Síntesis de compuestos aromáticos

El análisis retrosintético de compuestos aromáticos en la mayoría de los casos

implica desconectar enlaces que unen al anillo con el resto de la molécula.

Ejemplo:

Análisis - Benzocaina (anestésico local)

H2N

OEt

O

Benzocaina

C-O

Éster

H2N

OH

O

+

FGI

O2N

OH

O

EtOH

FGI

CH3

O2N

C-N

Nitración

CH3Síntesis

1

Síntesis de compuestos aromáticos

Otra útil desconexión aromática corresponde a las reacciones de Friedel – Crafts.

CH3

O

MeO

C-C

Friedel-Crafts

H

MeO

+Cl CH3

O

CH3

O

MeO

(a)

(b)

MeO

+CH3

O

MeO

+CH3

O

2

POLIALQUILACIÓN

Una desventaja que presenta las reacciones de alquilación de Friedel-Crafts, son los posibles

rearreglos que puede experimentar los haluros de alquilo primarios.

C-C

Friedel-Crafts

H

+ Cl

AlCl 3

Cl

COCl

O

Zn/Hg

HCl conc.

+

3

Si se desea adicionar un solo átomo de C, como en una síntesis de aldehídos

aromáticos, no se puede usar HCOCl, ya que no existe.

X Reactivo Reacción

CH2Cl CH2O + HCl + ZnCl2 Clorometilación

CHO CHCl3 + HO- Reimer – Tiemann

Me2N=CH-OPOCl2 Vilsmeier – Haack

CO + HCl + AlCl3 Formilación

Zn(CN)2 + HCl

H

RX+ X

R

O

O

H

OFGI O

O

Cl C-C

Clorometilación

O

O

4

Sustitución nucleofílica aromática

La adición de synthons catiónicos a anillos aromáticos no siempre dispone de reactivos

apropiados, RO+. Por ejemplo si se quiere adicionar un átomo de oxígeno a un anillo

aromático se debe usar una aproximación alternativa, y adicionar reactivos aniónicos RO- a

un compuesto aromático con un grupo saliente.

SNuAr N2 (sales de diazonio) Buen Grupo saliente

NO2 • Nitración

NaNO2 • Diazotación

SNuAr • Sustitución

5

6

RHNO3

H2SO4

R

NO2 H2

Pd, CR

NH2

NaNO2

HCl, 5 ºCR

N2

R

OHH2O

Z Reactivo

HO H2O

RO ROH

CN Cu(I)CN

Cl Cu(I)Cl

Br Cu(I)Br

I KI

Ar ArH

H H3PO2 ó EtOH/H+

ArNH2 + HONO ArN2 ArZZ-

7

OH

BrH3C

Sust. via N2 NH2

BrH3C

C-Br

Bromación

NH2

H3C

FGI NO2

H3C

C-N

Nitración H3C

Análisis

Síntesis

H3C

HNO3

H2SO4 H3C

NO2 Sn

HCl conc.H3C

NH2AcOH

H3C

NHAc 1. Br2/AcOH

2. NaOH H3C

NH2 1. NaNO2/H2SO4

2. H2OBr H3C

OH

Br

8

Ejercicio

Análisis

CH3

CN

Sust.CH3

NH2

FGICH3

NO2

C-N

Nitración

CH3

Síntesis

CH3

NH2

CH3

NO2

CH3 HNO3/H2SO4 H2/Pd, C 1. NaNO2/HCl

2. Cu(I)CN

CH3

CN

9

Sustitución nucleofílica de haluros

El desplazamiento directo de un

X- desde un anillo aromático es

posible solo si hay grupos –NO2

en posiciones o y p ó grupos

desactivantes similares.

ClHNO3

H2SO4

Cl

NO2

NO2Nu-

Nu

NO2

NO2

Análisis:Trifluralina B

Herbicida

Síntesis

NR2

O2N NO2

CF3

C-N

Cl

O2N NO2

CF3

C-N

Nitración

Cl

CF3

Cl

O2N NO2

CF3

Cl

CF3

HNO3/H2SO4 1. Base

2. n-Pr2NH

NR2

O2N NO2

CF3

R = n-Propil

10

Análisis: Sacarina

Síntesis

SNH

OO

OS-NC-N

amida

CO2H

SO2OH

FGI

Oxidación

CH3

SO2OH

C-S

Sulfonación

CH3

SNH

OO

OCH3

SO2NH2

CH3

SO2Cl

CH3 ClSO2OH+

CH3

ClO2SNH3

CO2H

SO2NH2

KMnO4

Estrategia I: Orden de los eventos

Pauta 1Examinar la relación entre los grupos funcionales, complejidad y posición. La formade hacer esto es desconectar todos los grupos y proponer reacciones que den laorientación correcta.

CH3

O

(a)

(b)

(a)

(b)

H3C Br

CH3

+ CH3

O

CH3

CH3

Cl CH3

O+

Análisis

CH3

O

H3C Br

CH3

CH3

CH3

Cl CH3

O

AlCl 3 AlCl 3

Síntesis

11

Pauta 2Si se debe elegir, desconecte primero (es el que se adiciona de último) elsustituyente más electroatrayente. Este sustituyente desactiva el anillo y puededificultar la adición de los otros.

Análisis 1

Síntesis

12

Análisis 2

O2N NO2

C-N

NitraciónOMe OMe ?

+Friedel - Crafts

OMe

OMe

t-BuCl

O2N NO2

OMeOMe

OH

t-BuClMe2SO4

BaseOMe

AlCl3

HNO3

H2SO4

Pauta 3Si durante la síntesis es necesario realizar una operación de FGI, esta puede alterarel efecto director de los otros sustituyentes y por lo tanto debe analizarse si es mejorhacerlo antes o después.

Análisis

Síntesis

o,p-director Me FGI CO2 H m-director

Me FGI CCl3/CF3

m-director NO2 FGI NH2 o,p-director

Cl

Cl3C

FGICl

H3C

C-Cl

Cloración H3C

Cl

Cl3C

Cl

H3CH3C

Cl2

FeCl3

Cl2

PCl5

SbF5

Cl

F3C

13

14

Pauta 4Adición de grupos nucleofílicos a través de la formación de sales de diazonio.

Análisis

Síntesis

CO2H

ClFGI

CN

ClSust. Nu-

NH2

ClC-Cl

NH2

FGI

NO2

C-N

CO2HCl

NO2

HNO3

H2SO4

1. H2 Pd,C

2. Ac2O

NHAc

1. Cl2

2. HCl, H2O

NH2Cl

1.HCl, NaNO2

2. Cu(I)CN

CNClNaOH

15

Pauta 5: Adición de dos grupos o,p-directores en posición m.

Análisis

SíntesisEn la práctica es conveniente proteger el grupo –OH, adicionando un grupo R.

OHH2N

CO2H

H2N OPr

O

NEt2

NH2

CO2H

FGI

C-N

OHH2N

CO2H

OHO2N

CO2H

Adición del grupo -NH2

OHO2N

CO2HH2N

OH

CO2HH2N

FGI OH

CO2HO2N

OH

CO2H

ORH2N

CO2H

ORO2N

CO2H

ORO2N

CO2HH2N

OR

CO2HAcHN

OR

CO2HO2N

OR

CO2H

HNO3

H2SO4

1. H2 Pd,C

2. Ac2O

1. HNO3

2. OH-, H2O

NaNO2

H+, EtOH

Fe(II)OH

16

RR

NO2

R

NH2

R

NH2

X

R

X

1. HONO2. H3PO2

ó EtOH, H+

Pauta 6

Analizar la complejidad de los sustituyentes. Es buena estrategia no realizar ladesconexión con el fin de encontrar un material de partida que lo contenga. Porejemplo –OH y –OR.

• -OHPauta 2

• -PhPauta 4

CH3

OH

17

Pauta 7

Se considera una extensión de la pauta 6. consiste en analizar la posibilidad deencontrar un material de partida que contenga dos grupos funcionales,particularmente son estos dos grupos son una combinación difícil.

CO2H

OH

CO2H

NH2

O

O

CO2H

OH

H3C

O

OH

OH

HNH3C

CH3H3C

OH

SalbutamolAntiasthma drug

Análisis

CO2H

OH

H3C

O

C-C

Firedl-CraftsCO2H

OHH3C

O

Cl+

18

Síntesis

La preparación se puede llevar a cabo por una reacción de acilación de Friedel-Crafts sobre fenoles protegidos.

CO2H

OHAc2O

CO2H

OAc

AlCl 3 CO2H

OHCl CH3

O

H3C

O

OH

OH

HNH3C

CH3H3C

OHProponer ruta sintética

SalbutamolAntiasthma drug

19

Pauta 8

Evitar secuencias que puedan conducir a reacciones indeseadas en otros sitios dela molécula.

OEt

Cl

NO2

a

b

a

Nitración

b

Clorometilación

OEt

Cl

OEt

NO2

Clorometilación

Nitración

OEt

Análisis

El grupo –OEt es mejor grupo saliente y se puede obtener un material de partida quelo contenga (Pauta 6 ), así que tenemos dos diferentes estrategias que solo difierenen el orden de los eventos.

Para la estrategia (a) el grupo -OEt es más electro donante que el -CH2Cl y tambiénreúne la pauta 2 (desconectar primero el EWG). Sin embargo la ruta (b) da buenosrendimientos.

20

OEt

Cl

NO2

OEt

NO2

OEtHNO3

H2SO4

CH2O

HCl, ZnCl 2

Desconexiones de un solo grupo C-X

Desconexiones C-X. Las reacciones correspondientes son en la mayoría iónicas queinvolucran heteroátomos nucleofílicos como en ROH, RNH2 o RSH. Por lo tanto lasdesconexiones generan syntons catiónicos.

R XC-X

X- + R+ = RY Y = Br, OTs, etc

Síntesis

21

Derivados carbonílicos

Los derivados de ácido son fáciles para deducir la desconexión.

R X

OC-X

R Y

O

+ XH

Más reactivos Menos reactivos

Cl R

O

O R

O

R

O

R'O R

O

R'HN R

O

Cl

Cl

HN

O

CH3C-N

amida Cl

Cl

NH2

O

CH3Cl

+FGI

Reducción Cl

Cl

NO2

C-N

NitraciónCl

Cl

Análisis

22

Síntesis

ClCl

HN

OCH3

ClCl

NH2O

CH3Cl

ClCl

NO2

ClCl

HNO3

H2SO4

H2

Pd, C

Alcoholes, éteres, haluros de alquilo y sulfuros

R X XH + R+ = RBr, ROTs, ROMsNu- E+

ROHPBr3

HBr

TsCl

Py

MsCl

Et3N

ROTs

ROMs

RBrPara RX 1º SN2, reaccionanbien en solventes no polares.

Para RX 3º SN1 vía el C+ másestable

23

Éteres y sulfuros

Una idea para elegir la primera desconexión es considerar lareactividad (o la falta de ella) de un lado de la molécula objetivo.

O

H3C

CH3 C-O

éter

O-

H3C

+ MeY

O

H3C

CH3OH

H3C

(MeO)2SO2

NaOH

Análisis

El átomo de O en esta moléculatiene un lado reactivo (Me, porSN2) y uno no reactivo (Ar), asíque la desconexión no es difícil.

Síntesis

La preparación se usadimetilsulfato como agentemetilante para fenoles que procedea través de un mecanismo SN2.

24

Ph O

(a)

(b)

Ph OH

X

+

Ph HO

X(a)(b) +

Análisis

Los haluros de arilo son más reactivos pero el punto decisivo apunta hacia la ruta (b)Es que la ruta (a) probablemente conduce a eliminación.

La reacción se lleva a cabo a través de un mecanismo SN2, así que un catalizadorbásico ayuda.

Ph O

Ph

HO

Cl

Base

-O

25

Análisis

Los mismos principios se aplican para la síntesis de sulfuros (R’SR). La reacción esfavorable a través de un mecanismo SN2 debido a que los tioles tienen pKa másbajos que los alcoholes.

R'S R R'S- + RY

Cl

S

Cl

C-S

AlifáticoCl

S-Cl

Cl

+

Cl

S

Cl

Cl

SHCl

Cl

+NaOEt

EtOH

Síntesis