Synthesis and immunological activity of water-soluble Thalidomide prodrugs

13
Synthesis and Immunological Activity of Water-Soluble Thalidomide Prodrugs Sonja Hess, a, * Michaela A. Akermann, a Stephan Wnendt, b Kai Zwingenberger c,y and Kurt Eger a a Pharmaceutical Chemistry, Institute of Pharmacy, University of Leipzig, Bru Èderstrasse 34, D-04103 Leipzig, Germany b Molecular Pharmacology Department, Gru Ènenthal, Zieglerstrasse 8, D-52068 Aachen, Germany c Medical Scienti®c Division, Gru Ènenthal, Zieglerstrasse 8, D-52068 Aachen, Germany Received 6 November 2000; accepted 21 December 2000 AbstractÐA series of new water-soluble thalidomide prodrugs was prepared. All compounds were derivatized on the nitrogen of the glutarimide ring. Esters of natural amino acids and succinic acid derivatives have been introduced by reaction with the hydroxymethyl thalidomide 2. Nicotinic acid derivatives were prepared from halomethyl derivatives. Additionally, a methoxy- methyl derivative and a carboxymethyl derivative were prepared directly from thalidomide. Most compounds showed a very large increase in water solubility compared to thalidomide itself (0.012 mg/mL). The amorphous hydrochlorides of the N-methylalanine ester 8, valine ester 9, and glycylglycine ester 10, respectively, were the most soluble compounds showing solubility greater than 300 mg/mL, which equals an increase greater than 15,000-fold. The lipophilicity of the prodrugs has been determined by their HPLC capacity factors k 0 . The stability of selected compounds was determined. The hydrolysis rates follow pseudo-®rst order kinetics. In order to assess the immunological activity, the prodrugs were tested using tumor necrosis factor-a and interleukin-2 inhibition assays. Selected compounds were additionally investigated on their abililty to inhibit the local Shwartzman reaction, an assay to determine the vascular permeability. The prodrugs retained high eectiveness in the inhibition of TNF-a release. Our results indicated that the more stable prodrugs exhibited higher activity in the immunological assays. Some compounds showed higher activity than thalidomide itself, suggesting a high ane binding to the pharmacophore. In conclusion, the prodrugs exhibited high water solubility and high activity and might therefore be used in therapeutic applications. # 2001 Elsevier Science Ltd. All rights reserved. Introduction Thalidomide (2-(2,6-dioxo-3-piperidyl-isoindoline-1,3- dione, Contergan 1 , 1) was developed as a sedative by GruÈnenthal in the 1950's, but was shortly after its introduction removed from the market when its terato- genic side eects best described as heavy dysmelia (stunted limb growth) were discovered. 1 5 In recent years, thalidomide has regained scienti®c interest because of its eectiveness in various diseases including erythema nodosum leprosum, graft-vs-host disease, arthritis, tuber- culosis and conditions associated with human immuno- de®ciency virus infections. 6 In 1998, thalidomide has been reintroduced to the market and is now under clin- ical investigation for a series of immunomodulatory and anti-in¯ammatory applications. 7,8 Due to its bad solubility, the therapeutic use of thali- domide is limited. Attempts to solubilize thalidomide with cyclodextrines did not lead to therapeutic applica- tions. 9,10 The development of water-soluble prodrugs would be a great advantage in order to administer the drug. Furthermore, water-soluble prodrugs might be valuable tools to elucidate the mechanism of its bene®cial and side eects. The immunological eects of thalidomide are partly mediated by modulation of tumor necrosis factor-a (TNF-a). For the rational development of thalidomide derivatives without teratogenic side eects, it is abso- lutely required to understand its molecular mechanism. Biological experiments with poor soluble drugs such as thalidomide are seldom reproducible and have often led to misinterpretation. Precipitation leads to unreliable biological results. The poor solubility of thalidomide presumably hampered the discovery of its teratogenicity earlier. Besides that, many of the investigated animal 0968-0896/01/$ - see front matter # 2001 Elsevier Science Ltd. All rights reserved. PII: S0968-0896(00)00342-4 Bioorganic & Medicinal Chemistry 9 (2001) 1279±1291 *Corresponding author. Tel.: +49-341-97-36884; fax: +49-341-97- 36709; e-mail: [email protected] leipzig.de y Present address: Information Management, GruÈnenthal, Ziegle- rstrasse 8, D-52068 Aachen, Germany.

Transcript of Synthesis and immunological activity of water-soluble Thalidomide prodrugs

��������� � ��� �������� �������� ���������� ��� �������� ���� ��

����� ����� �� ����� �� ��������� ������� �������

��� ������������� � ��� ���� ������������������ ���� ��� �� �� �� ��������� ����� � �� ������ ������� �� � ��� � !�"!� ������ #������

�$�������� ������������ ��������� #���������� %����� �� � &� � '(!)& *������ #������ $����� +���,� �� ��� #���������� %����� �� � &� � '(!)& *������ #������

� ��!�� " #�!����� $%%%& � ����� $' (� ����� $%%%

��������� ������ �) ��� �����*������� ����������� �������� ��� ��������� ��� �������� ���� ����!���+�� �� ��� �������� �)��� ����������� ����� ������ �) ������� ����� � ��� ��� �� ��� � �� ����!���!�� ��!� ���� ������� �� �, ��� ���� ���� ����,���-,����,� ����������� �� #� ����� � �� ����!���!�� ���� �������� )��� ��������,� ����!���!��� �����������, � �����-,*����,� ����!���!� ��� � ����-,����,� ����!���!� ���� �������� ���� ��, )��� ������������ ���� �������� ������ � !��, ������� ����� �� ����� ���������, ������� �� ����������� �����) .%�%'$��/�01� 2�� ��������� �,��� �������� �) ��� -*����,������������� � !����� ����� � ��� ��, ,���, ��� ����� � ����� ��!��, ���� ��� ���� ������� �������� ������� ���������, ������� ����3%%��/�0 ��� � �4���� �� �� ����� ������� ���� '5%%%*)���� 2�� ��������� ��, �) ��� �������� ��� ���� ���������� �, ������607 ��� ��, )� ���� .�� 2�� ��������, �) ���� ��� �������� ��� ����������� 2�� �,����,��� ����� )����� ������*8��� ����������� �� 9� ����� �� ������ ��� ���������� �� � ��!��, ��� �������� ���� ������ ����� ����� �� ����� )� ���*� ��� �����������*$���������� ����,�� ���� ��� �������� ���� �����������, ��!��������� �� ����� �������, �� ������� ��� �� �� ������+��� ��� ���� ������, �� ��������� ��� !�� ���� �����������,� 2�� �������� �������� ���� �:� ��!����� �� ��� ���������� �) 2#;*� �������� <��������� ���� ���� ���� ��� ���� ������ �������� �-������� ������ � ��!��, �� ��� ���������� �� ����,�� ���� �������� ������������ � ��!��, ���� ����������� �����) ���������� � ���� �=�� ������� �� ��� ������ ������� 9� �� ������ ��� �������� �-����������� ����� ���������, ��� ���� � ��!��, ��� ����� �����)��� �� ���� �� ���������� ����� ������� � $%%' ����!��� � ��� � 0��� ��������� �����!���

����� �����

2���������� .$*.$"*���-�*3*�������,�*�����������*'3*����� 7��������� �1 ��� ��!������ �� � ������!� �,>��? ������� �� ��� '@5%A� ��� ��� ������, �)��� ���������� ���� ����!�� )��� ��� ������ ���� ��� ������*���� ���� �:� �� ���� ��� ����� �� ���!, �,������.������� ���� ������1 ���� ��� �!�����'�5 9� �� ���,���� ����������� ��� �������� � �����8 �������� �� �����) ��� �:� ��!����� �� !������ �������� �� ������ ��,������������ �������� ���� � �� ������� ��������� �����* ������ ��� ��������� ���� ����� ���� ����� ������*��8 ��� , !���� ��)� ������" 9� '@@B ����������� ������� ��������� �� �� ��� ������ ��� �� ��� ����� ���*� �� ��!���������� )�� � ������ �) ���������������, �������*��C�������, ����� �������DB

(�� �� ��� ��� ���������, ��� ���������� ��� �) �����*������ �� �������� �������� �� ��������+� ��������������� , ����-������ ��� ��� ���� �� ���������� ����� �*������@'% 2�� ��!�������� �) �����*������� ������������� �� � ����� ��!������ �� ����� �� ���������� ��������

;���������� �����*������� �������� ����� �� !������������ �� ��� ����� ��� �� ������ �) ��� ����8 ��� ������� �:� ��� 2�� ���������� �� �:� �� �) ����������� ��������, �������� �, ���������� �) ����� �� ����� )� ���*�.2#;*�1� ;�� ��� �������� ��!�������� �) ���������������!���!�� ������� ���������� ���� �:� �� �� �� ����*�����, ��4����� �� ���������� ��� ���� ���� �� �������E������ �� �-��������� ���� ���� ������� ����� �� � ������������� ��� ������ ������� ���� ��� ��!� �)��� ����� ������������������ 6�� ��������� ����� �� ����������������� �� �������� 2�� ���� ���������, �) ��������������������, �������� ��� ��� �!��, �) ��� ���������� ��,�������� E������ ���� ���, �) ��� ��!��������� ������

%@"B*%B@"/%'/F * ��� )���� ������ � $%%' ����!��� � ��� � 0��� ��� ������ �����!���69 9 G �%@"B*%B@".%% 1%%3H$*H

E�������� I ���� ���� 7�������, @ .$%%'1 '$D@J'$@'

7������������ ������� 2���G KH@*3H'*@D*3"BBH& )�-G KH@*3H'*@D*3"D%@& �*����G ����L�+����* ����+������6������ �������G 9�)�������� ���������� >��? ������� ������*�������� B (*5$%"B �� ��� >�����,�

��� ��� ��� ��� ������� �� ��� ���������� ���� �:� ���

�����*������� �������� �) ����������� ������ �� �!������� ���� �� ��� ������� ���� � )�� ��� �� �������) � ��!��, ��� ���������� ��,�''�'H M� �� ��� �������� 3% �,�������� ��!� ���� ��������� 2��, �� �����,���-,� ���� �� �������� ���������� �) ������������ ������,��� ������ ���������� �) ������ )� ���� �����* ������� ���� (#� �,������� �� ���� �� �-�����!������� �) (#�� � ����, ���� ��� ���!������ �)����������+����� �) -* ������� �������� �, ������ *���� �) ����������� ������� �) ��� ������+����� ������*��� 2��$/2��$� �������� � ��� �� ��� ��� �������������'3

9� ��� ������� ����, �� ��!� �������� ��� ��!���������� ������ �) ��� �����*������� ��������� ��� !������������� ������� �� �� ��� �������� �) ��� ����������� �����,�������� ���� �������� �� �� ��������+�� �� ������������9� ������� ����� � ����� .-*�,���-,����,� ����!�*��!��1 �) ����������� ���� ��������� ;���������� �������� ����-,�� � �� ����!���!�� ���� �,������+��� 2������� ��� ������8 ����� �) ��� ������� ���� �) �������*���� �� ��� ������ �� �����.�1 ��� ������� )�� ���=���,*�������� ����, ��� �����������, ��!�������

M���� ��� ����������� ����!���+����� �������� �����!���� ��,�� � ���� �� ���������� �) ����������� ������� ����!���������, ��� �������� ����������'5 2��� ������� � ���!�� �, �� ������� ��� ����� ���������, �) �����*������ �, ��� ������� ���� �) ���� � ��� ��� ���� ��,*������� ���, ����!�� �������� �� � �� ����� � ��� ���� ���������� (�� �� ����� ����+���� ������ ��� �����

���������, ������ �� ������, �� ������� 2�� ���������, �)��� �������� ��� ���� ���������� �� ���� �� ��� �� !������) ��� �4����� ���������� 9� ����� �� ������ ��� ��������� ��,��� �,����,��� ������ � �) ��� �������� �� �607 ��������� ���� ��!������� ;���������� �� ��!� ��!��������� ������������� �� �:� �� �) ��� ��������� �������� ��������� � �� ��� ������� �� ��������� (���!���!� �! ��� �,�*�����+�� �� ����� �� ���!� )�� �=���, �������� �) ��� �����*���� ������� ��� ��!��!�� �� ��� ���������� �� �������

"�� ��� � #��� �����

$��������

����� � �� ����!�� �������� %J� ���� �,������+���������� )��� �,���-,����,������������ � ��� �������������� E� *����� ��� ����� � ��� .� ���� '1����� ��� �� , ����-,� ����������� �������'"�'B 2������!� ,����� H*�,������,������ ��� ������'@ 7��*����� � ��� �������� )��� �� ��� ����������� ��� ������� )��������,��� 2�� E� *����� ���� ����� �) ! & '��� ( ����� ��!��, ��� ����!�� ���� ���C����� ��� � �� �� �� ������������ )������� �, ��� �- ����� ������������� 9 H5�$%�$$

7������� �! ��� �������� )��� ��� E� *����� ���!����� ����� ' ������, ��� ����� ���� ����� ��� ��������!�� ���� ���C����� ��� � ��� 2�� ��������� ���������� ���� ��� ��� ���� ��� -*�,���-,�� ������,� ����*!���!� �� �� �:��� �!�$3$H 2�� �� ��� � �� ����!���!��� ��� �,������+�� )��� �,���-,����,������������ ���� �� ��� ���,������

������ �) �,������ ����� �) ��� ����� ����� �������� %J� ��� �� ��,� ����!���!� �� ��� ��� �=���,*�������� ������� �!� �� ���� ���������G.�1 7�$< ��& .�1 -*E� *�� (77 H*66 7�$7�$ ��& . 1 2;� .$5N1 7�

�& .�1 �� ��� ���,����� #��3 H*66 7�$7�$ ��& .�1 2;� #��7<3 ���

'$B% +/ 0� � ��/ 1 �����/ $��/ ����/ 2 3(!!"4 "(526"(2"

9� ����� �� ������� ��� �+��� ����!���!� �( �,���-,*����,������������ � ��� ��� ��� ���� �����,� ������������ � � ������ �� ��!� ��� ���������,�������������& �� ���� ,����� .� ���� $1� 2� �� ����� ��� ��!��, ������!��� ����� �) ���������,�����!���!� �&��� �- �������2����)��� �& ��� ��� ��� ���� ��������� ������ ��������4�����, ���� ������ �+��� �� � ����� �� �:��� �()

2�� �� ��������� ����!���!� �% ��� �������� )��� ���������,������������ �& ��� ��� ���� �� ����*������$5�$D ;�� ��� ����������� �) ���,����,����������!���!� �� �% ��� ���� �� ���� ������ �������������������, ��� �� ����� � �� ����!���!� �� ��� ��������)��� �� ����� � �� ��� ��� ��������,� ����!���!� �'�

;�� ��� �,������� �) ��� ����-,����,� ����!���!� ������������� ��� ��� ��� ���� ������ �,����� ��� ��*���,� ����� ����� �� (�; .� ���� 31� ����� ��� ���*�� ���� ����� ��� ����!�� ���� ���C����� ��� � ���2�� �����-,����,� ����!���!� �� ��� �������� )�������������� ��� )��������,�� ������,�� ���� ��������������� �����-��� �� �� �������������$B

������� ,����� ��� ����,�� �� ���� ��� ��!�� �� ����-���������� �� ����� ��� ����,�� �� ���� ���� �� � ��*��� � ���� ��� �������� ���� ������

���� ��� ������

2���������� �-������ !��, ��� ����� ���������,.%�%'$��/�01 ��� � ������ ��� ���������� ���� 2���4����� ���������, �) ���� ��� �������� ��� ���� �����*����� ����� MO� �� ��������� �� 2���� ' ��� ��������������, �) ��� �������� ��� ���� ������, �� ������

������� �� ������������ 2�� ���� ������� ������������ ��������� � � ��� � ���� ������������ ����������� 3%%��/�0 �4��!����� �� ���� ���� "B% ����/�0������������ 9� ����� ���� ��� ���������, ��� �� ���������� ���� '5%%%*)���� ���������, �� ��� ���, ����������� ��� �,�������� ��, �) ��� �������� ��� ����������� �� ��� �,���� ���� ����� (�� �� ����� ������� ���������, �� ���!���� ��������� ������� ��� ���*�����, ���� ������� ���� �����, ������� �,������ 2������ �� ����� �� ���������, �) ��� ��������� ����� � ������� �������� ������ ������ ���������� ��� )�� �-��*��� ���������� �� ���� �� ����� ����� ������� �������� �)��������+��� ���� , ����-������� 2�� ���������, �) ��� �,�������� ��, ��� ����� % ��� �� ������ $DB%*)��� ��� ������������, �) ��� �� ��� � �� ����!���!� �� ��� �� ������@$%*)���� 2�� �� ��������� ����!���!� �% ��� ��� �� ����� � �� ����!���!� �� ������ ����� �� ������ �) ����� ����*�����, �����, $B% ��� 'D%*)��� ����� ��!��,�

#����������� �� ��� *+ �� �� �� ��� , �� � ��� ����

9� �������� �� ��� ����� ���������, ��� �� !����� �) ����4����� ��������� ���� ����������� �� ����� �� 2����' ��� �� !����� ������ )��� $�3 )�� ��� �� ����� � ������!���!� �� �� �� 5�D )�� ��� �� ��������� ����!���!��%� 2�� �� !����� �) ��� ����� �������� ���� �������H�" ��� 5�%� ��� � ����������� ��� ���� ���!�� �� ��!��, �:� ��!� �� ���� ������� ���� �) ��� ���������������� ��, �� ����������� )�� ���� �� ����

-�*�*�������� *�������

6��������� ������� ��������� �� ��������� )�� ����:� ��!����� �) ������ 2����)��� ��� ���, �4�����

������ �) �,������� �) ��� �+��� ����!���!� �( ��� ��� �� ����� � �� ����!���!� �%) �� ���� ���������G .�1 �<7�$ (�;& .�1 �9 � �����& . 1 #�#3� �����& .�1 �� ��������� (�;& .�1 �4 #��7<3 #�$�$<3 ' � %J5

�7& .)1 �� ����� � �� � ���������� $�5 ��

+/ 0� � ��/ 1 �����/ $��/ ����/ 2 3(!!"4 "(526"(2" '$B'

���������, ��� ���� ��������� ��, ��� ��������� ��,�� �* ���� �� ����������� 2�� ��������� ��, �) ��� ������������������� ��� �!������� �, ����� �) ��!�����*������607 ��� ��, )� ���� .2���� $1� �����������, ��������������� �������� �) ����������� ���� ��!����*����� ����� ��� ���� ������ �� ����� �� ������ ���*�����, .��� ��� )�������� �� ����1� 2�� ��� �� !����� �) ����������� ���� ��������� ���� ��� 6 !����� �� ������ �,��� E����A� ������ ����� ��� ������� �������7���(��� M���� .!������ 51�$@3% #� ���������� ���)���� )�� ��� ��� �� ��� ��� 6 !����� )�� ��� ��!�������������� �������� .2���� $1�

0�������� ��, ���������� �� �� ���� �� ���� ����� )����� �����������, ������� ��������� ���������� ���� �� �� �� �������, ��� ���� ���� ��� ������� �������������������, �� ���� ������� 9� ����� �� � ���!� �������������� �) �����, ������������ ����� � ��� 6 !����������� ���� $ �� ��������, �������� 2�� ������� �� ���*���� ����� ����!�� �� ������ ����� ���� �� ����� ������ 6 !������3' #�!��������� ��� ����� � �� ����������� � �� �� ���)�� �� � !�����, �) �������, �������������'D3$33 2��� �������� �� ����� �� �:� ��!����� �)����� � �� �������� �� ��� ���, ��� �� ��� �� ����������� ���������, ��� ���� �� ��� ��������� � ��!� ������������� ���� !�� ������������ ����������3H35

E���� �������� � ������� ������ ���� ��� �� ���)��������� ���� �) ��� �� ���������/���,����,������ ����-����*����!��, �,���� �� �����!� ����!��, ������� ���*���� �� ����������$5 2�� ��������� ���,����,����������!���!� �� �� �������� �� ��������� �����, ������� ������� ��� �)��� ��+,���� �-������� �� ��� 4�������, �%��� ����+�� )��� �� ������� �� ��� ������� �������

.������� �� ��������� � ��������

2�� �,����,��� ����� �) ��� ���� ��� �������� �� ��,���*���� �� ��PD�H ���� ��!��������� �� ����� �� �������������� ���� �� ��������,� �� ��������� �� 7���� ' ���� ���*����� ���� �,����,+�� ���� �,���-,����,������������ .�1��� �����4�����, ���� ������������ 2�� ��� ����� ������������� �, �607 ������, ��� �� ����� �) �������!����� ���� ��� �����������

���� �) 6�,�� � ���� �� ���������� �) ���� ��� ��������

7������� ���������,�

.��/��1���������,.����/��1

�� O���� �) ����4����� ��������.�P5��/�01

� %�%'$3" %�%%%%HD3" ����% H@�D %�'3 H�@� Q3%% Q%�D3 H�D� Q3%% Q%�D' 5�%� Q3%% Q%�"B H�"�� '"�D� %�%H3� �����% 5�D %�%'3 5�D�� H�$ %�%%B $�3 .��� ����1

�(��������� �� �������(��������� �� ��������� ��:�� �� D�H�

������ !) �,������� �) ��� ����-,����,� ����!���!� �� ��� ��� �����-,����,� ����!���!� ��� �� ���� ���������G .�1 #�� (�; ��*���,������ �����& .�1 2;� 7�$7�$ ' � ��& . 1 6$<5 7�$7�$ �7.<7�313 D$ � ���

���� �) �������� ����� ��� ��, )� ���� .� ��� ��� 6 !����� �)��!��������� ��������

7������� �������� ����.���1

7��� ��,)� ���� ��

0�� 6�

� 'D�@ '$�DD %�H@� 'D�$ '$�$3 �%�H$% @�$ "�%B �'�%B� '3�3 @�$3 �����

� $$�B $H�%� '"�5H 'D�H"� �%�5'� ''�' D�5H �$�H$�� HB�D 3"�H" �%�$H�� B�% 5�'5 �����

�! "�$ 3�DD �%�%"�& H�' $�'5 �%�%"�' $�B '�'5 �%�@H�( $�D '�%B %�5B

�;�� ��� �� ������� �) ��� ��� 6 !����� ��� ������� �������� �������������� ��� ����������& ��� ��� 6 !���� �) ���� ������� ��� ��� ��* ������ ���� ��� �������� 2�� ������������� ���� ��� ��������� ���� ���� ��������2�� ��:����� ��������� ����� ���� �����!�� )�� ��� ��������������

'$B$ +/ 0� � ��/ 1 �����/ $��/ ����/ 2 3(!!"4 "(526"(2"

�� ����� �� 7���� $ � !�����, �) �������� ����������� �������� �� � �� ������ �,����,����3" 2�� �����,����,�� ������� �� -*.$"*���-�*���������*3*,�1*��������� � �� �' ���� � ���!�� ����������� ����������� ��� ����������� ���� �� ���� ������ ��� �����)������ �,����,�� �������� �! ��� �& � �� ���, �� �������� ��������3" 2�� ������, �,����,�� �������� �!/ �&��� �' ��� ����� ��� �� )������ �,����,����3" 2�� �����*���� ����� �) ��� ��!��������� �������� ��� ����������� �������� ��� ��!�� �� 2���� $ !��,��� )��� $�D���)�� �( �� HB�D��� )�� ���

������ � �) ��� ���� �� �,����,��� �) ��� �������� )��*����� � ������*8���*����� ���� �!�� ��!���� ���)*��!���2�� ����� �) ������� �,����,��� ���� ������ � ���������� .2���� 3 ��� ;��� '1� <� ��� ��� ���� ����,����,�� ���� ������� �) ��� ��, ,���, ��� ����!���!�� ��� �� ���� ���� �� ���� ��� �� ���������� ���� ���������� ������� �)��� 5��� ���� ���� '%N �) � �������������� 2�� �� ��� � �� ����� �� �� ��� ��������� ��� ��� ���� ������ �������� 2�� �,����,�� ���� ������� ��� ���� ���� %�%%@����' ������������ �� ����)*��)� ������� ���� B%���� ��� ����� ��!��������� ���*����� ������ �,����,�� ���� �������� ������� )���%�%'3 �� %�%"%����' ��������� �� ���)*��!�� .'/$1 �������

)��� '$ ��� )�� ��� -*����,�������� ����� � �� �� 5H��� )�� ��� ������!� ������ !����� ����� �� 9� ��� ������ �)��� ����� � �� ����� �������� % � ��� � ��� �,����,�� ���)*��!�� �� ������ ���� �� ������� ����� ������� � �)��� ����� � �� .2���� $1� ���� ��� �- ������ �) �� ����� ��� ��!��������� �������� ���� ��!����� ���� �����*������ ��� ������ �������� 2�� �,����,�� ����� ���) �� ��� �� ������ �� �� ������8���

2�� ������������� �) ��� �,����,�� ����� �� �) ����������� �� ����� ���� �, ��� )� � ���� �������������������� �,����,�� ���!��� �����)� 2�� ���)*��)� �)����������� ����!�� �� ������ ���� ���� �) ���� ���*����� .�����-� 3%%���1�3" 2����)��� ��� )�������� �)�,����,�� �������� ��� ��� ������ ��� ���������*���� �) ��� �,����,��� ����� �) ��� �������� ���� ����- ������ �) ��� !��, ������ ���

0�������� ��� ����

2�� �,������+�� �������� ���� ������ �� 2#;*�* ��������������*$ ����,�� 2�� ���������� �) ��� 2#;*� ���������� ���������� �� ��� ����������� �) ����� �������,*�� ������*������� 6E�7��3D3B ��� �������� ���� ���*���!�� �� (��< ��� ������� �� �4����� ��:�� ���������

$��� �) �,����,��� �) ��� ����� ���������

$��� �) �,����,�� ����������� �) ������������

+/ 0� � ��/ 1 �����/ $��/ ����/ 2 3(!!"4 "(526"(2" '$B3

���� �������� ���� �����������, ��!��������� )������� ������, �� ������� 90*$ �� �� �� 2�� ������������ ������������ ����������������, �� �� � ���� �������������� ���� �����,�� � �� ����� ������� �� ���� �90*$ ����� �����3D3B 2� ��!�������� ����!���������, �������� % � ��� � ���� �����������, ��������������������,� 9��������� �) 90*$ ��� ���������� )��������*��� ����� ����� ����� �09���

2�� ���� ��� �������� ����������� � ��� % ���� ���������� )�� ����� ������, �� ������� ��� �� �� ������+������ ���� �� ��C�������, ������ ���!���� �, ����*��-�� �-���������3@ 2����)��� ��� ������ ���� �) ��������� �� � ��� ������� ���� �������,�� ������ ���2#;*�� 2�� ���������� �) ��� �-���!������� �) ��� �,��!��� E��� ���� ��� ������� �� ��� ����������� ��������� ���������� ����� MO�

���������� �� �12�� ������

2�� ����� � �� ����� �������� ! ��� %J� �� ��� � �������� � ���� � �� ����!���+�� ���� � ��, ��� � !����� �-*����,�������� �� � ��, ,���, ��� ���� ��!���������.2���� H1� 2�� !����� ����� � ������ � ������� ����������.BBN1 ���� ����������� �����)� 2�� 975% �) � ��� H�D ��

������� ��� 975% �) ����������� ��� ���� �������� �� ��$%% ���H% 2�� ��, ��� ����� % ������ 5HN ���������� �)2#;*� )������� �, ��� -*����,�������� ����� � �-��*������ ���, ���� ���������� �) '$N� 9�����������, � ���������� ������� ��� ��������, �) ��� �������� ��� ����� !���� � ��!��, ��� ���� �����!��G ��� ���� ������ �������� ��� ������� ��� ���������� �) 2#;*�� �����������,��� !��, �������� ��, ,���, ��� ����� � ��� ��� ���������� �������, �� ������ ��� ������� �) 2#;*�� ;������*���� ���� �����!����� ��� ��������� �, ��� )� � ������� E� *����� ��� ��, ��� ����� ! �-������� ������������������ �) 2#;*� ���� ��� ������� ��� %�

2��� 8����� ��� ���-�� ��� ��� ������ ���� ��� ���*����� �-������� �� �:� � �) ����� ��� ������ ���� ���,��� �:� � �) ��� �������� ������������ 9� �� �� ����������� ��� ����� ������� � �� ������� �����) ���� ���� �=���,�� ��� ����������� �� �������� ���� �) ��� ������ �������

2�� �����, �:� ��!� !����� ����� � ��� ���� �� ��!���� ������� �!� �)��� ������ ��!� �������� ���� '$59 �!��, �� ���� )�� �=���, ���������$3$H 2�� ������, �) �! ��������� 2#;*� �� ��������� �� ������������ 2����)����! ��� ��!������ �� � ������ ����� �� ���� )�� �����!���������� �) ��� ������� ����� �) ������������

���� !) 0�������, ���)*��!�� ��� �,����,�� ���� �������� �) ��!��������� ��������

7������� 0�������, �) ��� ���������� ��!�. ���������� ��= ����1

�,����,�� ���� �������.����'1

���)*��)�.���1

� �.71P5H$�HH7�55'�'B .�P%�@@@@1 %�%%$3� 3%%�

% �.71P33$�$'7K3�33BB .�P%�@@@B1 %�%3H $'� �.71P$D3�5'7�3%�B%5 .�P%�@@@B1 %�%"% '$� �.71P$D$�$$7�B'"�@3 .�P%�@@@@1 %�%'3 5H� ����� Q%�$3 R3

�� ����� �%�%%@ QB%

�� �.71P$35�3$7�H'�5' .�P'�%1 %�%3H $'

�(��� )��� ��) 3"����� ��� ����������� ��������� )��� ��� ��� �����

2�� �� �) 6�����*8���*����� ������ ����� )�� �,����,��� �) �������� %J� �� ��,������� �� ��������� ��:�� �� D�H �� 3D �7�

'$BH +/ 0� � ��/ 1 �����/ $��/ ����/ 2 3(!!"4 "(526"(2"

2�� �� ����� � �� ����!���!� �� �-������� 53N ������*���� ������� ��� �� ��������� ����!���!� �% ��� ������,����,������ ����!���!� �� ������ ���, ���� ������*���� �) $" ��� $'N ����� ��!��,� �� ��������� �� 2����3 ��� ��������, �) � ��� �� ��� ���� )���� �� �� !��,�������� 9�����������, ����� �:� ��!����� �� ������� 2#;*� ��� ��������� ���� 7������� �� ����!�� ��� ����������� ���� ����������� ���������� �� �����) ������������ ������� �) 2#;*�� ����� ���� �� �� � ����� � ������� ���!�*��������� 8����� ���� ���� ������ �������������� ������ � ��!��,�

9�����������, ��� ���� �:� ��!� ������� �� ���� ��������� ���� ���!�� �� �� �,���-,����,������������ .�1���������� @"N �) 2#;*�*������� ���������� �������������� ���� ���� �=���,�

�����-,����,������������ �� ��� ��� �+��� ����!���!��( �-����� ���, ���� ���������� ���� $H ��� 'HN����� ��!��, ������� ��� �� ��� � �� ����!���!� �� ������ ����-,����,� ����!���!� �� ��!� ���� ������������ ���� ���������� ���������� �) 2#;*�� ������� �� ����� ����-,����,� ����!���!� �� ����� �� ��������+���� ������������ 2��� �����!����� ��, ���� ���� ��� ���������� �������� �� �������� ���� ����, ����������� �)��� ���� � ����������� ���� �� ����������� �-����������� �:� ��!� ���������� �) 2#;*� ��������

���������� �� ������� 3����

2�� ���������� �) �����������*$ ��� ���������� �� !�!��� ��� ����� �� ��� �-���������� �� ����� �� �������� ��2���� H ����������� ������ �� ���������� �) 90*$ �)5"N �� � �� ��������� �) '@H ��� 2�� �(H% ������������� �� �� ""3 ����/�� ���, ������� 2�� ��, �������� % ������ ���� �� �(H% �) "%$ ����/�� ���,

������ � �������, ������ �:� � ���� ������������ ����*����, ��� �� ����� � �� ����!���!� �� ������ �� �(H% �)D"D ����/�� ���, ������� ��� ����� ����!���!�� �������(H% !����� ������� ���� B@% ����/�� ���, ������� 2������ ��� ���)����� ����� �������� ��������� ������$ �� ���� �������� ���� ��� �������� ��������, ������ ����� 9� ������� �� ��� �� !���� 2#;*� ����, �������8 ��� �,�������� �:� �� �) ��� �������� ��������� ����������� ���� �����!���

9� ����� �� ��������� ���� ����!���������, �������� %� ��� � ��!� �����������, ���� ������������ ��������,�7������� % ������ �� �(H% �) "B" ����/�� ���,������ ��� �����)��� ������� �:� ��!����� ������� ����������������� .��1 ����� ������ � ������ �� �(H% �)B$D ����/�� ���, ������ ���� �� � ����� �� ����� ��*����� �� �� ����� ������ 9� �� !��, �����, ���� ���� �:� � �������, �������� �, ������������ 9� ������� �� ��� �������� ��������, ������������ ����� ��� ����� ��� ����������)�������� !�� 8���*���� �:� � �� ��� ��!��� 9� ��� ��� �) �������� ���� �� ���� �� )��� ���� ��!����� ���������������� 2�� ����������� �) � ��� �� )��� ���� ����:���� � ������� �����!����� ��� ������� ����� ����� ���� �� �����!�� .���� ��� �����1�

-��� ��4��5�� �������

2�� �:� �� �� ��� �� �� ������+��� ��� ���� ������ ����� �� ����� �� ��������� !�� ���� �����������,�2���������� ��������� ��� �-���!������� �) �!��� E����, HBN �)��� ����� ������� �) H%��/�0 ���� �� �(5%�) 'DB��/�� ���, ������� �,���-,����,� ����!���!� ���� ��, ��� ����� % ��������� ��� �-���!������� �� ������� ����� �����, H%N�

$���� �����

M���� ��� ������� ������ � ������, �����*�����������!���!�� ���� ��������� 2�� ����� ���������, ��� ���,�������� �� ��� ������� �� ������� ��� ���� �� ��� �,���� )���� ��������� � � ��� � ������ '5%%%*)��� �� ����� �) ����� ���������, ������� �� �������*����� 2�� �� !����� �) ��� �4����� �������� !������������ $�3 ��� 5�D �������� ���������� ���������� ������ �� ����

;���������� ��� �,������� �) ��� �=���,*�������� ��*����� �! �-�������� ������� 2#;*� ���������� ��������� ����������� ���!���� � ���)�� ���� )�� )������ �����*�� �� ������� �� �-����� ��� �� ������ �) � ��!��, ������������� ��, �) ������������

���� �������� �������� � ��!��, �� ��� ���������� ������,� ���)������ 9�����������, � ������!� ����������������� ������� ��������, ��� � ��!��, ��� )���� ���� ��*��� � ���� �=�� ������� �) ��� �������� �� ��� ������ �*������ 9�������, ��� ��!�������� �) �����*��!�� ����������� ������� �� ����� �� ������ �������� ���� ������� ���� ��!� ������� )���� <�!�����, ����, �������� �� ��������������, �, ���!������ ����������� ���� ����������� ��������4���� ����������� �) ������������ 9� )����� ��������������� ���� ������ ���)*��!�� ���� �� ��!�������

���� &) 9��������� �) 2#;*� ������� ��� �����������*$ �) �������������������

7������� 2#;*�N ������������

. �� � .��11

9����������*$ ���������������� �(H%

.����/��1

9����������*$ ����������������

N ���������� �� �(H%�

.����/��1

� "5 .'@H1 ""3� @" .'DH1 '%'%

����� ����!���!��! DB .''$1 B@B% 5H .'3'1 "%$ �(H% "B"� '$ .'$$1 @D" �(H% B$D� BB .''B1 @HH 55N .@'31� �'% .''H1 @'$�! "3 .@31

#� ����� � �� ����!���!���% $" .''D1�� $' .'$D1�� 53 .@"1 D"D

<���� ���������� 35 .'$@1�( 'H .'"%1�� H% .'5%1�� $H .'"51 '3$3

�6�� ��� ���������� �� ��� ���� ���� �� ����������������� �) �� ����� ����� �-���������� ����& ��= ���� �) !����������� ���� ���� $%N�

+/ 0� � ��/ 1 �����/ $��/ ����/ 2 3(!!"4 "(526"(2" '$B5

2�� �������, �) ��� ��� �������� ����� �� ���)�������*������� ����� �� ��� ������� ���� � )�� ����� ������ �) � ���� �) ������������ 9� ����� ���� ��������� !����� ����� � ���� � 2#;*� ���������� !���� �)H�D �� .975%1 ���������� � ��� �����*������� ���� )��)������ ������+����� ������� )�� ���������� ����� �������

67*��������

$��������

��� ���� ��� ��� �������� ���� �) ��� ������� �������������,� 2���������� ��� -*�������,������������� ����� �������� ��)� )��� >��? ������� >���� #� ��� ������� �������� �� � O����� >����� 3%% ��� ��������.'� 3%%��+& '37 D5��+1� 2�� ���� �� ���)�� �) ������������ ������� �) ��� ���������� ���!���� ���!�� ���������� ��������G � .'� (��<*�"P$�5% 7(7�3PD�$H'37 (��<*�"P3@�D 7(7�3PDD�%1� M����� �������������� (��< ��� ���� �� ���!���� 9�)��*��� ��� ������� �� ����� �� � 6�����*����� ;2*9 67 '" ��� ���*����������� ��� �������� ���� �� ��� )�� �����, �,207 �� %�$�� ��������� ������ ���� ���� � ��� "% ;$5H.��� �1� 2�� )�������� ������� ���� ����G �� �����*�������G� ����� .@G'1 �� ������ � �� ������������/�������� .@G'1 �� ������ E �������/���,� � ����� .'G'1 �������� 7 �������/�������/� ��� � �� .5GHG'1 �� ������ (��� �������/���,�� �����/)���� � �� .'%G@G'1 �� ������ ��������� ������ ���� ����� �� � E�? �� 535 ������� �������������� ��� ��� �� ���� ���� 2���������, .2�6������!� ����+�����1 ��� ���� ��� ���� �� ����+��������� ��� ��� ���� �� ����� �� � �� ������ �6 5@B@����� ��� �������� .������� 6� ����1� 2�� >7 ������� ���� ��� ���)����� �� �65B@%/99*5@D' ������� �������� .������� 6� ����1� ��������� ����,���#� ��� ��� ��� ���� ��� ��� ���� ���)����� �, ���9�������� �) <����� 7�������, M��!�����, �) 0���+����� M��!�����, �) 2�? ������ ����� ��!��,�

�������� ������

�607 ����,��� ���� ���)����� �� � �,��� � '%%%���� � $%�0 ���� ���� ���� � 0����� MO�� $%5 ���� �������� �--��� DHD ��)����� )�� ��� ������������ ��� �����!��������� 7������������� ���������� ��� � ���!�� ���* ���� ���, �� ������� ����������� �� #� ������ '$%*5 7'B$5%�H�"�� 9�(� ���� � ���� �������� �) '% ��.�� ����,*#���� (�? ��� >�����,1 ��!�����*����� �������

2�� ������ ����� �������� �) ��� !������ �) � ������������� ����� !������ �) � 5%�� ������ ���,���������*������ ��:��� 2�� ��:�� ��� �������� �� �� 3�5 ���� �� �������� ��������� � �� ��� ��� �������� ���������� ��)��� ��� ������ ���� 9��� ���� !����� ���$% �0 ��� C�� ���� ��� '�%�0/���� 2�� �,���� ����4���������� )�� �����-������, 3%���� 2���������� ����������� ��� �,����,��� �������� ���� ��������� ��3%% ��� $"5��� 2�� ���������� ��!�� �) ��� ������������ ������ �!�� ��� ����� �) 5J'%%��/�0� 2�� ��������� !�������� ���� ��� )�������� ����������G ��� �8�, ���*�����, ��� ����� ����� �) ���� ���� ����� �) 4�����8 �����

��� ��������,� � ���������� ��� �607 �������� �����4�����, ��� �������� �, ��� � .�� ��� � (��������>�����,1� ��� ����� �������� ��� ����� ���� �������� �,����� � .��������� >�����,1� 9��*�- ������ �����.M< '%% 0��+��� >��� ��? �������� >�����,1 ���)������ ����8�� �, ��������������� E�)��� ��� ��� �4������������� �) ������ ���,������ ��������� ��� 8������ �:������� � �������� � ����� 8���� .%�H5 ��1�

2�� �,����,�� �������� �!J�( ���� �,������+��� ������ �� � ���� ��� ��� 2�������3DH'

��8��+���7���������/(���7��*�*�������!���9��/!��������������������/!����� 8�9) � ���������� �) '$�@ �.5%����1 �) �� *� �� '%%�0 �) � 35N �4 )��������,���������� ��� ��C�-�� ����� ������!�� ��� ���� ��������� ��� ����� �)��� $H � ��� ��� ������� ��� ���� ����, 8�������� ��� ������ ���� 3N �4 )��������,���������� ��� ������ S����G '%�' � .D%N1& �� '"5 �7& 9 .�E 1 � 3$%% $@D% 'DB3 '"B%& '� #� � $�'"J$�"D.� $� �*H�1 $�BDJ3�'' .� $� �*5�1 5�%B .�8��PD�$�+ $� #70$<�1 5�5$ .� '� 707�$1"�'D .� 8��PD�$�+ 8� PD�$�+ '� <�1 D�@$ .� H������1�

:����� *���� �� ��� �������� ����7���������*������������ !;() � �������� �) H�3$ � .'5����1 � '5���� �)��� ����������� -*E� *����� ��� ����� � �� 3�%@ �.'5����1 �) �� , ����-,� ����������� ��� %�$$ � �).'�5����1 H*�,����������,������ �� D5�0 �) ��� ��* ������������ ���� ��� ��� �� �� )�� $H �� 6�� ���������� ,� ���-,����� ��� 8������ �:& ��� 8������ ��� ������3� ���� D5�0 �) 5N � ��� � �� ��� 3� ���� D5�0 �)������ 2�� ������ ��,�� ��� ����� �!�� ���<H ��� �� �������� �� !� ��� 2�� ������� ��� �� �,������+����� ����� )��� ��������

�������� ����7�������������������� ���<!�8�/!���������/!���7������������������9��/(���7��*�*������������������=����� 8!9) #*E� *��, ��� .$�"3 �1 ��� �����S����G 3�BB � .5BN1& �� '%BJ''' �7& (7 .������ �1 9� *!����P%�5'& 9 .�E�1 � 3H3$ 33'$ $@BH $@HH 'D5B'D$H 'D%" '"B% 'H%$ ''D% D$$& '� #� � '�3D .�@� 7.703131 $�''J$�'5 .� '� �*H

�1 $�5"J$�D' .�'� �*H�1 $�B'J$�BB .� '� �*5�1 3�%'J3�'5 .� '��*5�1 3�"D .� 8��������P"�$�+ $� #�70$7<$15�35 .�� 83���H��P5�3�+ 83���H��P'3�'�+ '� �*3�15�"" 5�D' .�E 8�EP@�"�+ $� #7�$<1 D�$3 .�8��������P"�'�+ '� #�1 D�BBJD�@D .� H� ������1&'37 #� � $%�B% .7*H�1 $B�'H .7.��3131 3'�%D .7*5�1H'�5D .#���$7<<1 H@�HD .7*3

�1 "3�H% .#7�$<1DB�33 .�.7�3131 '$3�5$ .7*H 7*D1 '3'�$% .7*3� 7*D�1'3H�@B .7*5 7*"1 '55�DB .#�7<<1 '"D�%H '"@�'@'"@�HB 'D%�@ .7*' 7*3 7*$� 7*"� 7�$�<<1& 79���1� HH" .��K1� ����� �� � )�� .7$'�$3#3<B1G 75"�"3& � 5�$%& # @�H3& )����G 7 5"�B5& � 5�'@& #@�"DN�

�������� ����7���������������������*��*����� ���<!�8�/!��������/!���7������������������9��/(���7��*�*�������������������=����� 8&9) -*E� *�*-*����,��������H�3$ � .'5����1 ��� ����� 7���� & ��� �������*������� �� ���� � ����� �� ������������/� ����� .@G'1�

'$B" +/ 0� � ��/ 1 �����/ $��/ ����/ 2 3(!!"4 "(526"(2"

S����G H�HH � ."3N1& �� '$3J'$5 �7& (7 .������ �1 9� *!����P%�"3& 9 .�E 1 � $@DB 'D5$ 'D$% 'D%" '3@$D$%& '� #� � '�$@J'�3B .� '$� 7.7�313 7�7031$�'$J$�'D .� '� �*H�1 $�5BJ$�"H .� '� �*H�1 $�D3.� 3� #7�31 $�B$J$�BB .� '� �*5

�1 3�%$J3�%B .�'� �*5�1 H�3D H�"% .� '� 707�31 5�3H .��83���H��P5�3�+ 83���H��P'3�%�+ '� �*3�1 5�D' .�'� #7�$<1 D�BBJD�@" .� H� �����1&

'37 #� � .7(7�31 'H�D$ '5�%@ .7���31 $'�D" .7*H

�1 $B�33.7.��3131 3%�H@ 3%�@$ .#7�31 3'�BH .7*5

�1 H@�@'.7*3�1 53�3" 5H�D@ .��7�31 "3�BD .#7�$<1 B%�H%.�.7�3131 '$3�B% .7*H 7*D1 '3'�D' .7*3� 7*D�1'3H�5H .7*5 7*"1 '55�$$ '55�B3 .#7<<1 '"D�'@'"D�@3 '"@�B5 '"@�@3 'D'�$' .7*' 7*3 7*$� 7*"�7��<<1� ����� �� � )�� .7$3�$D#3<B1G 7 5B�35&� 5�D5& # B�BD& )����G 7 5B�3'& � 5�D"& #B�B%N�

�������� ����7����������������!�������� ����� ���<!�8�/!��������/!���7������������������9��/(���7��*�*�������������������=����� 8'9) -*E� *�*!����� 3�$" �.'5����1 ��� ����� 7���� ' ��� �������������� ������ � ����� �� ������������/� ����� .@/'1� S����G 3�B5 �.53N1& �� B$JB5 �7& (7 .������ �1 9� *!����P%�"B& 9 .�E�1 � 33@H $@D$ $@3H 'D5$ 'D$% '3@$ D$%& '�#� � %�B$J%�B" .� "� 7�.7031$1 '�3D .� @�7.7�3131 '�@"J$�%% .� '� 70.7�31$1 $�'$J$�'D .�'� �*H�1 $�"%J$�"" .� '� �*H�1 $�B3J$�BB .� '� �*5�1 3�%3J3�%@ .� '� �*5�1 3�B3 .� 8.7��#�1P"�'�+'� 7�#�1 5�3%J5�3B .� '� �*3�1 5�"' .�� '�#7�$.�1<1 5�D5 .� '� #7�$.E1<1 D�'3 .� '� #�1D�BBJD�@" .� H� �����1&

'37 #� � 'B�%H 'B�'5'B�D5 'B�BH .7�.��31$1 $%�B% .7*H

�1 $B�'3 .7.��3131$@�H@ $@�5H .7�.��31$1 3'�%3 .7*5

�1 H@�H" .7*3�15@�%D 5@�'$ .7�#�1 "3�'@ "3�$D .#7�$<1 DB�$H.�.7�3131 '$3�H5 .7*H 7*D1 '3'�'D .7*3� 7*D�1'3H�@3 .7*5 7*"1 '55�"B .#�7<<1 '""�@D '"@�%"'D%�B" 'D%�@H 'D'�%D 'D'�'$ .7*' 7*3 7*$� 7*"�7��<<1� ����� �� � )�� .7$H�$@#3<B1G 7 5@�'3& �"�%%& # B�"$& )����G 7 5B�DH& � "�%5& # B�"HN�

���������� ����7���������8�������������9����� ���<!�8�/!��������/!���7������������������9��/(���7�*�*�������������������=����� 8(9) -*E� *��, ,���, ��� .3�HB �1��� ����� S����G 5�5% � .D3N1& �� 'DBJ'B' �7& 9 .�E�1� 3HH$ 3H%H $@DB $@3$ 'D"% 'D'" '3@$ ''"$ @@"D$%& '� #� � '�3B .� @� 7.703131 $�'$J$�'D .�'� �*H�1 $�"'J$�"" .� '� �*H�1 $�B3J$�B@ .� '��*5�1 3�%3J3�'3 .� '� �*5�1 3�5@ .� 8��������P5�B�+ $� 70$#�7<<1 3�B" .� 8��������P"�%�+$� #�70$7<<1 5�35 .�� 83���H��P5�3�+83���H��P'3�%�+ '� �*3�1 5�"B 5�D3 .�E8�EP@�"�+ $� #7�$<1 "�@D .� 8��������P5�B�+'� #�7<<1 D�B@JD�@" .� H� �����1 B�$% .�8��������P5�@�+ '� #0�<7�$1&

'37 #� �$%�B% .7*H�1 $B�'5 .7.��3131 3'�%3 .7*5�1 H%�'D.��$7<<1 H$�@@ .��$#�7<<1 H@�HH .7*3

�1 "3�3'.#7�$<1 DB�%5 .�.7�3131 '$3�HB .7*H 7*D1 '3'�'".7*3� 7*D�1 '3H�@3 .7*5 7*"1 '55�D$ .#�7<<1'"D�% '"B�B$ '"@�'5 '"@�@D 'D%�@5 .7*' 7*3 7*$� 7*"�7�$�<#� 7�$�<<1� ����� �� � )�� .7$3�$"#H<@1G7 5H�@B& � 5�$$& # ''�'5& )����G 7 55�'B& � 5�'@& #'%�B@N�

:����� *���� �� ��� *��� � ������ %;� ) � �������� �)H���� �) ��� ����������� -*E� *����� ��� ����� ! & '�� ( ����� ��!��, �� $5N �) ���C����� ��� � �� �� ��* ������������ ��� ��� ��� �� �� )�� ' �� 2�� ���!��� �������!�� �� !� �� ��� ��� ������� ��� ��!����������!���� ����� ���� �� ������������ ����� ��,� 2�� ���������� ������!�� �� '"%�0 �) �������� ��� ���*�- ����� �������������� ����� ��������� 9 H5 �������������� ' # �,��� ����� � ��� 2�� ���!��� ��� �� ���������� !� �� ��� ��� ������� ��� ��������� �� ��������������� ����� ��� ����� �������� ����� ��� ����������� ����� �)��� ������ ��� ��� ������� ��� ���� ��� �,8�������� ��� ������

������������ ���<!�8�/!��������/!���7������������������9��/(���7��*�*������������������=������+$� 8%9)7������� ! .'�DB � H����1 ��� ����� S����G %�B' �.53 N1& �� $$DJ$3$ �7& (7 .������ 71 9� *!����P%�"&9 .�E 1 � $@BB $@5$ $@%B $B5H $D@H $D%% $"'%'D"" 'D3$ 'D$" 'D$$ 'D'B 'D%B '"@B '3@% '$$HD$%& '� #� � $�'3J$�'@ .� '� �*H�1 $�5HJ$�"@ .�'� �*H�1 $�BHJ$�B@ .� '� �*5�1 3�%HJ3�'" .� '��*5�1 3�B% .� $� 7�$#�31 5�35 .�� 83���H��P5�H�+83���H��P'3�'�+ '� �*3�1 5�DD 5�B$ .�E8�EP@�"�+ $� #7�$<1 D�B@JD�@D .� H� �����1B�HB .� 3� #�31&

'37 #� � .($<1G $'�'% .7*H�13'�$$ .7*5�1 H%�'$ .��$#�31 H@�@H .7*3�1 "H�55.#��$<1 '$3�@5 .7*H 7*D1 '3%�@" .7*3� 7*D�1'35�3H .7*5 7*"1 '"D�%B '"@�%$ 'D%�"B 'D3�H5 .7*'7*3 7*$� 7*"� �<<1& 2�6�� �1� 3H" .�K1� ����� �� � )�� .7'"�'"7�#3<"1G 7 5%�3H& � H�$$& # ''�%'&)����G 7 5%�'"& � H�3%& # ''�$HN�

��>���������8*��*����� ��9�<!�8�/!��������/!���7������������������9��/(����7��*�*������������������=������+$� 8�9) 7������� & .'�B@ � H����1 ��� �����(�!������ )��� ��� ������� ��� ����� ��� ���������������� ��� ������!�� �� � ����� ������ �) ����������� �����,� ����� ��� ����� �������� �� ��� ������� ���� � ��� ���� ��� �, 8���������

S����G '�%5 � ."H N1& �� 'HDJ'5' �7& (7 .������ 71 9� *!���� %�"5& 9 .�E 1 � $@"" $D%H $H3H 'D5" 'D'B'3@H ''%" D$%& '� #� � '�H$ .� 8P"�@�+ 3�7�7031 $�'HJ$�'D .� '� �*H�1 $�5H .� 3�#�$7031 $�5DJ$�"" .� '� �*H

�1 $�BHJ$�B@ .� '��*5�1 3�%HJ3�'" .� '� �*5�1 H�'% .4 8PD�'�+ '�707�31 5�3" .�� 83���H��PH�5�+ 83���H��P'3�%�+'� �*3�1 5�D" .� 8�EP@�"�+ '� #7�$.�1<1 5�B@.�� 8�EP@�"�+ '� #7�$.E1<1 D�B@JD�@" .� H������1 @�5D .�� $� #0$7�31&

'37 #� � '3�@3.7�7031 $%�B3 .7*H

�1 3%�H' 3%�H" .703#�$1 3'�%%.7*5�1 H@�H' .7*3�1 5H�@" .707�31 "3�B' .#7�$<1'$3�H@ .7*H 7*D1 '3'�'3 .7*3� 7*D�1 '3H�@@ .7*57*"1 '""�@@ '"B�3H '"@�$' 'D%�@D 'D'�%H .7*' 7*37*$� 7*"� 7�$�<<1& 2�6�� �1� 3DH .�K1� ����� �� � )�� .7'B�$%7�#3<"1G 7 5$�D5& � H�@$& # '%�$5&)����G 7 5$�H$& � H�B$& # '%�'DN�

��������!�������� ����� ���<!�8�/!��������/!���7������������������9��/(���7��*�*������������������=������+$� 8�9) 7������� ' .'�@5 � H����1 ��� �����(�!������ )��� ��� ������� ��� ����� ��� ���������

+/ 0� � ��/ 1 �����/ $��/ ����/ 2 3(!!"4 "(526"(2" '$BD

������� ��� ������!�� �� � ����� ������ �) ������� ��������-������, � '%*)��� �- ��� �) �����,� ����� �������� �������� �� ��� ������� � ��� � ��� ���� ��� �,8��������� S����G '�%' � ."%N1& �� 'H5J'5% �7& (7.������ 71 9� *!����P%�D3& 9 .�E 1 � $@D% $@%$'D5$ 'D'B '3@$ D$%& '� #� � %�@H .� "�7�.7031$1 $�'HJ$�'B .� $� �*H

� 70.7�1$1 $�5@J$�"3 .� '� �*H�1 $�BHJ$�@% .� '� �*5�1 3�%DJ3�'".� '� �*5�1 3�BH .�� '� 70#�31 5�3HJ5�3@ .� '��*3�1 5�"@ .�� 8�EP@�D�+ '� #7�$.�1<1 5�BB .��8�EP@�5�+ '� #7�$.E1<1 D�BBJD�@5 .� H� �����1B�"$ .�� 3� #�31&

'37 #� � 'D�33 'D�HH 'B�'''B�$5 .7�.��31$1 $%�DD .7*H

�1 $@�33 .��.7�31$1 3'�%'.7*5�1 H@�H3 .7*3�1 5D�%" .7�#�31 "3�D@ .#7�$<1'$3�HB .7*H 7*D1 '3'�'3 .7*3� 7*D�1 '3H�@B .7*5 7*"1 '""�@5 '"B�%' '"B�'% '"@�'$ '"@�$% 'D%�@$ 'D'�%%.7*' 7*3 7*$� 7*"� �<<1& 79�� �1� 3BB .�K1� ����� �� � )�� .7'@�$$7�#3<"1G 7 53�BH& � 5�$3& # @�@'&)����G 7 5H�%"& � 5�$$& # @�"$N�

��8��������������9����� ���<!�8�/!��������/!���7��������������������/(���7�*�*������������������=������+$� 8� 9) � �������� �) $�%' � .H����1 ( ��� ��� ����� ��� ����� )�� %� 2�� ������� ��� �� �,������+�� )�����������G�����,� ����� .'G'1 �� ,���� �� ��������� )����S���� '�35 � .DD N1& (7 .������ E1G 9� *!����P%�'5& 9 .�E�1 � 33@H 3$$" 3%"% 'D5$ 'D'B 'D%$ '3@H D$%&'� #� � $�'$J$�'" .� '� �*H�1 $�5@J$�"B .� '��*H�1 $�B3J$�BB .� '� �*5�1 3�%3J3�'D .� '� �*5�13�"' .� $� 70$#�31 3�@" .� 8��������P 5�B�+ $�#�70$7<$1 5�35 .�� 83���H��P5�3�+83���H��P'$�@�+ '� �*31 5�"B 5�D5 .�E8�EP@�"�+ $� #7�$<1 D�@%JD�@D .� H� �����1B�'5 .� 3� #�31 B�BD .� 8��������P5�B�+ '� #�1&'37 #� � .($<1 $'�'% .7*H�1 3'�$H .7*5�1 H%�5"H$�'$ .#���$7<$ 7�$#�31 H@�@" .7*3�1 "H�$%.#7�$<1 '$3�@5 .7*H 7*D1 '3'�%3 .7*3� 7*D�1'35�33 .7*5 7*"1 '"D�D@ '"@�%D '"@�@@ 'D%�"@ 'D3�5%.7*' 7*3 7*$� 7*"� 7<#� 7<<1& 2�6�� �1� H%3.�K1� ����� �� � )�� .7'B�'@7�#H<D1G 7 H@�$D& �H�3"& # '$�DD& )����G 7 HB�@3& � H�$"& # '$�DDN�

� ������ �� ����<!�8�/!��������/!���7�������������������9��/(���7��*�*������������������=����� 8��9) ��������� �) $�BB � .'%����1 � $ � .$%����1 �� ��� ���,����� $�B�0 .$%����1 �) ������,������ ��� %�'5 �.' ����1 H*�,����������,������ �� 5%�0 �) ��� ��* ������������ ���� ������� �� �� )�� $H �� 2�� ��� ������-���� ��� �-��� ��� 3� ���� 5%�0 �) 5N �,��� ����� � �� ��� 3������ ���� 5%�0 �) ������ 2�� ������ ��,����� ����� �!�� ���<H ��� ��� ���!��� ��� �!�������� ��!� ��� 2�� ��������� ������� ��� �,������+�� )��� ���,�� ����� ��� �� �,������+�� )��� �������� S���� $�"" �."BN1& (7 .������ �1 9� *!����P%�$5& 9 .�E�1 � $@@%$@"% $@%H $DBH $"BH $5DH 'DH% 'D'" 'D%H '3@$'$%B ''"$ ''%% D$%& '� #� � $�'HJ$�'D .� '� �*H�1 $�"$J$�"B .� H� 70$70$7<<�1 $�B$J3�%D .�3� $��*5� �*H�1 5�%HJ5�'% .� '� �*3�1 5�B3 5�BB.�E 8�EP@�5�+ $� #7�$<1 D�D5JD�DB .� $������1 D�BDJD�B@ .� $� �����1&

'37 #� � $%�B' .7*H�1 3'�%3 .7*5�1 $B�H% .��$��$7<<�1 H@�H3 .7*3�1"3�'' .#7�$<1 '$3�HD .7*H 7*D1 '3'�'" .7*3� 7*D�1'3H�@3 .7*5 7*"1 '"D�%' '"@�'5 'D%�@" 'D'�$3 'D3�'$

.7*' 7*3 7*$� 7*"� �<<7�$ �<<�1& 2�6�� �1�H%" .�KK'B1� ����� �� � )�� .7'B�'"#$<B1G 7 55�"D&� H�'5& # D�$'& )����G 7 55�D3& � H�%'& # D�33N�

��<!�8&�+���7�*�����9*��*���������=�!�������� ��������<!�8�/!��������/!���7������������������9��/(����7��*�*������������������=����� 8�!9) � �������� �)%�3"" � .%�D5����1 ' �� '%�0 �) $5N ���C����� ��� � �� �� �� ������������ ��� ��� ��� �� �� )�� ' �� 2�����!��� ��� ����!�� �� !� �� ��� ��� ������� ��� �*�!�������� ��!���� ����� ���� �� ������������ �������,� 2�� ������� ��� ����� �� �� $%�0 �) �4 �����������:�� .%�%"D � �� D�H1 �� �� � � ���� ��� ������� ����%�3@5 � .'�5����1 �� .3*.H*�,���-,����,�1*�������� � ��*$5*���-�*�,���������*'*,�*�����1 ������!�� �� ���-*���� 2�� �� �) ��� ��-���� ��� ������� �� �� BJ@ ������� �4 �������� �) ������ �,������ �������� ���������� �� �� )�� 5 �� �����4�����, ��� �� �) ��� ��-������� �������� �� �� $ ����� '# �,��� ����� � ���(��-��� ��� �� �������� �� !� ��& ��� ��������� �4�������� ��� 3� �-��� ��� ���� ���,� � ������ 2�� ��*����� ������ ��,��� ���� �� � ������ ���� ����� �������� �!�� #�$�<H� 2�� ���!��� ��� ����!�� �� !� ����� ��� ������� ��� �������������� �� ���� �.3% ��$ �1 ����� ������ ( �� ,���� %�$'B � .5HN1 �) ������ )����

(7 .������ (1 9� *!����P%�3D& 9 .�E 1 � 33BB $@""$@3$ 'D5% 'D$% '"5H '"'H '5'" '3@$ D$%& '� #� � %�B%J%�B$ .� "� 7�.7031$1 '�@5J'�@@ .� '�70.7�31$1 $�'$J3�%B .� B� $��*H� $��*5�#�7<70$70$1 H�'" .� '� 70#�1 5�3$J5�3D .�'� �*3�1 5�"3 .�� 8�EP@�D�+ '� #7�$.�1<1 5�DD.�� 8�EP@�"�+ '� #7�$.E1<1 "�5% .� 83���$��5���"��PB�3�+ $� �*3�� �*5��1 "�@B .� 8$���3��"���5��PB�3�+$� �*$�� �*"��1 D�BBJD�@" .� H� �����1 B�%"JB�'%.� '� #�1 @�'' .� '� <�1& '37 #� � 'D�@"'B�%3 'B�DH 'B�B3 .7.7031$1 $%�B' .7*H

�1 $@�D$ $@�DD.70.7�31$1 3%�$D .70$7<#�1 3%�@' .7*5

�1 3"�B".7�$*����,�1 H@�H" .7*3�1 5D�%$ .7�#�1 "3�'$.#7�$<1 ''H�@" .7*3�� 7*5��1 '$3�HD .7*H 7*D1'$B�@" .7*$�� 7*"��1 '3'�'D '3'�$H .7*3� 7*D� 7*'��1'3H�@3 .7*5 7*"1 '55�3D .7*H��1 '""�@@ '"@�%D '"@�'''D%�D' 'D%�DH 'D%�B@ 'D%�@D 'D$�%H .7*' 7*3 7*$�7*"� 7<#� 7<<1& 2�6�� �1� 553 .�KK'B1 53".�KK'1� ����� �� � )�� .7$B�$@#3<B1G 7 "$�D@& �5�H"& # D�B5& )����G 7 "$�D'& � 5�"'& # D�DHN�

��8��$�������������/(���7��*�*�������!���9��/!��������������������/!����� 8�&9) 2� � �������� �) ''�5$ �.H%����1 �) � �� '%%�0 �) ������,�)�������� B�0�) �����,� ������� ���� ����� �����, ����� � � ��������)��� �������� )�� ' � �� % �7 ��� ��-���� ��� ���������� � � ������ 2�� ��� ������� ��� ���� ��� �, 8����������� �� �,������+�� )��� �������� S����G B�5$ � ."@ N1&�� $%HJ$%" �7& (7 .������ �1 9� *!����P%�B3& 9 .�E 1 � 3%DH $@%B 'DB" 'DD$ 'D'" 'D%$ '3@$ ''5"D$%& '� #� � $�''J$�'" .� '� �*H�1 $�5HJ$�"" .�'� �*H�1 $�BHJ$�@% .� '� �*5�1 3�%HJ3�'" .� '��*5�1 5�3B .�� 83���H��P5�3�+ 83���H��P'3�%�+ '��*3�1 5�5$ .� $� 7�$7�1 D�B@JD�@" .� H� �����1&'37 #� � .7(7�31G $'�"@ .7*H�1 3'�B5 .7*5�1 HD�$'.7�$7�1 H@�@H .7*3

�1 '$3�BB .7*H 7*D1 '3'�D% .7*3�

'$BB +/ 0� � ��/ 1 �����/ $��/ ����/ 2 3(!!"4 "(526"(2"

7*D�1 '3H�5@ .7*5 7*"1 '"D�$3 '"D�H% '"@�H% .7*'7*3 7*$� 7*"�1�

��8�������������/(���7��*�*�������!���9��/!��������������������/!����� 8�'9) 2� � �������� �) "�'3 � .$%����1�& �� $%%�0 �) ��� � ����� '"�"% � .'%%����1 �����*���� ������ ���� ����� ����� ����� ���������� �����C�-�� )�� " �� 2�� ���!��� ��� �!�������� �� !� ��� 2��������� ��� ������!�� �� '%%�0 �) � �������� �) '%N .�/O1 ������ �������)��� ��� 3� �-��� ��� ���� 5%�0 �)�� ������������� 2��� ��� ������� ������ ��,������� �� � �-��� ��� ���� '%%�0 �) � �������� �) '%N.�/O1 ������ �������)��� ��� ����� �!�� ������ ���)����2�� ���!��� ��� �!�������� �� !� �� ��� ��� ���������� �,������+�� )��� � ����������� S���� 5�5B � .D%N1&�� $%DJ$%@ �7& (7 .������ �1G 9� *!����P%�B"& 9 .�E�1 � 3%B$ $@5" $@$" $@%$ 'DB" 'DD% 'D$% '"@H'3@% ''3B D'B& '� #� � .7(7�31 $�'$J$�'H .� '��*H�1 $�D"J$�DB .� '� �*H�1 $�D@J$�B3 .� '� �*5�13�%$J3�%D .� '� �*5�1 5�%$J5�%" .� '� �*3�1 5�5$.� $� 7�$91 D�DDJD�D@ .� $� �����1 D�BBJD�@' .�$� �����1&

'37 #� � .7(7�31 5�$$ .7�$91 $'�5D.7*H�1 3$�%B .7*5�1 5%�'D .7*3�1 '$3�B@ .7*H 7*D1'3'�D' .7*3� 7*D�1 '3H�5@ .7*5 7*"1 '"D�%@ '"D�$''"@�'% .7*' 7*3 7*$� 7*"�1& 2�6�� �1� H'".�KK'B1 3@@ .��K1� ����� �� � )��.7'H�''9#$<H1G 7 H$�$3& � $�DB& # D�%H& )����G 7H$�5"& � $�BH& # "�D%N�

��8���5����������/(���7��*�*�������!���=��/!��������������������/!����� 8�(9) � �������� �) '�5@ � .H����1 �'�� $5�0 �) ��� � ����� ��� ��� ��� ���� %�5$ �.B����1 ������ �+��� �� �� )�� $H�� 2�� ��� ���� ��-������� 8������ ��� ��� 8������ ��� ������ ���� � � �������)��� 8������� �: ��� ��� ������� �� ��� �� �,������+��)��� �������� S���� %�B5 � ."BN1& �� 'HBJ'5' �7& (7.������ �1 9� *!����P%�D@& 9 .�E�1 � 3%5" $@"" $@$%$'$" $'%% 'DB" 'DD$ 'D'" '"@$ '3@$ D'B& '� #� � $�'%J$�'B .� '� �*H�1 $�55J$�"" .� '� �*H�1 $�B'J$�B@ .� '� �*5�1 3�%'J3�'3 .� '� �*5�1 5�%D 5�'$.�E 8�EP'$�' $� 7�$#31 5�3" .�� 83���H��P5�3�+83���H��P'3�%�+ '� �*31 D�BBJD�@" .� H� �����1&'37 #� � $%�@5 .7*H�1 3%�@D .7*5�1 H@�3B .7*3�1 5H�$H.7�$#31 '$3�HD .7*H 7*D1 '3'�'5 .7*3� 7*D�1 '3H�@$.7*5 7*"1 '"D�%' '"@�"@ 'D'�"3 .7*' 7*3 7*$� 7*"�1&2�6�� �1� 33' .�KK'B1� ����� �� � )��.7'H�''#5<H1G 7 53�"B& � 3�5H& # $$�3"& )����G 753�DD& � 3�H@& # $$�'@N�

!�$���������<!�8�/!��������/!���7��������������������9��/(���7��*�*������������������=*������ � �������8�%9) � �������� �) '�$3 � .H����1 �& �� 3%�0 �) ���� ���������� ��� ��C�-������ %�@B � .B����1 �� ���������)�� H% �� �)��� ������ �� D% �7 ��� ��� ������� ��� ��*�� ��� �, 8���������

S���� '�35 .D@N1& �� $DDJ$B% �7& (7 .������ (1 9� *!����P%�%5& 9 .�E�1 � 3$"% 3%BH 'DD" 'D"" 'DH"'D'$ 'D%B '"@B '"B$ '3@H ''@$ D$"& '� #� �$�$@J$�35 .� '� �*H�1 $�"3J$�D3 .� '� �*H�1 3�'%J3�'5.� $� $��*5�1 5�H$ .�� 83���H��P5�5�+ 83���H��P'$�D�+ '� �*3�1 "�"3 "�"@ .�E 8�EP'3�3�+ $�#7�$#1 D�@' .� H� �����1 B�3% .� '� �*5

��1 @�%H

.� 8H���5��PD�@�+ '� �*H��1 @�$$ .� 8"���5��P"�'�+'�+ '� �*"��1 @�HH .� '� �*$��1& '37 #� .($<1 �$%�@B .7*H�1 3%�@B .7*5�1 H@�B' .7*3�1 "$�"$ .#7�$#1'$H�%% .7*H 7*D1 '$B�"H .7*5��1 '3'�%5 .7*3� 7*D�1'3H�%" .7*3��1 '35�H% .7*5 7*"1 'H5�$' 'H"�%H 'HD�H5.7*H�� 7*$�� 7*"��1 '"5�5% '"@�%B 'D'�H@ 'D3�"'.7<#�$ 7*' 7*3 7*$

� 7*"�1� ����� �� � )��.7$%�'D7�#H<51G 7 5"�%$& � H�%%& # '3�%D& )����G 755�B5& � H�%H& # '3�H$N�

��<!�8�/!�#�������/!���7������������������9��/(���7��*�*������������������=��/&������*�������!�����7������ ��� 8��9) � �������� �) %�H3 � .'����1 �% ��D%�0 �) ����� ��� �������� ���� �������� ��� ������� %J5 �7� � ��-���� �) %�5 � ������ �,������ ����������� %�D � ������ ���������� ���� ����� ��� ������� )��' � �� %J5 �7� 2��� ��� ��-���� ��� �-��� ��� 5J"����� 5%�0 �) �������� �� ������������ ����� ��� �4����� ��� �� �����+��� 2�� ������� ������ ��,������� �� � ������ ���� ����� ��� ����� �!�� #�$�<H�2�� ���!��� ��� ����!�� �� !� �� ��� ��� ,����� ���������� �� �,������+�� )��� �������� S���� %�'$" .3$N1& ��$%DJ$'% �7& (7 .������ E1 9� *!����P%�"%& 9 .�E�1 �3HDH 3'H$ 'DBH 'D'B '"@H '"D" '3@% D'"& '� #� � $�%BJ$�'$ .� '� �*H�1 $�5"J$�"' .� '� �*H�1$�D@J3�%D .� H� $��*5� $��*H��1 H�5@JH�"' .� '��*5��1 H�@H 5�%$ .�E 8�EP'3�@�+ $� #�7�$#15�3H .�� 83���H��P5�%�+ 83���H��P'$�B�+ '� �*3�15�@D .� 8"���5��PD�D�+ '� �*"��1 "�5B .� $� 7<#�$1D�%$ .� '� �*$��1 D�B@JD�@" .� H� �����1& '37 #� �$%�@D .7*H�1 $$�'% .7*H��1 3'�'5 .7*5�1 H@�H@ .7*3�15"�H3 .#7�$#1 '%'�35 .7*3

��1 '%'�B' .7*5��1 '$3�H".7*H 7*D1 '$B�@B .7*"��1 '3'�'D .7*3� 7*D�1 '3H�@'.7*5 7*"1 '3D�"3 .7*$��1� '"D�%B '"B�DD 'D%�'B 'D$�'B.7*' 7*3 7<#�$ 7*$

� 7*"�1& 2�6�� �1� 3@5 .�K1������ �� � )�� .7$%�'B#H<51G 7 "%�@'& � H�"%& #'H�$'& )����G 7 "'�'@& � H�"D& # 'H�3BN�

!�$���7����<!�8�/!��������/!���7��������������������9��/(���7��*�*����������������=*������ � ���� 8��9)� �������� �) '�5@ � .H����1 �' �� $%�0 �) ��� � ���*������� ��� ��C�-�� ���� %�H@ � .H����1 �� ����� � ��)�� $�5 �� �)��� ������ ��� ��� ������� ��� ���� ��� �,8�������� ��� ������ ���� �������� S���� '�'' .53N1&�� $H"J$5% �7& (7 .������ (1 9� *!����P%�'3& 9 .�E�1 � 3%5B $@%H 'DBH 'DD$ 'D'$ '3@$ D$%& '�#� � $�'5J$�'B .� '� �*H�1 $�"BJ$�D$ .� '� �*H�1 $�@5J3�%' .� $� $��*5�1 5�3$ .��83���H��PH�B�+ 83���H��P'$�@�+ '� �*3�1 "�53 .�$� #7�$#1 D�@3 .� H� �����1 B�$B .� ' � �*5

��1@�%$ .� 8H���5��PD�@�+ '� �*H��1 @�'' .�8"���5��P5�B�+ '� �*"��1 @�H% .� '� �*$��1& '37 #� � $%�"@ .7*H�1 3'�33 .7*5�1 H@�5% .7*3�1 "'�DD.#7�$#1 '$3�53 .7*H 7*D1 '$D�B% .7*5

��1 '3'�%@ .7*3�7*D�1 '3$�$% .7*3��1 '35�%5 .7*5 7*"1 'H"�"D .7*$�� 7*H��1 'HD�5@ .7*"��1 '"$�BH .7<<�1 '""�@5 'D%�$D'D$�%H .7*' 7*3 7*$� 7*"�1& �9�� �1� 3@3 .�K1������ �� � )�� .7$%�'"9#3<"1G 7 H"�%B& � 3�%@& #B�%"& )����G 7 H"�3D& � 3�'H& # D�D'N�

<!�8�/!�#�������/!���7������������������9��/(���7��*�*�����������=������ �� ������ ��� ����� 8� 9) � ���������) %�'D" � .H�H����1 ������ �,����� ."%N1 �� $%�0 �)

+/ 0� � ��/ 1 �����/ $��/ ����/ 2 3(!!"4 "(526"(2" '$B@

��� ������,�)�������� ��� ��� ��� ���� '�%3 �.H����1 ����������� ����� ������� �)��� ��� )���������) ��� ��� ����� '�$' � .5����1 ��*���,� ����� ��������� ����� �����, ��� ������� )�� )������ $H �� 2����-���� ��� ������ ���� � � �����& ��� �� ��� ���������� $�% ���� 5N �,��� ����� � ��� 2�� ��� ������� ���8������ �: ��� �� �,������+�� )��� �������� S���� %�@$."$N1& �� 'H3J'HH �7& (7 .������ �1 9� *!����P%�B3&9 .�E�1 � $@DB 'DB" 'DD$ 'D$$ '"BB '3@$ ''D%D$%& '� #� � '�H% .� @� 7.703131 $�'$J$�'D .�'� �*H�1 $�"5J$�D' .� '� �*H�1 $�B3J$�B@ .� '��*5�1 3�%HJ3�'% .� '� �*5�1 H�$" H�33 .�E8�EP'"�D�+ $� 70$7<<�1 5�$@ .�� 83���H��P5�%�+83���H��P'3�'�+ '� �*3�1 D�BBJD�@5 .� H� �����1&'37 #� � $%�@@ .7*H�1 $D�5'.7.��3131 3%�@5 .7*5�1H'�D% .��$7<<�1 H@�55 .7*3�1 B'�H$ .�.7�3131'$3�H3 .7*H 7*D1 '3'�'D .7*3� 7*D�1 '3H�@% .7*5 7*"1 '""�3$ '"D�%$ '"@�%D 'D'�'5 .7*' 7*3 7*$� 7*"�7<<�1& 2�6�� �1� 3@% .�KK'B1� ����� �� � )��.7'@�$%#$<"1G 7 "'�$B& � 5�H'& # D�5$& )����G 7"'�5"& � 5�55& # D�BHN�

<!�8�/!�#�������/!���7������������������9��/(���7��*�*�����������=������ �� 8��9) � �������� �) $�@B �.B����1 � �� � ��-���� �) H%�0 �) $5N ���C����*� ��� � �� �� �� ������������ ��� ��� ��� )�� ' � �� ���2�� ���!��� ��� �!�������� �� !� ��� 2�� ���������������� ��� ��!�������� 3JH� ����� ��,� 2�� ����*����� ������ ��� �� �,������+�� )��� ������ S����$�$D � .B5N1& �� '''J''3 �7& (7 .������ �1 9� *!����P%�$H& 9 .�E�1 � 3%%H $@"H $"3$ $5HB 'DD$'D$% '"@% '3@B ''D$ D$$& '� #� � $�'$J$�'" .�'� �*H�1 $�""J$�D' .� '� �*H�1 $�B$J$�BB .� '��*5�1 3�%HJ3�'% .� '� �*5�1 H�$@ H�3H .�E8�EP'"�@�+ $� 70$7<<�1 5�$@ .�� 83���H��P5�%�+ 83���H��P'3�%�+ '� �*3�1 D�@' .� H������1&

'37 #� � $'�%% .7*H�1 3%�@H .7*5�1 H'�%H.��$7<<�1 H@�53 .7*3

�1 '$3�H$ .7*H 7*D1 '3'�'" .7*3� 7*D�1 '3H�@% .7*5 7*"1 '"D�%H '"B�D$ '"@�'$'D'�'D .7*' 7*3 7*$� 7*"� 7<<�1& 2�6�� �1� 33H.�KK'B1 3'D .��K1� ����� �� � )�� .7'5�'$#$<"��$<1G 7 53�@%& � H�$$& # B�3B& )����G 7 5H�%H& �H�$B& # B�5"N�

��8��>����7���������/(���7��*�*�������!���9��/!��������/!���7���������������/!����� 8��9) � ���������� �)'�%3 � .H����1 � ��� '" � ���������� �����-��� ��3%�0 �) �� ������������ ���� ��� ��� ���� '"�0 �))��������,�� ''*�������-,������� �� �� )�� D$ ��M���� ������ $%�0 �) ����� ��� �����, ������ 2����-���� ��� �-��� ��� 3� ���� $%�0 �) �����,� ������2�� ������� ������ ��,�� ��� ����� �!�� #�$�<H ������ ���!��� ��� ����!�� �� !� ��� 2�� ������� ��� �,������+�� )��� �������� S���� %�B% .""N1& �� '53J'55 �7& (7 .������ �1 9� *!����P%�"H& 9 .�E�1 � $@5B$B3% 'DBH 'DD$ 'D$% '"B" '3@H '''H D$%& '� #� � $�%BJ$�'H .� '� �*H�1 $�5HJ$�"D .� '� �*H�1$�D@J$�BH .� '� �*5�1 $�@@J3�'' .� '� �*5�1 3�$5.� 3� 7�31 5�%H 5�%@ .�E 8�EP@�@�+ $�#7�$<1 5�3$ .�� 83���H��P5�H�+ 83���H��P'3�'�+'� �*3�1 D�BBJD�@5 .� H� �����1& '37 #� � $%�@B.7*H�1 3'�'5 .7*5�1 H@�5$ .7*3�1 5"�53 .7�3<1 D%�'D.#7�$<1 '$3�HH .7*H 7*D1 '3'�'B .7*3� 7*D�1

'3H�B@ .7*5 7*"1 '"D�%B '"@�B% 'D'�"B .7*' 7*37*$� 7*"�1& >7�� �1� 3%$ .�K1� ����� �� � )��.7'5�'H#$<51G 7 5@�"%& � H�"D& # @�$D& )����G 75@�5H& � H�D$& # @�3BN�

��� ������ �����������

2�� ���������, �) ���� ��� �������� ��� ��������������� MO� 9� ������� � ��������� �������� .$%%��/�01�) ��� �������� �� ����� ��� �������� ��� ������� ����� � �4��������� ����� �������� �� �� )�� ' �� 7��������� ��� ������!�� �� ��:�� �� D�H� �)��� 8��������������� ����� ��� ��������� ��� � ��������� ���� ����*��� �� ����� �� ������ MO �������������� 2�� ���������,�) ��� �������� ��� ���� �� ������ ����� ���������� ��!�� ���!�����, ������ ���� (�� �� ��� ���� ��������������, �) ��� �������� � � ��� � �� ��� ���������� ������!� ���� �� �� ���������� �� ���� �� 3%%��/�0�#� ������� ��� ���� �� ������� ��������� ��������� ������� �����

#����������� �� ��� *+ �� ��� , �� � ��� ����

;�!� ��/�0 �) ��� �������� ���� ������!�� �� �������� ��� �� ��� �������� �� �� ����� � ������� "@'�� ����� .������� ������� ����+������1�

-�*�*�������� *�������

9� ���� ������ ��� ��� ��, )� ��� ..�1 �) ��� ������ �������� �� � ������� �) ��� ������!� ��������� ��, ��� ��� �� ������ �� .� �� � %��% ����� �� ��� ������������� �) ��� ������ ��� % �� ��� ������� ���� �) ������!���� ;�� ����,��� � ��!����� ����� #� ������ ����� �4������ ���� � ����� ����� ��� ����� 2�� .�!����� ���� ���������� ����� � ����������/�����������:�� .5%�� �� 3�51 .$%/B%1� 2�� C�� ���� ���'�%�0/��� ��� MO ���� ��� ��� ��� �� 3%% ��� $"5 ������� ��!��,�

+�������� 3�������

2�� �,����,��� �) ���� ��� �������� ��� ��������������� �607� 6�,������� �� ��������� ��:�� �� D�H ��3D �7 ��� ����� �4����� ��������� �) ��� �������� ��������� �� ��� ��:���� �������� �� ,���� �� ������� ��* ��������� �) '%% ��/�0� �� ���� ��� ���� �����!���������� ���� ��������� ��� ����,+�� �, �607�

����� ��� ���������� �� �12�� ��������� �� � ��*���*���� ���� ����� ���� ����� 8�0>$�9

6E�7� �������� )��� ����� ������, ����� ����������� ���� ������� �� 6�9 '"H% . ��������� '%N)���� ��) ����� '%% ���� �*��� ����������� 5% ��/�0���� ����� $�� ��������� ��� 5% ��/�0 ��������, ��1�� � ������, �) 'J3�'%" ����/�0 �� 3D �7 5N 7<$ �������� � �) ���� �������� �� $H*���� ������ .�����(�������)�� >�����,1� 2��� �������� ���� ��������,������!�� �� (��< .������,����)�-��� ��� �(�������� >�����,1 ��� ������� ' � ��)��� ������� �)2#;*� ��� ���������� �, �������� �) �������,�� ������)��� : ������� ��� �����,�� %'$DG EB .�����1 �� �

'$@% +/ 0� � ��/ 1 �����/ $��/ ����/ 2 3(!!"4 "(526"(2"

8��� �� ��������� �) %�' ��/�0� 2�� 8��� �� �����*���� �) (��< ��� �������� �� %�'N ��� 8��� ��*����� �� ��������� ��� 5% ��/�0 ������������ ��@3J'@H �� )�� �� � ������ ������� �)��� �� �������)�� $% � �� 3D �7 ��� 5N 7<$ ��� 2#;*� �� ����������) ��� ������ ������������ ��� ���������� ����� � ����� ��� 2#;*�*�09�� .E��������� ���������������� >�����,1� 2�� ��� ��� ���������� �) ��������) 2#;*� ��� �� ������ ������!� �� ������� ����������� (��< ������ 2�� 975% !����� ���� �� ������ �,������ �����������

���� ��� ���������� �� �-�� ��������� �� ����

���� ����� �� � .$%J3% � ���, ������1 ���� ����� 2��������� ���� ���� ����� ���������+�� ������� ����*������ 2��� �������� ���� ������� �� �� � �� �����*���� �) H%%��/�� ����� ����-,����,� �������� ��!��� �� ��� �� ������� �)��� 3%��� �����,�� � ��*������������ ��� ���� ��� �! �� � �� ��������� �)$%% ��/������� �)��� $ � ��� ���������� �) ��� 90*$ ��* ��������� ��� ���������� ���� ���� ����� ������� �,��� ������ ��� ������ 2�� 90*$ �� ��������� �) �������� ������� ��� ���������� ����� � ����� ����09�� .E��������� ��������1� 2�� ��� ��� �����������) 90*$ �,������� ��� �� ������ ������!� �� ��� ������������ ������� ���� ����-,����,� �������� ������ 2���(H% �) �������� % ��� � ��� �����������, �����*����� �)��� ������� ����� ������

6?��� �� ���� ��4��5�� ������� �� ����

2�� ����, ��� ������ ��� �� ���!�����, ��� ������3@

E���C, �������,�� ������ .06�1 )��� +��������� ��� ����� ��� ���� ��� ������������, �� � ���� �) '%% �� ��� !����� �) 3% �0 �� ��� ���� �) ��� ���!�� ������� <���� ����� ���� ��� ���� !����� �) � ������� ���� ����������� ������� �� � ������� �)��� $H � ��� �!��� E����������� ��� ���� ��� �� ��� ��� !���� 9���������, �)������� ���� ���� 2#;*� .'33 ��/%�H�01 ��� ���� ��� ���* ���������, �� ��� ���� �) ��� ����������� ���� �����2���������� ����!���!�� ���� ������������ �� ���������� �� � �� ��������� �) H%%��/�� '%��� ��)������ B � �)��� 06� ���� ���� �� ���� �� '%��� ��)��� ���2#;*� �������� ���� ����� 2�� ������ ���� ��� �- ������!��� E��� ��� �-��� ��� ����� )�������� ��� ����-��� ���� ��� ���������� �� "$3 ���

��3��4���������

���� �� �����)�� )�� ������� )��� ��� ;���� ��� 7���*�� ��� 9�������� ��� ��� >��? ������� >��� �� ���>�����,� <�� ������ ��� ���� �-������� �� �� ���� (�� T�� ������� T� ������� (�� 7� >���� �� ����� ��� >��? *������� �������� >�����, )�� ��� ������������� �)���� ������� �� ���� ��� �� ��� �� �������� ��

"���������

'� 0��+ �� �/ $��/ ;����� ���/ ��(� &) $555�$� 0��+ �� ����� ��(� " $D'�3� 0��+ �� <�������� ���� �& $%3�H� �������� >�& ���� ��& ������� ��& � ����� M� ����$����= <��� ���� ���! "(.������1 $"�5� ��������� S� ����/ $��/ ����/ ���� ' '"3�"� 7�������� 0�& ;���� ��� �� E� T��*�/ 8/ $��/ � "!& HBD�D� 2���� ��& 6�� >�& �������� ��& 6������+ �� �� 8/ *�/*���/ �������/ ���( �' @"@�B� ������� E�& ;���+������� ��& ����� �� ���� �������/9� / ���� �& '3@�@� �� � �� 6�& ������ ��� 7� *���/ �����/ �����/ $��/����/ ���� �(" 3D'�'%� ����� ��& >�� ��� �� 6�& O�������� >� E�& 7��!��<� ��& 0���� �� �� 8/ �����/ +�/ ���� &" "B5�''� ����� ��& >������� T�& ��� ����� T�& ���������� ��*�/ 8/ �����/ � "') '5'�'$� 2���� �& ������� M�& #������ � ��� +����� � ))'33�'3� 2����� ��& 2������� ��& ��)���� ��*T�& #�������� ��& ���� ��& ���� ����� �� ��� +����� � )5 H5D�'H� �������� 2� (�& ;������� E� T� <�������� � )" 'B@�'5� ������� 7� >� >�������� T�*7� ��� ������� 7� 9�<�� ������ �� $������ ���� ��& ������� 7� >� ���&� ����� G 0����� '@@" "D'J"@"�'"� �������� ��& 9������ 9� 2� ����/ 9��/ ���� &" 5B@�'D� 6�� ��& 0�� �� ��& E������� �� ��& E�������+ S�& ���*��,�! O�& �� ������ �& #����� O�& E����� �� �����/ 9� /���( "� "$�'B� ����� T�& #�!������� 2�& 2������ ��& O����? ��? ���� T�&>,����� T�& 0���� ��& T�? �!���� 2� 8/ $��/ ����/ � �� 'HB@�'@� ������� ��& ���-����� O�<��������� ��/ ��%� �) HHD5�$%� 7�� �� T�& ��,��� 0� 7� 8/ �����/ +�/ ���' 5� BB3�$'� ������ 6�& 9����� E� 0���/ ���/ *�� ��(� '" 5$$�$$� ��������� M�& �������� ��& 0�������� >� *�� ����/+����/ ��% (� $B$'�$3� ������� T�& ���� M� ������/ 8/ ��%! "�� 53B�$H� E����� �� ��& ������ �� �� ������/ 8/ ��%! "�� 5$@�$5� E���� #�& ;����� �� �� 8/ $��/ ����/ ���! () 3'3�$"� 6�� ��& ���� ��& �������� 2�& E���� #� �� 8/ �����/+�/ ���� 5& "%@�$D� 6����� �� T�& E���� #� �����/ 9� / ���� ) ""D�$B� >�� T� 8/ �����/ +�/ ��%� )& '5"$�$@� E���� 6�& ������ >�& O���,�� 7� :��/ 8/ $��/ ����/ >��� <���/ ���& "2 D'�3%� �������= ���� ?�� �� '/!& 7�������� ��)� 7������*����G 7�������� �� M�� '@@@�3'� E� ����� 6�& E���� #� ����/ $��/ ����/ ���� ' 353�3$� 2������ >�& 0����)� ��& ;��� � ��& 0������� ��&�� �� � ��& 0��� >� ��/ 8/ �����/ ���� "5' '@5�33� E��� ���� 0���& ��������, 2� ������ @�/ ���! "& "'@�3H� 6�,�� T� �� ���� :7�/ ���/ 9� / ���( "( 5B5�35� ���� E� #�& ���� >� >�*0�& S���� T� (�& 2�� ��,� (�&0� � 4 T� ����/ -��/ *���/ +�/ �/+/*/ ��%! 5! H5"�3"� � ���� ��� ��& ����� � 0�& �������� � 2� ��/ 8/���������/ ��(' (' 3$H�3D� 2������ M�& ������������� ��& ������ ��& ���� ��*���/ �����/ �����/ $��/ ����/ ���� ��" D�3B� ������ <�& ������ ��& ������ ��& ������������� ��&���� ��& 2������ M� �6 B5"5'3 ������ '5 '@@B�3@� >���� 7�& ��������� 2�& � ������� T�& ��������������� @:$+ �������/ $��/ $���A��/ ���' "( '"5�H%� ������ >� ��& ����� �� >�& ���� 0� ��& 7����� 0� >�&6�������� � 2�& 7��� S�& �������� (� 9� �����/ $��/ ����/��/ ���� & $""@�H'� � ���� ��� ��& ����� � 0�& �������� � 2� ��/ 8/���������/ ��(' (' 33B�

+/ 0� � ��/ 1 �����/ $��/ ����/ 2 3(!!"4 "(526"(2" '$@'