral pada pasien akan sangat membantu fenotip pasien untuk memilih

perawatan yang menghasilkan analgesia dengan normalisasi aktivitas saraf pusat hyperexcitable. Kami memiliki pasti

datang jauh sejak penemuan pertama kegiatan-dependent plastisitas sinaptik di tulang belakang

kabel dan wahyu yang terjadi dan menghasilkan hipersensitivitas nyeri pada pasien. Namun demikian, menemukan

kontributor genetik dan lingkungan dan biomarker tujuan sensitisasi sentral

akan sangat bermanfaat, sebagai pilihan akan pengobatan tambahan untuk mencegah atau mengurangi ini lazim dan promiscuous

bentuk plastisitas nyeri.

1. PendahuluanPada tahun 1983 saya menerbitkan sebuah studi yang menunjukkan bahwa banyak fitur dari

hipersensitivitas nyeri cedera jaringan perifer yang menyertai atau

peradangan adalah akibat langsung dari augmentasi sensorik

sinyal dalam sistem saraf pusat [255]. Sebuah amplifikasi pusat

selama angina pectoris telah didalilkan tepat 100 tahun

sebelumnya oleh W. Allen Sturge MD, yang dalam 1883 kertas Otak dipertimbangkan

sistem saraf pusat mungkin '' keributan ... ... . berlalu

dari bawah "yang entah bagaimana kontribusi terhadap gambaran klinis

sakit jantung iskemik. Namun, pentingnya ini klinis

wawasan berbaring sebagian besar aktif selama satu abad, kecuali untuk satu manusia

Studi relawan pada hiperalgesia sekunder yang diakui

oleh penulis sebagai sugestif dari kontribusi sentral mungkin untuk

penyebaran sensitivitas nyeri [101]. Apa yang saya temukan di pra-klinis

studi tentang hubungan stimulus-respon dalam sumsum tulang belakang adalah bahwa

aktivitas aferen yang disebabkan oleh cedera perifer memicu

tahan lama peningkatan rangsangan neuron sumsum tulang belakang, mendalam

mengubah gain dari sistem somatosensori [255]. ini

fasilitasi pusat diwujudkan sebagai pengurangan ambang batas (allodynia),

peningkatan respon dan berkepanjangan efek samping

terhadap rangsangan berbahaya (hiperalgesia), dan ekspansi lapangan reseptif

bahwa masukan diaktifkan dari jaringan non-luka untuk menghasilkan nyeri (sekunder

hiperalgesia) [51,255-256,268,273].

Saya baru-baru ini meninjau keadaan sekitar

penemuan plastisitas sinaptik aktivitas tergantung pada tulang belakang

kabel yang menghasilkan pasca-cedera hipersensitivitas nyeri [259], dan

yang menjadi disebut '' sensitisasi sentral "[272], serta

keadaan saat ini pemahaman tentang mekanisme seluler dan molekuler

bertanggung jawab atas bentuk plastisitas neuron [147]. apa

Saya ingin secara khusus ditujukan pada ulasan ini adalah klinis

implikasi dari fenomena tersebut. Apa yang telah sensitisasi sentral

mengajarkan kita tentang sifat dan mekanisme nyeri pada pasien, dan apa implikasi dari sensitisasi sentral untuk diagnosis nyeri

dan terapi? Sebelum melakukan olah ini, penting pertama yang

memahami apa yang mewakili sensitisasi sentral, bagaimana

telah mengubah pemahaman umum kita mekanisme nyeri, seperti

serta mengkaji data besar pada sensitisasi sentral berasal

dari studi tentang nyeri eksperimental pada sukarelawan manusia.

2. Apa sensitisasi sentral?

Sebelum penemuan sensitisasi sentral, yang berlaku

Pandangan pengolahan nyeri pada sistem saraf pusat adalah dari sebagian besar

estafet saraf pasif yang disampaikan oleh potensial aksi disandikan,

informasi tentang onset, durasi, intensitas, lokasi dan

kualitas rangsangan berbahaya perifer, seperti kawat telepon,

dari satu situs ke situs lainnya. Lebih khusus, jalur SSP adalah

terlihat merupakan koneksi anatomi tertentu dalam tulang belakang yang

kabel, batang otak, thalamus dan korteks (yang '' jalur nyeri "), menghubungkan

inflow sensorik yang dihasilkan dalam ambang batas tinggi aferen primer

dengan bagian-bagian dari korteks yang mengarah ke sadar

kesadaran sensasi yang menyakitkan. Gerbang tulang belakang teori kontrol

oleh Melzack dan Wall pada tahun 1965 telah menyoroti bahwa estafet sensorik ini

Sistem dapat dimodulasi di sumsum tulang belakang oleh penghambatan

kontrol [163], dan kemajuan telah dibuat oleh

awal 1980-an dalam mengidentifikasi sirkuit penghambatan tersebut [18]. Memang ini,

bersama-sama dengan penemuan enkephalins dan endorfin

[98.109], difus kontrol penghambatan berbahaya [150], transkutan

stimulasi saraf [224], dan penemuan kembali akupunktur [25],

menghasilkan penekanan lebih besar pada saat itu endogen

kontrol penghambatan dari pada faktor-faktor yang dapat meningkatkan eksitasi,

dan dengan demikian menghasilkan hipersensitivitas nyeri. Namun, ada

adalah satu pengecualian, yang terkait dengan penemuan perifer

sensitisasi pada tahun 1970 [178]. Bekerja dengan Iggo [28112] dan

Perl [20,33,177] telah mengidentifikasi ambang batas tinggi neuron sensorik tertentu

disetel untuk merespon hanya untuk rangsangan berbahaya, maka nama mereka

nociceptors [265], istilah yang pertama kali diciptakan oleh Sherrington berdasarkan nya

studi tentang stimulus berbahaya menimbulkan refleks fleksi. Selain itu,

pertama Perl dan kemudian orang lain menunjukkan bahwa nociceptor terminal perifer

bisa menjadi '' peka "setelah cedera, mengurangi ambang batas mereka,

terutama untuk memanaskan rangsangan, dan hanya dalam situs cedera di mana

terminal terkena modulator inflamasi, zona

hiperalgesia primer [23,41,138,146,178]. Sementara fenomena ini

jelas merupakan kontributor sangat penting untuk nyeri inflamasi

hipersensitivitas [22], tidak dapat menjelaskan taktil dinamis

allodynia, penjumlahan temporal sakit, atau hiperalgesia sekunder.

Beberapa penjelasan lain yang dibutuhkan sebagai neurobiologis

dasar untuk gejala-gejala ini, yang ternyata ditingkatkan sinaptik

Fungsi dipicu dalam SSP dengan input nociceptive

[257237268].

Kesadaran bahwa sinapsis yang dikenakan bentuk usedependent

plastisitas yang bisa meningkatkan kekuatan atau keberhasilan mereka

telah terus menguat pada awal 1980-an. fenomena

yang pertama kali dijelaskan dalam CNS pendek berlangsung pasca-berhubung dgn tetanus

potensiasi mono sinaptik IA masukan sinaptik ke neuron motorik

oleh Lloyd pada tahun 1949 [155], yang bisa menyebar ke sinapsis lain

motor neuron [21]. Hal ini diikuti oleh penemuan penyelesaian

di dorsal horn neuron oleh Mendell dan Wall pada tahun 1965 [164], di mana

stimulasi frekuensi rendah berulang saraf di C-serat konstan

Kekuatan ditemukan untuk memperoleh peningkatan progresif potensial aksi

menembak selama stimulus. Sebuah terobosan transformatif

adalah deskripsi pertama potensiasi jangka panjang (LTP) di

hippocampus oleh Bliss dan Lomo pada tahun 1973, di mana frekuensi tinggi singkat

masukan bertepatan menghasilkan peningkatan terus-menerus dalam sinaptik

khasiat, membuka pintu untuk studi ekstensif dan masih berlangsung

ke dalam mekanisme molekuler dari plastisitas sinaptik. LTP pertama

dicatat dalam sumsum tulang belakang pada tahun 1993 [182], di mana ia merupakan

komponen tertentu dari fenomena umum sensitisasi sentral

[113114122]. Pada tahun 1976 Kandel dan rekan menggambarkan

sensitisasi dari penarikan refleks insang dalam Aplysia siput laut,

yang dikaitkan dengan fasilitasi dari sinaps antara

neuron sensorik dan motorik [29]. Namun, data tersebut diinterpretasikan

sebagai mencerminkan memori dan belajar daripada invertebrata

model hipersensitivitas nyeri, meskipun tentu saja dua

fenomena berkumpul dalam hal ini, dan dalam sistem model yang lain, meskipun

ada perbedaan yang terlalu [122274].

Apa yang saya temukan dalam penelitian asli saya pada tahun 1983 dan praklinis berikutnya

Studi dengan rekan-rekannya di University College London adalah

bahwa singkat (? s 10-20), frekuensi rendah (1-10 Hz) meledak tindakan

potensi ke SSP yang dihasilkan oleh stimulasi listrik atau

aktivasi alami nociceptors meningkat khasiat sinaptik dalam

neuron nosiseptif di tanduk dorsal sumsum tulang belakang dan ini

berlangsung selama puluhan menit setelah akhir pengkondisian

stimulus [50,51,230,244,245,255,256,263,264,267,272,273]. ini

Fenomena berbeda dari penyelesaian, yang mewakili semakin

meningkatkan output selama kereta identik

rangsangan (secara teknis disebut potensiasi homosynaptic); pusat

sensitisasi prihatin bukan dengan fasilitasi yang diwujudkan

setelah akhir rangsangan pendingin, dan bahwa setelah dipicu

tetap otonom untuk beberapa waktu, atau hanya diperlukan sangat

rendahnya tingkat masukan nociceptor untuk mempertahankan itu. Selain itu, pusat

sensitisasi mewakili suatu kondisi dimana masukan dalam satu set

nociceptor serabut sensorik (input pendingin) diperkuat selanjutnya

tanggapan terhadap non-dirangsang non-nociceptor atau nociceptor lainnya

Serat (input uji, bentuk fasilitasi disebut

potensiasi heterosynaptic untuk membedakannya dari homosynaptic

potensiasi mana tes dan penyejuk masukan adalah sama)

[231]. Bentuk klasik LTP di hippocampus adalah homosynaptic

dengan perubahan dalam keberhasilan terbatas pada sinapsis diaktifkan, konvergen

plastisitas, dan sementara ini adalah fitur dari beberapa aspek sentral

sensitisasi [190], sebagian besar atribut klinis relevan berhubungan

komponen heterosynaptic berbeda yang [147]. mendasari

dasar neurobiologis untuk sensitisasi sentral adalah bahwa untuk sebagian besar pusat

sirkuit, sifat lapangan reseptif neuron yang didefinisikan oleh

penembakan potensial aksi hanyalah '' puncak gunung es ". paling

input sinaptik ke neuron adalah subthreshold [262263], akting

subliminally baik karena masukan sinaptik terlalu lemah atau membran

rangsangan tertahan oleh input penghambatan. peningkatan synaptic

kekuatan dengan peningkatan presinaptik di rangsang

pemancar rilis atau respon pasca sinaptik ke pemancar

[46.100.129.130.133.151.152.154.227.231.247.264.271] atau

dengan mengurangi penghambatan [12.103.168.180.165.208.226] atau meningkat

membran rangsangan dapat merekrut ini masukan subthreshold yang normal

untuk suprathreshold potensial aksi, memproduksi mendalam

perubahan sifat fungsional [270]. Baru-baru ini telah menjadi

dihargai bahwa selain kegiatan-dependent sinaptik

plastisitas, perubahan mikroglia, astrosit, gap junction, membran

rangsangan dan gen transkripsi semua bisa berkontribusi untuk

pemeliharaan sensitisasi sentral [43,44,47,48,88,104,186,189,

205.234]. Gambar. 1 dan 2 meringkas proses sensorik bawah yang normal

keadaan dan perubahan yang dihasilkan dari induksi

sensitisasi sentral.

Implikasi penting dari studi ilmu dasar awal

adalah kemungkinan bahwa rasa sakit yang kita alami belum tentu

mencerminkan adanya stimulus berbahaya perifer. kita

belajar dari pengalaman kita sehari-hari berinteraksi dengan eksternal

lingkungan untuk menafsirkan rasa sakit yang mencerminkan adanya

stimulus merusak perifer, dan memang ini sangat penting untuk yang protektif

Fungsi. Sensitisasi sentral memperkenalkan dimensi lain,

satu di mana SSP dapat mengubah, mengubah atau memperkuat rasa sakit,

meningkatkan derajat, durasi, dan luasnya dengan cara yang

tidak lagi secara langsung mencerminkan sifat-sifat khusus dari berbahaya perifer

rangsangan, melainkan negara-negara fungsional tertentu sirkuit

di SSP. Dengan ditemukannya sensitisasi sentral, nyeri konseptual setidaknya telah menjadi '' terpusat "bukannya

eksklusif perifer didorong. Dalam hal ini sensitisasi sentral

merupakan uncoupling dari hubungan respon stimulus yang jelas

yang mendefinisikan nyeri nosiseptif. Nyeri nociceptive mencerminkan

persepsi rangsangan berbahaya. Dengan tidak adanya seperti yang berpotensi

rangsangan merusak tidak ada rasa sakit nociceptive. Namun, setelah

Penemuan sensitisasi sentral menjadi jelas bahwa berbahaya

stimulus sementara cukup itu tidak perlu untuk menghasilkan rasa sakit. jika

keuntungan dari neuron di '' jalur nyeri "di SSP meningkat,

mereka sekarang bisa mulai diaktifkan oleh ambang rendah,

input tidak berbahaya. Karena nyeri bisa dalam keadaan ini

menjadi setara dengan persepsi ilusi, sensasi

yang memiliki kualitas yang tepat dari yang ditimbulkan oleh berbahaya nyata

stimulus tetapi yang terjadi karena tidak adanya seperti merugikan

stimulus. Ini tidak berarti bahwa rasa sakit itu tidak nyata, hanya saja

tidak diaktifkan oleh rangsangan berbahaya. Nyeri tersebut tidak bisa lagi

disebut nociceptive, melainkan mencerminkan keadaan sakit yang disebabkan

hipersensitivitas, dengan hampir persis sama '' gejala "

profil dengan yang ditemukan dalam berbagai kondisi klinis. Ini mengangkat

pertanyaan yang jelas langsung, adalah sensitisasi sentral kontributor

hipersensitivitas nyeri klinis?

Gagasan ini umumnya tidak diterima dengan sangat baik pada awalnya,

terutama oleh dokter yang percaya rasa sakit yang dalam ketiadaan

patologi hanya karena individu mencari pekerjaan atau Asuransi

kompensasi terkait, pencari obat opioid, dan pasien dengan

gangguan kejiwaan; yaitu malingerers, pembohong dan histeris. bahwa

amplifikasi pusat nyeri mungkin 'real "neurobiologis'

Fenomena, yang menyebabkan kondisi nyeri klinis yang beragam,

tampaknya mereka tidak mungkin, dan kebanyakan dokter disukai

menggunakan label diagnostik longgar seperti psikosomatis atau somatoform

gangguan untuk menentukan kondisi sakit mereka tidak mengerti. kita

dapat sekarang 30 tahun kemudian, berdasarkan data dari banyak studi pada sukarelawan manusia dan pasien, alamat apakah sensitisasi sentral, yang didefinisikan

operasional sebagai amplifikasi sinyal saraf dalam

SSP yang memunculkan hipersensitivitas nyeri, adalah fenomena nyata atau tidak,

dan dapat menilai kontribusi relatif terhadap inflamasi, neuropatik

dan gangguan nyeri disfungsional pada pasien [53258].

3. sensitisasi Tengah pada sukarelawan manusia

Demonstrasi yang jelas pertama sensitisasi sentral dalam manusia

relawan berasal dari sebuah studi psikofisik oleh LaMotte dan rekan

pada hiperalgesia kulit sekunder yang ditimbulkan oleh

injeksi capsaicin intradermal (yang mengaktifkan reseptor TRPV1).

Mereka menemukan nyeri terlokalisasi intens menit berlangsung di injeksi

Situs, segera diikuti oleh tiga zona hiperalgesia; sebuah

zona kecil hiperalgesia panas dekat dengan tempat suntikan abadi

1-2 jam, zona menengah allodynia taktil dinamis menyebarkan

luar daerah hiperalgesia panas dan tahan beberapa jam, dan

zona terbesar untuk tusukan jarum, cara luar tempat suntikan,

yang tetap hadir sampai 24 jam [145]. para peneliti

kemudian menunjukkan bahwa hiperalgesia mekanik sekunder diperlukan

inflow sensorik ke SSP karena anestesi lokal sebelum capsaicin yang

injeksi diblokir itu. Selain karena sensitivitas nyeri

menyeberangi sebuah band yang ketat yang mencegah sirkulasi di kulit, mereka

menyimpulkan bahwa itu bukan karena penyebaran lokal capsaicin yang

atau inflamasi mediator perifer. Bahkan lebih langsung

Demonstrasi yang sensitisasi sentral kegiatan-dependent adalah

bertanggung jawab untuk allodynia taktil dan hiperalgesia sekunder pada manusia

berasal dari studi kedua oleh La Motte, kali ini dengan Torebjork

pada tahun 1992 [233]. Mereka kembali menggunakan injeksi intradermal

capsaicin untuk menginduksi area allodynia taktil yang berlangsung selama 2 jam.

Saraf blok percobaan mengungkapkan bahwa sementara capsaicin dan

Nyeri panas dilakukan oleh serat C, allodynia mekanik adalah

ditransfer ke SSP oleh ambang rendah serat mielin. itu

paling elegan bagian dari penelitian ini adalah temuan mereka bahwa listrik

stimulasi intraneural dari Ab serat mechanoreceptive tunggal yang

menimbulkan sensasi sentuhan non-menyakitkan sebelum injeksi capsaicin,

mulai menghasilkan nyeri jika lapangan reseptif serat 'jatuh dalam

zona hiperalgesia mekanik sekunder. lidocaine anestesi

dari wilayah persarafan kulit dari serat dirangsang

tidak membalikkan rasa sakit, menunjukkan bahwa ini bukanlah perangkat di

asal. Mereka menyimpulkan bahwa rasa sakit yang ditimbulkan oleh membelai kulit

daerah sekitar suntikan intradermal menyakitkan capsaicin '' adalah

karena perubahan reversibel pada pusat pengolahan mechanoreceptive

masukan dari serat mielin yang biasanya membangkitkan nonpainful

sensasi taktil ".

Studi awal lagi, kali ini dengan Koltzenburg dan Torebjork,

menggunakan minyak mustard (yang mengaktifkan TRPA1) seperti pendingin nyeri

stimulus, bersama-sama lagi dengan blok saraf diferensial, dikonfirmasi

yang allodynia mekanik sikat-membangkitkan dimediasi oleh rendah

ambang Ab serat yang biasanya mengkodekan sensasi sentuhan non-menyakitkan

[140]. Tidak seperti setelah capsaicin, bagaimanapun, minyak mustard membangkitkan

allodynia taktil diperlukan masukan tingkat rendah yang sedang berlangsung dari C-nociceptors

untuk mempertahankan itu, menunjukkan bahwa serat sensorik yang berbeda mungkin

memiliki tindakan pusat yang berbeda, ada yang pendek dan lain-lain tahan lama,

dan memang penelitian lebih lanjut telah menunjukkan perbedaan durasi

dari allodynia taktil setelah capsaicin dan mustard oil [139], signifikansi

yang tidak menghargai waktu karena tidak

jelas kemudian bahwa iritasi ini bertindak pada reseptor TRP sangat berbeda.

Itu sensitisasi sentral dapat menyebabkan penyebaran sensitivitas nyeri

di wilayah saraf perifer, dogma neurologis untuk

mendiagnosis penyakit dari pusat daripada perifer saraf

Sistem ditunjukkan oleh Max dan rekan menggunakan intradermal yang

Model capsaicin pada relawan bersama-sama dengan radial atau ulnaris

blok untuk secara jelas mengidentifikasi wilayah saraf individu [192]. melengkapi

ini, hiperemi kulit penelitian yang membandingkan disebabkan oleh

luka bakar kulit menemukan bahwa perubahan aliran darah kulit yang disebabkan

oleh cedera itu menghilang pada saat sekunder mekanik

hiperalgesia memuncak, dan keduanya tidak berkorelasi dalam waktu atau

ruang, mendukung kesimpulan bahwa mekanisme perifer lakukan

tidak memberikan kontribusi terhadap hiperalgesia sekunder [198]. Mungkin bahkan lebih

dramatis, adalah demonstrasi yang relatif baru intradermal yang

capsaicin menyebabkan hiperalgesia kontralateral dan allodynia yang

tertunda dalam manifestasi mereka dan mengurangi luasnya dibandingkan dengan

yang hiperalgesia sekunder ipsilateral, namun hadir dalam mayoritas

subyek [206], bentuk mungkin dari '' hiperalgesia tersier "yang tidak bisa

menjadi perifer berasal. Apa sensitivitas nyeri yang kita rasakan saat itu, bisa

ditentukan oleh keadaan rangsangan neuron di SSP.

Amplifikasi pusat Ad uji serat nociceptor masukan berikut

input pendingin C-serat ditunjukkan untuk berkontribusi cocokan peniti /

belang-belang hiperalgesia sekunder, sekali lagi menggunakan capsaicin intradermal

Model [279], menggarisbawahi identitas yang berbeda dari aferen yang

sinyal yang menimbulkan sensitisasi sentral sebagai pengkondisian

stimulus (C-serat) dari orang-orang yang mendapatkan allodynia (Fb) atau hiperalgesia

(Ad), manifestasi yang jelas lebih dari fasilitasi heterosynaptic.

Dalam nada yang sama, penelitian lain menemukan bahwa tusukan jarum

hiperalgesia diinduksi dalam menanggapi capsaicin intradermal adalah

sebenarnya dimediasi oleh aferen capsaicin-sensitif, menunjukkan bahwa

tes dan pendingin masukan dalam pengaturan ini sangat berbeda

[87], sedangkan hiperalgesia sekunder ditimbulkan oleh capsaicin intradermal

ditunjukkan oleh penyidik belum lainnya, harus dibatasi untuk

rangsangan mekanik, dengan tidak ada korelasi antara besarnya

capsaicin membangkitkan rasa sakit dan tingkat belang-belang atau taktil sekunder

hiperalgesia [237]. Selain itu, penjumlahan temporal

tusukan jarum di zona injeksi capsaicin (sebagai model homosynaptic

fasilitasi / penyelesaian) adalah mekanis independen

pengembangan hiperalgesia sekunder, karena sementara

gain dari hubungan stimulus-respon dalam zona sekunder

meningkat bahwa penyelesaian itu tidak berubah, bahkan

meskipun rasa sakit yang sebenarnya ditingkatkan [158]. Sebuah kesimpulan serupa

dibuat setelah penelitian di mana diulang capsaicin intradermal

suntikan dilaporkan untuk menghasilkan berkurang secara progresif

nyeri, mungkin karena desensitisasi, sementara allodynia dan

belang-belang hiperalgesia terus meningkat [254]. Dua baru-baru ini

Penelitian menggunakan stimulasi frekuensi tinggi sebagai masukan pendingin

untuk meniru kondisi yang menimbulkan LTP menemukan bahwa sementara perubahan

Situs-AC (situs homotopic) memang terjadi, mereka ditemani

oleh perkembangan hipersensitivitas nyeri berdekatan non-merangsang

Situs heterotopic (penurunan ambang batas, nyeri yang ditimbulkan oleh cahaya

rangsangan taktil, dan respon berlebihan untuk suprathreshold cocokan peniti

rangsangan [136240], dan kedua set peneliti menyimpulkan bahwa

fasilitasi heterosynaptic menonjol dalam model ini tengah

sensitisasi, persis seperti yang dilakukannya untuk pendingin frekuensi rendah

input yang meniru lapangan tembak alami nociceptors. generalisasi,

tampak jelas bahwa perubahan heterosynaptic adalah fitur utama dari

penyajian sensitisasi sentral.

Selain perubahan dalam langkah-langkah nyeri subjektif, konsekuensi

sensitisasi sentral juga dapat dideteksi dengan menggunakan tujuan

biomarker. Ini termasuk perubahan jangka panjang dalam nociceptive penarikan

refleks [24] dan peningkatan dalam acara terkait potensi kortikal

amplitudo [240]. Pencitraan sumber magnetik menunjukkan peningkatan

rangsangan neuron di korteks somatosensori ditimbulkan oleh

ambang rendah Ab stimulasi dalam zona capsaicin yang diinduksi

hiperalgesia sekunder [17], sementara mendeteksi magnetoencephalography

perubahan dalam pola pengolahan otak [159] dan fungsional

MRI, dan perubahan sinyal BOLD di korteks, baik selama

hiperalgesia sekunder [16]. Studi MRI lain menemukan perubahan

batang otak yang tampaknya khusus untuk sensitisasi sentral,

selain perubahan di korteks somatosensori primer yang

terkait dengan intensitas nyeri [153].

Sementara kebanyakan studi telah melihat efek pendingin kulit

rangsangan pada sensitivitas nyeri kulit, nyeri otot eksperimental dihasilkan

oleh suntikan saline hipertonik menghasilkan perubahan jangka panjang dalam sensitivitas termal di daerah dimaksud sakit [203],

sedangkan rangsangan nociceptive berkelanjutan memicu myofascial

poin menginduksi sensitisasi sentral tersebar luas [273275]. Menariknya,

dalam model pra-klinis, otot dan sendi pendingin

aferen memiliki aksi tahan lama dalam memproduksi sensitisasi sentral

daripada yang dari kulit [244]. Pendekatan sebaliknya menunjukkan

bahwa capsaicin kulit meningkatkan tekanan titik myofascial trigger

sensitivitas pada otot segmentally terkait [211]. pendingin

rangsangan nociceptive berasal jeroan, seperti paparan dari

esofagus lebih rendah untuk asam, juga menginduksi sensitisasi sentral, memimpin

untuk viscerovisceral (hipersensitivitas nyeri di kerongkongan bagian atas)

dan hipersensitivitas viscerosomatic (allodynia pada dinding dada)

[193] yang dapat ditangkap oleh esofagus menimbulkan potensi

[194], dan berhubungan dengan peningkatan penjumlahan sementara

[196]. Sebuah studi baru-baru ini telah direplikasi Model esofagus ini tengah

sensitisasi menggunakan asam dan capsaicin infus, menunjukkan juga

hipersensitivitas nyeri termal dan mekanik di rektum setelah

stimulasi esofagus [27], menunjukkan seberapa luas efek

sensitisasi sentral berada di saluran gastro-intestinal. ini

Perubahan mungkin mekanis berhubungan dengan nyeri klinis luas

sindrom [95].

Salah satu daerah muncul cukup menarik adalah utilitas

sensitisasi sentral eksperimental pada sukarelawan manusia untuk menguji efektivitas

di pusat bertindak narkoba. Obat dengan keberhasilan dalam pra-klinis

model, seperti antagonis reseptor NMDA [271] dapat diuji

Tahap 1b bukti manusia studi prinsip [212]. ketamine

menghambat penjumlahan pusat sementara [8] dan menengah mekanik

hiperalgesia [142] ditimbulkan oleh berulang nociceptive listrik

stimulasi pada manusia serta hiperalgesia primer dan sekunder

setelah membakar cedera eksperimental [116], penyejuk visceral

input [251253] dan topikal [6] atau intradermal [204] capsaicin, tetapi

Sebuah delta tidak dimediasi sakit nociceptive [181]. Aksi Ketamine pada

Nyeri eksperimental dapat dideteksi dengan fMRI [210]. Kegiatan serupa adalah

ditemukan untuk i.v. dextromethophan [115]. Secara kolektif data ini

sangat mendukung peran reseptor NMDA di activitydependent akut

sensitisasi sentral [147]. Namun, pengadilan juga

menunjukkan kurangnya indeks terapeutik antara mengurangi pusat

sensitisasi dan merangsang efek samping psikotomimetik. lain

kelas obat yang telah dipelajari secara ekstensif dalam eksperimen manusia

model sensitisasi sentral adalah gabapentanoids. lisan

gabapentin pada dosis yang sama dengan yang digunakan untuk neuropatik kronis

sakit ketika diberikan kepada relawan mengurangi allodynia taktil

dan penurunan hiperalgesia sekunder mekanik ditimbulkan oleh

capsaicin intradermal [92]. Bahkan administrasi tunggal gabapentin

memiliki efek antihyperalgesic pada capsaicin yang disebabkan sekunder

hiperalgesia dan mengurangi tanda tangan fMRI sensitisasi sentral

[110]. Dalam studi lain gabapentin, menarik berkurang kulit

membangkitkan nyeri sensitisasi sentral tetapi tidak otot [201]. dua

studi telah melihat keberhasilan pregabalin dalam manusia eksperimental

sensitisasi sentral, satu ditimbulkan oleh rangsangan listrik [49] dan

lain dengan intradermal capsaicin [246]. Kedua double blind

Studi menunjukkan khasiat untuk pregabalin dalam hal eksperimental

allodynia taktil dan hiperalgesia sekunder. Data ini

menunjukkan bahwa komponen utama dari gabapentin atau pregabalin dunia

Mekanisme tindakan adalah pengurangan sensitisasi sentral [238].

Banyak obat yang bekerja sentral lainnya dengan khasiat analgesik pada pasien

mengurangi sensitisasi sentral Studi preklinis, termasuk duloxetine,

Milnacipran dan lamotrigene [15118170] tapi belum

diuji untuk tindakan ini pada manusia. Obat-obatan yang telah gagal

menunjukkan keberhasilan dalam studi manusia dari sensitisasi sentral kegiatan-dependent

adalah antagonis reseptor NK1 [252] [49] dan COX-2

inhibitor [35,49,250]. Sebuah inhibitor COX-2 memiliki khasiat meskipun

jika sensitisasi sentral dipicu oleh peradangan perifer

[225], seperti yang diperkirakan oleh model pra-klinis [189].

Menariknya, sementara jenis kelamin telah digambarkan sebagai penting bagi

perbedaan sensitivitas nyeri nosiseptif, sebuah studi pada sekunder

hiperalgesia yang disebabkan oleh panas dan capsaicin tidak mengungkapkan

Perbedaan jenis kelamin [119]. Namun demikian, data terbaru menunjukkan rasa sakit yang

sensitivitas termasuk hiperalgesia sekunder dan sikat membangkitkan

allodynia yang diwariskan, dengan perkiraan kontribusi genetik 50%

dengan varians sakit [172]. Polimorfisme genetik yang terlibat

dalam diferensial kerentanan terhadap hiperalgesia sekunder memiliki

belum secara komprehensif diselidiki, meskipun beberapa kandidat

mulai diidentifikasi dalam studi eksperimental pusat

sensitisasi [228]. Ini adalah area yang membutuhkan penelitian utama.

Kesimpulan berikut dapat dibuat dari survei ini dari

penelitian yang diterbitkan hipersensitivitas nyeri eksperimental pada manusia

relawan. Sensitisasi sentral adalah fenomena yang kuat, mudah

diinduksi pada sukarelawan manusia dalam menanggapi beragam cara mengaktifkan

nociceptors (stimulasi listrik, capsaicin, minyak mustard,

asam, membakar panas, membakar UV, garam hipertonik). Umumnya ini activity-

plastisitas tergantung memanifestasikan segera, namun efeknya bertahan

selama berjam-jam di luar pendingin stimulus merangsang,

akhirnya kembali, bagaimanapun, kembali ke awal, menunjukkan nya

biasa reversibilitas penuh. Fenomena ini dapat ditimbulkan oleh pendingin

kulit, organ otot atau visceral, dan biasanya muncul sebagai

allodynia taktil dinamis dan belang-belang hiperalgesia tetapi juga ditingkatkan

tekanan, dan dalam beberapa kasus, sensitivitas termal, menyebarkan

dari situs pendingin ke negara tetangga situs non-merangsang, dan

bahkan untuk daerah yang sangat terpencil. Meskipun ada homosynaptic sebuah

(homotopic) aspek fenomena tersebut, manifestasi utama

adalah heterosynaptic (heterotopic), dan untuk alasan ini dan reversibilitas,

itu mungkin tidak akurat untuk menyamakan sensitisasi sentral dengan

LTP seperti fenomena di korteks yang secara khusus terkait

dengan memori jangka panjang. Karena sensitisasi sentral dapat

diinduksi di hampir semua mata pelajaran dan dideteksi menggunakan subjektif

dan ukuran hasil obyektif dan sensitif terhadap farmakologi

intervensi, itu adalah alat yang berguna untuk menentukan aktivitas

obat pada didorong oleh pusat hipersensitivitas nyeri.

Secara global, data yang diperoleh dalam penelitian relawan manusia menunjukkan

bahwa induksi fasilitasi pusat digunakan tergantung di nociceptive

jalur sentral meningkatkan sensitivitas rasa sakit dan mungkin,

Oleh karena itu, kontribusi untuk sindrom nyeri klinis. eksperimental

Studi pada relawan manusia harus dibatasi untuk menggunakan

non-merugikan masukan pendingin, dan oleh karena itu terbatas

belajar hanya komponen kegiatan tergantung dari hipersensitivitas nyeri

ditimbulkan oleh input sensorik, dan bukan mereka transcription-

perubahan tergantung dan struktural yang nyata setelah

peradangan atau cedera saraf, yang mungkin memiliki mekanisme yang berbeda,

Kursus waktu dan presentasi [53,97,121,123,160,171,

189.229.242.261.269]. Pengalaman yang terbatas dengan lebih parah

Cedera eksperimental manusia menunjukkan bahwa sensitisasi sentral juga

memberikan kontribusi untuk akhir hiperalgesia hadir dalam model ini [58176].

4. sensitisasi Tengah dan fenotip klinis nyeri

Apa fitur dari fenotip klinis dapat berkontribusi,

atau dihasilkan secara eksklusif oleh sensitisasi sentral? Sementara manusia

Studi eksperimental Ulasan di atas menunjukkan bahwa jika seorang pasien

memiliki allodynia taktil dinamis, tanda baca sekunder / tekanan

hiperalgesia, penjumlahan temporal dan efek samping sensorik, pusat

sensitisasi mungkin terlibat. Setiap pengalaman sensorik

lebih besar dalam amplitudo, durasi dan tingkat spasial dari itu akan

diharapkan dari input perifer didefinisikan dalam keadaan normal

memenuhi syarat sebagai berpotensi mencerminkan amplifikasi pusat

karena meningkatnya eksitasi atau inhibisi berkurang. perubahan ini

dapat mencakup pengurangan ambang batas, menanggapi berlebihan

stimulus berbahaya, nyeri setelah akhir stimulus, dan spread

kepekaan terhadap jaringan normal. Namun, karena kita tidak bisa secara langsung

mengukur aliran sensorik, dan karena perubahan perifer

dapat berkontribusi untuk amplifikasi sensorik, seperti sensitisasi perifer,

Nyeri hipersensitivitas dengan sendirinya tidak cukup untuk membuat diagnosis yang tak terbantahkan dari sensitisasi sentral. Sebuah komplikasi lebih lanjut

adalah bahwa karena masukan perifer umumnya merupakan pemicu

sensitisasi sentral, penurunan sensitivitas nyeri yang dihasilkan oleh

menargetkan pemicu perifer dengan bius lokal tidak mengecualikan

amplifikasi pusat, tetapi mungkin lebih menunjukkan peran

masukan perifer dalam mempertahankan itu [140]. Namun demikian, ada

beberapa fitur dari gejala pasien yang lebih mungkin untuk menunjukkan

kontribusi pusat daripada perifer untuk hipersensitivitas nyeri.

Ini termasuk nyeri dimediasi oleh ambang rendah serat Ab

(ditentukan oleh blok saraf atau stimulasi listrik), penyebaran

sensitivitas nyeri ke daerah tanpa patologi dibuktikan, aftersensations,

meningkatkan penjumlahan temporal, dan pemeliharaan

sakit oleh rangsangan frekuensi rendah yang biasanya tidak menimbulkan salah

sakit berkelanjutan. Untuk menilai bagaimana sensitisasi sentral dapat hadir di

pasien, kita membutuhkan fenotip rinci kohort pasien yang berbeda

untuk menangkap apa perubahan dalam sensitivitas terjadi, di mana

dan ketika [9,11,55,86,93,188,197]. Idealnya ini harus dikombinasikan

dengan langkah-langkah tujuan kegiatan pusat, seperti fMRI, sehingga

Kriteria diagnostik yang jelas untuk menentukan keberadaan pusat

sensitisasi pada pasien dapat dibentuk. Utilitas diagnostik

Kriteria untuk kehadiran sensitisasi sentral tidak hanya akan

menjadi wawasan tentang mekanisme patofisiologi yang bertanggung jawab untuk

menyebabkan nyeri tetapi lebih dalam mendefinisikan pengobatan potensial

strategi. Jika rasa sakit pasien tertentu terutama hasil

aktivitas abnormal di nociceptors, seperti pada pasien dengan primer

eritromelalgia [74], terapi yang optimal dibutuhkan adalah mungkin

berbeda dengan pasien yang allodynia taktil dan sekunder

hiperalgesia sepenuhnya dikelola oleh sensitisasi sentral karena

perubahan dalam keberhasilan sinaptik di sumsum tulang belakang. Ini adalah dasar pemikiran

untuk pendekatan berbasis mekanisme untuk diagnosis dan pengobatan

sakit [258266]. Memang tanggapan terhadap pengobatan percobaan,

seperti ke NMDA antagonis reseptor ketamin, sendiri bisa

potensi diagnostik untuk sensitisasi sentral kehadiran.

5. Untuk yang sindrom klinis tidak sensitisasi sentral

berkontribusi?

Mengingat peringatan tentang kurangnya kriteria diagnostik mutlak

untuk mengidentifikasi adanya sensitisasi sentral pada pasien, yang

Jumlah yang cukup besar penelitian namun putatively diidentifikasi

fenomena ini sebagai kontribusi terhadap pasien nyeri fenotip. saya

singkat akan meninjau ini, berdasarkan penyakit.

5.1. Rheumatoid arthritis (RA)

Pasien dengan RA, penyakit sendi inflamasi prototypic,

memiliki ekstra-artikular nyeri yang berhubungan dengan sejauh

penyakit sendi [141] tetapi apakah ini adalah hasil dari perifer atau

sensitisasi sentral belum diteliti. Sebuah studi pada remaja

arthritis kronis melaporkan peningkatan kepekaan terhadap rangsangan berbahaya

baik di sendi dan di daerah terpencil pada pasien dengan dan tanpa aktif

Penyakit, menunjukkan kemungkinan bahwa penyakit ketika aktif

set up keadaan sensitisasi sentral otonom [107].

5.2. Osteoarthritis (OA)

Ini penyakit sendi degeneratif dengan kehancuran karakteristik

tulang rawan dan perubahan dalam tulang adalah penyebab yang sangat umum dari

sakit kronis, terutama pada orang tua. Derajat nyeri tidak

tidak selalu berkorelasi dengan tingkat kerusakan sendi atau kehadiran

peradangan aktif meningkatkan kemungkinan bahwa mungkin ada

komponen utama terhadap rasa sakit [26]. Mendukung ini ditingkatkan

derajat dan durasi nyeri dan hiperalgesia sekunder

ditimbulkan oleh injeksi intramuskular saline hipertonik pada pasien

dengan OA dibandingkan dengan kontrol [13]. Pasien dengan tinggi pra-operatif

rasa sakit dan ambang nyeri yang rendah memiliki risiko lebih tinggi dari persisten

rasa sakit setelah penggantian lutut total untuk OA, yang diartikan sebagai

mencerminkan sensitisasi sentral [157]. Penelitian lain pada 62 pasien

menunjukkan bahwa rasa sakit dari pusat asal saraf (luas dikurangi

ambang nyeri tekanan) dampak negatif pada lutut fungsional

Kapasitas [117]. Pasien OA memiliki ambang nyeri yang lebih rendah dan memiliki

belang-belang hiperalgesia di daerah nyeri disebut, yang berhubungan

dengan aktivasi yang lebih besar dalam batang otak yang dideteksi oleh fMRI, yang mewakili

biomarker yang mungkin untuk perubahan pusat [99]. The terpusat

bertindak amina serapan inhibitor duloxetine yang mengurangi

sensitisasi sentral dalam model-klinis pra [15124] secara signifikan

mengurangi rasa sakit lebih dari plasebo dalam RCT pada 231 pasien dengan

nyeri OA lutut [45], menunjukkan bahwa obat yang menargetkan sensitisasi sentral

yang berkhasiat pada populasi pasien ini. Dalam fenotip baru-baru ini

studi pada 48 pasien dengan OA lutut menyakitkan dan 24 usia

kontrol cocok, pasien telah mengurangi ambang nyeri tekanan

baik pada sendi dan di daerah terpencil, dan peningkatan sementara

penjumlahan. Sementara tingkat kepekaan berkorelasi dengan

sakit, hal itu tidak berkorelasi dengan temuan radiologi, yang mengarah ke

kesimpulan bahwa sensitisasi sentral merupakan kontributor penting

rasa sakit OA lutut [7]. Secara kolektif, data ini menunjukkan rasa ingin tahu

bahwa rasa sakit dari OA, patologi perifer, memiliki pusat penting

komponen, dan ini jelas layak studi lebih untuk memahami

luasnya, mekanisme dan implikasi terapeutik.

5.3. Gangguan temporomandibular (TMD)

Tidak seperti OA, patofisiologi sindrom ini jauh lebih sedikit

dipahami dengan baik. Namun, TMD telah ditemukan terkait

dengan peningkatan sensitivitas nyeri umum setelah kontraksi isometrik

otot orofasial [166], dan bilateral luas

mekanik [78] dan termal [175] sensitivitas nyeri dilaporkan

pada wanita dengan myofascial TMD dibandingkan dengan usia yang cocok kontrol,

yang ditafsirkan sebagai menunjukkan sensitisasi sentral luas.

Selain itu, rasa sakit dirujuk lebih besar menimbulkan dari

memicu poin lebih sering yang ditemukan pada pasien ini, daripada

dalam kontrol [77].

Adapun jenis-jenis nyeri wajah, allodynia mekanik adalah utama

Fitur inflamasi periradicular (periradicular periodontitis)

dengan mengurangi ambang batas juga kontralateral gigi non meradang,

mencerminkan sensitisasi sentral [132]. Setelah ekstraksi gigi molar ketiga

bukti sensitisasi sentral dapat dideteksi untuk setidaknya

Minggu (ditingkatkan respon terhadap tusukan jarum intraoral berulang-ulang dan listrik

stimulasi, aftersensations dan hiperalgesia ekstraoral)

[126].

5.4. Fibromyalgia (FM)

Salah satu saran pertama bahwa pasien fibromyalgia mungkin memiliki

umum sensitisasi sentral berasal dari psikofisik

mempelajari bahwa pengurangan luas diidentifikasi dalam termal dan

ambang nyeri mekanik, serta Laser otak yang lebih besar

potensi yang dimunculkan [90], sebuah temuan direplikasi segera setelah [156]. lain

awal penelitian kecil menggunakan ketamin, menunjukkan NMDA-dependent

komponen untuk fibromyalgia dan menyarankan bahwa tender poin

dapat mewakili hiperalgesia sekunder karena sensitisasi sentral

[209]. Mendukung ini, Arendt-Nielson dan rekan menemukan di

penelitian kecil bahwa pasien fibromyalgia memiliki batas tekanan rendah

dan peningkatan penjumlahan temporal stimulasi otot,

dan intramuscular suntikan saline hipertonik memicu

nyeri lebih tahan lama dan lebih luas. Dalam penelitian terkait, mereka

ditemukan bahwa rasa sakit dirujuk, penjumlahan temporal, otot

hiperalgesia dan otot nyeri pada pasien fibromyalgia semua

dilemahkan oleh ketamin [96]. Pada tahun 2001, Staud dan Harga mulai seri

studi tentang fibromyalgia, pertama yang menunjukkan penjumlahan sementara

dan setelah sensasi rasa sakit yang ditimbulkan oleh kulit berulang

rangsangan termal dan rangsangan mekanik berulang ke otot [221]. Dalam studi kedua mereka menemukan bahwa penjumlahan sementara terjadi

pada kekuatan yang jauh lebih rendah dan pada frekuensi yang lebih rendah dari

stimulasi pada pasien fibromyalgia dibandingkan subyek kontrol, dan

yang menyakitkan setelah sensasi yang lebih besar dalam amplitudo dan lebih

berkepanjangan [215]. Nyeri eksperimental yang ditingkatkan dalam fibromyalgia

pasien ditunjukkan untuk berkontribusi varians dari klinis

nyeri [220]. Peneliti ini kemudian menunjukkan bahwa pemeliharaan

nyeri eksperimen diinduksi pada pasien fibromyalgia membutuhkan

signifikan rangsangan lebih jarang dibandingkan kontrol normal,

dan menyimpulkan bahwa sensitivitas tinggi untuk frekuensi sangat rendah

input kontribusi untuk rasa sakit terus-menerus pada pasien ini

[218]. Sebuah studi kemudian menunjukkan bahwa penjumlahan temporal sakit

dan pemeliharaan tersebar luas, dan bisa sama-sama menimbulkan

dari tangan atau kaki, yang mengarah pada kesimpulan bahwa sensitisasi sentral

pada pasien ini adalah umum di seluruh neuraxis [219]. di

studi fMRI mereka kemudian menemukan stimulus dan bergantung pada frekuensi

aktivasi di beberapa daerah otak pada pasien fibromyalgia

dan kontrol, termasuk ipsilateral dan kontralateral thalamus,

thalamus medial, S1, S2 bilateral, pertengahan dan posterior insula, rostral

dan pertengahan anterior cingulate cortex. Suhu stimulus yang diperlukan

untuk membangkitkan tingkat setara aktivitas otak, namun,

secara signifikan kurang pada pasien fibromyalgia, menunjukkan bahwa peningkatan

mekanisme saraf dalam fibromyalgia bukanlah hasil dari

peningkatan selektif pada tingkat kortikal [216]. The Staud dan Harga

kelompok kemudian dirancang percobaan untuk melihat apakah sensitisasi perifer

dapat berkontribusi untuk penjumlahan sementara disempurnakan termal

nyeri pada pasien fibromyalgia dan menyimpulkan bahwa hal itu tidak berdasar

pada ambang batas termal [214]. Baru-baru ini mereka telah menemukan menggunakan lokal

suntikan anestesi meskipun, bahwa masukan perifer dari otot

tampaknya menjadi penting dalam menjaga sensitisasi sentral dalam

Pasien FM [217]. Ini berarti bahwa fibromyalgia mungkin memiliki

baik perifer dan pusat kontribusi, yang sejauh mungkin berbeda

dari pasien ke pasien. Tentu aferen otot tampaknya memiliki

Kapasitas ampuh dalam pra-klinis [244] dan eksperimental manusia

Studi [275] untuk menginduksi sensitisasi sentral.

Sebuah studi pengujian sensori kuantitatif di 85 pasien fibromyalgia

dan 40 kontrol cocok menemukan bahwa pasien telah diubah panas

dan ambang batas dingin dan toleransi dikurangi untuk sakit, serta

mengurangi ambang refleks nociceptive, ukuran rangsangan pusat

[65]. Temuan terakhir adalah cukup berbeda dari kontrol

bahwa penulis menyarankan itu dapat digunakan sebagai diagnostik

ukuran sensitisasi sentral, mengidentifikasi pasien yang

terpusat obat yang bekerja mungkin sangat bermanfaat. penelitian lain

telah mengkonfirmasi peningkatan sensitivitas umum pada pasien FM

tekanan dan rangsangan termal [94173179] dan listrik

stimulasi kulit dan otot, dengan ditingkatkan kortikal membangkitkan

potensi [66]. Data keseluruhan tampaknya mendukung peran utama untuk

sensitisasi sentral dalam generasi gejala FM,

dan keberhasilan pengobatan yang bekerja sentral, seperti pregabalin

atau duloxetine dalam mengobati kondisi ini, mungkin mencerminkan pengurangan

dalam sensitisasi sentral pada pasien ini.

5.5. Gangguan muskuloskeletal lain-lain

Sakit leher kronis akibat whiplash dikaitkan dengan

menurunkan ambang nyeri pada jaringan terluka [57222]. injeksi

anestesi lokal ke poin memicu myofascial di hasil ini pasien

dalam peningkatan langsung dalam berbagai gerakan dan elevasi di

ambang nyeri tekanan, yang dirasakan untuk mencerminkan pemeliharaan dinamis

sensitisasi sentral oleh aferen pemicu [85]. pasien

dengan bahu sindrom pelampiasan juga menunjukkan otot luas

kepekaan dan peningkatan jumlah memicu poin [105]. A

luas (bilateral) mekanik hipersensitivitas nyeri diamati

pada pasien dengan epicondylalgia unilateral (tennis elbow)

ditafsirkan menunjukkan sensitisasi sentral, mungkin disebabkan

oleh pemicu perifer [75]. Umum hiperalgesia dalam jaringan yang sama

juga dapat ditunjukkan pada pasien dengan radiasi kronis

nyeri pinggang dengan intervertebralis herniasi [173]. Secara kolektif

Data ini menunjukkan bahwa gangguan muskuloskeletal beragam

ditandai dengan penyebaran sensitivitas rasa sakit untuk mendalam terluka

jaringan dan tingkat rendah input perifer dapat mempertahankan ini.

5.6. sakit kepala

The isyarat pertama bahwa sakit kepala memiliki komponen penting

dimediasi oleh sensitisasi sentral berasal dari studi spontan

sakit kepala tipe tegang yang menemukan bahwa bahkan dalam

tidak adanya sakit kepala nyeri otot perikranium meningkat

pada pasien dibandingkan dengan kontrol mata pelajaran. Selama sakit kepala, otot

kelembutan meningkat dan ambang nyeri termal menurun di

daerah temporal, tetapi tetap normal di tangan yang

ditafsirkan sebagai indikasi bahwa segmental sensitisasi sentral

memberikan kontribusi terhadap nyeri pada penderita sering nyeri kepala tipe tegang

[120]. Hal ini kemudian diikuti oleh observasi dengan Bernstein dan

rekan yang allodynia kulit dikembangkan di 79% dari pasien

selama serangan migrain pada, dan kadang-kadang di luar wilayah dimaksud

nyeri [36,37]. Temuan ini telah diulang dalam beberapa penelitian

sejak saat itu [52161135207]. Sementara cephalic dan extracephalic

allodynia dijelaskan dengan baik, nyeri tubuh spontan dan allodynia

juga telah dilaporkan sebagai sebelumnya serangan migrain [56]. laser

dimunculkan ambang nyeri kulit berkurang selama serangan migren

dan kortikal membangkitkan potensi peningkatan [62]. Tidak ada perubahan

ambang nyeri panas ditemukan dalam ketegangan-jenis sakit kepala kronis,

tapi ada kelembutan perikranium [63,80] dan hiperalgesia leher

otot bahu [81]. Masukan nociceptive dari otot telah

disarankan untuk berkontribusi pada induksi sensitisasi sentral

dalam nyeri kepala tipe tegang [79], banyak seperti yang telah disarankan untuk

FM. Pada pasien dengan sakit kepala klaster fleksi refleks nociceptive

threshold berkurang di sisi gejala [191]. Dalam populasi

belajar pada sakit kepala primer pada 523 pasien, bukti

hipersensitivitas nyeri ditemukan pada orang-orang dengan tipe ketegangan sakit,

dengan gangguan yang lebih besar pada individu dengan kronis atau lebih sering

sakit kepala, menyiratkan bahwa sensitisasi sentral dapat berkontribusi

dengan chronification sakit kepala [30], sesuatu yang

didukung oleh data epidemiologi [31]. Dalam prospektif membujur

belajar pada apakah peningkatan sensitivitas nyeri merupakan penyebab atau efek,

sebuah penelitian di 100 individu menemukan bahwa subjek memiliki biasa

ambang batas sebelum perkembangan sakit kepala, tapi ini menurun

pada mereka yang kemudian berkembang nyeri kepala tipe tegang kronis,

menunjukkan bahwa hipersensitivitas nyeri adalah konsekuensi

sakit kepala tipe tegang sering, dan tidak prediktor atau risiko faktor

[32], temuan ditafsirkan sebagai menunjukkan bahwa sensitisasi sentral

memainkan peran dalam chronification sakit kepala tipe tegang.

Menariknya, sebuah studi pada pasien dengan baik migrain kronis

dan sakit kepala tipe tegang kronis ditemukan dalam kedua kelompok dikurangi

ambang batas untuk tekanan, tusukan jarum, berkedip, dan fleksi nociceptive

refleks, serta rasio yang lebih tinggi penyelesaian [83], mungkin mencerminkan

Peran umum untuk sensitisasi sentral dalam chronification berbeda

jenis sakit kepala.

5.7. nyeri neuropatik

Demonstrasi pertama kontribusi kemungkinan sensitisasi sentral

untuk nyeri neuropatik berasal dari sebuah studi oleh Campbell dan

kolega, yang menunjukkan bahwa blok konduksi iskemik besar

serat mielin khusus mengurangi allodynia taktil dinamis

[42], sebuah temuan yang segera direplikasi [140]. Sejak itu hati-hati

Studi fenotip kondisi seperti carpal tunnel syndrome

memiliki mengungkapkan peningkatan sensitivitas bilateral dan ekstrateritorial

tersebar gejala pada pasien dengan unilateral atau satu saraf

jebakan, mendukung kontribusi dari sensitisasi sentral

[61,76,82,278]. Selain itu, ketamine mengurangi didirikan nyeri neuropatik perifer [125] dan nyeri phantom limb kronis [73]

menunjukkan bahwa activity- berkelanjutan dan NMDA reseptor-dependent

plastisitas sinaptik dapat berkontribusi untuk menjaga nyeri neuropatik.

Itu antidepresan trisiklik, inhibitor penyerapan ganda dan kalsium

channel alpha (2) ligan -delta, semua obat yang bekerja sentral yang menormalkan

aktivitas saraf ditingkatkan, adalah saat pertama pengobatan lini

untuk nyeri neuropatik [72], memperkuat pentingnya

komponen utama dari rasa sakit dan kesesuaian sebagai target

pengobatan.

5.8. Kompleks sindrom nyeri regional (CRPS)

Fitur yang menonjol dari CRPS1 kronis hyperesthesia taktil

dan tekanan hiperalgesia [241], yang bisa didaftarkan sebagai ditingkatkan

S1 aktivasi oleh neuromagnetometer [243]. Ada juga

hiperalgesia termal pada pasien CRPS1 akut, yang di samping

ipsilateral dengan ekstremitas yang sakit, mungkin memiliki komponen perifer

karena peradangan aseptik yang sedang berlangsung, namun keberadaan kontralateral

hipersensitivitas pada tidak adanya inflamasi

perubahan poin ke keterlibatan SSP [108]. Dalam acak kecil

placebo controlled trial ketamin intravena dikurangi

CRPS sakit [200].

5.9. Nyeri pasca bedah

Ini adalah kelompok yang sangat heterogen yang terdiri dari pasca operasi akut

rasa sakit dan nyeri terus-menerus dari berbagai penyebab, termasuk pembedahan

diinduksi nyeri neuropatik [1.131]. Pada fase akut, nyeri insisi

dikaitkan dengan hiperalgesia sekunder belang-belang yang ketamin

sensitif [223], tanpa ada penyebaran sensitivitas termal [143]

menunjukkan induksi sensitisasi sentral. kontroversi

ada apakah pengobatan pre-emptive menargetkan pusat

sensitisasi lebih unggul pengobatan pasca operasi dalam mengobati

baik rasa sakit pasca operasi akut atau transisi untuk nyeri kronis

[4,5,54,60,68,70,71,128,149,102,236,260]. Anehnya, karena

banyak masalah teknis yang terkait dengan desain, pelaksanaan dan

interpretasi studi tersebut, hal ini ternyata menjadi masalah yang sulit

untuk menyelesaikan [134167]. Ini bukan tempat untuk meninjau literatur penuh

pada analgesia pre-emptive, namun mengambil pribadi saya pada tersedia

Data adalah bahwa tampaknya ada sinyal kecil untuk pra vs pascaoperasi

pengobatan analgesik dalam beberapa pengaturan, tetapi kemungkinan tidak

umumnya secara klinis relevan. Tampaknya jelas penting meskipun itu

pasien telah analgesia penuh didirikan pada pemulihan dari umum

anestesi regional anestesi atau cukup selama operasi, dan ini

dapat dipertahankan sampai penyembuhan bedah baik maju

[19,14,277]. Rencana pengobatan untuk mengendalikan nyeri pasca operasi

berpotensi dapat mencakup obat dengan tindakan pada sensitisasi sentral

seperti ketamin [184], pregabalin [34162], gabapentin [202] dan

duloxetine [106], yang dalam jumlah terbatas percobaan saat ini

tersedia acara beberapa khasiat, tetapi lebih RCT yang diperlukan untuk menilai

utilitas mereka dalam mengobati nyeri pasca operasi akut atau dalam mengurangi

risiko mengembangkan nyeri kronis [59].

5.10. Sindrom hipersensitivitas nyeri viseral

Nyeri hipersensitivitas adalah fitur dari beberapa gangguan umum

dari saluran gastro-intestinal termasuk sindrom iritasi usus besar,

nyeri dada non-jantung dan pankreatitis kronis yang semua tampak

memiliki komponen sensitisasi sentral. Mayoritas pasien IBS

memiliki keduanya rektal dan somatik hipersensitivitas [249]. sigmoid berulang

stimulasi pada pasien dengan IBS menyebabkan hiperalgesia dubur

dan rujukan viscerosomatic [169]. Anestesi lokal dubur mengurangi

nyeri dubur dan somatik pada pasien sindrom iritasi usus, mendukung

kemungkinan bahwa hiperalgesia visceral dan sekunder

hiperalgesia kulit pada sindrom iritasi usus besar adalah hasil

sensitisasi sentral dinamis dikelola oleh masukan dari

GIT. Pasien dengan nyeri dada non-jantung memiliki hipersensitivitas esofagus

[195], dengan toleransi dikurangi menjadi distensi berulang,

peningkatan ukuran nyeri disebut dan kecenderungan yang lebih besar untuk menunjukkan

hiperalgesia sekunder setelah infus asam dalam esofagus mereka lebih rendah

[69], semua diartikan sebagai mencerminkan konsekuensi dari pusat

sensitisasi. Pankreatitis kronis dikaitkan dengan umum

Tekanan dalam hiperalgesia [39174] dan pasien menampilkan lebih besar

Gelar dan luasnya hiperalgesia sekunder ditimbulkan oleh berulang

stimulasi eksperimental, menunjukkan peningkatan sensitisasi sentral

[67] yang dikurangi dengan splanchnic thorascopic

denervasi [38], yang mungkin mencerminkan bahwa masukan visceral dari

pankreas mempertahankan sensitisasi sentral.

Dalam saluran urologi, hipersensitivitas nyeri adalah fitur dari interstitial

sistitis, prostatitis kronis, endometriosis, dan vulvodynia,

kondisi yang patofisiologi dan etiologi Namun,

kurang dipahami. Meskipun sensitisasi sentral telah dihipotesiskan

untuk berkontribusi [137], tidak banyak data yang tersedia dan beberapa

penelitian telah dilakukan. Pria dengan prostatitis kronis memiliki

meskipun sensitivitas nyeri meningkat di perineum [239276],

sementara wanita dengan vulvodynia memiliki ditingkatkan pasca capsaicin

allodynia dan hiperalgesia sekunder dibandingkan dengan kontrol [84].

5.11. Co-morbiditas kondisi nyeri ditandai dengan nyeri

hipersensitivitas

Nyeri dapat didefinisikan sebagai nociceptive ketika dihasilkan oleh berbahaya

rangsangan, inflamasi ketika diproduksi oleh cedera jaringan dan / atau

aktivasi kekebalan sel, dan neuropati, ketika itu adalah karena lesi

dari sistem saraf. Bagaimana dengan kondisi sakit sekalipun, di mana

tidak ada stimulus berbahaya, peradangan atau kerusakan pada saraf

sistem? Ada beberapa sindrom umum yang hadir

dengan hipersensitivitas nyeri tetapi tidak ada faktor etiologi yang jelas, yaitu dianggap

'' dijelaskan "dan yang mungkin benar-benar mencerminkan tidak hanya

patologi perifer tetapi juga disfungsi utama dari saraf

sistem. Ini termasuk fibromyalgia, nyeri kepala tipe tegang, temporomandibular

penyakit sendi dan sindrom iritasi usus besar, semua

yang mungkin memiliki kontribusi khusus untuk fenotipe mereka dengan pusat

sensitisasi, seperti yang dijelaskan di atas. Jika kepekaan yang meningkat dari

SSP atau kecenderungan meningkat untuk mengembangkan sensitisasi sentral

adalah fitur umum dari sindrom ini, orang akan berharap bahwa

ada peningkatan co-kejadian atau komorbiditas yang berbeda

kondisi. Hal ini juga mungkin bahwa kapasitas ditingkatkan untuk menghasilkan

atau mempertahankan sensitisasi sentral adalah cacat utama dalam

beberapa sindrom ini.

Dalam sebuah studi pada hampir 4000 kembar untuk komorbiditas kronis

kelelahan, nyeri punggung bawah, sindrom iritasi usus, tension- kronis

Jenis sakit kepala, penyakit sendi temporomandibular, besar

depresi, serangan panik dan gangguan stres pasca-trauma, asosiasi

ditemukan bahwa jauh melebihi yang diharapkan secara kebetulan,

dan kesimpulannya adalah bahwa kondisi ini berbagi etiologi umum

[199]. Studi epidemiologi lain besar pada 44.000 orang

termasuk kembar untuk komorbiditas dengan luas kronis

Nyeri menemukan co-kejadian dengan kelelahan kronis, nyeri sendi, depresi

gejala, dan sindrom iritasi usus besar, yang mengarah ke kesimpulan

bahwa hubungan antara nyeri kronis yang meluas dan yang

komorbiditas mungkin termasuk faktor genetik [127]. Namun studi lain

pada 2299 mata pelajaran selama empat sindrom dijelaskan; kronis lebar

nyeri menyebar, nyeri orofasial kronis, iritasi usus dan kelelahan kronis

kembali menemukan bahwa terjadinya beberapa sindrom adalah

lebih besar dari yang diharapkan secara kebetulan [2]. Temuan epidemiologi

sangat menyarankan bahwa mungkin ada dasar mekanistik umum

untuk kondisi ini beragam, dan yang mungkin memiliki keturunan

komponen.

Studi yang lebih kecil telah menemukan komorbiditas antara fibromyalgia

dan kondisi berikut: migrain pada wanita tapi tidak laki-laki

[111], sakit kepala primer [64], gejala kronis kelelahan [89], lupus eritematosus sistemik [213], sindrom iritasi usus besar

[144], rheumatoid arthritis [183], sindrom pramenstruasi [3],

urtikaria kronis [235] dan serviks sindrom nyeri myofascial

[40]. Komorbiditas telah ditunjukkan juga untuk sakit punggung dan temporomandibular

Gangguan [248], migrain dan gangguan temporomandibular

[91], sindrom iritasi usus dan dispepsia fungsional,

fibromyalgia dan nyeri panggul kronis [185], dan akhirnya antara

migrain dan sindrom iritasi usus besar, kelelahan kronis dan fibromyalgia

[232]. Ada juga tumpang tindih antara gangguan urologis

seperti nyeri panggul kronis, interstitial cystitis, kandung kemih menyakitkan

sindrom, prostatitis kronis dan vulvodynia dengan fibromyalgia,

kelelahan kronis, gangguan temporomandibular dan iritasi usus

Sindrom [187], dan lebih khusus lagi antara vulvodynia, fibromyalgia

dan sindrom iritasi usus [10].

Kesimpulan yang luar biasa dari ini beragam epidemiologi

Studi adalah hipersensitivitas nyeri kronis dengan tidak adanya

peradangan atau kerusakan saraf menghasilkan rupanya fenotip

sindrom yang berbeda tergantung pada jaringan / organ tubuh yang terkena. Namun,

kesamaan keseluruhan perubahan sensitivitas dapat mencerminkan

kontribusi umum sensitisasi sentral, dan ini dapat account

untuk tingkat komorbiditas tiba-tiba tinggi rupanya berbeda

sindrom. Untuk menguji apakah ada sindrom sensitisasi memang tengah,

kita akan membutuhkan sebuah set kriteria diagnostik dan biomarker

untuk fenomena tersebut. Jika hipotesis ini benar,

implikasi mungkin bahwa strategi pengobatan yang ditargetkan pada normalisasi

hyperexcitability di SSP mungkin memiliki khasiat bersama untuk

manifestasi yang berbeda dari sindrom sensitisasi sentral.

6. Kesimpulan

Nyeri klinis bukan hanya konsekuensi dari sebuah '' menghidupkan "

dari '' sistem nyeri "di pinggiran oleh patologi tertentu, tetapi

bukannya mencerminkan sampai batas yang cukup besar, keadaan rangsangan

sirkuit nociceptive pusat. Induksi aktivitas-dependent

peningkatan fungsi sinaptik dalam sirkuit ini dipicu dan dipelihara

oleh input nociceptor dinamis, menggeser sensitivitas

Sistem seperti sakit yang biasanya tidak berbahaya input dapat mengaktifkannya

dan tanggapan persepsi input berbahaya yang berlebihan,

berkepanjangan dan tersebar luas. Perubahan sensorik mewakili

manifestasi dari sensitisasi sentral, dan eksperimental yang luas

obat-obatan dan klinis investigasi selama dua puluh

tahun telah mengungkapkan hal itu menjadi komponen penting dari rasa sakit

hipersensitivitas menyajikan banyak pasien. Sementara kemajuan

telah dibuat dalam menggoda keluar seluler dan molekuler

Mekanisme yang bertanggung jawab [148], masih banyak yang masih harus dipelajari,

khususnya kontributor genetik dan lingkungan yang meningkatkan

risiko mengembangkan sensitisasi sentral dalam sistem tertentu,

persis apa yang memicu dan memelihara fenomena tersebut, dan

apa yang bertanggung jawab pada beberapa individu untuk ketekunan. Namun demikian,

identifikasi kontribusi sensitisasi sentral

banyak '' dijelaskan "kondisi sakit klinis telah baik

memberikan penjelasan mekanistik, dan menawarkan terapi

Target.

Konflik kepentinganTidak ada konflik kepentingan.

Ucapan Terima KasihDidukung oleh dana penelitian dari NIH. Saya berterima kasih kepada semua rekan-rekan saya

pekerjaan yang memiliki lebih dari 25 tahun memberikan kontribusi terhadap

studi sensitisasi pusat tetapi terutama Alban Latremoliere

untuk membaca hati tentang MS dan Christian von Hehn untuk

membuat kedua tokoh.