PERBEDAAN PROFIL DISOLUSI KURKUMIN DALAM ...

PERBEDAAN PROFIL DISOLUSI KURKUMIN DALAM SISTEM

DISPERSI PADAT EKSTRAK KUNYIT (Curcuma longa L.) DENGAN

VARIASI RASIO HYDROXYPROPYLMETHYL CELLULOSE (HPMC)/

POLYVINYLPYRROLIDONE K30 (PVP K30)

SKRIPSI

Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat

Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.)

Program Studi Farmasi

Oleh:

Christine Nugraheni

NIM: 148114132

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SANATA DHARMA

YOGYAKARTA

2018

PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI

i

HALAMAN JUDUL





SKRIPSI

Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat

Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.)

Program Studi Farmasi

Oleh:

Christine Nugraheni

NIM: 148114132

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SANATA DHARMA

YOGYAKARTA

2018


ii


iii


iv

HALAMAN PERSEMBAHAN

Saya persembahkan skripsi ini untuk

Tuhan Yesus yang selalu memberikan kesehatan, kekuatan dan pengharapan

Papa, Mama, Lisa, Amsal yang selalu memberikan dukungan

Para Dosen, Sahabat-sahabat dan teman sejawat Farmasi 2014


v


vi


vii

PRAKATA

Puji Syukur kepada Tuhan Yang Maha Esa atas segala kebaikan, berkat

dan pertolongan-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi yang berjudul

“Perbedaan Profil Disolusi Kurkumin dalam Sistem Dispersi Padat Ekstrak

Kunyit (Curcuma longa L.) dengan Variasi Rasio Hydroxypropylmethyl

Cellulose (HPMC)/Polyvinylpyrrolidone K30 (PVP K30)”. Skripsi ini

merupakan bagian dari penelitian Ibu Dr. Dewi Setyaningsih, Apt. yang berjudul

“Pengaruh Pembawa Terhadap Profil Disolusi Kurkumin dalam Dispersi Padat

Ekstrak Kunyit dengan Berbagai Pembawa dan Kajian Stabilitas Kurkumin”

berdasar SK No Far/055/V/2018/ST/D. Skripsi ini disusun guna memenuhi salah

satu syarat untuk memperoleh gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.) Fakultas Farmasi

Universitas Sanata Dharma Yogyakarta.

Penulis menyadari benar bahwa dalam menjalankan penelitian sampai

penyusunan skripsi ini tidak akan terwujud tanpa adanya bimbingan dan

dukungan dari berbagai pihak. Oleh karena itu, dalam kesempatan ini penulis

mengucapkan terima kasih kepada:

1. Aris Widayati, M.Si., Ph.D., Apt., selaku Dekan Fakultas Farmasi Sanata

Dharma

2. Dr. Dewi Setyaningsih, M.Sc., Apt., selaku dosen pembimbing utama atas

bantuan, bimbingan, saran, kritik selama proses penelitian hingga

penyusunan proposal dan naskah skripsi serta pembiayaan proyek

penelitian ini.

3. Beti Pudyastuti, M.Sc., Apt., selaku dosen penguji skripsi atas saran, kritik

dan masukan selama prose pembuatan proposal dan naskah skripsi.

4. Dr. Agatha Budi Susiana Lestari, M.Sc., Apt., selaku dosen penguji skripsi

atas saran, kritik dan masukan selama prose pembuatan proposal dan

naskah skripsi.

5. Mas Bima Widura (Laboran Laboratorium Analisa Pusat USD), Mas Bimo

(Laboran Laboratorium Kimia Analisis Instrumental USD), Bapak

Yohanes Wagiran (Laboran Laboratorium Farmakognosi Fitokimia USD),

Bapak Musrifin (Laboran Laboratorium FTS Padat USD), Mas Agung

(Laboran Laboratorium Fisika Farmasi USD), Bapak Parlan (Laboran

Laboratorium Kimia Organik USD) dan Bapak Rahmat (Laboran

Laboratorium FTP UGM) atas segala bantuan yang diberikan selama

melakukan penelitian.

6. Teman-teman kelompok skripsi sekaligus sahabat-sahabat saya Antonia

Puji Widiastuti, Lucia Ventyningrum, Angelina Astrid, Maria Maretta

Esananda, Sastira Putri, Maria Dyah Ayu, Indrie Lestari, Andreas Billy


viii

dan Julius Fajar Aji Sasmita yang memberikan bantuan dan semangat

selama melakukan proses penelitian dan penyusunan naskah skripsi ini.

7. Sahabat-sahabat saya sejak SMA hingga kuliah Bayu Prasetya, Meta,

Belinda, Ilstra, Keke, Pao, Putri yang selalu memberikan semangat, doa

dan motivasi dalam proses penelitian hingga penyusunan naskah skripsi

ini.

8. Teman-teman FSM C 2014 yang memberikan dukungan, motivasi dan doa

dalam proses penelitian hingga penyusunan naskah skripsi ini.

9. Papa, Mama, Lisa dan Amsal dan keluarga besar yang selalu memberikan

dukungan, doa, motivasi dan kasih sayang bagi penulis sehingga penulis

dapat menyelesaikan skripsi ini.

Penulis menyadari bahwa skripsi ini masih jauh dari sempurna, sehingga

penulis mengharapkan kritik dan saran yang membangun. Akhir kata, penulis

memohon maaf atas kesalahan dan kekurangan yang terdapat dalam skripsi ini

dan semoga penelitian ini dapat bermanfaat bagi pembaca dan dunia kesehatan

di Indonesia.

Yogyakarta, 30 April 2018

Penulis


ix





Christine Nugraheni

Fakultas Farmasi

Universitas Sanata Dharma, Kampus III Paingan, Maguwoharjo, Depok, Sleman,

Yogyakarta, Indonesia 55282

Telp. (0274) 883037, Fax. (0274) 886529

[email protected]

ABSTRAK

Kunyit (Curcuma longa L.) mengandung kurkumin yang bermanfaat

sebagai antiinfamasi dan antibakteri. Kurkumin termasuk dalam obat BCS kelas II

yang memiliki kelarutan rendah di dalam air namun memiliki permeabilitas yang

tinggi, sehingga timbul masalah dalam bioavailabilitas oral obat karena kelarutan

yang rendah dapat menyebabkan absorpsi yang rendah. Salah satu upaya agar

disolusi obat meningkat dan menghasilkan bioavailabilitas oral yang tinggi yaitu

dengan metode dispersi padat.

Tujuan dari penelitian ini adalah mengetahui perbedaan profil disolusi

kurkumin dalam dispersi padat ekstrak kunyit dengan variasi rasio

Hydroxypropylmethyl Cellulose (HPMC)/Polivinil Pirolidon K30 (PVP K30)

dibandingkan dengan campuran fisik. Dispersi padat kurkumin/HPMC/PVP K30

dibuat dengan metode spray drying dengan drug load 30%. Parameter yang

diukur yaitu drug load, kelarutan dan disolusi. Analisis sampel ditetapkan dengan

menggunakan spektrofotometer visibel.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa dispersi padat terner

kurkumin/HPMC/PVP K30 dapat memberikan perbedaan profil disolusi berupa

peningkatan disolusi kurkumin dibandingkan dengan campuran fisik. Selain itu

juga terdapat perbedaan nilai dissolution efficiency (DE)180 antar rasio dispersi

padat (p<0,05). Dispersi padat dengan rasio 1:2 memberikan hasil peningkatan

kelarutan 12,1 kali dibanding campuran fisik dan hasil dissolution efficiency (DE)

paling tinggi yaitu sebesar 58,89% ± 0,28%.

Kata kunci: kurkumin, HPMC, PVP K30, disolusi, dispersi padat, spray drying.


x

THE DIFFERENCES OF CURCUMIN DISSOLUTION PROFILE IN

TUMERIC EXTRACT (Curcuma longa L.) SOLID DISPERSION SYSTEM

WITH VARIANCE OF HYDROXYPROPYLMETHYL CELLULOSE

(HPMC)/POLYVINYLPYRROLIDONE K30 (PVP K30) RATIOS

Christine Nugraheni

Departement of Pharmacy

Universitas Sanata Dharma, Kampus III Paingan, Maguwoharjo, Depok, Sleman,

Yogyakarta, Indonesia 55282

Telp. (0274) 883037, Fax. (0274) 886529

[email protected]

ABSTRACT

Turmeric (Curcuma longa L.) contains curcumin which is useful as anti-

inflammatory and anti-bacterial. Curcumin belongs to BCS II, which has a very

low solubility in hydrophilic medium but has a high permeability. So there is a

problem in oral bioavailability of the drug, because low solubility cause low

absorption. Solid dispersion is one of the methods to increase curcumin

dissolution and produce high oral bioavailability.

The purpose of this research is to know the difference of curcumin

dissolution profile in solid dispersion of turmeric extract with variation ratios of

Hydroxypropylmethyl Cellulose (HPMC)/Polivinil Pirolidon K30 (PVP K30)

compared with physical mixture. The solid dispersion of curcumin/HPMC/PVP

K30 was prepared by spray drying method with 30% drug load. In this study the

parameters measured were drug load, solubility and dissolution. The sample

analysis was determined by visible-spectrophotometer.

The results showed that the dissolution rate of the solid dispersion by

HPMC/PVP K30 is much higher than the dissolution rate of the physical mixture

by HPMC/PVP K30. There was also a difference in the value of solubility test and

dissolution efficiency (DE)180 between solid dispersion ratio (p <0.05). Solid

dispersion with 1:2 ratios gives the increase in solubility was 12,1 fold compared

with physical mixture and the highest dissolution efficiency (DE) which is

58,89% ± 0,28%.

Keywords: curcumin, HPMC, PVP K30, dissolution, solid dispersion, spray

drying


xi

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL ................................................................................................ i

PERSETUJUAN PEMBIMBING ........................................................................... ii

PENGESAHAN SKRIPSI ..................................................................................... iii

HALAMAN PERSEMBAHAN ............................................................................ iv

PERNYATAAN KEASLIAN KARYA ................................................................. v

LEMBAR PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI ILMIAH UNTUK

KEPENTINGAN AKADEMIS ............................................................................. vi

PRAKATA ............................................................................................................ vii

ABSTRAK ............................................................................................................. ix

ABSTRACT .............................................................................................................. x

DAFTAR ISI .......................................................................................................... xi

DAFTAR TABEL ................................................................................................ xiii

DAFTAR GAMBAR ........................................................................................... xiv

DAFTAR LAMPIRAN ......................................................................................... xv

PENDAHULUAN .................................................................................................. 1

METODE ................................................................................................................ 3

Alat dan Bahan .................................................................................................... 3

Pembuatan Kurva Baku Kurkumin ..................................................................... 3

Verifikasi Metode Analisis dalam Matriks Medium Disolusi ............................. 5

Uji Penetapan Kadar Kurkuminoid pada Serbuk Ekstrak Kunyit ....................... 5

Pembuatan Dispersi Padat (DP) Ekstrak Kunyit/HPMC/PVP K30 .................... 6

Pembuatan Campuran Fisik (CF) ........................................................................ 6

Uji Drug load ...................................................................................................... 7


xii

Uji Kelarutan ....................................................................................................... 7

Uji Disolusi .......................................................................................................... 7

Penetapan Kadar Kurkumin dengan Spektrofotometri Visibel ........................... 8

Analisis Hasil Uji Disolusi dan Uji Kelarutan .................................................... 8

HASIL DAN PEMBAHASAN ............................................................................... 8

Verifikasi Metode Analisis dalam Matriks Medium Disolusi ............................. 9

Uji Drug load .................................................................................................... 11

Uji Kelarutan ..................................................................................................... 12

Uji Disolusi ........................................................................................................ 13

KESIMPULAN ..................................................................................................... 17

SARAN ................................................................................................................. 17

DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................... 18

LAMPIRAN .......................................................................................................... 21

BIOGRAFI PENULIS .......................................................................................... 45


xiii

DAFTAR TABEL

Tabel I. Formula Dispersi Padat Ekstrak Kunyit/Hydroxypropylmethyl

Cellulose (HPMC)/Polyvinylpyrrolidone K30 (PVP K30) .................... 6

Tabel III. Data Akurasi dan Presisi (n=3) ............................................................. 11

Tabel IV. Hasil Uji Drug load (DL) Campuran Fisik (CF) dan Dispersi Padat

(DP) (n=3) ............................................................................................ 11

Tabel V. Hasil uji kelarutan Campuran Fisik (CF) dan Dispersi Padat (DP) (n=3)

.............................................................................................................. 12


xiv

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Kurva Baku Kurkumin dalam Medium Disolusi ............................. 10

Gambar 2. Grafik Perbandingan Rata-rata Konsentrasi Uji Kelarutan Antar

Formula DP dan CF (n=3) ............................................................... 13

Gambar 3. Kurva Rata-rata Persen Terdisolusi Vs Waktu (menit) ................... 14


xv

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Certificate of Analysis (CoA) ekstrak kunyit (Curcuma longa L.) 21

Lampiran 2. Standar Baku Kurkumin Isolat Nacalai ......................................... 22

Lampiran 3. Penentuan panjang gelombang maksimum dalam medium disolusi

....................................................................................................... 23

Lampiran 4. Summary output regression statistics untuk kurva baku medium

disolusi ........................................................................................... 27

Lampiran 5. Kurva baku kurkumin dalam metanol ........................................... 27

Lampiran 6. Summary output regression statistics untuk kurva baku metanol . 28

Lampiran 7. Batas presisi menurut AOAC (2016) ............................................ 28

Lampiran 8. Batas akurasi menurut AOAC (2016) ........................................... 29

Lampiran 9. Perhitungan rendemen dispersi padat ............................................ 29

Lampiran 10. Penimbangan kapsul dispersi padat dan kapsul campuran fisik .... 30

Lampiran 11. Contoh hasil data %terdisolusi dispersi padat dan campuran fisik 31

Lampiran 12. Perhitungan parameter uji disolusi (n=3) ...................................... 33

Lampiran 13. Statistika dissolution efficiency menit ke- 180 campuran fisik dan

dispersi padat ................................................................................. 36

Lampiran 14. Statistika dissolution efficiency menit ke-180 antar formula dispersi

padat .............................................................................................. 39

Lampiran 15. Statistika uji kelarutan campuran fisik dan dispersi padat ............ 40

Lampiran 16. Statistika uji kelarutan antar formula dispersi padat ..................... 43

Lampiran 17. Foto uji disolusi campuran fisik dan dispersi padat ekstrak

kurkumin/HPMC/PVP K30 ........................................................... 44


1

PENDAHULUAN

Kunyit termasuk tanaman suku temu-temuan (Zingiberaceae) yang

dikenal selama ribuan tahun untuk dikonsumsi sebagai bumbu masak, pewarna

makanan, dan obat tradisional seperti jamu. Kunyit bermanfaat sebagai

antioksidan, antiinfamasi, dan antibakteri. Senyawa komponen kimia utama yang

terkandung dalam kunyit adalah kurkuminoid, yakni sebanyak 2,5–6%.

Kurkuminoid terdiri dari kurkumin, demetoksikurkumin, dan bis-

demetoksikurkumin (Portes, Gardrat and Castellan, 2007). Kurkumin tidak dapat

larut dalam air, tetapi larut dalam etanol dan aseton (Chattopadhyay et al., 2004).

Beberapa hasil penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa kurkumin aman dan

tidak toksik bila dikonsumsi oleh manusia. Menurut studi toksisitas kronis pada

kurkumin menunjukkan bahwa obat ini dapat diberikan dengan aman pada dosis

oral hingga 8 g per hari (Siviero et al., 2015).

Kurkumin digolongkan dalam Biopharmaceutical Classification System

(BCS) kelas II yang memiliki permeabilitas yang tinggi dengan kelarutan dalam

air yang rendah. Kelarutan kurkumin dalam cairan fisiologis tubuh sangat rendah

yaitu 11 ng/mL (Jantarat, 2013). Kelarutan obat dalam air yang rendah

mengakibatkan laju disolusi rendah, sehingga absorpsi obat juga menjadi rendah.

Strategi untuk meningkatkan bioavailabilitas dari obat golongan BCS kelas II

adalah dengan meningkatkan laju disolusinya (Kansara et al., 2015). Disolusi

merupakan rate-limiting step dalam absorpsi obat di saluran pencernaan dari

bentuk sediaan padat yang mengandung zat aktif sukar larut di air (Fudholi,

2013). Beberapa metode sudah dikembangkan untuk meningkatkan disolusi obat

(Patel et al., 2013). Namun metode tersebut memiliki tantangan dalam proses

scale-up karena biaya bahan yang tinggi dan instrumentasi yang digunakan (Desai

et al., 2012).

Metode lain yang dapat digunakan untuk meningkatkan disolusi obat

adalah pembuatan dispersi padat (Leuner and Dressman, 2000). Dispersi padat

(selanjutnya akan disingkat DP) diartikan sebagai dispersi dari zat aktif dalam


2

pembawa atau matriks inert yang dibuat dengan metode-metode tertentu. Dispersi

padat dapat meningkatkan kelarutan dengan cara meningkatkan kontak antara zat

padat dengan pembawanya akibat luas permukaan yang lebih besar. Untuk dapat

menghasilkan sediaan dispersi padat yang stabil, digunakan

polimer/surfaktan/campuran keduanya untuk menurunkan tingkat kristalisasi

dengan mengurangi mobilitas molekulnya (Dhirendra et al., 2009). Dalam

penelitian ini alat yang digunakan adalah spray dryer yang akan menghasilkan

proses penguapan pelarut yang cepat dan memperkecil ukuran partikel sehingga

luas permukaan meningkat (Singh and Mooter, 2015).

Disolusi kurkumin dalam dispersi padat kurkumin/PVP K30 meningkat

pada perbandingan 1:7 dan 1:10 sehingga jumlah PVP K30 dalam sistem

merupakan faktor penentu dalam proses difusi (Paradkar et al., 2004). Namun

dispersi padat Griseofulvin/PVP K30 mengalami penurunan disolusi ketika

berubah menjadi kristal pada hari ketujuh dalam kondisi penyimpanan (Al-obaidi

et al., 2011). Obat amorf cenderung mengkristal ulang pada penyimpanan, yang

dapat menurunkan laju disolusi. Namun, interaksi spesifik antara obat dan polimer

dapat menghambat konversi spontan ke bentuk kristal. Salah satu cara yang

mungkin dilakukan adalah dengan menyesuaikan interaksi non-kovalen antara

obat dan eksipien, termasuk pembentukan ikatan hidrogen antara akseptor

elektron dan kelompok donor pada obat dan polimer (Al-obaidi et al., 2011; Amin

et al., 2011). Untuk mengatasi hal ini maka pembuatan dispersi padat

kurkumin/PVP K30 dapat di atasi dengan pemberian polimer kedua yaitu HPMC.

HPMC merupakan polimer yang berperan sebagai inhibitor kristalisasi

pada dispersi padat kurkumin. HPMC akan membentuk interaksi viskositas dan

ikatan hidrogen antara kurkumin/HPMC (Li et al., 2017). Menurut Li et al. (2017)

adanya HPMC dalam dispersi padat kurkumin/eudagrit EPO (EuD) 3: 1 pada drug

load 20% dapat secara efektif menghambat kristalisasi dibandingkan dengan

hanya menggunakan EuD saja. HPMC pada dispersi padat secara signifikan

mengurangi mobilitas molekuler kurkumin, menstabilkan dispersi padat terhadap

kristalisasi dengan mempengaruhi kinetika nukleasi karena meningkatkan

penghalang kinetik mereka ke nukleasi (Kim et al., 2006). Penggunaan HPMC


3

dalam dispersi padat sistem terner Celecoxib menunjukkan kelarutan yang

semakin meningkat dibandingkan dengan hanya menggunakan PVP atau HPMC

saja (Hwan et al., 2013).

Berdasarkan latar belakang tersebut, peneliti ingin melihat perbedaan

profil disolusi kurkumin dalam dispersi padat kurkumin/PVP K30/HPMC dengan

drug load sebesar 30% menggunakan metode spray drying.

METODE

Alat dan Bahan

Alat yang digunakan dalam penelitian ini adalah alat-alat gelas (Pyrex

Iwaki), timbangan analitik (Mettler Toledo), effendorf, ultrasonikator (Bransonic),

hot plate magnetic stirrer (Wilten & Co), ayakan no.mesh 50, mikropipet,

makropipet, mortir, stamper, desikator (DB 38-28), spektrofotometer Vis

(Shimadzu), pH indikator (Merck), vortex, shaker, alat uji disolusi tipe dayung

(Guoming RC-6D Dissolution Tester), centrifuge, tabung centrifuge, dan spray

dryer (LabPlant Spray Dryer SD-05). Sementara untuk bahan yang digunakan

yaitu standar baku kurkumin isolat (Nacalai Tesque), ekstrak kunyit terstandar

(PT. Phytochemindo Reksa), Polyvinylpyrrolidone K30 (PVP K30) dan

Hydroxypropylmethyl Cellulose (HPMC) (PT. Konimex) sebagai pembawa,

cangkang kapsul ukuran 00 (Kapsulindo Nusantara), aluminium foil, metanol p.a.

(Merck), etanol 96%, Sodium Lauryl Sulphate (Merck), Sodium dihydrogen

phosphate dihydrate/NaH2PO4 (Merck), dan aquadest.

Pembuatan Kurva Baku Kurkumin

1. Pembuatan Larutan Stok Kurkumin

Standar kurkumin ditimbang seksama sebanyak 1,0394 mg, dan

dilarutkan dengan 1,0 mL metanol p.a dalam microtube lalu divortex

hingga larut.


4

2. Pembuatan Larutan Intermediet

Larutan stok kurkumin sebanyak 0,1 mL diambil dan dimasukkan ke

dalam labu ukur 10,0 mL yang terlindung cahaya dengan dibungkus

aluminium foil lalu diencerkan hingga batas tanda dengan metanol p.a.

3. Penentuan Panjang Gelombang Serapan Maksimum Kurkumin

dalam Medium Disolusi

Larutan intermediet kurkumin diambil sebanyak 0,25 mL ; 1,5 mL ;

dan 3 mL masing-masing ke dalam labu takar 10,0 mL lalu diencerkan

dengan medium disolusi (dapar fosfat pH 6,0 dan sodium lauryl sulphate

0,5%) hingga batas tanda. Larutan ini kemudian diukur absorbansinya

pada panjang gelombang antara 400-600 nm, dilakukan replikasi tiga kali.

Dari pengujian didapatkan serapan maksimum kurkumin dalam medium

disolusi adalah sebesar 430 nm.

4. Penentuan Panjang Gelombang Serapan Maksimum Kurkumin

dalam Metanol

Larutan intermediet kurkumin diambil sebanyak 0,25 mL ; 1,5 mL ;

dan 3 mL masing-masing ke dalam labu takar 10,0 mL lalu diencerkan

dengan metanol hingga batas tanda sehingga didapat larutan dengan

konsentrasi 0,25 µg/mL; 1,5 µg/mL; dan 3 µg/mL. Larutan ini kemudian

diukur absorbansinya pada panjang gelombang antara 400-600 nm,

dilakukan replikasi tiga kali. Dari pengujian didapatkan serapan

maksimum kurkumin dalam metanol adalah sebesar 424 nm.

5. Pembuatan Kurva Baku Kurkumin dalam Medium Disolusi

Kurva baku medium disolusi didapatkan dari konsentrasi 0,011

µg/mL; 0,021 µg/mL; 0,043 µg/mL 0,085 µg/mL; 0,173 µg/mL; 0,214

µg/mL; 0,416 µg/mL; 0,538 µg/mL; 1,080 µg/mL; 2,078 µg/mL; 3,232

µg/mL; 4,365 µg/mL; 5,384 µg/mL; 6,444 µg/mL dalam medium disolusi

(dapar fosfat pH 6,0 dan sodium lauryl sulphate 0,5%) dalam labu takar

5,0 mL. Larutan diukur absorbansinya pada panjang gelombang 430 nm


5

dan dilakukan replikasi pengujian sebanyak tiga kali (Sharma, Agrawal,

and Gupta, 2012).

6. Pembuatan Kurva Baku Kurkumin dalam Metanol

Kurva baku kurkumin diperoleh dari enam seri konsentrasi yang

dibuat, yaitu 0,538; 1,080; 2,078; 3,232; 4,365; 5,384 (µg/mL) dengan

pelarut metanol p.a dalam labu takar 5,0 mL. dan diukur absorbansinya

pada panjang gelombang 424 nm. Replikasi pengujian dilakukan sebanyak

tiga kali (Sharma, Agrawal, and Gupta, 2012).

Verifikasi Metode Analisis dalam Matriks Medium Disolusi

1. Penetapan Akurasi dan Presisi

Akurasi dan presisi dihitung dari nilai % recovery dan CV. Nilai

akurasi dan presisi diperoleh dari perhitungan nilai pengukuran serapan

dengan spektrofotometer Vis dari larutan seri baku dalam medium disolusi

yang dimasukkan labu takar 5,0 mL dan dibuat dengan konsentrasi sebesar

0,538; 3,232; 5,384 (µg/mL) lalu dilakukan replikasi sebanyak 3 kali

(Sharma, Agrawal, and Gupta, 2012).

2. Penetapan Linearitas

Larutan seri baku dibuat dengan konsentrasi 0,011; 0,021; 0,043;

0,085; 0,173; 0,214; 0,416; 0,538; 1,080; 2,078; 3,232; 4,365; 5,384; 6,444

(µg/mL) dalam medium disolusi pada labu takar 5,0 mL dan dilakukan

replikasi sebanyak 3 kali. Seluruh larutan diukur serapannya pada panjang

gelombang maksimum kurkumin dalam medium disolusi yaitu 430 nm

(Sharma, Agrawal, and Gupta, 2012).

Uji Penetapan Kadar Kurkuminoid pada Serbuk Ekstrak Kunyit

Tujuan dilakukan uji penetapan kadar kurkuminoid pada serbuk ekstrak

kunyit adalah untuk mengetahui kandungan kurkuminoid pada serbuk ekstrak

kunyit. Uji ini dilakukan dengan cara ditimbang ± 10 mg sampel serbuk ekstrak

kunyit lalu dimasukan ke dalam labu takar 10,0 mL, dan dilarutkan dengan

metanol p.a. hingga batas tanda. Uji ini dilakukan replikasi sebanyak tiga kali.


6

Absorbansi diukur pada panjang gelombang maksimum kurkumin dalam metanol

lalu dilakukan perhitungan kadar untuk masing-masing replikasi. Kadar dihitung

dari persamaan y=0,1591x-0,006. Dari hasil perhitungan, diperoleh rata-rata kadar

dari tiga kali replikasi yaitu sebesar 84,675%.

Pembuatan Dispersi Padat (DP) Ekstrak Kunyit/HPMC/PVP K30

Ekstrak kunyit, PVP K30, dan HPMC ditimbang sesuai formula (Tabel I)

kemudian masing-masing dilarutkan dalam etanol dan dilakukan pengadukan,

kemudian ketiga campuran ini dicampur dalam satu gelas beaker dan diaduk

hingga homogen (Hwan et al., 2013). Dispersi padat disiapkan dengan

menggunakan spray dryer dengan suhu inlet 105ºC. Serbuk disimpan dalam

desikator untuk digunakan dalam uji karakteristik sediaan.

Tabel I. Formula Dispersi Padat Ekstrak Kunyit/Hydroxypropylmethyl

Cellulose (HPMC)/Polyvinylpyrrolidone K30 (PVP K30)

Bahan Formula

A B C

Ekstrak kunyit (gram) 7,5 7,5 7,5

HPMC (gram) 8,75 11,67 5,83

PVP K30 (gram) 8,75 5,83 11,67

Total Bahan (gram) 25 25 25

Rasio HPMC/PVP K30 (gram) 1:1 2:1 1:2

Pembuatan Campuran Fisik (CF)

Ekstrak kunyit, PVP K30 dan HPMC ditimbang masing-masing dengan

rasio formula yang sama seperti rasio formula DP, kemudian ekstrak kunyit dan

kedua polimer dengan menggunakan mortir dan stamper dicampur hingga

homogen. Campuran ini diayak dengan ayakan nomor mesh 50. Serbuk kering

yang telah homogen tadi kemudian ditimbang sebanyak 500 mg dan dimasukkan

ke dalam kapsul kosong 00 dan disimpan di dalam desikator.


7

Uji Drug load

Uji dilakukan dengan cara masing-masing dispersi padat dan campuran

fisik ditimbang seksama sebanyak 10,0 mg dan dilarutkan dengan 10,0 mL

metanol p.a lalu diencerkan 250 kali yaitu diambil 40 µl dimasukkan ke dalam

labu takar 10,0 mL dan ditambahkan metanol p.a. hingga batas tanda, larutan

divortex hingga larut lalu disaring dengan kertas saring kemudian diukur

absorbansi pada maksimum kurkumin dalam metanol yaitu 424 nm. Kadar

dihitung dengan persamaan kurva baku kurkumin dalam metanol. Pengujian drug

load dilakukan replikasi sebanyak tiga kali.

Uji Kelarutan

Uji kelarutan dilakukan replikasi sebanyak 3 kali, dimana dispersi padat

dan campuran fisik masing-masing ditimbang seksama 20,0 mg, dilarutkan

dengan 20,0 mL dapar fosfat pH 6,0 di dalam erlenmeyer, diaduk dengan shaker

75 rpm selama 48 jam di suhu kamar dan terlindung dari cahaya (Sharma, Jain

and Tanwar, 2013) Setelah itu sampel disaring dengan kertas saring Whatmann

no.1 lalu diukur absorbansinya pada maksimum kurkumin dalam medium

disolusi yaitu 430 nm.

Uji Disolusi

Uji disolusi dilakukan pada dispersi padat ekstrak kunyit/HPMC/PVP K30

dan campuran fisik ekstrak kunyit/HPMC/PVP K30 dengan cara ditimbang

masing-masing ± 500 mg serbuk lalu dimasukkan dalam cangkang kapsul 00 dan

diberi pemberat. Kapsul yang telah diisi kemudian diuji disolusi menggunakan

medium disolusi 20 mM dapar fosfat pH 6,0 dan 0,5% Sodium Lauryl Suphate

(SLS) sebanyak 500 mL pada alat disolusi tipe 2 USP (dayung) dengan kecepatan

putar 75 rpm dan suhu 37 ± 0,5ºC. Pencuplikan diambil pada waktu interval yang

telah ditentukan yaitu setelah 0, 10, 15, 30, 45, 60, 90, dan 120, 150 dan 180

menit sebanyak 5,0 mL. Pengambilan cuplikan medium yang diambil segera

diganti dengan medium yang baru dengan jumlah yang sama.


8

Penetapan Kadar Kurkumin dengan Spektrofotometri Visibel

Cuplikan disolusi yang telah diambil dicentrifuge selama 5 menit dengan

kecepatan 6000 rpm dan supernatan diencerkan dengan medium disolusi baru,

kemudian diukur absorbansinya menggunakan spektrofotometri visibel pada

panjang gelombang maksimum kurkumin dalam medium disolusi yaitu 430 nm.

Absorbansi yang didapat dihitung sebagai konsentrasi kurkumin menggunakan

kurva baku kurkumin dalam medium disolusi.

Analisis Hasil Uji Disolusi dan Uji Kelarutan

Hasil uji disolusi dan uji kelarutan dari campuran fisik (CF) dan dispersi

padat (DP) dianalisis secara statistik menggunakan aplikasi Real Statistic pada

Microsoft Excel. Data akan dievaluasi antara CF dan DP masing-masing formula

serta data antar DP. Analisis uji disolusi dilihat dari nilai DE180. Hasil uji disolusi

dan kelarutan diuji normalitas dengan menggunakan Shapiro-Wilk. Hasil yang

didapat yaitu data terdistribusi tidak normal sehingga pengujian dilakukan dengan

uji statistik non-parametrik yaitu Kruskal-Wallis Test untuk data >2 sedangkan

untuk data ≤ 2 digunakan Mann-Whitney Test.

HASIL DAN PEMBAHASAN

Penelitian yang dilakukan ini bertujuan untuk mengetahui perbedaan profil

disolusi kurkumin dalam dispersi padat ekstrak kunyit dengan variasi rasio

HPMC/PVP K30. Hal ini karena kurkumin merupakan BCS II yang memiliki

bioavailabilitas, absorpsi dan kelarutan yang rendah di dalam air. Salah satu cara

mengatasi permasalahan ini adalah metode dispersi padat. Dispersi padat yang

dibuat dalam penelitian ini merupakan dispersi padat terner, yaitu terdiri dari zat

aktif obat (kurkumin), dan polimer hidrofilik (HPMC dan PVP K30) dengan drug

load sebesar 30%. Dengan proporsi ekstrak yang cukup besar dalam penelitian ini

diharapkan akan meningkatkan patient compliance karena lebih efektif untuk

mencapai kadar dalam darah secara per-oral. Tujuan pembuatan dispersi padat

terner HPMC/PVP K30 ini karena pada dispersi padat terner dapat memberikan

hasil bioavailabilitas yang lebih tinggi dan menghindari rekristalisasi (Hwan et al.,

2013).


9

Verifikasi Metode Analisis dalam Matriks Medium Disolusi

Penelitian diawali dengan penentuan panjang gelombang maksimum yang

akan digunakan. Panjang gelombang maksimum merupakan serapan maksimal

yang dapat diberikan oleh larutan analit. Dalam penelitian ini didapatkan panjang

gelombang maksimum kurkumin di dalam metanol sebesar 424 nm sedangkan

dalam medium disolusi sebesar 430 nm. Panjang gelombang yang bergeser ke

arah panjang gelombang yang lebih besar disebut pergeseran batokromik yang

disebabkan karena adanya perubahan pelarut (Kumar and Mishra, 2006). Setelah

panjang gelombang maksimum didapatkan, kemudian dilakukan verifikasi metode

analisis yang bertujuan untuk memastikan bahwa metode analisis dalam penelitian

ini valid untuk digunakan. Beberapa parameter verifikasi metode yang dilakukan

meliputi:

1. Linearitas

Linearitas digunakan untuk menilai kesahihan metode analisis

dengan melihat nilai hubungan respon dari berbagai konsentrasi zat baku

pada suatu kurva baku yang dilihat sebagai nilai koefisien korelasi (r).

Suatu metode dikatakan memiliki linearitas yang baik jika nilai r>0,99

(AOAC, 2002; Gandjar dan Rohman, 2009). Berdasarkan kurva baku yang

telah dibuat dari tiga replikasi dari 14 seri konsentrasi baku kurkumin,

persamaan yang didapatkan yaitu y= 0,1352x+0,0095 dengan nilai r

sebesar 0,9969 (Gambar 1) sehingga linearitas yang didapatkan ini telah

memenuhi persyaratan AOAC. Hasil ini membuktikan bahwa metode

spektrofotometri visibel memiliki linearitas yang baik dalam menetapkan

kadar kurkumin.


10

Gambar 1. Kurva Baku Kurkumin dalam Medium Disolusi

2. Penetapan akurasi dan presisi

Akurasi merupakan kedekatan antara nilai terukur dengan nilai

yang diterima baik nilai konversi, nilai sebenarnya atau nilai rujukan.

Akurasi dinyatakan sebagai % recovery dari 9 kali penetapan kadar.

Sedangkan presisi merupakan ukuran keterulangan metode analisis yang

diperoleh dari beberapa kali pengukuran. Presisi dinyatakan sebagai

simpangan baku relatif (RSD) atau koefesien variasi (KV) dari sejumlah

sampel yang berbeda signifikan dalam statistik (Gandjar dan Rohman,

2009). Dalam penelitian ini didapatkan nilai %recovery antara 94,17%-

96,38% (Tabel II) dan nilai KV antara 0,36-3,26% (Tabel II). Suatu

metode dikatakan akurat dan presisi jika nilai akurasi yang diperoleh

sebesar 80%-110% dan nilai presisi sebesar <11% pada kadar larutan uji 1

ppm menurut AOAC (lampiran 8 dan lampiran 9). Dari data yang

didapatkan dapat disimpulkan bahwa metode analisis ini akurat dan

presisi, sehingga valid untuk digunakan.

y = 0,1352x + 0,0095

R² = 0,9939

r= 0,9969

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5 7

ab

s

konsentrasi (µg/mL)


11

Tabel II. Data Akurasi dan Presisi (n=3)

Konsentrasi

teoritis

(µg/mL) (n=3)

Konsentrasi

yang diperoleh

(µg/mL) (n=3)

Rata-rata

%recovery

(%)

SD KV

(%)

0,538 0,507 94,174 0,007 1,459

3,232 3,115

96,384 0,011 0,362

5,384 5,144 95,546 0,167 3,256

Uji Drug load

Uji drug load bertujuan untuk mengetahui kandungan zat aktif sebenarnya

dalam formula yang dikehendaki dan memastikan ada tidaknya kehilangan

sejumlah zat aktif akibat proses preparasi. Pada uji drug load yang dilakukan pada

CF dan DP didapatkan hasil CV yang rendah yaitu <5 (Tabel III), sehingga

dengan nilai CV tersebut dapat disimpulkan bahwa homogenitas dari campuran

fisik dan dispersi padat sudah baik. Sedangkan untuk % recovery drug load yang

didapat antara 88,77%-102,67%. Hasil % recovery yang tidak tepat 100%

disebabkan karena hilangnya kandungan kurkuminoid selama proses preparasi.

Tabel III. Hasil Uji Drug load (DL) Campuran Fisik (CF) dan Dispersi Padat

(DP) (n=3)

Sampel Rata-rata

%Recovery (%)

Rata-rata DL

yang sebenarnya

(%)

Rata-rata DL

yang didapat

(%)

CV (%)

CF A

(1:1) 96,58 26,00 25,11 4,48

CF B

(2:1) 101,80 26,25 26,72 2,80

CF C

(1:2) 88,77 26,61 23,62 2,65

DP A

(1:1) 100,34 25,40 25,49 3,28

DP B

(2:1) 96,39 25,40 24,49 1,85

DP C

(1:2) 102,67 25,40 26,08 4,12


12

Uji Kelarutan

Uji kelarutan dilakukan untuk mengetahui kelarutan dispersi padat

dibandingkan campuran fisik. Tujuan uji kelarutan dilakukan tanpa SLS ini agar

dapat melihat kelarutan sediaan tanpa adanya bantuan peningkatan kelarutan

apapun. Pada Gambar 2 menunjukkan bahwa kelarutan kurkumin meningkat

setelah dibuat menjadi DP dibandingkan dengan CF. Hasil dari kelarutan antar

formula CF dan DP dianalisis secara statistik dengan menggunakan Kruskal-

Wallis Test dan didapatkan hasil berupa peningkatan kelarutan yang terjadi secara

signifikan pada DP A (1:1), DP B (2:1), DP C (1:2) yaitu 5,4; 3,35; 12,11 kali CF

(p<0,05). Berdasarkan Gambar 2 dapat dilihat perbedaan kelarutan antar formula

DP yang kemudian dianalisis secara statistik dengan menggunakan Kruskal-

Wallis Test. Hasil yang didapatkan menunjukkan adanya perbedaan yang

signifikan antar formula DP (p<0,05). Hal ini membuktikan bahwa dispersi padat

dapat meningkatkan kelarutan kurkumin karena adanya proses pelarutan dalam

formulasi yang menyebabkan pengecilan ukuran partikel sehingga luas

permukaan kontak dengan medium lebih besar dan perubahan kristal menjadi

amorf pada DP.

Tabel IV. Hasil uji kelarutan Campuran Fisik (CF) dan Dispersi Padat (DP)

(n=3)

Sampel

Rata-rata

kelarutan ±

SD (µg/mL)

Sampel

Rata-rata

kelarutan ±

SD (µg/mL)

Peningkatan

Kelarutan

CF A (1:1) 0,363 ± 0,037 DP A (1:1) 1,964 ± 0,144 5,4 kali

CF B (2:1) 0,443 ± 0,004 DP B (2:1) 1,483± 0,014 3,4 kali

CF C (1:2) 0,398 ± 0,030 DP C (1:2) 4,820 ± 0,349 12,1 kali


13

Gambar 2. Grafik Perbandingan Hasil Konsentrasi Uji Kelarutan Antar

Formula DP dan CF (n=3)

Uji Disolusi

Uji disolusi dilakukan untuk mengetahui profil disolusi kurkumin antara

dispersi padat dengan campuran fisik. Uji disolusi dilakukan menggunakan alat

disolusi dengan metode dayung (USP 2). Medium yang digunakan adalah dapar

fosfat pH 6,0 dan SLS 0,5% sebanyak 500 mL. Penggunaan pH 6,0 ini karena

kurkumin stabil pada pH 6,0 (Wang et al., 1997). Menurut British Pharmacopeia

(2011), untuk obat-obatan BCS kelas II direkomendasikan penambahan surfaktan

ke dalam medium. Medium disolusi yang mengandung surfaktan dapat lebih

mensimulasikan lingkungan saluran pencernaan daripada media yang

mengandung pelarut organik. Konsentrasi SLS 0,5% ditentukan berdasarkan pada

penelitian sebelumnya mengenai peran konsentrasi SLS dalam disolusi kurkumin

dari konsentrasi 0,1-3% dimana konsentrasi 0,5% merupakan konsentrasi yang

efektif untuk disolusi kurkumin (Rahman et al., 2009).

Pengujian disolusi campuran fisik dan dispersi padat dilakukan selama 180

menit. Saat pengujian disolusi pada menit ke-180 sampel CF A (1:1), CF B (2:1),

CF C (1:2) belum habis terdisolusi, dimana ditandai adanya banyak sisa sampel

yang masih mengendap di bagian bawah chamber. Pada dispersi padat DP A (1:1)

dan DP B (2:1) masih meninggalkan sedikit sisa sampel dibandingkan CF yang

lebih banyak meninggalkan sisa sampel, sedangkan pada DP C (1:2) semuanya

telah terdisolusi. Penyebab adanya sisa sampel yang sedikit pada DP A (1:1) dan

0,36 0,44 0,40

1,96 1,48

4,82

0

1

2

3

4

5

6

Formula A (1:1) Formula B (2:1) Formula C (1:2)Rat-

rata

Kel

aru

tan

(µg

/mL

)

Formula

CF DP


14

DP B (2:1) karena kandungan HPMC yang lebih banyak dibandingkan DP C

(1:2). HPMC merupakan polimer yang membentuk lapisan gel sehingga disolusi

berjalan lambat (controlled release) (Sudi, 2011).

Berdasarkan Gambar 3, hasil rata-rata persen terdisolusi dispersi padat

lebih tinggi dibandingkan campuran fisik, dengan hasil rata-rata persen terdisolusi

pada menit ke-180 untuk DP A (1:1), DP B (2:1), DP C (1:2) pada drug load 30%

yaitu 96,23%; 94,55%; 99,46%. Sedangkan hasil rata-rata persen terdisolusi pada

menit ke-180 untuk CF A (1:1), CF B (2:1), CF C (1:2) pada drug load 30% yaitu

36,52%; 26,27%; 30,45% .

(a)

(b)

Gambar 3. Kurva Rata-rata Persen Terdisolusi Vs Waktu (menit)

Keterangan: (a) DP Vs CF (Formula A, Formula B, Formula C); (b) Grafik

perbandingan Dissolution Efficiency menit ke-180 (n=3)

0

20

40

60

80

100

120

0 10 15 30 45 60 90 120 150 180

%T

erd

iso

lusi

(%

)

Waktu (Menit)

DP A DP B DP C

CF A CF B CF C

22,80 17,77

21,51

56,33 47,30

58,89

0

10

20

30

40

50

60

70

Formula A (1:1) Formula B (2:1) Formula C (1:2)Dis

solu

tion

Eff

icie

ncy

(%)

Formula

CF

DP


15

Data persen terdisolusi yang telah didapatkan, digunakan untuk

menghitung nilai dissolution efficiency (DE). Dissolution efficiency (DE)

merupakan perbandingan luas dibawah kurva disolusi dengan luas segiempat

seratus persen zat aktif larut dalam medium pada saat tertentu (Fudholi, 2013).

Metode ini mempunyai keuntungan yaitu dapat menggambarkan semua titik pada

kurva kecepatan disolusi obat (Fudholi, 2013). Nilai DE180 yang diperoleh pada

DP A (1:1), DP B (2:1), DP C (1:2) pada ekstrak load 30% yaitu 56,33%;

47,30%; 58,89%. Sedangkan nilai DE180 pada CF A (1:1), CF B (2:1), CF C (1:2)

yaitu 22,80%; 17,77%; 21,51%. Kemudian dilakukan uji statistik dengan

menggunakan Mann-Whitney Test untuk semua formula CF dan DP. Uji statistik

untuk DE180 antara formula CF dan DP semua menghasilkan nilai p<0,05 yang

berarti bahwa terdapat perbedaan profil disolusi yang signifikan, sehingga dispersi

padat terbukti dapat meningkatkan disolusi kurkumin dibanding campuran fisik.

Peningkatan profil disolusi ini karena pada proses pembuatan dispersi

padat terlebih dahulu melalui proses pelarutan yang menyebabkan pengecilan

ukuran partikel, sehingga luas permukaan kontak dengan medium besar serta

adanya perubahan kristal menjadi amorf (Singh et al., 2011), sedangkan pada

campuran fisik tidak mengalami peningkatan karena pada proses pembuatan

hanya menggunakan mortir dan stamper sehingga tidak terjadi perubahan ukuran

partikel dan perubahan kristal menjadi amorf.

Pada disolusi juga dilakukan uji perbandingan secara statistik antar

formula DP. Nilai DE180 antar formula DP diuji statistika dengan menggunakan

Kruskal-Wallis Test. Hasilnya menunjukkan nilai p<0,05 yang berarti terdapat

perbedaan yang signifikan, sehingga terbukti dengan adanya perbedaan rasio

HPMC/PVP K30 dalam dispersi padat kurkumin dapat memberikan perbedaan

profil disolusi yaitu berupa peningkatan disolusi kurkumin seiring dengan

peningkatan jumlah PVP K30 dalam formula dispersi padat. Berdasarkan

penelitian sebelumnya yaitu pada dispersi padat kurkumin/PVP K30 dengan

perbandingan 1:6 mampu meningkatkan profil disolusi kurkumin pada drug load

dibawah 15% (Kaewnopparat et al., 2009). PVP K30 meningkatkan profil disolusi

karena adanya interaksi hidrogen antara kurkumin dengan PVP K30 dimana


16

interaksi ini akan mengubah struktrur kristal kurkumin menjadi bentuk amorf.

Menurut Hwan et al., (2013) dispersi padat terner Celecoxib/HPMC/PVP K30

menunjukkan profil disolusi lebih baik dibandingkan dengan hanya menggunakan

PVP K30 atau HPMC saja. Hal ini karena adanya interaksi hidrogen antara

HPMC/Celecoxib, PVP K30/Celecoxib dan antara celecoxib/PVP K30/HPMC

sehingga rekristalisasi dari dispersi padat dapat dihambat serta meningkatkan

profil disolusi celecoxib hingga 97% pada menit ke-120.

Menurut Sinko (2006) peningkatan disolusi dispersi padat dapat dijelaskan

melalui rumus Noyes-Whitney berikut ini:

....................................................(1)

Keterangan:

M : massa zat terlarut yang terlarut selama waktu t

dM/dt : kecepatan disolusi (massa/waktu)

D : koefisien difusi zat terlarut dalam larutan

S : luas permukaan padatan

h : tebal lapisan difusi

Cs : kelarutan padatan (yakni konsentrasi senyawa dalam larutan

jenuh pada permukaan padatan dan pada temperatur percobaan).

C : konsentrasi zat terlarut dalam larutan pada waktu t

Pembuatan formula DP dapat meningkatkan disolusi dengan mekanisme

mengecilkan ukuran partikel sehingga luas permukaan (S) akan meningkat. Selain

itu formula DP memiliki bentuk amorf sehingga akan mempunyai nilai Cs yang

lebih tinggi dibandingkan kristal pada formula CF. PVP K30 pada fomula dispersi

padat terner (kunyit/HPMC/PVP K30) akan meningkatkan pembasahan,

sedangkan HPMC akan mencegah terjadinya kristalisasi sehingga akan terjadi

peningkatan profil disolusi pada DP dibandingkan CF.


17

KESIMPULAN

Dari hasil penelitian yang dilakukan dapat disimpulkan bahwa perbedaan

variasi rasio dispersi padat terner kurkumin/HPMC/PVP K30 dapat memberikan

perbedaan profil disolusi kurkumin yaitu berupa peningkatan disolusi yang seiring

dengan peningkatan jumlah PVP K30 dalam formula dispersi padat dibandingan

dengan campuran fisik. Selain itu terdapat perbedaan nilai dissolution efficiency

(DE) antar rasio dispersi padat dengan p<0,05. Dispersi padat dengan rasio 1:2

pada drug load 30% menunjukkan peningkatan kelarutan 12,1 kali dari campuran

fisik, serta % terdisolusi dan DE180 paling tinggi yaitu sebesar 99,45% dan

58,89%. Dari hasil tersebut dapat disimpulkan bahwa dengan semakin banyaknya

rasio PVP K30 akan semakin meningkatkan nilai DE, karena semakin banyak

kurkumin yang terdisolusi.

SARAN

Perlu dilakukan optimasi pada penggunaan alat spray dryer serta uji

aktivitas dispersi padat kurkumin/HPMC/PVP-K30 dan beberapa uji karakteristik

dispersi padat seperti Particle Size Analyzer, X-Ray Diffractionn, Differential

Scanning Calorimetry.


18

DAFTAR PUSTAKA

Al-obaidi, H., Ke, P., Brocchini, S., and Buckton, G., 2011. Characterization and

Stability of Ternary Solid Dispersions with PVP and PHPMA. International

Journal of Pharmaceutics, 419 (1–2), 20–27.

Amin, M., Islam, S., Kibria, G., Mohammad, S., and Sadat, A., 2011. Effects of

Poloxamer and HPMC on the Dissolution of Clonazepam- Polyethylene Glycol

Solid Dispersions and Tablets. Indian Journal of Pharmaceutical Education

and Research, 45 (2), 139–144.

AOAC, 2002, Appendix F: Guidelines for Standard Method Performance

Requirements. AOAC Official Methods of Analysis, p.14.

AOAC, 2016. Appendix F: Guidelines for Standard Method Performance

Requirements. AOAC Official Methods of Analysis, pp.1-18.

Baghel, S., Cathcart, H., and O’Reilly, N.J., 2016. A Review of Amorphization,

Crystallization, Stabilization, Solid-State Characterization, and Aqueous

Solubilization of Biopharmaceutical Classification System Class II Drugs.

Journal of Pharmaceutical Sciences, 105 (9), 2527–2544.

British Pharmacopeia, 2011, British Pharmacopeia, The British Pharmacopeia

Commision, London.

Chattopadhyay, I., Biswas, K., Bandyopadhyay, U., and Banerjee, R.K., 2004.

Turmeric and curcumin: Biological actions and medicinal applications. Current

Science, 87 (1), 44–53.

Desai, P.P., Date, A.A., and Patravale, V.B., 2012. Overcoming Poor Oral

Bioavailability using Nanoparticle Formulations - Opportunities and

Limitations. Drug Discovery Today: Technologies, 9 (2), e87–e95.

Dhirendra, K., Lewis, S., Udupa, N., and Atin, K., 2009. Review: Solid

Dispersion. Journal of Pharmaceutical Science, 22 (2), 234–246.

Fudholi, A., 2013. Disolusi & Pelepasan in Vitro, Pustaka Pelajar, hal.137-143.

Gandjar, I.G. dan Rohman, A., 2009. Kimia Farmasi Analisis, Pustaka Pelajar,

Yogyakarta, hal.225-226.

Hwan, J., Min, L., Kim, J., Yoon, H., and Rok, C., 2013. Enhanced Dissolution

Rate of Celecoxib using PVP and / or HPMC- based Solid Dispersions


19

Prepared by Spray Drying method. Journal of Pharmaceutical Investigation,

(43) 205–213.

Jantarat, C., 2013. Bioavailability Enhancement Techniques of Herbal Medicine:

a Case Example of Curcumin. International Journal of Recent Advances in

Pharmaceutical Research, 2(2) 1-16.

Kansara, H., Panola, R. and Mishra, A., 2015. Technique used to Enhance

Bioavailability of BCS Class II Drugs: A Review. International Journal of

Drug Development and Research, 9(6), pp. 304-316.

Kaewnopparat, N., Kaewnopparat, S., Jangwang, A., Maneenaun, D., Chuchome,

T., and Panichayupakaranant, P., 2009. Increased Solubility, Dissolution and

Physicochemical Studies of Curcumin-PVP K-30 Solid Dispersions. World

Academy of Science, Engineering and Technology, 55 (7), 229–234.

Kim, E.J., Chun, M.K., Jang, J.S., Lee, I.H., Lee, K.R., and Choi, H.K., 2006.

Preparation of a Solid Dispersion of Felodipine using a Solvent Wetting

Method. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 64 (2),

200–205.

Kumar, V.G.S. and Mishra, D.N., 2006. Preparation and Evaluation of Solid

Dispersion of Meloxicam with Skimmed Milk. Journal of the Pharmaceutical

Society of Japan, 126 (2), 93–7.

Li, J., Wang, X., Li, C., Fan, N., Wang, J., He, Z., and Sun, J., 2017. Viewing

Molecular and Interface Interactions of Curcumin Amorphous Solid

Dispersions for Comprehending Dissolution Mechanisms. American Chemical

Society. (10) 1021.

Modasiya, M.K. and Patel, V.M., 2012. Studies on Solubility of Curcumin.

International Journal Of Pharmacy & Life Sciences, (3), 1490–1497.

Oh, J.B., Shim, H.Y., Lee, G.Y., Jeong, S.M., et al, 2012. The Dissolution

Property of Raloxifene HCL Solid Dispersion using HPMC, Macromolecular

Researkach, 20:835-841.

Paradkar, A., Ambike, A.A., Jadhav, B.K., and Mahadik, K.R., 2004.

Characterization of Curcumin-PVP Solid Dispersion Obtained by Spray

Drying. International Journal of Pharmaceutics, 271 (1–2), 281–286.


20

Patel, C.J., Tyagi, S., Poonam, D., Dhruv, M., Yadav, P., Ishita, S., Kumar, M.S.,

and Gupta, A.K., 2013. A Recent Approach For Solubility and Bioavailability

Enhancement: Solid Dispersion. Journal of Drug Discovery and Therapeutics,

1 (4), 34–39.

Portes, E., Gardrat, C., and Castellan, A., 2007. A Comparative Study on the

Antioxidant Properties of Tetrahydrocurcuminoids and Curcuminoids. Elsevier

Tetrahedron, 63 (37), 9092–9099.

Rahman, S., Telny, T., Ravi, T., and Kuppusamy, S., 2009, Role of Surfactant and

pH in Dissolution of Curcumin, Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, (2)

71-139.

Rohman, A., 2009, Kromatografi Untuk Analisis Obat, Cetakan 1, Graha Ilmu,

Yogyakarta, 217-235.

Sharma, K., Agrawal, S.S., and Gupta, M., 2012, Development and Validation of

UV Spectrophotometric Method for The Estimation of Curcumin in Bulk Drug

and Pharmaceutical Dosage Forms, International Journal of Drug

Development and Research, 4 (2), 375–380.

Sharma, A., Jain, C.P., and Tanwar, Y.S., 2013. Preparation and Characterization

of Solid Dispersions of Carvedilol with Poloxamer 188. Journal of the Chilean

Chemical Society, 58 (1), 1553–1557.

Sinko, P.J., 2006, Martin Farmasi Fisika dan Ilmu Farmasetika, edisi 5, Penerbit

Buku Kedokteran EGC, Jakarta, 423-445.

Sudi, R., 2011, Pengaruh Proporsi Drug load Terhadap Disolusi Dispersi Padat

Spray Dried Isolat Ekstrak Rimpang Kunyit-HPMC E%, Skripsi, Universitas

Sanata Dharma Yogyakarta.

Singh, A. and Mooter, G.V., 2015. Spray Drying Formulation of Amorphous

Solid Dispersions. Journal of Apllied Pharmaceutical Science, 100 (12), 27–

50.

Wang, Y., Pan, M., Cheng, A., Lin, L., Ho, Y., Hsieh, C., and Lin, J.K., Stability

of Curcumin in Buffer Solutions and Characterization of Degradation Products.

Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, (15) 1867-1876.


21

LAMPIRAN

Lampiran 1. Certificate of Analysis (CoA) ekstrak kunyit (Curcuma longa L.)


22

Lampiran 2. Standar Baku Kurkumin Isolat Nacalai


23

Lampiran 3. Penentuan panjang gelombang maksimum dalam medium

disolusi

1. Hasil overlay spectrum scanning panjang gelombang maksium


24

2. Scanning panjang gelombang maksimum konsentrasi rendah dalam

medium disolusi


25

3. Scanning panjang gelombang maksimum konsentrasi sedang dalam

medium disolusi


26

4. Scanning panjang gelombang maksimum konsentrasi tinggi dalam

medium disolusi


27

Lampiran 4. Summary output regression statistics untuk kurva baku medium

disolusi

Lampiran 5. Kurva baku kurkumin dalam metanol

y = 0,1349x + 0,0035

R² = 0,9944

r= 0,9972

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6

Ab

sorb

an

si (

ab

s)

Konsentrasi (µg/mL)


28

Lampiran 6. Summary output regression statistics untuk kurva baku metanol

Lampiran 7. Batas presisi menurut AOAC (2016)


29

Lampiran 8. Batas akurasi menurut AOAC (2016)

Lampiran 9. Perhitungan rendemen dispersi padat

%Rendemen=

x 100%

Bahan

Formula

A B C

Berat yang diperoleh (gram) 9,922 9,910 9,960

Berat teoritis (gram) 25 25 25

%Rendemen (%) 39,688 39,640 39,840


30

Lampiran 10. Penimbangan kapsul dispersi padat dan kapsul campuran fisik

Campuran Fisik Dispersi Padat

Sampel Berat

(mg)

Rata-rata

(mg) Sampel Berat (mg)

Rata-rata

(mg)

CF A

0,502

0,5030 DP A

0,503

0,5030 0,504 0,502

0,503 0,504

CF B

0,501

0,5013 DP B

0,499

0,4996 0,502 0,500

0501 0,500

CF C

0,500

0,4996 DP C

0,502

0,5023 0,500 0,503

0,499 0,502


31

Lampiran 11. Contoh hasil data %terdisolusi dispersi padat dan campuran

fisik

Tabel I. Contoh hasil data %terdisolusi Campuran Fisik Formula C

Menit

ke-

Replikasi 1 Replikasi 2 Replikasi 3 Rata-

rata

%D C

(µg/mL) %D

C

(µg/mL) %D

C

(µg/mL) %D

0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

10 0,55 0,22 0,92 0,36 1,29 0,51 0,36

15 5,73 2,26 4,99 1,97 5,36 2,12 2,11

30 27,74 10,92 26,26 10,34 25,52 10,07 10,44

45 42,53 16,74 43,27 17,03 41,79 16,48 16,75

60 57,32 22,57 53,62 21,11 55,10 21,74 21,80

90 65,46 25,77 63,98 25,19 62,50 24,65 25,20

120 72,86 28,68 69,90 27,52 68,42 26,99 27,73

150 78,03 30,72 77,29 30,43 74,33 29,32 30,16

180 78,77 31,01 78,03 30,72 75,07 29,61 30,45


32

Tabel II. Contoh hasil data % terdisolusi Dispersi Padat Formula C

Menit

ke-


rata

%D C

(µg/mL) %D

C

(µg/mL) %D

C

(µg/mL) %D

0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

10 6,10 2,39 5,73 2,24 6,10 2,39 2,34

15 15,72 6,16 13,13 5,14 16,09 6,31 5,87

30 44,75 17,55 38,09 14,91 44,75 17,55 16,67

45 72,86 28,57 72,12 28,22 73,59 28,86 28,55

60 140,90 55,25 141,64 55,43 139,42 54,67 55,11

90 171,97 67,43 172,71 67,58 174,93 68,59 67,87

120 200,81 78,74 203,03 79,45 203,77 79,90 79,36

150 228,18 89,47 229,66 89,87 230,40 90,34 89,89

180 254,07 99,62 254,81 99,71 252,59 99,04 99,46

Gambar 1. Kurva rata-rata %terdisolusi VS waktu (menit)

0

20

40

60

80

100

120

0 10 15 30 45 60 90 120 150 180

%T

erd

iso

lusi

(%

)

Waktu (Menit)

DP A DP B DP C CF A CF B CF C


33

Lampiran 12. Perhitungan parameter uji disolusi (n=3)

Perhitungan AUC (Area Under Curve) didapatkan dengan metode trapezoid.

Perhitungan nilai dissolution efficiency menggunakan rumus sebagai berikut:

Keterangan:

DE = Dissolution efficiency pada saat t

Ydt = Luas di bawah kurva zat aktif terlarut pada saat t

Y100 = Luas segiempat 100% zat aktif larut dalam medium (waktu t)


34

Tabel I. Contoh hasil data perhitungan AUC dan dissolution efficiency

Campuran Fisik Formula C

Menit

ke-


rata DE

(%) AUC DE (%) AUC DE (%) AUC DE (%)

0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

10 1,09 0,11 1,82 0,18 2,55 0,26 0,18

15 6,19 0,49 5,82 0,51 6,56 0,61 0,53

30 98,82 3,54 92,27 3,33 91,36 3,35 3,41

45 207,46 6,97 205,28 6,78 199,13 6,66 6,80

60 294,82 10,14 286,08 9,85 286,65 9,77 9,92

90 725,03 14,82 694,46 14,29 695,85 14,25 14,45

120 816,75 17,92 790,55 17,30 774,62 17,14 17,45

150 891,00 20,27 869,16 19,64 844,65 19,34 19,75

180 925,94 22,04 917,21 21,46 884,03 21,03 21,51


35

Tabel II. Contoh hasil data perhitungan AUC dan dissolution efficiency

Dispersi Padat Formula C

Menit

ke-


rata DE

(%) AUC DE (%) AUC DE (%) AUC DE (%)

0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

10 11,96 1,20 11,22 1,12 11,96 1,20 1,17

15 21,39 2,22 18,45 1,98 21,75 2,25 2,15

30 177,82 7,04 150,33 6,00 178,90 7,09 6,71

45 345,85 12,38 323,45 11,19 348,02 12,46 12,01

60 628,61 19,76 627,36 18,85 626,44 19,78 19,46

90 1840,16 33,62 1845,18 33,07 1848,86 33,73 33,47

120 2192,53 43,49 2205,54 43,18 2227,33 43,86 43,51

150 2523,15 51,61 2539,84 51,48 2553,60 52,11 51,73

180 2836,37 58,77 2843,75 58,70 2840,72 59,21 58,89


36

Lampiran 13. Statistika dissolution efficiency menit ke- 180 campuran fisik

dan dispersi padat

Tabel I. Uji normalitas DE180 campuran fisik dan dispersi padat

menggunakan uji Shapiro-Wilk Test

1. Uji normalitas DE180 campuran fisik dan dispersi padat

formula A menggunakan Shapiro-Wilk Test


formula B menggunakan Shapiro-Wilk Test

Descriptive Statistics Shapiro-Wilk Test

CFA & DPA CFA & DPA

Mean 39,56606952 W-stat 0,712869

Standard Error 7,501815437 p-value 0,008423

Median 39,53983851 alpha 0,05

Mode #N/A normal no

Standard Deviation 18,37561997

Sample Variance 337,6634091 d'Agostino-Pearson

Kurtosis -3,31842584

Skewness 0,002543029 DA-stat 3,633953

Range 35,00787533 p-value 0,162516

Maximum 57,34670951 alpha 0,05

Minimum 22,33883418 normal yes

Sum 237,3964171

Count 6

Geometric Mean 35,834506

Harmonic Mean 32,45363336

AAD 16,76403689

MAD 16,61607353

IQR 33,01016003

CF B & DP B CF B & DP B

Mean 32,53722 W-stat 0,712265

Standard Error6,607158 p-value 0,008303

Median 32,62573 alpha 0,05

Mode #N/A normal no

Standard Deviation16,18417

Sample Variance261,9272 d'Agostino-Pearson

Kurtosis -3,31852

Skewness -0,00234 DA-stat 3,634161

Range 30,959 p-value 0,162499



Sum 195,2233

Count 6

Geometric Mean28,98463

Harmonic Mean25,8127

AAD 14,76491

MAD 14,41891

IQR 28,82652



37


formula C menggunakan Shapiro-Wilk Test

Dari uji normalitas didapatkan data tidak terdistribusi normal, maka pengujian

dilanjutkan dengan Mann-Whitney Test.

Tabel II. Signifikansi DE180 antara campuran fisik dan dispersi padat

formula A menggunakan uji Mann-Whitney Test

CF C & DP C CF C & DP C

Mean 40,19971 W-stat 0,698016



Mode #N/A normal no



Kurtosis -3,32962

Skewness -0,0007 DA-stat 3,658502

Range 38,17871 p-value 0,160534



Sum 241,1982

Count 6


Harmonic Mean31,50142 sig (norm)

AAD 18,69015

MAD 18,61995

IQR 37,14382

CF A DP A

count 3 3

median 22,69952 55,93167

rank sum 6 15

U 9 0

one tail two tail

alpha 0,05

U 0

mean 4,5

std dev 2,291288 ties

z-score 1,963961

effect r 0,801784

U-crit 0,731167 0,009158

p-value 0,024767 0,049535

sig (norm) yes yes

Mann-Whitney Test for Two Independent Samples


38

Tabel III. Signifikansi DE180 antara campuran fisik dan dispersi padat

formula B menggunakan uji Mann-WhitneyTest

Tabel IV. Signifikansi DE180 antara campuran fisik dan dispersi padat

formula C menggunakan uji Mann-Whitney Test


CF B DP B

count 3 3

median 18,20148 47,0393

rank sum 6 15

U 9 0

one tail two tail

alpha 0,05

U 0

mean 4,5


z-score 1,963961

effect r 0,801784

U-crit 0,731167 0,009158

p-value 0,024767 0,049535

sig (norm) yes yes

CF C DP C

count 3 3

median 21,45914 58,76569

rank sum 6 15

U 9 0

one tail two tail

alpha 0,05

U 0

mean 4,5


z-score 1,963961

effect r 0,801784

U-crit 0,731167 0,009158

p-value 0,024767 0,049535

sig (norm) yes yes



39

Lampiran 14. Statistika dissolution efficiency menit ke-180 antar formula

dispersi padat

Tabel I. Uji normalitas DE180 antar formula dispersi padat menggunakan uji

Shapiro-Wilk

Karena data ditemukan tidak normal maka dilaanjutkan dengan pengujian

menggunakan Kruskal-Wallis Test.

Tabel II. Signifikansi DE180 antar formula dispersi padat menggunakan

Kruskal-Wallis Test

Antar DP Antar DP

Mean 54,17403 W-stat 0,785794


Median 55,9316717 alpha 0,05

Mode #N/A normal no



Kurtosis -1,7030104

Skewness -0,6753318 DA-stat 2,367142

Range 12,186718 p-value 0,306183



Sum 487,56627

Count 9



AAD 4,58126671

MAD 2,83402148

IQR 10,8500567


DP A DP B DP C

median 55,93167 47,0393 58,76569

rank sum 15 6 24

count 3 3 3 9

r^2/n 75 12 192 279

H-stat 7,2

H-ties 7,2

df 2

p-value 0,027324

alpha 0,05

sig yes

Kruskal-Wallis Test


40

Lampiran 15. Statistika uji kelarutan campuran fisik dan dispersi padat

Tabel I. Uji normalitas kelarutan campuran fisik dan dispersi padat

menggunakan uji Shapiro-Wilk

1. Uji normalitas kelarutan campuran fisik dan dispersi padat

formula A menggunakan Shapiro-Wilk Test


formula B menggunakan Shapiro-Wilk Test


CF A Vs DP A CF A Vs DP A

Mean 1,1637081 W-stat 0,761189639



Mode #N/A normal no



Kurtosis -3,1910286

Skewness 0,0419234 DA-stat 3,362739468

Range 1,7973373 p-value 0,186118868



Sum 6,9822485

Count 6



AAD 0,8000493

MAD 0,7766272

IQR 1,5273669

CF B Vs DP B CF B Vs DP B

Mean 0,9627712 W-stat 0,695566082



Mode 0,4400888 normal no



Kurtosis -3,32993

Skewness 0,0010147 DA-stat 3,659183586

Range 1,0576923 p-value 0,160479063



Sum 5,7766272

Count 6



AAD 0,520217

MAD 0,5177515

IQR 1,0373521



41


formula C menggunakan Shapiro-Wilk Test

Tabel II. Signifikansi kelarutan antara campuran fisik dan dispersi padat

formula A menggunakan uji Mann-Whitney

CF C Vs DP C CF C Vs DP C

Mean 2,609097633 W-stat 0,742642


Median 2,487056213 alpha 0,05

Mode #N/A normal no



Kurtosis -3,229644624

Skewness 0,034377055 DA-stat 3,443754

Range 4,848372781 p-value 0,17873



Sum 15,6545858

Count 6



AAD 2,210922091

MAD 2,102440828

IQR 4,251109467


CF A DP A

count 3 3

median 0,3587278 1,911982

rank sum 6 15

U 9 0

one tail two tail

alpha 0,05

U 0

mean 4,5


z-score 1,963961

effect r 0,8017837

U-crit 0,7311669 0,009158

p-value 0,0247673 0,049535

sig (norm) yes yes



42

Tabel III. Signifikansi kelarutan antara campuran fisik dan dispersi padat

formula B menggunakan uji Mann-Whitney

Tabel IV. Signifikansi kelarutan antara campuran fisik dan dispersi padat

formula C menggunakan uji Mann-Whitney

CF B DP B

count 3 3

median 0,440089 1,4829882

rank sum 6 15

U 9 0

one tail two tail

alpha 0,05

U 0

mean 4,5


z-score 1,992633

effect r 0,813489

U-crit 0,785398 0,0737781

p-value 0,023151 0,0463016

sig (norm) yes yes


CF C DP C

count 3 3

median 0,403107 4,696746

rank sum 6 15

U 9 0

one tail two tail

alpha 0,05

U 0

mean 4,5


z-score 1,963961

effect r 0,801784

U-crit 0,731167 0,009158

p-value 0,024767 0,049535

sig (norm) yes yes



43

Lampiran 16. Statistika uji kelarutan antar formula dispersi padat

Tabel I. Uji normalitas kelarutan antar dispersi padat menggunakan uji

Shapiro-Wilk

Tabel II. Signifikansi kelarutan antar formula dispersi padat menggunakan

Kruskal-Wallis Test


Antar-DP Antar-DP

Mean 2,755588 W-stat 0,759141



Mode #N/A normal no



Kurtosis -1,50112

Skewness 0,832146 DA-stat 2,496609

Range 3,746302 p-value 0,286991



Sum 24,8003

Count 9



AAD 1,376288

MAD 0,428994

IQR 3,051036

DP A DP B DP C

median 1,911982 1,482988 4,696746

rank sum 15 6 24

count 3 3 3 9

r^2/n 75 12 192 279

H-stat 7,2

H-ties 7,2

df 2

p-value 0,027324

alpha 0,05

sig yes

Kruskal-Wallis Test


44

LAMPIRAN FOTO

Lampiran 17. Foto uji disolusi campuran fisik dan dispersi padat ekstrak

kurkumin/HPMC/PVP K30

Gambar 2. Sampel Campuran Fisik dan Dispersi Padat

DP B DP C

CF B CF C

DP A

CF A


45

BIOGRAFI PENULIS

Penulis dengan nama lengkap Christine Nugraheni lahir

di Palembang pada 30 Juni 1996 dan merupakan anak

pertama dari Ir. Rismono A.H dan Ir. Prih S. Setelah

penulis menyelesaikan studi di SDN Tungkaran

Pangeran 3 Kalimantan Selatan (2002-2008), SMPN 1

Simpang Empat Kalimantan Selatan (2008-2011), SMA

Budya Wacana Yogyakarta (2011-2014), penulis

menyelesaikan studi S1 di Fakultas Farmasi Universitas

Sanata Dharma Yogyakarta dengan judul tugas akhir :

“Perbedaan Profil Disolusi Kurkumin dalam Sistem Dispersi Padat Ekstrak

Kunyit (Curcuma longa L.) dengan Variasi Rasio Hydroxypropylmethyl

Cellulose (HPMC)/Polyvinylpyrrolidone K30 (PVP K30)”. Selama masa studi,

penulis pernah mendapatkan beasiswa Peningkatan Prestasi Akademik (2017)

serta aktif dalam beberapa kegiatan kemahasiswaan yaitu Seminar Nasional JMKI

2016 dan 2017 sebagai anggota Publikasi, Dekorasi dan Dokumentasi, TITRASI

2016 sebagai pendamping kelompok mahasiswa baru, PPRTOS 2016 sebagai

anggota divisi P3K. Selain itu penulis juga aktif dalam kegiatan bakti sosial

WALUBI (2016) dan Pelayanan Kesehatan Gratis “HUT ke-90 Gereja Kotabaru”

(2016). Selama studi penulis juga pernah berperan sebagai asisten praktikum

Farmasi Fisika (2017) dan Pharmaceutical Care 2 (2018).


PERBEDAAN PROFIL DISOLUSI KURKUMIN DALAM ...

Documents

Transcript of PERBEDAAN PROFIL DISOLUSI KURKUMIN DALAM ...