Ovarian hyperstimulation syndrome: pathophysiology and prevention

Journal de Gynecologie Obstetrique et Biologie de la Reproduction (2011) 40, 593—611

ÉTAT DES CONNAISSANCES

Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne :physiopathologie, facteurs de risque, préventionet prise en chargeOvarian hyperstimulation syndrome: Pathophysiology, risk factors,prevention, diagnosis and treatment

F. Lamazoua,∗,b,c, A. Legouezd, V. Letouzeye, M. Grynberga,b,c,X. Deffieuxa,b,c, C. Trichota,b,c, H. Fernandezb,c,f, R. Frydmana,b,c

a Service de gynécologie-obstétrique et médecine de la reproduction, hôpital Antoine-Béclère, AP—HP, 157, rue de laPorte-de-Trivaux, 92141 Clamart, Franceb Université Paris-Sud, 92140 Clamart, Francec Inserm, U782, 92140 Clamart, Franced Département d’anesthésie-réanimation, hôpital Antoine-Béclère, AP—HP, 92141 Clamart, Francee Service de gynécologie-obstétrique, CHU Carémeau, place du Pr-Debré, 30006 Nîmes, Francef Service de gynécologie-obstétrique, hôpital Kremlin-Bicêtre, AP—HP, 78, rue du Général-Leclerc, 94275 Le Kremlin-Bicêtrecedex, France

Recu le 21 fevrier 2011 ; avis du comité de lecture 7 juin 2011 ; définitivement accepté le 14 juin 2011Disponible sur Internet le 10 aout 2011

MOTS CLÉSFIV ;SOHS ;Complications ;COH ;Stimulationovarienne ;Cabergoline ;

Résumé L’hyperstimulation ovarienne (OHSS) est une complication directe de la fécondationin vitro avec une morbidité lourde et, dans quelques cas, même une mortalité. La physiologiereste mal définie mais semble s’orienter vers une activation en cascade de la coagulation parle biais du VEGF. Il existe des facteurs de risque propres aux patientes ou à la stimulation,mais cette complication peut survenir en l’absence des ces facteurs. On peut en décrire deuxtypes : l’OHSS précoce liée au déclenchement de l’ovulation et la tardive liée à la grossesse. Laprise en charge est mal définie et doit s’adapter à la sévérité de l’OHSS en prenant en chargeles complications surajoutées. La complication majeure est thrombotique avec la particularité

Human albumin ;Prévention

d’atteindre à la fois les territoires veineux et artériels, pouvant induire des complications gravescomme des accidents vasculaires cérébraux ou des infarctus du myocarde. La prévention de cerisque thrombotique reste donc la prioirité de la prise en charge de l’OHSS.© 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (F. Lamazou).

0368-2315/$ – see front matter © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.jgyn.2011.06.008

dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2011.06.008

mailto:[email protected]

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KEYWORDSIVF;OHSS;Complications;COH;Ovarian stimulation;Cabergoline;Human albumin;Prevention

Summary The ovarian hyperstimulation syndrome is a major complication of ovulation induc-tion for in vitro fertilization, with severe morbidity and possible mortality. Whereas itspathophysiology remains ill-established, the VEGF may play a key role as well as coagulationdisturbances. Risk factors for severe OHSS may be related to patients characteristics or to themanagement of the ovarian stimulation. Two types of OHSS are usually distinguished: the earlyOHSS, immediately following the ovulation triggering and a later and more severe one, occur-ring in case of pregnancy. As no etiologic treatment is available, the therapeutic managementof OHSS should focus on its related-complications. Thrombotic complications that can occur invenous or arterial vessels represent the major risk of OHSS, possibly conducting to myocardialinfarction and cerebrovascular accidents. Once the OHSS is diagnosed, prevention of thromboticaccidents remains the major issue.

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© 2011 Elsevier Masson SAS

ntroduction

’incidence de l’hyperstimulation ovarienne est estiméeelon les études entre 3 et 6 % avec une forme sévère dans,1 à 3 % des cas [1—3]. Chez les patientes ayant des facteurse risque d’hyperstimulation, ce taux peut atteindre les 20 %4]. Cette complication iatrogène de la procréation médi-alement assistée (PMA) se rencontre principalement auours des prises en charge en fécondation in vitro (FIV), sur-out depuis la généralisation du co-traitement par analoguese la GnRH. Des syndromes d’hyperstimulation ovarienneOHSS) ont déjà été rapportés au cours de grossesses spon-anées sans anomalie associée [5,6], ou dans un contexte deôle hydatiforme [7—9], d’hypothyroïdie [10—16], de muta-

ion du récepteur de la follicle stimulating hormone (FSH)17,18] ou d’adénome hypophysaire [19—21].

Cette complication peut exposer la patiente à desomplications sévères, en particulier thromboemboliquesouvant engager le pronostic vital, avec un taux de mor-alité estimé entre un sur 45 000 et un sur 500 000 [1].ans le contexte d’augmentation constante de la pratiquee la PMA, cette complication rare pourrait devenir fré-uente. Cette revue de la litératture détaille l’état actueles connaissances sur la physiopathologie, les facteurs deisque, la classification, la prévention et le traitement desHSS.

hysiopathologie

’hyperstimulation ovarienne associe un élargissementmportant des ovaires et un ou plusieurs épanchements deséreuses. Ce passage vers un troisième secteur s’associeonc à une hémoconcentration, une oligurie et des phé-omènes thromboemboliques. Les hormones et moléculesmpliquées dans cette pathologie sont les suivants.

’estradiol

n taux d’estradiol élévé est considéré comme un facteure risque important d’OHSS. Aussi, l’estradiol a été ini-ialement considéré comme un acteur de l’OHSS voire son
acteur déclenchant [22,23]. Mais, plusieurs publications ontontré qu’un estradiol élevé n’était pas une condition indis-ensable à la survenue d’un OHSS. Pellicer et al. [24] ontapporté un OHSS après une FIV chez une patiente porteuse
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’un déficit en activité 17, 20 desmolase, et qui par consé-uent, ne pouvait avoir d’élévation du taux d’estradiol. DesHSS ont été rapportés au cours de grossesses avec un taux’estradiol normal, voire bas comme dans le cas des gros-esses spontanées. Par ailleurs, un estradiol élevé isolé neuffit pas pour déclencher un OHSS puisqu’il faut qu’il soitbligatoirement associé à un taux élevé d’human chorioniconadotropin (hCG) [25]. De plus, l’estradiol n’a pas d’effetasoactif direct [26]. Donc, un estradiol élevé ou une éléva-ion rapide du taux d’estradiol sont des facteurs de risque’OHSS mais non le facteur déclenchant [27].

a luteinizing hormone (LH) ou l’hCG

’hCG possèdant la même chaîne bêta que la LH, elle sexe donc sur les mêmes récepteurs mais avec une affi-ité six à sept fois plus élevée et une demi-vie beaucouplus longue [28]. Ces hormones et, en particulier, l’hCGont donc considérées comme des facteurs déclenchants de’OHSS, expliquant les OHSS sur môles hydatiformes [7—9].outefois, comme l’ont rapporté Nastri et al. [27], l’hCGeule ne peut suffire à déclencher un OHSS. Dans l’étude deichaelson-Cohen et al. [29] portant sur 27 grossesses ayantes taux d’hCG supérieurs à 150 000, aucune ne s’est accom-agné d’un OHSS. De plus, l’hCG n’a pas de propopriétésasoactives directes [30,31]. L’hCG et la LH auraient doncn rôle dans l’OHSS, mais ne peuvent être le seul facteuréclenchant de cette cascade d’évenements.

e vascular endothelial growth factor (VEGF)

e VEGF augmente la perméabilité vasculaire et favorise,ans le cadre de l’OHSS, une réduction du gradient osmo-ique à l’origine du passage extravasculaire [32]. Or cehénomène d’accentuation de la perméabilité vasculaire esteconnu comme le mécanisme essentiel de l’OHSS. Chez’homme, cinq isoformes du VEGF ont été identifiés. LeEGF A, en particulier, est produit par l’ovaire [30]. Les deuxécepteurs VEGFR-1 et VEGFR-2, sont présents au niveau desndothéliums mais aussi au niveau des follicules ovariens.ang et al. [33] ont montré que la perméabilité vascu-

aire, le taux de VEGF et de ces récepteurs sont augmentésès la phase de stimulation ovarienne par les gonadotro-hines exogènes. Et, 48 heures après l’injection d’hCG, onbserve un pic d’expression de VEGF et VEGFR [34], en

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Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne

particulier, au niveau des vaisseaux ovariens. L’hCG exogène(injection déclenchante) ou endogène (grossesse) stimulela production de VEGF par les cellules de la granulosalutéinisée. C’est sa durée de vie supraphysiologique parrapport à la LH qui en fait un acteur essentiel de cette cas-cade d’activation. Ce phénomène a été confirmé in vitro,et, ce pic d’expression du VEGF s’est accompagné d’uneaccentuation de la perméabilité vasculaire en rapport avecla diminution de l’expression de la claudine cinq par lescellules endothéliales [35]. Ces données font du VEGF leprincipal promoteur de l’augmentation de la perméabilitévasculaire dans le cadre de l’OHSS. Mais les mécanismesde régulation de l’expression restent à éclaircir : le VEGF,même s’il semble indispensable dans l’activation du proces-sus ne peut être encore une fois le seul déclencheur de cettecascade d’évenements.

Les interleukines

Les interleukines IL-2, IL-6, IL-8, IL-10 et IL-18 sont retrou-vées dans le liquide folliculaire et dans le liquide d’ascitede l’OHSS. Ces molécules sont impliquées dans le proces-sus inflammatoire au cours de la maturation folliculaire,de l’ovulation, de la lutéinisation et de l’implantationembryonnaire [28]. Or ces molécules, en particulier l’IL-6,sont observées à des taux élevés dans le cadre de l’OHSSet, joueraient un rôle dans la cascade des évenementsnécessaires à l’apparition de l’OHSS, en particulier sur lanéovascularisation ovarienne, l’inflammation et l’inhibitionde la production d’albumine par le foie [36]. À l’inverse, IL-10 augmentant après le début de l’OHSS aurait une actionanti-inflammatoire et donc correctrice de l’OHSS [37].

Le système rénine-angiotensine

Une corrélation directe entre l’activité rénine plasmatiqueet la sévérité de l’OHSS a été rapportée par Navot et al.[38]. Or, les ovaires ont la capacité de secréter la proré-nine [39] et la rénine [40]. Les dosages d’angiotensine II sontégalement élevés dans l’ascite et le liquide folliculaire despatientes en OHSS [40]. Toutefois, ce mécanisme ne semblepas jouer un rôle promoteur sur l’OHSS mais ne serait quela conséquence de l’hypovolémie secondaire à la perméa-bilité vasculaire. Cette hypovolémie serait à l’origine del’activation du système rénine angiotensine [41].

En conclusion, la physiopathologie de l’OHSS reste incer-taine. Toutefois, il semble se dégager de la littérature quele VEGF et son récepteur VEGFR en seraient les principauxacteurs sans pour autant que son activation et sa régulationsoient clairement établis. L’hCG semble jouer un rôle indis-pensable dans cette cascade d’évenements mais ne peut enêtre le seul initiateur. Les interleukines, en particulier IL-6, devraient également avoir un rôle dans cette cascade. Ils’agirait donc d’un ensemble de médiateurs devant réunir
plusieurs conditions pour initier l’OHSS, ce qui expliqueraitque toutes les stimulations ovariennes, et que toutes lespatientes enceintes ne fassent pas d’OHSS malgrè des tauxélevés d’hCG.
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acteurs de risque

acteurs de risque identifiables avant latimulation ovarienne

ge maternell a été montré sur plusieurs séries que les patientes fai-ant des OHSS étaient plus jeunes que celles n’en faisantas [42—46], avec un âge moyen autour de 27 ans. Âge quiorrespond d’ailleurs au meilleur taux de réponse à la sti-ulation et au meilleur taux de grossesse [47].

ndice de masse corporel (IMC)’après l’unique étude sur ce sujet [43], le BMI ne sembleas être un facteur de risque [1].

acteurs de risque thromboemboliquesulitsky et al. [48] ont rapporté un taux significativementlus élevé de thrombophilies (antithrombine III abaissé,utation du facteur V Leiden, déficit en proétine C et S,

nticoagulant circulant ou anticorps anticardiolipines, résis-ance acquise à la protéine C) chez les patientes faisant unHSS sévère. Les études plus récentes semblent contrediree point : un antécedent de lupus érythémateux dissé-iné associé à un syndrome des antiphospholipides, ne

emble pas favoriser la survenue d’un OHSS [49]. Le syn-rome des anticorps antiphospolipides, retrouvé positif chez4 % des patientes en FIV, ne semble pas favoriser la surve-ue de l’OHSS [50,51]. Les autres thrombophilies ne sont paslus fréquentes chez les patientes ayant fait un OHSS [52],ussi leur recherche systématique n’est pas recommandéeour des raisons économiques. Elles doivent, toutefois, êtreonsidérées comme des facteurs aggravants de l’OHSS et nones facteurs de risque.

nti-Müllerian hormone (AMH)’AMH est considérée comme un marqueur quantitatif de laéponse ovarienne à la stimulation [53—56]. La Marca et al.57] ont rapporté un taux d’annulation pour risque d’OHSSlus élevé pour un niveau d’AMH supérieur à 7 ng/mL. Tou-efois, ce taux laisse supposer un terrain plus spécifique :elui du syndrome des ovaires polykystiques (PCOS) [58].hez les patientes n’ayant pas un PCOS associé, le seuiletrouvé est de 3,36 ng/mL avec une sensibilité de 90,5 % etne spécificité de 81,3 % pour l’apparition d’un OHSS [59].

ompte des follicules antraux (CFA)l s’agit également d’un marqueur quantitatif de la réponsevarienne à la stimulation ovarienne [60,61] corrélé à l’AMH62]. Le seuil proposé pour prédire la survenue d’un OHSSst de 14 follicules avec une sensibilité de 82 % et une sensi-ilité de 89 % [63]. La récente méta-analyse de Broer et al.onfirment ces chiffres et précisent que le CFA possède laême valeur prédictive que l’AMH pour prédire la survenue’une OHSS [60].

ause de l’infertilité
es patientes ayant un syndrome des ovaires polykystiquesont plus à risque d’OHSS, ces patientes ayant une AMH éle-ée (supérieure à 7 ng/mL) [58] et un CFA très supérieur à4. Au cours des stimulations ovariennes de ces patientes,

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e recrutement d’un très grand nombre de follicules induites élevations rapides et importantes du taux d’estradiol,es exposant à un risque élevé d’OHSS (OR : 6,8, 95 % CI,9—9,6) [64]. En plus de l’élevation de l’estradiol, Kamatt al. [65] ont rapporté une accentuation de la production de’ARNm du VEGF. La metformine pourrait diminuer ce risqueOR : 0,27, 95 % CI 0,16—0,47) [66,67]. Les patientes ayantn tableau incomplet de PCOS avec seulement une atteintelinique, biologique ou échographique seraient également àisque d’OHSS. Ainsi, un aspect échographique de PCOS avecne disposition en couronne des follicules et une hypertro-hie stromale sans autre signe associé [68,69], un rapportH/FSH supérieur à deux isolé [70,71], ou une hyperandro-énie isolée [71,72] sont à considérer également comme desacteurs de risque d’OHSS.

errain allergiqueelvigne et al. [1] ont rapporté, comme facteur de risque,n terrain allergique d’après l’étude de Enskog et al. [73].outefois, il s’agit de la seule étude sur ce facteur de risque,ais l’influence des processus inflammatoires et immunolo-

iques au cours de l’OHSS rend ce facteur de risque possible.l faudrait, toutefois, d’autres études sur ce sujet pour leonfirmer.

e polymorphisme du récepteur à la FSHe nombreux polymorphismes ont été rapportés dans la

ittérature. Ces récepteurs situés sur les cellules de la gra-ulosa auraient une influence sur la réponse à la stimulationvarienne [74—76]. Daelemans et al. [77] rapportent quee polymorphisme S380 au niveau de l’exon 10 du récepteur,ourrait augmenter la survenue de l’OHSS, mais le poly-orphisme N380 serait un facteur de risque d’OHSS sévère,

ans pour autant en augmenter la fréquence [78]. Toutefois,e faible nombre d’études sur le sujet et le coût économiquee ces analyses ne les rendent pas applicables en pratiqueourante.

ypothyroïdie associéelusieurs OHSS ont été rapportés dans un contexte’hypothyroïdie [10—16]. Les hypothèses pour expliquer cehénomène seraient la présence de récepteurs nucléairese la TSH au niveau de la cellule de la granulosa stimulés pare très fortes concentrations de TSH [79], l’autre hypothèseourrait passer par des mécanismes auto-immuns.

acteurs de risque pendant la stimulationvarienne

stradiol élevé ou ascension rapide de l’œstradiolémielusieurs auteurs ont rapporté des taux élevés’hyperstimulation modérée pour des taux supérieurs

3500 pg/ml [80] et d’hyperstimulation sévère au-delàe 6000 pg/ml [80,81]. Delvigne et al [1] rapportent unikehood ratio (LR) de 6,37 pour un taux d’estradiol supé-ieur à 2642 pg/ml. Toutefois, d’authentiques OHSS ont étéapportés avec des taux d’estradiol bas [82—84]. Aussi,
n taux d’estradiol élevé est associé à un augmentationu risque d’OHSS mais isolé il n’a qu’une modeste valeurrédictive, c’est pourquoi il doit être interprété en fonctione la patiente et de ses facteurs de risque. L’ascension
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F. Lamazou et al.

rutale du taux d’estradiol au cours de la stimulation estonsidérée par différents auteurs comme un facteur deisque [73,85].

ombre d’ovocytes ponctionnése nombre d’ovocytes et le taux d’estradiol ont été rap-ortés comme des facteurs prédicitfs d’OHSS précoces [44].ais, les taux d’OHSS en fonction du nombre d’ovocytes

ont extrêmement variables dans la littérature du fait desifférentes populations étudiées. Ainsi, pour un seuil à0 ovocytes ponctionnés, les taux d’OHSS vont de 20 à 80 %23,81].

En conclusion, de nombreux facteurs de risque’hyperstimulation ovarienne ont été identifiés, sansour autant parvenir à une réelle valeure prédictive dehacun pris indépendamment. Il faut donc considérera patiente et la stimulation dans son ensemble afin derévenir l’OHSS, sans oublier que 33 % des OHSS surviennentans aucun facteur de risque [84,86]. Delvigne et al.ecommandent, donc, que toute patiente soit considéréeomme à risque d’OHSS.

révention

e préalable indispensable à la prise en charge en stimula-ion multifolliculaire est donc l’identification des facteurse risque afin de sélectionner les patientes à risque d’OHSS.our ces patientes à risque, différentes mesures préventivesnt été proposées.

hoix du protocole en fécondation in vitrotimulée

es antagonistes de la Gn-RH, du fait de leur action àa fois au niveau hypophysaire et ovarien, ont été propo-és en prévention des OHSS [87]. Ils bloqueraient la FSHt la LH endogènes sans avoir l’effet « flare up » des ago-istes de la GnRH. Ils seraient également mieux tolérés quees agonistes de la Gn-RH et auraient des taux de naissancesivantes similaires [88—91]. L’antagoniste étant introduit auours de la stimulation quand les follicules atteignent uneaille comprise entre 12 et 14 mm, la FSH endogène présenten début de stimulation permettrait de réduire les dosese FSH nécessaires. Deux méta-analyses ont confirmé quees protocoles antagonistes par rapport aux protocoles ago-istes, seraient associés à une réduction de l’incidence desHSS (risque relatif [RR] : 0,61 ; 95 % CI 0,42—0,89, p = 0,01)

90], et, des hospitalisations pour OHSS sévères (OR : 0,46 ;5 % CI 0,26—0,82, p = 0,01) [92]. Il y aurait également moinse coasting et d’annulations (OR : 0,44 ; 95 % CI 0,21—0,93,= 0,03) [90]. Le protocole antagoniste serait donc le proto-ole recommandé chez les patientes ayant des facteurs deisque d’hyperstimulation [93].

a maturation in vitro (MIV)

ette prise en charge, permettant de réaliser une ponction’ovocytes sans ou avec très peu de gonadotrophines exo-ènes, permet théoriquement d’éliminer le risque d’OHSS.lle a, pour l’instant, été principalement évaluée chez les

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patientes PCOS avec taux de naissances vivantes de 22,5 %par transfert [94]. Les études, portant sur les patientesnon PCOS, ont été faites dans le cadre de la préservationde la fertilité chez des patientes atteintes de cancer. Lesrésultats rapportent 7,9 ± 6,6 ovocytes [95]. Toutefois, laméta-analyse de Siristatidis et al. [96] ne recommandentpas cette prise en charge en première intention par rap-port aux cycles stimulés du fait de l’absence d’étuderandomisée.

Doses de gonadotrophines

Delvigne et al. [1] rapportent qu’il n’y pas de corrélationentre la dose d’hMG et l’incidence de l’OHSS, et que aucontraire, les patientes faisant des OHSS recevaient moinsd’hMG. Mais dans l’ensemble des études citées, la majo-rité des patientes avaient des facteurs de risque d’OHSS etavaient donc été prises en charge en conséquence avec desdoses plus faibles [43,45,73,97,98], aussi ce point doit êtrenuancé, car bien entendu sur-stimuler une patiente l’exposeà un risque d’OHSS. Toutefois, cela montre que ces patientesmalgré des doses faibles font quand même des OHSS proba-blement dans le cadre d’une sensibilité accrue à la FSH.Aussi, les proctocoles recommandés sont du type step-uplow dose [98—100], avec des doses d’hMG initiale réduitesde moitié [101] chez les patientes ayant des facteurs derisque d’OHSS.

Coasting

Le coasting consiste à réduire les doses de gonadotrophines,voire à arrêter les injections de gonadotrophines exogènesen fin de stimulation chez les patientes à risque d’OHSS, enparticulier, en cas d’estradiol élevé ou en ascension rapide.Cela permet de reporter le déclenchement tout en lais-sant le niveau d’estradiol baisser du fait de l’apoptose despetits follicules FSH dépendants et de l’absence de stimu-lation exogène des follicules matures. Le risque de cettestratégie est la baisse des taux d’ovocytes matures, defertilisation, d’embryons de bonne qualité et de grossesseau-delà de 48 à 72 heures de coasting [1,102—104]. Ulug etal. [105] recommandent la congélation des embryons encas de coasting prolongé plus de trois jours. Garcia-Velascoet al. [102] confirment que le point le plus fondamentaldu coasting est la durée de ceuli-ci et non la variation dutaux d’estradiol. Les auteurs suggèrent même qu’il est pos-sible d’aller à la ponction d’ovocytes même avec une chuted’estradiol supérieure à 50 % tant que l’on ne dépasse pasdeux jours de coasting. Deux importantes méta-analyses[106,107] conclueront pourtant que cette stratégie isolée nesuffit pas à éliminer un OHSS mais il en réduirait la fréquenceet la sévérité [1].

Annulation du cycle/congélation des ovocytes oudes embryons

L’annulation du cycle sans déclenchement de l’ovulationest la seule méthode de prévention ayant prouvé sonéfficacité [108,109], même si dans le cas des protocolesantagonistes un pic de LH peut survenir spontanément, il

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’est pas rapporté d’OHSS en l’absence de grossesse d’où’importance des rapports protégés dans ces circonstances.’inconvénient de cette prévention est l’acceptabilité pare couple, en particulier, en l’absence de prise en chargenancière par des assurances, sans oublier l’impact psycho-

ogique. L’autre option, pour ne pas annuler le cycle, este ne pas transférer les embryons et de faire une congé-ation soit d’ovocytes, soit d’embryons. Toutefois, cettettitude prévient l’OHSS tardif provoqué par la grossesseais expose la patiente à l’OHSS précoce [25,87,110—113].ada et al. [114] rapportent, toutefois, des formes moins

évères d’OHSS précoces après non-transfert. La congé-ation des embryons a un risque d’échec car tous lesmbryons ne peuvent être congelés et les taux de gros-esse par transfert d’embryons congelés sont plus faiblesar rapport au transfert d’embryons frais [115]. Toutefois,errero et al. [116] rapportent des taux d’implantation de2,1 % après vitrification par cette stratégie. En conclusion,’annulation avec nouvelle stimulation ultérieure sembletre la prise en charge la plus efficace en termes de pré-ention d’OHSS.

odalités du déclenchement

es modes de déclenchement actuellement proposés sontoit l’hCG, soit la LH recombinante, soit les agonistes dea GnRH par leur effet « flare up ». Comme nous l’avons vu,’hCG possède un effet biologique beaucoup plus intense quea LH sur une durée de plus de six jours [117]. Gerris et al.118] rapportent des taux d’estradiol et de progestéroneeaucoup plus élevés après l’injection d’hCG par rapportun agoniste de la GnRH. Les doses d’hCG évaluées dans

a littérature vont de 2000 à 25 000 UI. Les taux de gros-esses ne semblent pas varier pour des doses supérieures5000 UI [119,120]. Shapiro et al. [121] confirment que la

urvenue de l’OHSS est corrélée au taux plamsatique deonadotrophines chorioniques le lendemain du déclenche-ent. La dose de 5000 UI serait donc la dose recommandéeour réduire le risque d’OHSS sans modifier le taux derossesse [68,104,122]. Cette stratégie isolée ne semble,outefois, pas suffisante pour éviter les OHSS [123,124] maison association au coasting pemettrait de le réduire signi-cativement [125]. Le déclenchement de l’ovulation, dèsue les follicles atteignent les 12 mm chez les patientes àisque, a été proposé par El-Sheik et al. [126] avec des tauxe grossesses de 40 %. Mais cette unique étude ne permetas de conclure à son efficacité. Parmi les autres modes deéclenchement, l’utilisation de l’effet « flare up » des ago-istes de la GnRH a été rapporté par de nombreux auteurs127—130]. Cet effet « flare up » s’observe 34 heures après’injection de l’agoniste et ne peut être appliqué qu’auours de protocoles n’utilisant pas d’agonistes au cours dea stimulation folliculaire. Imoedemhe et al. [131] et Sha-ev et al. [132] rapportent des séries chez des patientes

très haut risque d’OHSS sévère. Le protocole associantntagoniste et agoniste de la GnRH pour induire le pic deH pourrait être un protocole de choix pour les patientes
risque [133,134]. Mais, l’absence d’étude randomisée ne
ermet pas de conclure formellement. Deux méta-analysese recommandent pas ce mode de déclenchement en rou-ine du fait d’une diminution significative des taux de

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rossesses cliniques, mais serait à réserver uniquement auxatientes à risque d’OHSS [92,135]. Enfin, le troisième modee déclenchement est l’utilisation de LH recombinante avecne dose comprise entre 5000 et 15 000 UI, mais une seuletude rapporte son efficacité dans la prévention de l’OHSS136] et le coût de cette molécule reste, à ce jour, trèslevé.

upplémentation de la phase lutéale

’élévation excessive des stéroïdes sexuels (estrogènes etrogestérone) au cours de la phase lutéale dans le cadre d’unHSS entraîne un rétrocontrôle négatif sur l’antéhypophysee traduisant par une chute de la LH endogène [137,138].e qui expliquerait la chute des taux d’implantation et

’augmentation des taux de fausses couches spontanéesFCS) [139]. Afin de contrer ces effets, différentes supplé-entations de la phase lutéale ont été proposées : l’hCG

’est pas recommandée même si un bénéfice a été rapportéersus placebo, à cause de l’augmentation du risque d’OHSSié à l’hCG [140,141]. La progestérone à l’inverse sembletténuer ce risque tout en augmentant les taux de grossesses140—142].

ntidiabétiques oraux

hez les patientes ayant un PCOS, une large méta-analyseconfirmé un bénéfice de la metformine sur l’ovulationais surtout sur l’incidence de l’OHSS (OR : 0,21 ; 95 % CI

,11—041, p < 0,00001) [143]. Elle est donc recommandéehez les patientes à risque d’OHSS, en particulier les PCOS66].

a ponction folliculaire d’un ovaire en cours detimulation avant le déclenchement

e principe consiste à ponctionner un ovaire en cours de sti-ulation de facon à aspirer les cellules de la granulosa et’induire une hémorragie intrafolliculaire, permettant dedésactiver » l’ovaire, tout en poursuivant la stimulatione l’ovaire controlatéral. Toutefois, cette méthode invasivee suffit pas à prévenir le risque d’OHSS [144—146].

es inhibiteurs de l’aromatase

’effet antiestrogénique des inhibiteurs de l’aromataseourrait réduire le risque d’OHSS. Mais, il existe très peu’étude sur ce sujet et une étude comparant les inhibiteurse l’aromatase à la progestérone conclue à une supérioritée la progestérone sur la prévention de l’OHSS et sur lesaux de grossesses [147].

goniste de la dopamine

es agonistes de la dopamine inhibent la phosphorylation desécepteurs VEGFR-2 [28]. Youssef et al. [148] dans une méta-
nalyse portant sur quatre études randomisées regroupant70 femmes ont montré : une diminution significative de’incidence des OHSS dans le groupe traité par cabergolinevec un OR : 0,41 (95 % CI 0,25—0,66). Mais l’incidence des
Uapj

F. Lamazou et al.

HSS sévères restait, en revanche, identique dans les deuxroupes OR : 0,50 (95 % CI 0,20—1,26). La cabergoline, débu-ée juste après la ponction d’ovocytes, permettrait donce réduire l’incidence des OHSS légers et modérés, mais neuffirait pas empêcher les OHSS sévères [135,148—152].

erfusion d’albumine

’albumine permettrait de lier les agents vasoactifs respon-ables de l’OHSS [153], tout en maintenant une pressionsmotique élevée de facon à maintenir le volume intravascu-aire, évitant l’hémoconcentration et l’hypercoagulabilité80,154]. Plusieurs études ont essayé d’évaluer l’effet de’albumine sur l’OHSS, toutefois, la variabilité des doses uti-isées de 10 à 125 mg en un à cinq injections de la ponction’ovocytes à j5, ne permet pas de faire une méta-analyse155—161]. Delvigne et al. [1] concluent que l’albuminee semble pas avoir d’effet protecteur sur l’OHSS tardift un effet très faible sur L’OHSS précoce. De plus, ile faut pas négliger le risque de l’albumine avec commeour tout produit dérivé humain, un risque de transmis-ion virale associé aux effets indésirables comme nausées,omissements, pics fébriles et allergies. Cette stratégie’est donc pas recommandée dans la prevention des OHSS162—164].

erfusion d’hydroxyethyl starch (HAES)

’HAES est un substitut ayant les mêmes effets osmotiquesue l’albumine mais sans les risques de transmission virale.ce jour, trois études ont évalué l’effet de 500 à 1000 ml

’HAES [165—167]. Deux études versus placebo trouvent unffet modéré sur les OHSS légers et modérés mais aucunur les OHSS sévères [165,166]. La troisième étude [167]ssocie albumine (50 ml) et HAES (500 ml) versus placebo.’incidence de l’OHSS est, en effet, réduite dans le grouperaitement. Ces trois études sont donc concordantes sur’effet de l’HAES, mais les études ne portent pour l’instantue sur de petites cohortes et une véritable étude rando-isée multicentrique est indispensable pour conclure sur

’effet réel de l’HAES.

nti-inflammatoires non stéroïdiens

ne étude sur l’introduction de 100 mg d’aspirine par jourébuté en même temps que la stimulation ovarienne pour-ait avoir un effet protecteur chez les femmes à haut risque’OHSS [168]. Le Meloxican est un autre anti-inflammatoireui semble prometteur chez l’animal [169], mais qui resteévaluer chez l’homme.

lucorticoïdes

es glucorcorticoïdes ont effet inhibiteur sur l’expression duEGF au niveau des cellules musculaires lisses des vaisseaux.
ne étude randomisée a comparé 100 mg d’hydrocortisoneprès la ponction d’ovocytes suivi de 10 mg deux foisar jour pendant trois jours, puis 10 mg/j pendant cinqours versus aucun traitement. L’incidence de l’OHSS était

Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne 599

Tableau 1 Classification des syndromes d’hyperstimulation ovarienne à partir de la classification de Humaidan et al. et du« Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine ».Ovarian hyperstimulation syndrome classification among Humaidan et al. and the ‘‘Practice Committee of the American Societyfor Reproductive Medicine’’.

OHSS Forme légère Forme modérée Forme sévère

Douleur abdominale Faible ou gêne Modérées Le plus souvent intenses

Nausées vomissements ± ± ±Diarrhées ± ± ±Ascite sous tension Absence cliniquement Non Oui

Oligoanurie Non Non Oui

Dyspnée Non ± Oui

Hyperleucocytose/mm3 Inférieure à 15 000 Entre 15 et 25 000 Supérieure à 25 000

Hématocrite < 45 % 45—55 % > 55 %

Cytolyse hépatique Non ± Oui

Hyponatrémie Non Non Oui

Hyperkaliémie Non Non > 5 mmol/l

Ascite à l’échographie Limitée au cul de sac de douglas Dépasse l’utérus Présente dans la loge de Morrisson

Taille des ovaires 9—12 cm > 12 cm > 12 cm

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Épanchement pleural Non

identique dans les deux groupes, montrant l’inefficacité dece traitement [170].

Le drilling ovarien

Plusieurs auteurs ont recommandé cette intervention chezles patientes ayant un PCOS avec ou sans antécedentsd’OHSS [171—174]. Une étude prospective randomisée chezdes patientes PCOS en échec de FIV ou avec des antécédentsd’annulation pour OHSS a montré une diminution signifi-cative des OHSS dans le groupe drilling versus celles quin’avaient pas été opérées [172]. Aussi, chez les patientesPCOS, un drilling ovarien préalable à la prise en charge enFIV ou après annulation pour risque d’OHSS pourrait être àconsidérer.

Comme nous l’avons vu, la prévention passe parl’identification des facteurs de risque. En cas de PCOS, onpeut se poser la question du drilling ovarien ou de la MIV,mais pour l’instant, ces deux stratégies sont surtout recom-mandées après un premier épisode d’OHSS. Pour les autrespatientes à risque, le choix du protocole semble s’orientervers un protocole antagoniste avec des doses faibles degonadotrophines et un déclenchement à l’aide d’agonistede la GnRH.

Pendant la stimulation, si l’on observe une réponseexcessive à risque d’OHSS, la meilleure prévention restel’annulation du cycle même si elle peut être difficile à faireaccepter aux couples. Dans le cadre d’un protocole ago-
niste, on peut essayer un coasting pendant 48 heures avecun déclenchement de l’ovulation qui ne doit pas dépasser ladose de 5000 UI, puis l’administration de cabergoline pen-dant 15 jours. Mais ces stratégies ne semblent réduire que
dunn

Non Oui

’incidence des OHSS légers et ne préviennent pas les OHSSévères et tardifs.

iagnostic et classifications

n distingue deux formes d’OHSS [44,175—177] :

la forme précoce qui survient dans trois à sept jourssuivant le déclenchement de l’ovulation provoquée parl’injection d’hCG. Sa persistance au-delà du septièmejour suggère une forme sévère ;la forme tardive qui survient une dizaine de jours après letransfert embryonnaire et qui est le plus souvent provo-quée par la grossesse. Cette forme est considérée commeplus sévère du fait de son entretien par la grossesse etle risque augmente avec le nombre de sacs gestationnels[175,176].

On trouve, dans la littérature, des classifications desHSS en fonction de la gravité [147,178—180]. Toutefois, cesrades sont difficiles à distinguer car il s’agit d’une patho-ogie évolutive. Ils sont résumés dans le Tableau 1.

L’OHSS léger se présente sous la forme d’une tension,êne ou douleur abdominale associée à des vomissements,iarrhées. L’échographie objective une augmentation duolume ovarien mais avec des ovaires dont le plus grandxe est inférieur à 12 cm. Il n’y a pas d’épanchement deséreuses à ce stade ou alors un épanchement limité au cul
e sac de Douglas. Sur le plan biologique, les estrogènesrinaires sont supérieurs à 150 �g/24 h et le prégnandiol uri-aire supérieur à 10 mg/24 h. L’hématocrite, à ce stade, estormale.

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L’OHSS modéré se présente avec des douleurs abdomi-ales, des vomissements et des diarrhées associés à uneugmentation du périmètre abdominal. À l’échographie, lelus grand axe des ovaires dépasse les 12 cm et on observees épanchements des séreuses. Sur la plan biologique, onbserve une hémoconcentration avec une hématocrite entre0 et 55 % avec une hyperleucocytose inférieure à 25 000 parillimètre cube.L’OHSS sévère, pouvant menacer le pronostic vital, pré-

ente en plus :

soit une ascite sous tension avec ou sans épanchementpleural ;soit une complication thromboembolique ;soit un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) ;soit une insuffisance rénale avec une oligoanurie (infé-rieure à 600 ml/24 h) ;sur le plan biologique :◦ une hémoconcentration avec une hématocrite supé-

rieure à 55 %,◦ une hyperleucocytose supérieure à 25 000 par milli-

mètre cube,◦ une cytolyse hépatique,◦ une hyponatrémie inférieure à 135 mmol/L,◦ une hyperkaliémie ;sur le plan échographique, les ovaires ont une taille supé-
rieure à 12 cm de grand axe.
Sur le plan clinique, quelle que soit la gravité de l’OHSS,es céphalées doivent impérativement faire réaliser une IRM

EOm

Tableau 2 Complications liées au syndrome d’hyperstimulation oComplications associated to ovarian hyperstimulation syndrome.

Complicationsthromboemboliques

Thromboses veineuses

Thromboses artérielles

Complicationspulmonaires

Pneumopathie lobaireEmbolie pulmonaireÉpanchement pleuralAtélectasieSyndrome de détresse respiratoir

Complications ovariennes Rupture ovarienneTorsion d’annexeCompression des organes de voisi

Complication abdominale Syndrome du compartiment abdo

Complication rénale Insuffisance rénale aiguë

Complication hémodynamique Dysfonction circulatoire

F. Lamazou et al.

érébrale à la recherche d’un AVC. Et il convient de recher-her systématiquement des signes thromboses artériellest/ou veineuses dans un contexte d’OHSS.

Sur le plan biologique, une hématocrite supérieure à5 % fait passer les patientes dans le groupe avec menaceitale [181,182]. Une hématocrite élevée doit être considé-ée comme un marqueur de gravité, car il existe une bonneorrélation avec le taux de substances vasoactives dépen-ant du volume plasmatique.

La cytolyse hépatique est retrouvée chez 30 % des OHSSévères [178]. Elle est, en général, isolée mais peut êtrearfois associée à une augmentation des gamma-glutamyl-ransferase ou des phosphatases alcalines [183]. Elle seorrige spontanément avec l’amélioration du tableau.

La CRP pourrait être un marqueur de suivi de la patholo-ie et/ou un marqueur de gravité, mais la seule étude sure sujet ne concerne qu’une faible population et doit êtrencore évalué [184].

omplications

es complications rapportées dans le cadre d’un OHSS sontésumées dans le Tableau 2.

omplications thromboemboliques

lles représentent la complication la plus redoutable desHSS, car elle peut être responsable du décès de la patientealgré un traitement approprié. L’incidence est difficile

varienne.

Veine fémoraleVeine iliaque externeVeine caveVeine huméraleVeine jugulaireVeine sous-clavièresVeines cérébrales

Artères coronaires : infarctus du myocarde

Artères cérébrales : accidents vasculaires cérébraux

Artère centrale de la rétine

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à évaluer car il s’agit dans la majorité des cas de casereport [185—191]. Serour et al. [192] sur 3500 cycles deFIV rapportaient une incidence de 10 %. Elles ne concernentparadoxalement pas que les OHSS sévères mais égalementles OHSS légers et modérés [181] et peuvent survenir mêmeaprès la guérison clinique de l’OHSS. Ces thromboses ontla particularité de toucher les membres inférieurs maiségalement les membres supérieurs et/ou le réseau céré-bral ou coronaire [185—191]. L’autre particularité de cesthromboses est une atteinte à la fois veineuse mais éga-lement artérielle [193,194]. Chan et Dixon [195] rapportentun OHSS dans 95 % des cas de thrombose artérielle et 70 %des cas de thrombose veineuse après FIV. Dans 54 % desthromboses artérielles, des accidents vasculaires cérébrauxont été rapportés avec deux décès [196,197] et une récu-pération complète seulement dans 47 % des cas dans lecadre d’un OHSS [189]. Deux occlusions des artéres cen-trales de la rétine ont également été rapportées [198,199].Chan et Dixon [195] rapportent également une incidenceplus précoce des thromboses artérielles par rapport auxthromboses veineuses (10,5 versus 40 jours après le trans-fert d’embryons). La fréquence des embolies pulmonairesest estimée entre 12 et 30 % [179].

Le mécanisme de ces thromboses inhabituelles semblebasé sur une hypercoagulabilité à laquelle s’associent lerepos forcé lié aux douleurs, l’augmentation de la pressionabdominale et la compression des vaisseaux rétropéri-tonéaux par les ovaires. Il y aurait une activation dela cascade de coagulation [200] avec une diminutionde l’antithrombine III ou de la protéine S contemporainede l’hyperestrogénie [48,201,202]. Le VEGF pourrait éga-lement interagir avec le phénomène thrombotique parl’activation plaquettaire [168] et l’augmentation du facteurVon Willebrand [104]. Au total, quel que soit son mécanisme,l’activation de la coagulation semble être la cause principaledes accidents thromboemboliques.

Les complications pulmonaires

Les manifestations pulmonaires sont multiples au cours duOHSS sévère : pneumopathie lobaire, embolie pulmonaire,épanchement pleural, atélectasies, SDRA. Les difficultésrespiratoires potentielles à type de dyspnée, sont à ratta-cher le plus souvent aux épanchements pleuraux qui peuventcréer des atélectasies en regard [180]. Les épanchementspleuraux surviennent avec une fréquence de 0,6 à 10 % dansla littérature [203] et sont souvent unilatéraux à droite, partransfert d’ascite via le canal thoracique ou les hiatus dia-phragmatiques. Ils peuvent, cependant, être bilatéraux ettrès abondants. Une des explications retenue est un trans-fert massif des liquides péritonéaux dans la cavité pleuralepar hyperpression intra-abdominale. Une autre hypothèsemet en jeu les facteurs vasoactifs et principalement le VEGF,dont il existe de nombreux récepteurs sur les mésothéliumpleuraux et péritonéaux [204]. Une diminution de la coursediaphragmatique de part une ascite abondante, un syndromedu compartiment abdominal (SCA), une augmentation de la
taille des ovaires, un iléus paralytique peuvent égalementêtre à l’origine de cette dyspnée.
Les pneumopathies compliquant l’OHSS atteignent leplus souvent le lobe inférieur gauche sans qu’il n’y ait

vncS

601

’explication claire au mécanisme. Les germes en causesont le plus souvent Pseudomonas aeruginosa, Klebsiellaneumoniae, Staphylococcus aureus et Streptococcus pneu-oniae [181]. L’incidence est assez élevée, de 4 à 30 % ;

lle est rattachée à une hypoventilation alvéolaire sur lestélectasies compliquant les épanchements pleuraux.

Le SDRA reste une complication rare du OHSS. Les prosta-landines et les cytokines jouent sans doute un rôle dans sahysiopathologie. Associées à l’augmentation de la perméa-ilité vasculaire, elles vont contribuer à la destruction desaisseaux et de l’endothélium alvéolaire. Plus de 90 % desatientes en OHSS sévère avec SDRA développent une fibroseulmonaire ou présentent un arrêt circulatoire en l’absencee traitement du syndrome. Une récupération sans séquellest envisageable chez 50 % des patientes bien traitées [181].

ysfonction circulatoire

hez les patientes atteintes d’OHSS sévères, il estonstaté une augmentation de l’hématocrite, une dimi-ution de la pression artérielle moyenne, une aug-entation du débit cardiaque et une diminution des

ésistances vasculaires périphériques. Ces modificationsémodynamiques s’accompagnent d’une augmentation desoncentrations de rénine plasmatique, de norépinéphrine,’ADH et du peptide atrial natriuretic (ANP), surtout enas d’hémoconcentration. Ces éléments suggèrent qu’à’augmentation de la perméabilité capillaire s’associe uneasodilatation artériolaire, qui expliquerait l’augmentationu débit cardiaque malgré la contraction du volume san-uin circulant. Une dysfonction circulatoire secondaire à’augmentation majeure de la perméabilité capillaire aveconstitution d’un troisième secteur et à la vasodilata-ion artériolaire peut survenir et entraîner un collapsus en’absence de traitement.

omplications ovariennes

es ovaires multikystiques peuvent augmenter de volumevec un diamètre supérieur à 12 cm entraînant des risquese complications à type de torsion (jusqu’à 16 % des OHSS),upture, hémorragie ou compression [181].

yndrome du compartiment abdominal

’ascite de grande abondance peut être la cause d’un véri-able syndrome du compartiment abdominal (SCA) [205]. CeCA est un syndrome compliquant classiquement les trau-atismes fermés de l’abdomen ou les chirurgies extensivese l’abdomen. Dans le SCA, on observe une diminution dea diurèse, une distension abdominale, des manifestationsespiratoires et circulatoires. L’oligurie est précoce et estonsidérée comme un signe nécessaire au diagnostic. Ellest peu modifiée par les diurétiques, le remplissage vascu-aire et survient dès que la pression intra-abdominale estupérieure à 10 mmHg. Sur le plan respiratoire, on note uneachypnée, une dyspnée importante et une diminution du
olume courant, associée à une hypoxie et une hypercap-ie. La radiographie thoracique objective une ascension desoupoles diaphragmatiques et une atélectasie des bases.ur le plan circulatoire, le tableau clinique serait d’autant

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lus grave qu’il existerait au départ une hypovolémie. Laesure de la pression intra-abdominale est remplacée enratique clinique par la mesure de la pression intravésicaleur une sonde urinaire à demeure qui en est un excellenteflet et d’interprétation plus fiable. Tous ces signes cli-iques peuvent être retrouvés dans l’OHSS du fait de l’ascitee grande abondance et des ovaires augmentés de volume.e SCA serait responsable de complications menacant le pro-ostic vital [206,207].

’insuffisance rénale aiguë

lle peut être fonctionnelle avec une natriurie effon-rée et une ascension rapide de l’urée, du fait de’hémoconcentration et du troisième secteur. Mais elle peuttre organique par un phénomène de compression [208] oue nécrose tubulaire aiguë.

mpact sur le taux de grossesses

es observations rapportées dans la littérature divergentur ce sujet. Gildey-Baird et al. [209] rapportaient uneltération de la réceptivité endométriale en cas de taux’estradiol très élevé par rapport au taux de progestérone.’altération de la réceptivité endométriale peut égalementtre liée aux taux anormaux de cytokines observés dans lesHSS [210,211].

En ce qui concerne le taux de grossesses, Meldrum [212]’a pas rapporté de différence entre un groupe de FIV ayantn taux d’OHSS élevé et un groupe de don d’ovocyctes alorsue Raziel et al. [213] rapportaient un meilleur taux derossesse évolutive dans le groupe OHSS (30,6 versus 20 %).e taux de fausses couches rapporté dans la littérature estrès variable. Certains auteurs rapportent une augmentationu taux de fausses couches entre 26,6 et 35 % [214—216].athur et al. [175,176,217] et Courbieres et al. [218], à

’inverse, rapportent des taux similaires dans les groupeHSS et contrôle.

En ce qui concerne le déroulement des grossesses aprèsHSS, Abramov et al. [216] rapportent un taux élevé deésariennes (24,1 % chez les singletons), de retard de crois-ance intra-utérin (34,5 % des singletons), de malformations1,9 %) associés à des taux élevés d’hypertension arté-ielle (13,2 %), de diabète gestationnel (5,9 %). Toutefois,ême s’il s’agit d’une cohorte de 163 OHSS, l’absence de

roupe témoin ne permet pas de conclure sur un impact réel-ement péjoratif sur la grossesse. Courbieres et al. [218],ans une série récente, avec un groupe témoin retrouventuand même plus d’hypertension artérielle gravidique et deenace d’accouchement prématuré dans le groupe OHSS

vec respectivement 21,2 % versus 9,2 % et 36 % versus0,7 %.

Dans la quasi-totalité des études, les auteurs n’ont pasistingué les OHSS précoces des tardifs. Aussi, il n’est pasossible de conclure à un type plus péjoratif que l’autre,lors que l’OHSS étant provoqué par la grossesse, une réduc-ion du taux de fausses couches spontanées pourrait être
ttendue.
En conclusion, les données de la littérature ne per-ettent actuellement pas de conclure à un risque de

ausse couche ou de complication obstétricale augmentés.

dvsm

F. Lamazou et al.

outefois, Raziel et al. [219] recommandent de considéreres grossesses comme des grossesses à risque.

raitement

l n’existe actuellement pas de recommandation pour larise en charge des OHSS. Le traitement sera donc fonctione la sévérité de l’OHSS et de la survenue de complications.e traitement est principalement symptomatique et préven-if. Il n’y a pas lieu d’interrompre les traitements substitutifse la phase lutéale car l’aspirine à faible dose et la pro-estérone pourraient avoir un effet protecteur sur l’OHSS140,142,168].

Il ne faut pas négliger le fait qu’un OHSS peut s’aggraverapidement, la surveillance faisant partie des éléments clése la prise en charge.

’après les données de la littérature

yperstimulation ovarienne légere suivi en ambulatoire est le plus souvent possible duait des douleurs limitées. Le traitement repose principa-ement sur des antalgiques per os et des bas de contentionntithrombose. La surveillance sera bi-hebdomadaire avecesure du poids, du périmètre abdominal et croissance du

aux d’hCG.

yperstimulation ovarienne modéré’hospitalisation est, en général, recommandée au moins

la phase initiale, du fait du risque d’aggravation et deouleurs pelviennes plus intenses. Le repos au lit est nontrict, associé à des bas de contention antithrombose etne anticoagulation à dose préventive forte comme desBPM (enoxaparine 40 mg/j) pendant six semaines du faitu risque thrombotique. Il est, en général, recommandé unelimentation hyperprotéinée. La restriction hydrique doittre limitée même en cas d’ascite, à un litre par jour eniver et deux litres par jour en été afin de ne pas aggra-er l’hémoconcentration. Il faudra, en revanche, surveillerue le bilan entrées/sorties quotidien reste équilibré afin deétecter une éventuelle insuffisance rénale aiguë fonction-elle, voire organique.

La surveillance clinique comporte la surveillance duoids, de la diurèse, du périmètre abdominal, de’apparition d’une dyspnée, de signes évocateurs d’unehrombose artérielle ou veineuse, en particulier, des cépha-ées, des douleurs cervicales ou du membre supérieur. Sure plan paraclinique, la surveillance biologique régulière,ous les trois jours environ, de l’hématocrite, du taux delaquettes, des électrolytes, de la créatinine, ainsi qu’unechographie pelvienne, sera intensifiée en cas d’aggravationes paramètres.

La prudence incite à l’hospitalisation initiale de cesatientes. Bien que les formes moyennes évoluent favo-ablement en deux à trois semaines, un passage rapide

la forme sévère est possible surtout en cas de gros-esse. La poursuite de l’hospitalisation doit être envisagée
evant l’apparition d’un ou de plusieurs des signes sui-ants évoquant une forme sévère : douleur abdominaleévère, signes péritonéaux, nausées résistantes au traite-ent, vomissements incompatibles avec une hydratation

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normale, anurie ou oligurie sévère, ascite en tension,dyspnée ou tachypnée, hypotension et malaises, troubleshydroélectrolytiques, hémoconcentration dont témoigne unhématocrite supérieur à 45 % et perturbations du bilan hépa-tique.

Hyperstimulation ovarienne sévèreDans les formes sévères, la première étape de la prise encharge réside dans l’évaluation hémodynamique et respi-ratoire de la patiente dont dépendent le pronostic vitalet l’indication éventuelle d’une hospitalisation en unité desoins intensifs. La recherche de complications thromboem-boliques doit être soigneuse car elles peuvent égalementengager le pronostic vital. Les formes sévères d’OHSSrequièrent la mise en place d’abords veineux périphé-riques de bon calibre pour permettre le traitement del’hypovolémie. L’accès veineux pourra se faire par un cathé-ter veineux central qui fournira de plus une mesure de lapression veineuse centrale afin de guider le remplissagevasculaire. Il en va de même pour la pose d’une sondeurinaire, afin de monitorer de facon rapprochée la diu-rèse et de mesurer la pression intravésicale à la recherched’un SCA : son bénéfice doit être réévalué au quotidienpar rapport au risque infectieux. Chez une patiente enventilation spontanée, l’échographie cardiaque peut êtreproposée pour guider le remplissage vasculaire et pour sur-veiller le débit cardiaque. Outre son caractère non invasif,elle présente l’avantage d’être reproductible mais pré-sente l’inconvénient d’être un monitorage discontinu etopérateur-dépendant. La surveillance clinique se base surla mesure des constantes, du poids, du périmètre abdomi-nal, de la diurèse, de la pression intravésicale. S’y associe larecherche de signes d’hypovolémie, de détresse respiratoireet de thrombose, y compris dans des localisations inha-bituelles. La surveillance biologique doit être quotidienneavec NFS, plaquettes, ionogramme sanguin et urinaire, urée,créatinine sérique, transaminases, gamma GT, phosphatasesalcalines, bêta-hCG. La surveillance paraclinique consisteen la réalisation d’échographies abdominales pour mesu-rer la taille des ovaires et détecter la présence d’ascite oude complications intra-abdominales (hémorragie, rupture dekyste, torsion d’annexes).

Devant la survenue d’une dyspnée, il faut réaliser uneradiographie du thorax (sous tablier plombé) et des gaz dusang artériels. Le dosage des d-dimères plasmatiques n’a passa place dans l’algorythme diagnostique de thrombose carles d-dimères sont augmentés dans tous les OHSS [181]. Uneforte suspicion d’embolie pulmonaire pose l’indication d’unangioscanner spiralé ou d’une scintigraphie de ventilation-perfusion (sous tablier plombé) [220]. Une échographiecardiaque éliminera un épanchement péricardique pouvantparticiper au tableau clinique. L’échographie, plus sen-sible que la radiographie thoracique [221], sera égalementemployée dans le diagnostic des épanchements pleuraux.

Traitements spécifiques

HémoconcentrationLe but du traitement médical est de lutter contrel’hypovolémie relative en mobilisant le troisième secteur,en luttant contre l’hémoconcentration et en restaurant le

rtdd

603

olume sanguin circulant et l’hémodynamique circulatoire.ette hypovolémie va nécessiter un remplissage vasculaire,ui peut aggraver les épanchements des séreuses en rai-on de l’augmentation de la perméabilité vasculaire. Lesonctions rénales et respiratoires doivent donc être soi-neusement monitorées. Les apports per os doivent êtreimités au maintien du confort de la patiente. Le butu remplissage est de maintenir un état hémodynamiqueatisfaisant, une diurèse supérieure à 20 mL/h et d’éviter’hémoconcentration. Le soluté de référence reste un cris-alloïde (sérum physiologique avec ou sans glucose). Lesolutés contenant du potassium doivent être proscrits, enaison du risque potentiel d’insuffisance rénale. L’albuminee fait plus partie des solutés de remplissage recommandésar les sociétés savantes en raison de son origine humaine,e son coût et de l’absence de preuve de sa supérioritéur les colloïdes de synthèse [222]. Toutefois, les recom-andations de la SFAR ne permettent pas de poser une

ontre-indication formelle à l’emploi de l’albumine : « Enas de sepsis grave, ou d’autres phénomènes pathologiques,ssociés à des troubles de la perméabilité capillaire, il’y a pas d’indication à l’utilisation d’albumine, sauf enituation de déséquilibre persistant entre les pertes et laynthèse d’albumine, aboutissant à des concentrations plas-atiques inférieures aux valeurs seuil définies. L’albumine

tant un dérivé d’origine humaine, le risque biologiquee peut pas être considéré comme étant égal à zero ».on emploi doit donc être discuté au cas par cas, danses OHSS menacant le pronostic vital. L’effet d’une solu-ion d’hydroxy-éthyl amidon (HEA) a été comparé à de’albumine dans une petite série de patientes atteintes’OHSS sévère, en termes d’efficacité sur la diurèse, sur laéduction du nombre de paracentèses et sur la diminution dea durée d’hospitalisation [223]. Les résultats apparaissentn faveur de l’HEA, mais des études randomisées de plusrande envergure seront nécessaires afin de confirmer cesésultats.

iurèse et insuffisance rénalees diurétiques peuvent être employés devant la survenue’une hyperkaliémie ou d’une dyspnée, mais ils peuventajorer une hypovolémie, une hémoconcentration et aggra-

er une insuffisance rénale fonctionnelle. Ils doivent donctre employés très prudemment, de facon titrée, en moni-orant l’hématocrite qui doit être inférieure à 38 %, larotidémie et la natriurèse.

panchements des séreuseses épanchements pleuraux ou abdominaux peuventntraîner une dyspnée. L’évacuation de l’ascite par ponc-ion abdominale suffit généralement à faire régresser’épanchement pleural. Cependant, une ponction pleuralenique ou un drainage continu peut être nécessaire en cas’épanchement bilatéral ou sévère [180]. L’aggravation dea dyspnée peut nécessiter une ventilation non invasive,oire en cas d’échec, une intubation orotrachéale et uneentilation mécanique. En cas de survenue d’un SDRA, les
églages des paramètres de ventilation mécanique et lesraitements spécifiques seront débutés suivant les règlese bonnes pratiques [224,225], sans oublier la recherchee causes infectieuses. Le remplissage vasculaire de ces

6

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atientes en SDRA et ayant un OHSS peut être probléma-ique, le but étant de maintenir une pression de perfusionystémique et rénale suffisante [224].

omplications thrombotiquese traitement par port de bas de contention est insuffisantour prévenir le risque majeur d’accident thromboem-olique et un traitement anticoagulant prophylactiquee type héparine de bas poids moléculaire préven-if fort (4000—4500 UI/j) doit leur être associé [181].n cas d’insuffisance rénale (clairance de la créati-ine ≤ 30 mL/min), les héparines calciques doivent leurtre préférées. Pour les patientes obèses (IMC > 30) ourésentant des signes d’hémoconcentration sévère (héma-ocrite > 45 %), la dose d’héparine de bas poids moléculaireoit être majorée [180]. Chez les patientes ayant un fac-eur de risque de thrombose, tels que l’obésité, une maladienflammatoire chronique, un antécédent personnel ou fami-ial de thrombose, une thrombophilie connue ou en cas’antécédent personnel d’OHSS, le traitement par anticoa-ulant doit être institué avant l’apparition des symptômesar la cascade de coagulation est activée dès le deuxièmeour après l’administration de l’hCG. La durée de cetterophylaxie n’est pas clairement établie : certains auteursecommandent de la maintenir pendant tout le premierrimestre de la grossesse, en raison de survenue de throm-oses tardives. L’évolution naturelle du syndrome et laersistance de l’activation de la cascade de la coagulationendant quatre à six semaines incitent à poursuivre ce trai-ement pendant au moins six semaines après le début desymptômes. Le traitement curatif de ces évènements throm-otiques n’est pas modifié par l’existence de l’OHSS. Uneventuelle grossesse prolonge la durée de cette anticoa-ulation jusqu’à trois mois du post-partum. Le caractèrenhabituel de ces évènements thromboemboliques de pareur localisation ou leur caractère artériel justifie la pour-uite de l’antiaggrégant plaquettaire classiquement débutévec l’implantation des embryons, ou à défaut, la discussione son institution, ainsi qu’une prise en charge multidisci-linaire.

scite’indication d’une ponction évacuatrice du liquide d’ascitest une question constamment soulevée dans la prise enharge des patientes présentant un OHSS. En effet, unescite importante crée un inconfort certain pour la patienteui va présenter une sensation de pesanteur, un ballon-ement, des nausées et des vomissements. Une ponctionvacuatrice unique va permettre de soulager ces symp-ômes. Les autres indications habituelles de drainage de’ascite sont une détérioration respiratoire (74 %), une oli-urie (11 %), une instabilité hémodynamique (2 %) ou unessociation de plusieurs facteurs (13 %) [181]. Ces indications’expliquent par le fait que l’ascite de grande abondanceeut être la cause d’un véritable SCA [207]. Le traitementabituel du SCA est chirurgical. Cependant, dans l’OHSS,a chirurgie n’a pas sa place du fait d’un risque hémor-
agique augmenté et de l’évolution naturelle de l’OHSSers la guérison [206]. Son traitement repose donc sure drainage de cette ascite associé à un maintien de laolémie [226]. Ce drainage va permettre de diminuer la
TQl

F. Lamazou et al.

ression intra-abdominale, d’améliorer la perfusion rénale,e retour veineux et le débit cardiaque. Ces améliorationsourraient s’expliquer également par la levée d’un cer-ain degré de compression urétérale et par la suppressiones médiateurs présents dans le liquide d’ascite et indui-ant l’OHSS [181]. Ce mécanisme du SCA évoqué dans laenèse des complications de l’OHSS peut être un argumentn faveur de ponctions précoces et répétées du liquide’ascite [207]. Cette ponction doit impérativement se faireous contrôle échographique en raison de l’augmentationajeure de volume des deux ovaires. Dans la littérature,

es ponctions se font par voie transabdominale ou trans-aginale [227,228]. Cependant, le risque infectieux déjàajoré par l’OHSS fait préférer la voie transabdominale.

a voie vaginale est une alternative éventuellement indi-uée lorsque l’accès à la grande citerne est interdit duait d’ovaires trop volumineux, d’un œdème sous-cutanéu d’une obésité importante [227]. Il n’est pas établi deacon claire quelle quantité d’ascite doit être ponctionnéei à quelle fréquence. Deux attitudes s’opposent : la para-entèse systématique ou la ponction réservée à un échecu traitement médical. Chez 21 patientes ayant un OHSSévère, la ponction d’ascite systématique a raccourci laurée d’hospitalisation de 11 à quatre jours [87,229]. Delus, les auteurs ont mis en évidence que les perturba-ions électrolytiques disparaissaient plus rapidement dans leroupe bénéficiant d’une paracentèse (un jour versus neuf).’il existe de facon rétrospective une confirmation que cetteonction augmente la diurèse, améliore la fonction rénale etiminue l’hémoconcentration en 24 heures [230], il n’existeas de corrélation entre le volume évacué et l’augmentatione la diurèse. L’inconvénient principal de ces ponctionstératives est la récurrence rapide de cet épanchement,ssocié à un phénomène d’auto-entretien par aggravation dea déplétion de protéines du compartiment intravasculaire227] ainsi qu’un risque d’hypovolémie. Certains auteursnt donc proposé des auto-réinjections de liquide d’asciteprès ultrafiltration, afin de compenser la perte protéique231]. Une solution alternative est d’effectuer la compen-ation par des colloïdes. L’albumine reprend alors peut-êtrene place dans cette prise en charge. Une autre alterna-ive proposée par certains auteurs est la mise en place d’unathéter « en queue de cochon » pour un drainage continuu liquide d’ascite [232]. Cependant, le risque infectieuxpparaît suffisamment important pour ne pas recomman-er cette technique en première intention. En conséquence,’est la surveillance clinique rapprochée de la toléranceespiratoire et hémodynamique, des épanchements, du péri-ètre abdominal, de la diurèse qui va permettre de poser

’indication de ponctions itératives de liquide d’ascite. Parnalogie avec les recommandations de prise en charge duCA [233], la mesure de la pression intravésicale pourraittre un paramètre supplémentaire pour poser l’indicatione drainage lorsqu’elle est supérieure à 20 mmHg. Enfin,’indication d’une ponction évacuatrice d’ascite peut repo-er sur une hémoconcentration sévère par aggravation d’unroisième secteur.

raitements médicamenteuxuelques traitements médicamenteux tels que

’indométhacine, les anti-cox2 [169], la cabergoline


(Dostinex®) [234], les antihistaminiques et les inhibiteursde l’enzyme de conversion (IEC) ont été administrés dansdes études animales ou dans des études cliniques non rando-misées ou rétrospectives. Il n’existe pas, à l’heure actuelle,d’indication fiable de ces molécules dans la prise encharge thérapeutique de ce syndrome en l’absence d’essairandomisé. De plus, les IEC et les anti-inflammatoires nonstéroïdiens sont contre-indiqués pendant la grossesse etchez les patientes en insuffisance rénale surtout si elle estfonctionnelle.

La chirurgieLa place de la chirurgie est très limitée dans ce syndrome.Seuls les rares cas de rupture de kyste de l’ovaire hémorra-gique ou de torsion de l’ovaire relèvent de la chirurgie. Il estnécessaire d’assurer une hémostase soigneuse de ces ovairesparticulièrement fragiles et saignant au contact [227].

Évolution

Dans la majorité des cas, le syndrome s’estompe avec ledéclin du taux d’hCG plasmatiques et les patientes quittent,en général, l’hôpital vers le septième—huitième jour enl’absence de complications. Les OHSS sévères peuvent seprolonger jusqu’à deux à quatre semaines, principalementen cas de grossesse, surtout si elle est multiple.

Conclusion

Il existe des facteurs de risque d’OHSS qui correspondent àdes patientes ayant de bonnes réserves ovariennes, voireexcessives, comme dans le cadre des PCOS. Toutefois,l’OHSS survient dans 33 % des cas sans facteur de risqueidentifié. Il convient donc de monitorer avec prudence lesstimulations ovariennes dans le cadre de la FIV avec desdoses adaptées aux patientes et de ne pas oublier quela meilleure prévention reste l’annulation du cycle sansdéclenchement. L’OHSS est une complication grave de laPMA pouvant engager le pronostic vital, aussi la prise encharge et la surveillance doivent être rigoureuses, adap-tées à chaque stade de la maladie. La grande variabilitédes OHSS rend la réalisation de recommandations pour lapratique clinique difficile et il convient donc d’adapter laprise en charge en fonction de chaque patiente.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts enrelation avec cet article.

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Ovarian hyperstimulation syndrome: pathophysiology and prevention

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