Mata Kuliah : Teknologi Formulasi Sediaan SterilProgram : S1 Reguler/Mandiri Farmasi USU
Pokok Bahasan : Zat Tambahan dalam Obat SuntikPemberi Kuliah : Dra. Anayanti Arianto, M.Si. Apt.
Sub Pokok Bahasan 1. Jenis-jenis zat tambahan2. Tujuan Penggunaan zat tambahan3. Syarat-syarat zat tambahan4. Pengawet5. Buffer6. Antioksidan7. Penambah kelarutan8. Pembantu pengisotoni9. Bahan tambahan lain
Tujuan Penambahan bahan tambahan (ekcipients) ke formulasi parenteral :
• Meningkatkan atau mempertahankan kelarutan bahan-bahan aktif (solubilizers)
• Meningkatkan atau mempertahankan stabilitas seperti buffer, antioksidan, bahan pengkhelat
• Menjamin keamanan ( pengawet)• Mengurangi sakit dan iritasi selama penyuntikan (bahan
pengisotonis)• Mengontrol atau memperlama pelepasan obat (polimer)Ini semua merupakan interaksi yang positif atau sinergis antara
eksipien dan obat. Akan tetapi bahan tambahan juga dapat menghasilkan efek negatif seperti kehilangan kelarutan obat, akitifitas dan stabilitas
Jenis-Jenis Zat Tambahan dalam Obat Suntik
1. Pengawet2. Buffer atau dapar3. Anti Oksidan4. Penambah kelarutan5. Pembantu pengisotoni6. Bahan-bahan tambahan lain ( pemati rasa = anestetik lokal, vasokonstriktor,
stabilisator , gas inert, bahan pengkomplek, pengkhelat dll )
Tujuan pemakaian zat tambahan dalam obat suntik
1. Menjaga sterilitas larutan obat untuk takaran berganda2. Menjaga stabilitas fisika dan kimia obat3. Menambah kelarutan obat4. Mengurangi rasa sakit dan iritasi pada tempat penyuntikan
Syarat-syarat bahan tambahan untuk obat suntik:
• Tidak berbahaya (toksik)dalam jumlah yang diberikan
• Tidak mengganggu efek terapi sediaan obat• Tidak mengganggu pemeriksaan dan
penetapan kadar sediaan obat
Pengawet Pengawet digunakan untuk mempertahankan sterilitas
sediaan larutan obat suntik dosis berganda.Syarat-syarat pengawet dalam obat suntik:• Mampu mencegah pertumbuhan bakteri dan
membunuh mikbroba yangmengkontaminasi• Dapat bercampur dengan obat meskipun dalam
penyimpanan lama• Stabil pada pensterilan• Tidak toksis pada jumlah digunakan• Daya absorpsi ke dalam karet kecil• Tidak mengganggu identifikasi sediaan• Dapat larut dalam pembawa yang dipakai
Contoh Pengawet
• Fenol 0.5% - Benzalkonium klorida 0.01%
• Kresol 0.3% - Benzethonium florida 0.01%• Klorkresol 0.1% - Benzil alkohol 1-2 %• Klorbutanol 0.5% - metil p-hidroksi benzoat 0,1-0,2% • Fenilraksa(II) nitrat - propil p-hidroksi benzoat 0.001% 0,02-0,2%• Thimerosal 0.01% - butil p-hidroksi benzoat 0,015%
Obat Suntik yang tidak ditambah pengawet
• Volume dosis tunggal lebih dari 15 ml• Penyuntikan secara intra cardiac, intra-
arterial, intra tekal, intra sisternal, dan peridural
• Bahan obatnya sendiri bersifat bakteriostatik/bakterisid
Contoh ketidakcampuran pengawet
• Benzil alkohol tidak bercampur dengan Chloramphenicol sodium succinat, metilsellulosa dan surfaktan nonionik ( polisorbate 80)
• Garam fenil merkuri dengan halida , penisilin, natrium metabisulfit, aluminium dan logam lain, amonia dan garamnya, asam amino, senyawa sulfur, karet, dinaedetat dan natrium tiosulfat.
Thimerosal - Mengendap dalam larutan asam.- Tidak stabil pada pH < 7. - Tidak bercampur dengan aluminum dan logam-logam lain, perak nitrat, larutan natrium klorida, lecithin, senyawa fenil merkuri, senyawa amonium kwarterner, protein, na metabisulfit, senyawa EDTA.- Menyerap karet dan beberapa plastik dari tutup wadah
• Benzalkonium klorida tidak bercampur : - senyawa surfaktan anionik dan detergens - surfaktan nonionik konsentrasi tinggi, - sitrat, iodida, nitrat, permanganat, salisilat, garam perak, tartrat, larutan asam borat 5% , alkali hidroksida, karbonat dan lain-lain
• Klorobutanol – Tidak bercampur dengan perak nitrat dan garam
natrium sulfonamida– Terhidrolisa menjadi asam klorida pada pH netral
atau diatasnya, Digunakan dalam larutan yang dibuffer pada pH 5-5,5
– Aktifitas hilang karena serapan polietilen atau permukaan karet dari wadah
- Diinaktif oleh polisorbate 80, CMC Paraben dan fenol tidak bercampur dengan nitrofurantoin, amphothericin B dan eritromisin
• Buffer Sistem buffer dibutuhkan untuk :obat suntik yang peka terhadap perubahan pHseperti : antibiotika (penicillin, streptomisin,tetrasikilin), polipeptida ( insulin, vasopresin)
Kapasitas buffer yang digunakan biasanya rendah (tidak mengubah pH dari cairan tubuh
pada penyuntikan), tetapi cukup kuat untuk menahan perubahan pH selama penyimpanan dan penggunaan
Buffer ( lanjutan)
Kapasitas buffer : Pengukuran dari ketahanan terhadap perubahan pH dari suatu larutan
Contoh Buffer : Acetat, Citrat , phosphat, as amino ( Polipeptida)
Alasan-alasan penambahan buffer :• Mengurangi kerusakan jaringan dan rasa sakit pada
saat penyuntikan• Meningkatkan efektifitas terapeutik beberapa obat • Meningkatkan stabilitas kimia dari obat
Faktor-faktor yang mempengaruhi pH obat suntik
• Penguraian sediaan• Efek wadah dan tutup ( pembebasan álkali dari
wadah gelas, atau dari karet penutup)• Diffusi gas melalui tutup
Contoh Buffer : Natrium .sitrat , Natrium fosfat, Na laktat, Na asetat, Na.succinat, histidine, Tris (hidroksimetil) aminometan dan lain-lain
Anti Oksidan
Fungsi : untuk mempertahankan stabilitas obat yang mudah teroksidasi , misalnya Adrenalin, Klorpromazin, Morphin, apo- morphin, Asam askorbat d.l.l Contoh Anti oksidan: • Antioksidan untuk injeksi dalam air: - Ascorbic acid 0,02-0,1% - Na. Bisulfit, Na meta bisulfit 0,1- 0,15% - Na. Formaldehida sulfoksilat 0,1-0,15 - Thio urea 0,005%
Antioksidan ( lanjutan)
- Antioksidan untuk injeksi dalam minyak - Propil gallat 0,005-0,15% - α Tocopherol 0,05-0,5%,
• Antioksidan ( Reducting agent) -Na bisulfit (0,02-0,1%) -Na metabisulfit ( 0,1-0,15%) -Sodium formaldehyde sulfoxylate (0,1-0,15) -Thiourea (0,05%)- Antioksidan (Blocking agent) -Ascorbic acid ester ( 0.01-0,05%) -citric acid (0,005-0,01%) - Phosporic acid (0,05-0,01%) - Tartaric acid (0,01-0,02%)
Bahan Pengkhelat
Fungsi :membentuk komplek dengan logam logam sepert Cu, Fe, dan Zn yang mengkatalisa penguraian oksidasi dari molekul obat Sumber kontaminasi logam ini berasal dari: - bahan obat yang tidak murni - pelarut spt air, wadah dan penutup karet - alat- alat yang digunakan dalam pembuatan.
Contoh bahan pengkelat : Asam edetat 0,1% , Di Natrium edetat 0,1%, Kalsium
diNatrium edetat 0,1% , Asam sitrat 0,3-2,0% dan asam tartrat .
Sifat-sifat antioksidan/bahan pengkelat yang ideal:• Efektif pada konsentrasi tidak toksik, rendah • Stabil dan efektif pada kondisi penggunaan, (trayek
pH dan temperatur yang lebar)• Larut pada konsentrasi yang diinginkan
Sifat antioksidan yang ideal (lanjutan)
• Bercampur dengan macam-macam obat dan bahan tambahan lain
• Tidak berbau, berasa dan iritasi• Tidak berwarna dalam bentuk asli dan teroksidasi• Harga yang murah
Penambah kelarutan ( Solubilizing agents)
Pendekatan dasar untuk solubilisasi obat-obat parenteral1. Pembentukan garam2. Pengaturan pH3. Penggunaan kosolven (Co-solvent)4. Penggunaan bahan surfaktan5. Penggunaan bahan kompleksasi6. Mengubah formulasi dari larutan menjadi sistem terdispersi ,
larutan minyak atau formulasi yang lebih komplek spt mikroemulsi atau liposom
Contoh:1.Co solvent/ pelarut organik yang dapat Bercampur • Etil alkohol 1-50 % , • Gliserin 1-50 %, • Polietilen glikol(300 & 400) 1-50 %, , Propilen glikol • Polysorbat 20, 40, 80,• Sorbitol, • Povidone, sorbitan monopalmitate , dimetilasetamida,
Cremophor El• Polyoxyethylene sorbitan monooleate (Tween 80)• Sorbitan monooleate• Polyoxyethylene sorbitan monolaurate (Tween 20)• Lecithin• Polyoxyethylene–polyoxypropylene copolymers• (Pluronics1
Solubilizing agent ( lanjutan) Digunakan untuk obat-obat barbiturat, antihistamin dan glikosida jantung Pelarut organik juga dapat mencegah hidrolisis dari obat-obat tersebut• Sorbitol telah dilaporkan meningkatkan kecepatan
penguraian penicillin dalam larutan berair yang netral• Propylene glycol akan meningkatkan aktifitas
antimikroba dari parabens dengan adanya surfaktan nonionik dan mencegah interaksi dari metil paraben dan polisorbat
2. Bahan Surfaktan• sorbitan monooleate (Tween 80)• Sorbitan monooleate• Polyoxyethylene sorbitan monolaurate (Tween 20)• Lecithin• Polyoxyethylene–polyoxypropylene copolymers (Pluronics1)3. Bahan pembentuk kompleks • Hydroxypropyl-b-cyclodextrin• Sulfobutylether-b-cyclodextrin (Captisol1)• Polyvinylpyrrolidone• Amino acids (arginine, lysine, histidine
Contoh Zat penambah kelarutan secara kimia (kompleks ) a. Penambahan Na benzoat untuk menambah kelarutan caffein dalam Injeksi Caffein Na benzoat b. Penambahan etilen diamin yang berlebih dalam Injeksi Aminophyllin untuk mempertahankan kelarutan theophyllin c. Penambahan kalsium d-saccharat atau laktobionat , glukoheptonat, dan laevulinat dalm injeksi kalsium glukonat untuk mencegah kecendrungan kristalisasi kalsium gluconat. Garam-garam kalsium yang ditambahkan tidak lebih 5% dari kalsium gluconat
4. Bahan Pengkhelat• Ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA)• Sodium citrate5. Pembantu Pengisotoni (Pengatur tonisitas)Contoh :• Natrium klorida• Glycerin• Mannitol• Dextrose
Osmosis : Proses jika 2 larutan ditempatkan pada setiap sisi membran semipermeabel, pelarut akan melewati membran dari larutan yang lebih encer menuju larutan yang lebih pekat untuk menyeimbangkan konsentrasi .Tekanan yang bertanggung jawab untuk gerakan pelarut itu disebut tekanan osmosis.
Isoosmotik : Dua larutan yang memiliki tekanan osmosis yang sama
• Larutan yang memiliki tekanan osmosis yang sama seperti cairan tubuh tertentu disebut isotonik dengan cairan tubuh spesifik tersebut
• Larutan NaCl 0,9% isotonik dengan cairan tubuh• Larutan yang tekanan osmosis lebih rendah dari
cairan tubuh atau larutan NaCl 0,9% disebut hipotonik.
• Larutan yang mempunyai tekanan osmosis lebih tinggi dari cairan tubuh atau larutan NaCl 0,9% disebut hipertonik
Efek larutan hipotonik pada sel-sel darah merah
• Menyebabkan sel-sel mengembang dengan cepat sampai pecah membebaskan isi sel ( hemolisis).
• Kerusakan ini permanen, dan sangat berbahaya jika sel-sel yang pecah banyak. (diberikan dalam volume yang besar)
• Larutan yang hipotonis dibuat isotonis dengan penambahan bahan-bahan pengisotonis
• Contoh bahan pengisotonis: NaCl, dekstrosa , KCl, Na sitrat, Na. Nitrat dan K Nitrat, sorbitol, manitol
Efek Larutan hipertonik pada sel-sel darah merah
A. Larutan untuk injeksi intra vena Sel-sel akan mengerut, din-ding sel kelihatan berlekuk-
lekuk (crenulation) dan kerusakan ini bersifat temporer atau sementara akan menjadi normal kembali bila tekanan menjadi sama pada permukaan dinding sel. Oleh karena itu bila disuntikkan ke aliran darah harus perlahan-lahan dimana larutan akan diencerkan dengan cepat oleh sirkulasi darah yang cepat.
B. Larutan untuk Injeksi Subkutan • Isotonisitas tidak begitu penting karena disuntikkan
kedalam jaringan lemak, tidak kedalam aliran darahC. Larutan untuk Injeksi Intramuskular• Larutan dalam air harus sedikit hipertonik untuk
membantu kecepatan absorbsi. • Larutan yang tujuan depot (absorpsi lambat)
misalnya: suspensi dalam air harus isotonik, pembawa yang hipertonik akan mempercepat absorpsi
D. Larutan untuk Injeksi intrakutan: Sediaan-sediaan diagnostik harus isotonik karena larutan yang tidak isotonik (paratonik) akan menyebabkan reaksi yang salah
E. Larutan untuk Injeksi Intra tekal• Larutan untuk injeksi ini harus isotonik. Volume dari
cairan cerebrospinal hanya 60-80 ml, dengan demikian volume yang kecil dari larutan yang tidak isotonik akan merusak tekanan osmotik dan menyebabkan muntah dan efek lain
Ada 6 cara untuk menghitung tonisitas larutan injeksi:
1. Konsentrasi molekuler 4. Penurunan titik beku2. Konsentrasi ion 5. Ekivalensi NaCl3. Faktor disosiasi 6. Grafik
Bahan Tambahan lain
1. Surfaktan digunakan dalam suspensi parenteral sebagai:
- Bahan pembasah untuk serbuk yang akan disuspensikan karena distribusi yang uniform dari obat
diperlukan untuk mendapatkan dosis yang cukup - Untuk mencegah terjadinya caking sehingga sulit
didispersikan ( sulit pengambilan pada waktu penyuntikan
Surfaktan ( lanjutan) - Untuk mencegah terjadinya caking sehingga sulit didispersikan ( sulit pengambilan pada waktu penyuntikanAlasan penambahan surfaktan :• Meningkatkan kelarutan obat melalui miselisasi• Mengikatkan stabilitas obat melalui penjeratan
dalam suatu struktur misel• Mencegah agregasi disebabkan interaksi inter- facial
cairan/udara atau cairan/padat mis: formula yang mengandung protein ( polisorbat 80)
Contoh surfaktan yang lain: poloxamer 188 (polioksietilen-polioksipropilen copolimer ) sorbitan trioleate, Suspending agent ( Na CMC, polivinilpirolidon, polieten glikol, propilen glikol)
2. Gas yang inert Cara yang lain untuk meningkatkan stabilitas obat
yang peka terhadap oksidasi yaitu dengan menggantikan udara didalam larutan dengan gas nitrogen atau karbon dioksida. Air yang digunakan sebagai pelarut dididihkan untuk mengurangi oksigen yang terlarut.
3. Zat tambahan lain a. zat pemati rasa Penyuntikan larutan yang terlalu asam dapat menimbulkan rasa sakit pada waktu penyun- kan. Untuk mengurangi rasa sakit dapat ditambahkan zat pemati rasa, misalnya : Benzil alkohol 1,5-2 % ( Injeksi luminal) Novocain ( Injeksi vitamin B complek) Procain ( Injeksi penisillin)
b. vasokonstriktor contoh : epinefrin 1; 100000 dalam injeksi lidokain HCL untuk memperpanjang efek lokal daripada obat
c. Stabilisator contoh: - Garam-garam kalsium ( injeksi kalsium glukonat) - Gas CO2 dalam injeksi Na bikarbonat - Theophyllin dalam injeksi Mersalyl ( komplek asam organik yang mengan- dung merkuri) - 1 % lesitin dalam suspensi pitonadion
Top Related