Whitening AgentOKTAVIA EP

PSF FKUBGASAL 2015

Setelah kuliah ini mahasiswa mampu:

1) Mengetahui jenis-jenis whitening agent

2) Mengetahui efek whitening agent

3) Memahami zat aktif dan mekanisme kerjanya

4) Memahami eksipien yang digunakan dan formulasinya

Bahan kajian:

Warna kulit

Whitening agent

Formulasi sediaan whitening agent

Cosmetic Dermatology- Products and Procedures

Warna Kulit

• Lapisan epidermis kulit terdiri dari lima lapisan: stratum basale, stratum spinosum, stratum granulosum, stratum lucidum, dan stratum corneum.

• Waktu yang dibutuhkan untuk mengalami transisi dari basal layer hingga stratum corneum adalah 24 – 40 hari.

Melanosit adalah sel yang memproduksi melanin, yaitu mensintesismelanin dalam organel yang disebut melanosom. Melanin merupakan penentu utama warna kulit, menyerap UV danmemblok pembentukan radikal bebas, dan melindungi kulit dariphotoaging.

Melanosit

Melanogenesis

Tipe melanin: 1) eumelanin, dark brown – black pigment 2) pheomelanin, yellow – reddish pigment

Videira, et al., 2013

Melanogenesissignaling pathway

• Pada kulit gelap, melanosit mengandung lebih dari 200 melanosom.

• Pada kulit terang, melanosit mengandung kurang dari 20 melanosom.

Pada kulit terang, melanosom terdegradasi lebih cepat. Sehinggalebih sedikit melanin yang terdeposit pada stratum corneum.

Melanin Content in Skin of Different Ethnicity

Radiasi UV pada keratinosit menginduksi pigmentasi dengan cara:

• Upregulation enzim melanogenesis, kerusakan DNA yang menginduksi melanogenesis, meningkatkan transfer melanosomeke keratinosit dan meningkatkan melanocyte dendricity

• Radiasi UV meningkatkan sekresi protease oleh keratinosit.

Whitening AgentProduk skin-whitening digunakan untuk kosmetik dan terapi. Tujuannya untuk memodifikasi warna kulit supaya lebih terang, untukdepigmentasi kulit (terapi untuk abnormal-hyperpigmentation skin seperti melasma, freckles, dan senile lentigines).

Handbook of cosmt. science

Before After

Mekanisme aktivitas skin-lightening:

Menghambat aktivitas tirosinase

Menghambat transfer melanosom

Mempercepat desquamasi keratinosit

Antioksidan

Menghambat aktivitas tirosinase

1) Hydroquinone (1,4-dihydroxybenzene)

• Gold standard untuk terapihiperpigmentasi

• Efeknya terutama pada melanosityang aktivitas tyrosinase-nya aktiv

• Hydroquinone berinteraksi dengantirosinase dengan cara mengikathistidin pada sisi aktif enzim

• Meskipun demikian “the golden days” berakhir karenahydroquinone menyebabkan kehilangan melanosit permanen

• Hydroquinone juga tertranspor dari epidermis menuju sistemik

• Depigmentasi permanen dan exogenous ochronosis padapemakaian panjang sehingga hydroquinone dilarang European Committee (24th Dir 2000/6/EC).

• Golongan quinone lainnya adalah arbutin (turunan hydroquinone) banyak terdapat dalam cranberries, blueberries, wheat, pears.

• Arbutin digunakan untuk hyperpigmentary disorders dan toksisitasterhadap melanosit lebih rendah daripada hydroquinone.

• Arbutin menghambat melanogenesis melalui interaksi dengantirosinase secara kompetitif dan reversibel

2) Arbutin

3) Kojic acid (5-hydroxy-2-hydroxymethyl-4H-pyran-4-one)

• Senyawa non-quinone yang memiliki aktivitas menghambattirosinase adalah senyawa alami kojic acid (asam konjak).

• Kojic acid merupakan metabolit hidrofil Acetobacter, Aspergillusdan Penicillium.

• Aktivitas kojic acid adalah sebagai pengkelat atom Cu pada sisiaktif tyrosinase

• Kojic acid sering digunakan untuk terapi melasma,

• Efek sampingnya contact dermatitis, sensitization dan erythema.

4) Azelaic acid (1,7-heptanedicarboxyilic acid)

• Azelaic acid secara alami terdapat pada wheat, rye, dan barley

• Dan diproduksi oleh Pityrosporum ovale (ragi).

• Digunakan untuk treatmen acne, rosacea, skin pigmentation, freckles, nevi and senile lentigines

• Aktivitasnya adalah mampu mengikat gugus amino dan carboxyl

• Juga mampu berinteraksi dengan sisi aktif tirosinase (sebagai inhibitor kompetitif)

• Secara umum, golongan flavonoid memiliki aktivitas seperti anti-inflammatory, antiviral, antioxidant and anticarcinogenicproperties.

• Mekanisme utama dalam hal pigment-reducing effect adalahkemampuannya sebagai ROS-scavenging dan mengkelat sisiaktif metalloenzymes.

• Contoh flavonoid yang digunakan untuk produk skin-lightening: aloesin, hydroxystilbene derivates, dan licorice extracts.

5) Senyawa flavonoid

Aloesin

• Aloesin, diperoleh dari Aloe vera, merupakan inhibitor tirosinase.

• Sifatnya yang hidrofilik dan bobot molekul yang besar, sehinggapenetrasinya ke kuilt rendah.

• Jones et al. menunjukkan bahwa aloesin yang dilarutkan dalamethanol mempenetrasi kulit sangat lambat, hanya 1.59% dari dosisyang diaplikasikan dalam waktu lebih dari 32 jam.

(Jones K, Hughes J, Hong M, et al. Modulaton of melanogenesis by aloesin: a competitive inhibitor of tyrosinase. Pigment Cell Res 2002; 15:335–340)

Ekstrak Mulberry

• Morus alba L. mengandung rutin, isoquercitrin, dan astragalin. The root bark of Morus alba has been shown to have a skin whitening effect.

• Lee et al. melakukan studi efek in vitro 85% ekstrak methanol daun Morus alba kering terhadap sintesis melanin. Ekstrak inimenghambat aktivitas tyrosinase yang mengubah dopamenjadi dopachrome dalam sistesis melanin.

• Mulberroside F (moracin M-6, 30-di-O-beta-D-glucopyranoside), yang diperoleh dari isolasi ekstrak tersebut, menunjukkan efekpenghambatan aktivitas tirosinase.

(Lee SH, Choi SY, Kim H, et al. Mulberroside F isolated from the leaves of Morus alba inhibits melanin biosynthesis. Biol Pharm Bull 2002; 25:1045–1048)

• Penggunaan beberapa jenis flavonoid dapat meningkatkanmelanogenesis.

• Contohnya: naringenin, yang dapat meningkatkan melanogenesisdan ekspresi enzim melanogenik.

• Quercetin

• α-hydroxyacid: mempercepat desquamasi dan dapat menghambattyrosinase. Contoh: glycolic acid (hydroxyacetic acid or 2-hydroxyethanoic acid). Glycolic acid dapat diisolasi dari sukrosa alamiseperti sugarcane, sugar beets, pineapple, cantaloupe, unripe grapes.

• Unsaturated fatty acids: linoleic acid, octadecenedioic acid

• Saturated fatty acids: palmitic acid, stearic acid meningkatkan aktivitastirosinase dan produksi melanin.

6) Miscellaneous

Menghambat transfer melanosom

• Melanocytes adalah sel yang memproduksi melanin. Dalam sel inimelanin disintesis tepatnya dalam organel sel yang disebutmelanosomes.

• Melanosom yang telah dipenuhi oleh melanin kemudian ditransferdari satu melanocyte ke 30 – 35 keratinocytes terdekat dalam lapisanbasal.

• Transfer melanosom dimediasi oleh dendrit melanosit

• Niacinamide (nicotinamide; niacin; vitamin B3).

• Hakozaki et al. melakukan studi yang menunjukkan bahwaniacinamide menurunkan jumlah melanosomes yang ditransferdari melanocytes ke keratinocytes.

• Penggunaan moisturizer yang mengandung niacinamide efektifdalam mengurangi hyperpigmentation dan memutihkan warnabasal skin. (Hakozaki T, Minwalla L, Zhuang J, et al. The effect of niacinamide on reducing cutaneous pigmentation and suppression of melanosome transfer. Br J Dermatol2002; 147:20–31)

1) Niacinamide

2) Soybean Trypsin Inhibitor

• Soybean trypsin inhibitor (STI) menghambat pelepasan PAR-2 danmenghambat pigmentasi yang diinduksi oleh UVB

• Treatmen dengan STI menghasilkan depigmentasi secara signifikandan mengurangi deposisi pigmen pada epidermis swine sertamencegah pigmentasi terinduksi-UVB pada uji secara in vivo

• Bahan kimia yang digunakan untuk eksfoliasi dapat menstimulasipembaruan sel yang berarti penggantian keratinosit yang mengandung melanin.

• Contoh: α-hydroxyacids, salicylic acid, linoleic acid, retinoic acids.

Mempercepat desquamasi keratinosit

1) Alpha Hydroxy Acids

• α-Hydroxy acids; alpha hydroxy acids (AHAs) merupakangolongan senyawa carboxylic acid yang disubstitusi dengangugus hidroksil

• AHAs yang paling banyak digunakan untuk kosmetik: glycolic acid (from sugar cane), lactic acid (from sour milk), malic acid (from apples), citric acid (from citrus fruits), dan tartaric acid (from grape wine).

• Sour milk mengandung lactic acid (LA)

• Sugarcane juice mengandung glycolic acid (GA)

• AHAs menurunkan kohesi corneocyte, yang kemudianmenyebabkan lepasnya sel-sel mati di SC. Hal ini menstimulasipertumbuhan sel baru dari lapisan basal.

Antioksidan• Mengurangi Reactive Oxigen Species (ROS)

• Bahan yang memiliki sifat redoks dapat memiliki efek depigmentasi dengan cara berinteraksi dengan o-quinones.

• Dengan demikian, akan mencegah oxidative polymerization melanin intermediates sehingga melanin tidak dapat terbentuk oleh tirosinase.

• Hipotesis antioksidan untuk aktivitas skin-lightening adalah efekoksidatif radiasi UV berkontribusi terhadap aktivasi melanogenesis

• Radiasi UV menghasilkan reactive oxygen species (ROS) pada kulitdan menginduksi melanogenesis dengan cara mengaktivasitorosinase (mengingat enzim ini dapat berinteraksi dengansuperoxide anion radical (O2

-)) • Senyawa redoks juga dapat mempengaruhi pigmentasi kulit

dengan cara berinteraksi dengan Cu pada sisi aktif tirosinase ataudengan o-quinones untuk menghalangi proses pembentukanmelanin

• Contoh: vitamin E, vitamin C, vitamin B.

1) Ascorbic Acid

• Ascorbic acid (AsA) mengganggu proses pembentukan melanin dengan cara berinteraksi dengan logam copper pada sisi aktiftyrosinase.

• AsA merupakan bahan pereduksi, yang pada konsentrasi tinggidapat memperlambat sintesis melanin.

• AsA sangat tidak stabil, cepat teroksidasi dan rusak dalamlarutan berair. Sifatnya yang hidrofilik, sulit untuk menembus kulit

2) Alpha-Lipoic Acid

• Berinteraksi dengan ROS, pengkelat logam

• Mencegah kerusakan akibat UV-induced photo-oxidative danmenghambat aktivitas tirosinase (kemungkinan melaluimengkelasi ion Cu)

3) Alpha-Tocopherol (a-Toc)

• Menghambat tirosinase (in vitro) dan melanogenesis.

• Mengganggu peroksidasi lipid membran melanosit danmeningkatkan glutation intraseluler

Formulasi Sediaan untuk Skin WhiteningVitamin CBentuk molekul yang digunakan: ascorbic acid, ascorbyl phosphate (sebagai garam magnesium dan sodium), dan turunan ascorbate (e.g., ascorbyl palmitate, ascorbyl glucoside).

Formulasi Vitamin C

• Masalah utama dalam memformulasikan vitamin C (ascorbic acid) adalah stabilitas (oxygen sensitivity),

• Adanya oksidasi akan menurunkan kadar vitamin C dalam produk, jugamenimbulkan warna kekuningan pada produk

• Strategi untuk stabilisasi: menghindari kontaminasi oksigen selamaformulasi dan pada kemasanya, enkapsulasi, memformulasikan produkpada pH rendah, meminimalkan jumlah air, dan menggunakanantioksidan tambahan

• Penggunaan pH rendah menimbulkan efek samping pada kulit

• Permasalahan lain adalah dalam hal penetrasi vitamin C menembuskulit (kurang dari 1%, bahkan akan lebih kecil untuk bentuk turunanvitamin C)

Vitamin B3Bentuk molekul: niacinamide (nicotinamide), nicotinic acid, dannicotinate esters (e.g., myristoyl nicotinate, benzyl nicotinate).

Formulasi Vitamin B3

• Nicotinic acid, pada dosis yang rendah sekalipun akan dapatmenginduksi kemerahan pada kulit.

• Reaksi pada setiap individu berbeda-beda.

• Reaksi hidrolisis ester nicotinate menjadi nicotinic acid dapat terjadipada kulit

• Formulasinya pada pH rentang 5-7: mencegah hidrolisis ester niacinamide dan nicotinate menjadi nicotinic acid.

• Selain pH, formulasi dapat menggunakan rantai ester yang lebihpanjang (e.g., myristoyl-nicotinate) lebih resisten terhadap hidrolisissehingga lebih cocok untuk produk topikal

TERIMA KASIH