Osteomalacia Lafage Proust. 2013

� E – 14-114

Osteomalacia

M.H. Lafage-Proust

La osteomalacia se caracteriza por un trastorno de la mineralización que provoca la acu-mulación de matriz ósea recién formada no mineralizada. Afecta al esqueleto de formadifusa y lo debilita, con aparición de fracturas o de fisuras espontáneas. A pesar de sufrecuencia relativamente escasa, la osteomalacia debe formar parte de los diagnósticosque deben sospecharse ante un síndrome doloroso difuso sin un diagnóstico claro. Lasetiologías de la osteomalacia se clasifican en tres grandes grupos: un trastorno del meta-bolismo de la vitamina D a cualquier nivel (hepático, digestivo, renal), sobre todo conuna carencia vitamínica, que es la causa más frecuente de osteomalacia; una pérdidarenal de fosfatos, que puede ser adquirida o hereditaria y que depende a menudo deuna anomalía del metabolismo del factor de crecimiento fibroblástico 23 (una hormonade origen óseo que controla la excreción urinaria de fosfato). Por último, existen causasinfrecuentes relacionadas con una alteración local del proceso de mineralización ósea.La osteomalacia carencial responde favorablemente al tratamiento.© 2013 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Mineralización; Fracturas; Fisuras; Hipofosfatemia; Vitamina D; FGF23;Histomorfometría ósea

Plan

■ Recuerdo fisiológico 1Hormonas implicadas en la mineralización ósea 1Resena de la biología ósea en la osteomalacia 4

■ Signos clínicos 6Dolor óseo y fracturas 6Deformaciones 6Miopatía 6Manifestaciones articulares 6

■ Pruebas de imagen 6Signos radiológicos 6Tomografía computarizada y resonancia magnética 7Gammagrafía ósea 7Densitometría ósea 7

■ Signos biológicos 7■ Diagnóstico 8

Diagnóstico etiológico 8Diagnóstico histomorfométrico 8

■ Etiología 9Osteomalacia relacionada con un trastorno delmetabolismo de la vitamina D 9Raquitismos u osteomalacias independientes de lavitamina D 11

■ Tratamiento 14

� Recuerdo fisiológicoHormonas implicadasen la mineralización óseaVitamina DSíntesis y activación (Fig. 1, 2)

La mayor parte de la vitamina D circulante provienede la síntesis cutánea a partir de un precursor y unacantidad minoritaria procede de la alimentación. Laexposición solar de la piel induce la transformacióndel 7-deshidrocolesterol (o provitamina D3) por los rayosultravioleta B (UVB) (290-315 nm) en previtamina D3, quese isomeriza a continuación en vitamina D3. De estemodo, la concentración sérica de vitamina D varía conlas estaciones y la latitud (y, por tanto, con el grado deinsolación [1]). La vitamina D3 pasa a la sangre y se trans-porta al hígado gracias a la proteína transportadora devitamina D (VDBP). La melanina es una pantalla solarexcelente y compite con el 7-deshidrocolesterol por losrayos UVB. Por ello, las personas de piel oscura requie-ren más tiempo para sintetizar vitamina D3 que las de pielclara. La cantidad de 7-deshidrocolesterol almacenada enla piel disminuye con el envejecimiento, lo que provocauna clara reducción de la capacidad de síntesis cutáneade la vitamina D3. La vitamina D de origen cutáneo suelesuponer alrededor del 90% de la vitamina D circulante.

EMC - Aparato locomotor 1Volume 46 > n◦4 > diciembre 2013http://dx.doi.org/10.1016/S1286-935X(13)65905-5

dx.doi.org/10.1016/S1286-935X(13)65905-5

E – 14-114 � Osteomalacia

Aportes alimentarios

Intestino

Piel

7 deshidrocolesterol UVsolares

Hígado

Célula diana

Otros tejidos

Vaso

Accióngenómica

Acción no

genómica

Receptor dela vitamina D

25(OH)vit D1α-hidroxilasa

Calcitriol o 1,25(OH)vitamina D

25(OH)vit D1α-hidroxilasa

Riñón

ADN

RXR

25-OH-vit D

25-hidroxilasa

OH

OH

OH OH

OH OH

OH OH

OH

OH OH

OH

OH

OH

OHOH

OH

Megalina

3

vit D/VDBP

?

Vit D

Calcitriol

Figura 1. Metabolismo de la vitamina D (Vit D). La vitamina D se sintetiza en la piel o se absorbe por vía intestinal. Unida a su proteínatransportadora, pasa a la circulación general y, a continuación, se hidroxila en C25. En el rinón, se capta por un receptor, la megalina,tras lo que se hidroxila en C1. Otros tejidos también son capaces de catalizar la hidroxilación en C1. El calcitriol formado de este modo(o vitamina D biológicamente activa) puede ejercer su acción celular. UV: ultravioletas; VDBP: proteína transportadora de vitamina D;ADN: ácido desoxirribonucleico.

OH

OH

OH OH

OHOH OH

6

Piel

Riñón

OH

22 54

5

OH

25

OH

Intestino25

OH

4

Hígado

3

2

1

Figura 2. Metabolismo de la vitamina D: datos bioquímicos. 1. 7-deshidrocolesterol; 2. vitamina D3 o colecalciferol; 3. vitamina D2 oergocalciferol; 4. 25(OH)D3 o calcidiol; 5. 24,25(OH)2D3; 6. 1-25(OH)2D3 o calcitriol.

2 EMC - Aparato locomotor

Osteomalacia � E – 14-114

La vitamina D3 (colecalciferol) de origen alimentario,presente en los pescados grasos o en sus productos deriva-dos, así como la vitamina D2 (ergocalciferol), contenidaen los hongos y las plantas, no presenta ninguna dife-rencia de actividad biológica, pero su farmacocinética esdistinta (cf infra). En Francia, por ejemplo, la alimenta-ción sólo aporta un promedio de 120-200 UI (3-5 mg) aldía, mientras que las necesidades son de 400-800 UI/día.El aporte alimentario es crucial cuando la exposiciónsolar es insuficiente (confinamiento relacionado con laedad o las costumbres culturales, clima, contaminación,pigmentación cutánea, cremas fotoprotectoras, miedo almelanoma, etc.). La vitamina D es liposoluble y requiereun aporte de grasa en la alimentación para ser absorbida.Se hidroxila en el hígado en posición 25 por la 25-hidroxilasa-citocromo P 450 (o CYP2R1) y se transformaen 25OH vitamina D (25OHD) o calcidiol. La actividadde esta enzima hepática no presenta una regulación pre-cisa. La 25OHD es la forma de almacenamiento y laque se determina para evaluar un estado de carencia ode intoxicación. Puede almacenarse en el tejido adipososubcutáneo y visceral [2]. Su semivida es de alrededor de15 días en una persona de peso normal [3]. En las perso-nas obesas, la concentración sérica de 25OHD es menora la de las personas con peso normal y muestra unacorrelación negativa con el índice de masa corporal [4].La 25OHD se transporta en la sangre unida a la pro-teína transportadora (VDBP) hasta el rinón. La 25OHDunida a la VDBP se filtra en el glomérulo y se reabsorbepor las células tubulares gracias a un receptor denomi-nado megalina, que permite su endocitosis. Los ratonescon deficiencia de megalina presentan osteomalacia [5].En el rinón, el carbono en posición 1 de la 25OHD sehidroxila por la 25-hidroxi-vitamina D-1-alfa hidroxilasa(o CYP27b1), lo que da lugar a la formación de 1,25(OH)2

vitamina D o calcitriol. El rinón produce la mayor partedel calcitriol circulante; sin embargo, muchas células otejidos del organismo, como los monocitos, piel, pla-centa, hueso, paratiroides, páncreas, ganglios linfáticos,pulmón y glándulas suprarrenales, también expresan estaenzima. Su papel en la homeostasis del calcio se des-conoce y es posible que sólo la utilización local devitamina D activada directamente en el tejido constituyael papel esencial de esta síntesis extrarrenal. Sin embargo,se ha demostrado que las personas anéfricas puedenaumentar su calcitriol sérico tras una suplementación de25OHD [6].

RegulaciónLa parathormona (PTH) estimulada durante una dismi-

nución de la calcemia induce la 1-�-hidroxilasa renal yactiva de este modo la formación de calcitriol. La hiper-fosfatemia disminuye la actividad de la 1-�-hidroxilasarenal directamente y mediante el factor de crecimientofibroblástico 23 (FGF23) (cf infra). El calcitriol se inactivapor otra enzima renal (CYP24A1), por una hidroxilaciónen 24 [7], cuya actividad también se estimularía por elFGF23.

Modo de acción y efectosLa vitamina D estimula la absorción intestinal del cal-

cio al aumentar la expresión de moléculas implicadas en eltrasporte de calcio intracelular (calbindina) y transmem-brana (TRVP6) [8]. También incrementa la absorción defosfato en el yeyuno y el íleon. El calcitriol también esun inhibidor potente de la síntesis del ácido ribonucleico(ARN) mensajero de la pre-pro-PTH, lo que constituye unaretroalimentación negativa sobre la PTH, que estimula susíntesis. Las células óseas poseen receptores de vitamina D.El calcitriol participa en la diferenciación osteoclástica [9].Aunque la vitamina D es indispensable para la mineraliza-ción de la matriz ósea sintetizada por los osteoblastos, supapel activo en el proceso de mineralización, con inde-pendencia del que ejerce sobre la absorción intestinalde los minerales, no se ha demostrado. Los ratones con

deficiencia del receptor de la vitamina D presentan unaosteomalacia grave que se corrige por la suplementaciónde calcio en la alimentación [10]. En cambio, en situacio-nes en las que la calcitriolemia es muy elevada, se observaparadójicamente la existencia de una osteomalacia his-tológica. Esto se debe probablemente al hecho de queel calcitriol estimula la síntesis de ciertas proteínas de lamatriz ósea, inhibidoras de la mineralización [11].

Su modo de acción es doble. La vitamina D es, antetodo, una hormona esteroidea y tiene una acción deno-minada «genómica». Atraviesa la membrana plasmáticay se une a un receptor específico (VDR), que tiene unaafinidad 1.000 veces superior por el calcitriol que porla 25OHD. El par VDR-vitamina D se heterodimerizacon el receptor X de los retinoides, atraviesa la mem-brana nuclear y se fija en las secuencias promotorasdel ácido desoxirribonucleico de genes diana y, de estemodo, regula la transcripción de su ARN mensajero. Porotra parte, se ha demostrado in vitro que la 25OHDpuede activar directamente el VDR, con independenciadel calcitriol [12]. La vitamina D también puede inducir laactivación de las vías de senalización de forma indepen-diente de su receptor nuclear [13] (acción «no genómica»),cuyo papel en la homeostasis del calcio aún no está bienprecisado.

Factor de crecimiento fibroblástico 23(Fig. 3)

Síntesis y metabolismoEl FGF23 es una hormona secretada por los osteoblastos

y, sobre todo, por los osteocitos [14]. El FGF23 se glucosilapor la enzima GALNT3, lo que condiciona su actividadbiológica. A concentraciones fisiológicas, el FGF23 se unea los receptores de FGF (FGFR) 1, 3 y 4, sólo cuando estosestán asociados a un correceptor, denominado Klotho,que es una proteína transmembrana que puede escindirsede la membrana y circular por la sangre. Los fenotipos delos ratones deficientes en FGF23 o en Klotho son similares(fosfatemia y calcitriolemia elevadas asociadas a calcifi-caciones tisulares), lo que sugiere que la mayoría de lascaracterísticas de la deficiencia de Klotho se deben al défi-cit de senalización del FGF23. De forma paradójica, estosratones presentan una osteomalacia marcada [15, 16], quepuede estar relacionada con la hipercalcitriolemia y unexceso de expresión de osteopontina en el tejido óseo [17]

dependiente de la PTH.La síntesis de FGF23 se estimula por el aumento de

la fosfatemia, pero también por el calcitriol y, proba-blemente, por la PTH [18], pero esto es controvertido [19].Además, la esclerostina, otra proteína osteocítica queinhibe la vía que favorece la formación ósea Wnt, seríael factor intermedio mediante el cual la PTH controlaríala expresión osteocítica de FGF23 [20]. El FGF23 se inactivapor escisión enzimática.

EfectosEl FGF23 es una fosfatonina: su papel esencial es

aumentar la excreción urinaria de fosfato en el túbuloproximal mediante la inhibición de la expresión delos cotransportadores de sodio-fosfato de tipo II, NPT2ay NPT2c. Además, el FGF23 reduce la cantidad dis-ponible de 1,25(OH)2D, debido a la inhibición de la25-hidroxi-vitamina D-1-�-hidroxilasa que la sintetiza yde la estimulación de la 24-hidroxilasa en los túbulosrenales que la destruye [7]. Como dato interesante, lainterrupción, en ratones, de la vía de senalización delcalcitriol (por inactivación del VDR o de la 25-hidroxi-vitamina D-1-�-hidroxilasa) suprime la mayoría de losefectos de la inactivación de FGF23 o de Klotho sobreel metabolismo mineral [21]. Por último, el FGF23 dismi-nuye la secreción de PTH [22], efecto que desaparece enla insuficiencia renal crónica debido a que las glándulasparatiroides pierden los receptores FGFR1 [23].

EMC - Aparato locomotor 3


Excreción urinaria de P Reabsorción osteoclástica

Reabsorción tubular del Ca

4

2

Absorción digestiva del Py del Ca alimentarios

4

1,25(OH) D

1-α-hidroxilasa FGF23

Calcemia

Calcemia

fosfatemia

PTH

–

–

–

+

+

– –

+

+

+

+

Figura 3. Metabolismo del calcio y del fosfato. En caso de hiperfosfatemia, el hueso secreta el factor de crecimiento fibroblástico (FGF)23, que induce la excreción urinaria del fosfato, al igual que hace la parathormona (PTH). El calcitriol (1,25(OH)2D) sintetizado por el rinón,gracias a la 1-alfa hidroxilasa aumenta la absorción intestinal del calcio (Ca), estimula la producción ósea de FGF23 e inhibe la síntesis dePTH. El FGF23 inhibe la síntesis de calcitriol por el rinón. La PTH, inducida por una hipocalcemia, activa la síntesis de calcitriol por el rinón,que aumenta la absorción intestinal de calcio y de fosfato (PO4), aumenta la reabsorción tubular de calcio y estimula la reabsorción óseaosteoclástica. También incrementa la excreción urinaria de fosfato, al igual que realiza el FGF23.

Resena de la biologíaósea en la osteomalaciaSíntesis y mineralización de la matriz óseaActividades celulares

El hueso es un tejido sumido en un proceso de constanterecambio, denominado remodelación ósea, en la que par-ticipan células osteogénicas (los osteoblastos) y célulasque reabsorben la matriz ósea mineralizada (los osteoclas-tos), cuyas actividades están acopladas en el tiempo y enel espacio [24]. Después de una fase de activación, un grupode osteoclastos aparece en la superficie de una trabécula,reabsorbe la matriz ósea y forma una «laguna». Des-pués de una fase transitoria denominada de «reversión»,un grupo de osteoblastos ocupa su lugar en el seno dela laguna formada previamente por los osteoclastos ydeposita un tejido esencialmente colágeno denominadotejido osteoide. La velocidad de esta aposición varía enel tiempo: al principio es muy rápida (2-3 �m/día) y des-pués se frena de forma progresiva hasta el final de la fasede formación. La morfología de los osteoblastos sigue estecambio: al principio son cuboides y se aplanan a medidaque la laguna se rellena, hasta convertirse en células bor-deantes. Después de un período de tiempo de 15-30 díasen un adulto sano, esta matriz se mineraliza por depósitoprogresivo de cristales de apatita cálcica en el interior delas fibras de colágeno. Este proceso es la mineralizaciónprimaria. Al final de una secuencia de remodelación y sino hay fenómenos patológicos, el balance tisular es nuloy la laguna excavada por los osteoclastos se rellena conmatriz mineralizada, que forma una unidad estructural uosteón. La duración total del período de formación es delorden de 150 días en un adulto sano. La mineralizaciónsecundaria se produce después por acumulación progre-siva de mineral en la matriz, una vez que los osteoblastosse han sustituido por células bordeantes. Dura variosmeses, incluso varios anos. La osteomalacia sólo conciernea los trastornos de la mineralización primaria [25].

Histomorfometría ósea cuantitativaEsta técnica permite medir la mineralización. Se rea-

liza sobre una biopsia ósea de cresta ilíaca cerca de laespina ilíaca anterosuperior con un trocar de 8 mm de

diámetro interno tras la administración de clorhidrato detetraciclina (25 mg/kg/día) antes de la biopsia. La tetraci-clina, que tiene afinidad por el calcio libre, se depositaen la unión entre el tejido osteoide y el tejido minerali-zado, denominada «frente de mineralización» y tiene lapropiedad de emitir una fluorescencia amarilla cuando seobserva con luz UV. Dos tomas de tetraciclina con 15 díasde intervalo provocan la presencia de dos marcados fluo-rescentes en la superficie del hueso, correspondientes ala progresión del frente de mineralización entre las dostomas de tetraciclina. La muestra se analiza sin descalcifi-car. Los cortes se tratan mediante tinciones que permitendiferenciar el hueso mineralizado del tejido osteoide yvisualizar las células óseas. A continuación, se presentanlos parámetros medidos (los que aparecen entre paréntesiscorresponden a la nomenclatura internacional).

Parámetros estáticos. Las superficies osteoides(OS/BS) representan el porcentaje de superficies óseastrabeculares recubiertas de tejido osteoide. Su extensiónvaría con la edad y el sexo, y depende, por una parte,del retraso de la mineralización y, por otra, del númerode unidades de remodelación que están activas en elmomento en el que se realiza la biopsia.

El grosor medio del tejido osteoide (OT) depende tantode la velocidad a la que los osteoblastos depositan lamatriz de colágeno como de la velocidad a la que estamatriz se mineraliza. En el hueso sano, este grosor varíaen un corte de un ribete osteoide a otro, dependiendo de siel corte para por una zona del osteón donde la aposiciónestá en plena actividad (10-15 �m) o a punto de finali-zar (4-6 �m). El grosor medio normal (medido en todoslos ribetes osteoides de cinco cortes no secuenciales) esmenor de 13 �m.

El volumen osteoide (OV/BV) es el porcentaje de huesotrabecular ocupado por tejido osteoide. Depende tantode las superficies osteoides como del grosor de los ribetesosteoides.

Parámetros dinámicos. La velocidad de mineraliza-ción (MAR) es la distancia media entre dos marcas detetraciclina (normal: 0,72 ± 0,12 �m/día).

Las superficies mineralizantes (MS/BS) son el porcentajede superficies óseas trabeculares que presentan un mar-cado con tetraciclina. Su extensión varía con la edad y elsexo.



Pirofosfato

Pirofosfato

Pirofosfato

Fosfato Fosfato

Pit1

TNAP

ANKH ENPP1

Nucleótidos

Colágeno

Figura 4. Mecanismos moleculares que controlan la concen-tración de fosfato extracelular disponible para la mineralización.El osteoblasto expresa en su membrana una fosfatasa alcalina(TNAP) que hidroliza el pirofosfato en fosfato. El pirofosfatoinhibe la mineralización del colágeno, mientras que el fos-fato la estimula. El pirofosfato se sintetiza por una ectoenzimaectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa (ENPP1) a partir denucleótidos como el ATP. La proteína ANKH se encarga del trans-porte transmembrana del pirofosfato. Pit 1 es un transportadorde fosfato.

El retraso de mineralización (MLT, mineralization lagtime) es el número de días entre la aposición osteoidey el inicio de la mineralización, que normalmente esde 24 ± 7 días. Se calcula según la fórmula: MLT = OT /[(MS/BS OS/BS) × MAR]. Por tanto, un incremento delretraso de mineralización (aumento del MLT) induce unaacumulación de osteoide (aumento de OT y de OV/BV).Éste es el rasgo característico de la osteomalacia.

La velocidad de formación ósea (BFR/BS) representala cantidad de tejido óseo mineralizado depositado porunidad de superficie de tejido óseo y por día: BFR/BS =(MS/BS × MAR) /100 en �m3/�m2/día.

Mecanismos molecularesde la mineralización (Fig. 4, 5)

La mineralización de la matriz colágena no es en abso-luto un proceso pasivo. Está sujeta a una regulación muyfina por un sistema de proteínas celulares que controlanlas concentraciones extracelulares locales de fosfato y deproteínas matriciales, que regulan el depósito de mine-rales. La mineralización se debe a un equilibrio entre losfactores que inhiben o promueven el depósito de mine-ral en la matriz. Debido a las altas concentraciones defosfato existentes en todos los compartimentos de alma-cenamiento de calcio, se requieren inhibidores para evitarla precipitación de fosfato de calcio en un momento o enun lugar inapropiado.

Control de la concentración extracelular de fosfato(Fig. 4)

El fosfato inorgánico es un promotor de la mineraliza-ción y el pirofosfato (PPi) es un inhibidor del crecimientocristalino. La fosfatasa alcalina no específica de tejido(TNAP) es una enzima situada en la membrana de lososteoblastos que hidroliza el PPi en fosfato. La proteínade membrana ANK transporta el PPi del citosol hacia elespacio extracelular, mientras que Pit1 (transportador defosfato dependiente del sodio de tipo III) transporta elfosfato del medio extracelular hacia el medio intracelu-lar. La enzima ecto-nucleótido pirofosfato/fosfodiesterasa

FGF1Vit D

PTHSOST ASARM

ASARM

AS

AR

M

PHEX

PHEX

VDR ARN FGF23

FGF23

DMP-1

Excreción urinariadel fosfato

ADN

Figura 5. Papel del osteocito en la mineralización ósea. Elosteocito es el principal responsable de la síntesis del factor decrecimiento fibroblástico (FGF) 23 bajo la dependencia del recep-tor de FGF. Esta síntesis se estimula por la vitamina D (Vit D)mediante el receptor intracelular de la vitamina D (VDR). Laparathormona (PTH) también sería un factor de estimulación delFGF23, bien directamente o bien mediante la inhibición de laacción inhibidora de la esclerostina sobre el FGF23. El osteocitosintetiza la proteína de la matriz dentinaria 1 (DMP-1) que inhibeel FGF23. La proteína PHEX (gen regulador del fosfato con homo-logías con las endopeptidasas en el cromosoma X) es una enzimade membrana que se une a los péptidos ASARM y los inhibe. LosASARM son los productos de la escisión de ciertas proteínas nocolágenas de la familia SIBLINGS (acrónimo inglés de pequenasglucoproteínas que interactúan con el ligando de unión a inte-grina) de la que forma parte DMP-1. Si PHEX está mutada einactiva, la cantidad de FGF23 sintetizada aumenta. Además, lospéptidos ASARM tienen una actividad hiperfosfaturiante propia.ARN: ácido ribonucleico; SOST: esclerostina.

(ENPP1) es capaz de generar pirofosfato por escisión denucleótidos. ANK, ENPP1 y TNAP son reguladas por lavitamina D [26].

Proteínas SIBLINGS, péptidos ASARM y PHEX (Fig. 5)La familia de proteínas denominadas SIBLINGS (acró-

nimo inglés de pequenas glucoproteínas que interactúancon el ligando de unión a integrina), cuyos genes seencuentran agrupados en el locus 4q22 del cromosoma 4,denominado grupo óseo, incluye, entre otras, las proteí-nas MEPE (fosfoglucoproteína extracelular de la matriz),DMP-1 (proteína de la matriz dentinaria 1), la osteopon-tina y la sialoproteína ósea (BSP). Estas proteínas tienenuna afinidad por el mineral y desempenan un papelcomplejo que aún no está totalmente dilucidado en lamineralización ósea.

Las proteínas MEPE y DMP-1 contienen en su por-ción C-terminal motivos peptídicos ricos en serina y enácido aspártico, denominados ASARM, que se liberan porescisión enzimática. Se trata de inhibidores locales dela mineralización ósea que también tienen una acciónsistémica. Durante su liberación a la circulación gene-ral, se comportan como una fosfatonina y aumentanla excreción urinaria de fosfato. Además, en el hueso,DMP-1 frena la síntesis de FGF23: los ratones deficientesen DMP-1 tienen concentraciones séricas de FGF23 muyelevadas y presentan osteomalacia debido a una hipofos-fatemia intensa [27]. El mecanismo de este control aún nose conoce con detalle, pero se sabe que el receptor FGFR1está implicado [28]. La expresión de DMP-1 se ve estimu-lada por la PTH, probablemente mediante la inhibiciónde la esclerostina, una proteína osteocítica que controlala formación ósea.



El gen regulador del fosfato con homologías con lasendopeptidasas en el cromosoma X (PHEX) codifica unaendopeptidasa descubierta en 1995 y se expresa, entreotras, por la línea osteoblástica. Su mutación provoca unraquitismo hipofostatémico ligado al X [29]. PHEX tieneuna afinidad por MEPE, DMP-1 y la osteopontina, asícomo por los péptidos ASARM antes o después de laescisión de su proteína madre. PHEX también puedehidrolizar los péptidos ASARM y bloquea su actividad anti-mineralizante. Los ratones que presentan una mutacióninactivadora de PHEX tienen osteomalacia y presentanconcentraciones séricas elevadas de FGF23 y de MEPE.

� Signos clínicosLas manifestaciones clínicas de la osteomalacia tienen

una intensidad variable y dependen de su etiología y de laedad a la que aparecen. Se observan los síntomas clásicos:dolor óseo difuso, a menudo relacionado con fracturas ofisuras, así como debilidad muscular relacionada con lamiopatía proximal que provoca una dificultad evidentepara la marcha. La clásica marcha anserina (penguin gaitde los anglosajones) puede deberse a la asociación de lamiopatía y de la afectación ósea de la pelvis o de los fému-res, y es una característica constante de los casos graves deosteomalacia. En los pacientes ancianos, los signos clíni-cos de osteomalacia pueden ser discretos o parecidos a losde la osteoporosis. Las deformaciones se observan cuandola enfermedad se instaura en la infancia o la adolescenciao en adultos jóvenes.

Dolor óseo y fracturasEl dolor óseo suele ser difuso y simétrico, con agrava-

ción al caminar. Se localiza primero en la columna lumbary después se extiende a la pelvis, a las caderas y a las cos-tillas. En la exploración física, la palpación de los relievesóseos, sobre todo la presión esternal, costal y de la caraanterior de las tibias, puede ser dolorosa. Estos fenómenosse observan sobre todo en las osteomalacias relacionadascon una carencia de vitamina D, pero están ausentes en lospacientes con hipofosfatemia ligada al X, probablementeporque hay menos lesiones corticales.

Las fracturas se producen, por una parte, debido a laacumulación del tejido osteoide. El riesgo de fracturasobreviene cuando el volumen osteoide es superior al 20%si el volumen óseo es normal, pero puede aumentar si lospacientes ya han perdido hueso trabecular debido a unaosteoporosis asociada. Por otra parte, en las osteomalaciascarenciales, el hiperparatiroidismo secundario aumenta laporosidad cortical, lo que provoca una mayor fragilidadósea.

Las fracturas son más proximales y más numerosas enla osteomalacia que en la osteoporosis. Pueden ser espon-táneas y no siempre son sintomáticas. Caracterizan sobretodo las formas del adulto porque en los ninos los huesosson más «blandos» que frágiles, de modo que las deforma-ciones son más frecuentes. Se producen en las ramas ilioe isquiopúbicas, las costillas, el tercio superior del fémur,pero también en los metatarsianos, en el calcáneo y en eltercio inferior de la tibia. Algunas localizaciones son muysugestivas del diagnóstico de osteomalacia, como la fisurade la escápula o la fractura de la diáfisis femoral. La frac-tura espontánea del esternón sólo se ha descrito en lasosteomalacias del adulto o en los mielomas. Sin embargo,en ocasiones, puede tratarse de fracturas más frecuentes,como una fractura vertebral o una fractura del extremosuperior del fémur, sobre todo si la osteomalacia se asociaa osteoporosis.

La prevalencia de la osteomalacia carencial en lospacientes que presentan una fractura del cuello del fémures muy variable según las series y depende de la población

estudiada y de los criterios considerados por los autorespara el diagnóstico histológico de la osteomalacia. Varíadel 16% en un estudio escandinavo [30] al 65% en un estu-dio indio [31], con cifras de menos del 2% en un estudiorealizado con 1.000 pacientes británicos [32] y del 16% enotro estudio inglés, donde aumentaba con la edad (30%de osteomalacia en mayores de 90 anos) [33].

DeformacionesSe pueden observar deformaciones en las formas gra-

ves, que en la actualidad son excepcionales: tórax en«campana» o en «violín», esternón en «quilla», deforma-ciones de los miembros inferiores con genu valgo o varo.

MiopatíaLa célula muscular esquelética es una célula diana de

la vitamina D y el envejecimiento disminuye sus capaci-dades de respuesta a dicha vitamina. La incidencia de lamiopatía en la osteomalacia es del 10-90%, dependiendode la duración de evolución antes del tratamiento de laenfermedad. La sensación de debilidad muscular es susíntoma inicial más frecuente. La gravedad de la afecta-ción oscila de un déficit muscular detectable sólo duranteuna exploración física atenta, como un signo discretodel taburete, a una impotencia funcional extrema [34]. Nose observan fasciculaciones musculares aunque el tonopuede estar alterado. Los reflejos osteotendinosos son nor-males o exaltados. El estudio histológico muestra unareducción del diámetro de las fibras con una pérdida pre-ferente de las de tipo II sin especificidad [35]. Las enzimasmusculares son normales. Los mecanismos de esta miopa-tía son múltiples: exceso de PTH y, por otra parte, déficit devitamina D. La hipofosfatemia puede ser responsable enparte de la miopatía, pues esta última desaparece cuandose corrige este trastorno metabólico.

Manifestaciones articularesLas artropatías degenerativas de los miembros inferiores

de tipo artrósico se deben a las malformaciones que se pro-ducen durante el crecimiento y, en la mayoría de los casos,se observan en los raquitismos vitaminorresistentes.

La algodistrofia, que puede complicar o no una fisura,puede ser un modo revelador de una osteomalacia [36].

� Pruebas de imagenSignos radiológicos (Fig. 6)

Los signos radiológicos de las osteomalacias vitami-norresistentes se describen más adelante (cf infra).

Radiografías simplesCuando la osteomalacia es generalizada, se caracte-

riza por una desmineralización ósea que suele describirsecomo una trama ósea difusa, algodonosa, como una«radiografía de mala calidad». Se pueden observar múl-tiples vértebras bicóncavas.

La lesión más característica, pero no patognomónicade la osteomalacia es la fisura o estría de Looser-Milkmann [36]. Se trata de una solución de continuidadcortical que aparece como una zona clara, estrecha yrodeada por un ribete de condensación, perpendicular aleje del hueso. La localización y el carácter múltiple y simé-trico de estas fisuras sugieren con fuerza el diagnóstico deosteomalacia. Se sitúan en las escápulas, las costillas, lasramas pubianas y el extremo superior del cuello del fémur.El callo de reparación suele estar ausente. En otros casos,el tipo de fractura es más banal y puede confundirse con



A B

C D

Figura 6. Signos gammagráficos y radiológicos de la osteomalacia.A. Gammagrafía ósea de un paciente con osteomalacia que presenta múltiples fisuras costales (flechas), de los cuellos femorales (puntasde flechas) y de una rama isquiopúbica.B. Estría de Looser en el cuello femoral (punta de flecha).C. Resonancia magnética (gadolinio). Fisura de los dos cuellos femorales (puntas de flechas).D. Resonancia magnética de una fisura de la zona anterior del calcáneo (punta de flecha). Esta fisura no era visible en las radiografíassimples.

una osteoporosis: fractura vertebral o del cuello del fémur,fisura del calcáneo, del pilón tibial o de un metatarsiano.El riesgo de fractura aumenta con la cantidad de tejidoosteoide (no mineralizado y, por tanto, poco resistentedesde el punto de vista biomecánico). Es muy elevado siel volumen de osteoide supera el 20%. En las osteomala-cias muy evolucionadas, se observan signos asociados dehiperparatiroidismo secundario, como reabsorción de lospenachos falángicos y erosiones subperiósticas.

Tomografía computarizaday resonancia magnética (Fig. 6)

Pueden ser útiles en el diagnóstico positivo de la fisura ode la fractura si ésta no es visible en las radiografías simplesy la clínica no permite realizar el diagnóstico [37].

Gammagrafía ósea (Fig. 6)

Los pacientes con osteomalacia florida suelen tenermúltiples focos de hipercaptación en la gammagrafía, delos que algunos corresponden a focos de fisuras o de frac-turas en fase de consolidación [38]. Las zonas de captacióncostales escalonadas y alineadas son bastante sugestivas,así como las zonas de captación del borde interno de lasescápulas y de las ramas pubianas de forma bilateral ysimétrica. A este aspecto se puede sobreanadir una imagencon patrón de «superscan» (aumento difuso de la capta-ción del tecnecio) relacionado con el hiperparatiroidismo

secundario. Cuando no hay datos clínicos y biológicos, elaspecto de esta gammagrafía puede llevar al diagnósticoerróneo de metástasis óseas múltiples [39].

Densitometría óseaDebido a la disminución de la cantidad de mineral en

el seno del tejido óseo, la densitometría ósea lumbar yfemoral, medida mediante absorciometría de rayos X deenergía dual suele ser baja, con una puntuación T clara-mente inferior a –2,5, incluso muy baja (hasta de –6) [40].

� Signos biológicosLos signos biológicos observados durante una osteoma-

lacia dependen, sin duda, de su etiología y de su estadode evolución. Se resumen en el Cuadro 1.

La hipocalcemia (<2,2 mmol/l) se observa en las osteo-malacias carenciales en el 60-70% de los casos según lasseries, pero no está presente en las osteomalacias relacio-nadas con un trastorno del metabolismo del fósforo. Lahipocalcemia suele ser transitoria, porque se corrige ense-guida por el hiperparatiroidismo secundario. Por tanto, laausencia de hipocalcemia nunca debe hacer que se des-carte una osteomalacia.

La hipofosfatemia (<1 mmol/l) se observa en cerca de lamitad de los casos en las osteomalacias carenciales, peropuede estar ausente en la insuficiencia renal. La hipofos-fatemia está presente por definición en las osteomalaciasasociadas a un trastorno del metabolismo del fosfato.



Cuadro 1.Anomalías biológicas en las distintas formas etiológicas de osteomalacia.

Carencia devitamina D

Raquitismovitaminodepen-diente detipo II

Raquitismovitaminorresis-tente ligadoal X

Paraneoplásica Insuficienciarenal

Acidosis tubular Hipofosfatemia

↓ o N ↓ N N ↓ N o ↓ N

↓ o N ↓ ↓ ↓↓↓ ↑ ↓ ↑↑↑ ↑↑ ↑ ↑↑ ↑↑ ↑↑ ↓↓↓N N N N ↓, N o ↑ ↓ ↓ N

↓↓ N N N N o N N

↓↓ ↓↓ N N ↓ o 0 N o ↑ N

↑ ↑↑ N N ↑↑ o N ↑ o N N o ↑N N ↑↑ ↑↑↑↑ ↑↑ N N

PTH: parathormona; FGF: factor de crecimiento fibroblástico.

La hipocalciuria (<2 mmol/día) es un signo precoz decarencia de vitamina D. En presencia de insuficienciarenal, este parámetro carece de valor diagnóstico. Se debemedir la calciuria de 24 horas, que refleja mejor la reservade calcio, mientras que la calciuria en ayunas reflejasobre todo la reabsorción osteoclástica. Sin embargo, enpersonas mayores, no siempre es fácil de realizar. Estahipocalciuria tiene dos orígenes: por una parte, se rela-ciona con la disminución de la cantidad de calcio filtrado(debido a una reducción de la absorción intestinal del cal-cio) y con un incremento de la reabsorción tubular delcalcio, debido al hiperparatiroidismo secundario.

La disminución de la 25OHD sérica (<10 ng/ml) es cons-tante en las osteomalacias carenciales, porque la 25OHDes el mejor reflejo de la reserva vitamínica. La osteomala-cia se desarrolla cuando la concentración sérica de 25OHDes menor de 25 nmol/l de forma prolongada [41]. El calci-triol sérico es bajo o normal [42], dependiendo de las seriesy la etiología de la osteomalacia. En la práctica corriente,su determinación carece de utilidad si se sospecha unaosteomalacia carencial.

El hiperparatiroidismo secundario solo se observa enla osteomalacia relacionada con un trastorno del metabo-lismo de la vitamina D. En la mayoría de los casos, aparececuando la 25OHD sérica es inferior a 30 �g/l. Agrava lahipofosfatemia porque provoca una disminución de lareabsorción tubular de fosfato y tiene una acción perju-dicial sobre el tejido óseo, pues es un estímulo potente dela reabsorción osteoclástica.

El FGF23 sérico se puede medir en la actualidadmediante análisis de inmunoabsorción ligada a enzimas(ELISA). Se puede determinar la forma intacta activa osus fragmentos inactivos. Esta determinación se realiza encaso de diabetes fosfatúrica no explicada.

La elevación de la fosfatasa alcalina total es un signobiológico clásico y fiable cuando no existe una hepatopa-tía, pero es poco sensible. Por desgracia, se han realizadopocos trabajos sobre la aportación de los marcadoresbioquímicos de remodelación ósea en el diagnóstico dela osteomalacia a nivel individual. Demiaux et al handemostrado que la concentración de osteocalcina (unmarcador de actividad osteoblástica) es el doble comopromedio en un grupo de pacientes con osteomalacia res-pecto a controles sanos [43]. En esta serie, la osteocalcinacorrelaciona con parámetros osteoides estáticos (OS/BSy OV/BV), pero no con parámetros dinámicos como laMAR o la BFR/BS. La osteocalcina presenta una correlaciónnegativa con las cifras de 25OHD, pero no con las de cal-citriol. En otro estudio, Hoshino et al [44] han comparadovarios marcadores séricos en pacientes con osteomalaciay en otras enfermedades óseas metabólicas (osteodistrofiarenal, osteoporosis, hiperparatiroidismo primario). Pareceque la fosfatasa alcalina ósea es más discriminativa en laosteomalacia que la osteocalcina y el propéptido carbo-xiterminal del colágeno de tipo I (P1CP). Los marcadores

de la reabsorción [45] están aumentados cuando existe unhiperparatiroidismo secundario. En la osteomalacia hipo-fosfatémica, la fosfatasa alcalina también es el marcadormás sensible del trastorno de la mineralización [46].

� DiagnósticoEn los pacientes mayores, los signos clínicos y radio-

lógicos pueden confundirse en ocasiones con unaosteoporosis, y no están presentes todos los signos bio-lógicos. A partir de los datos recopilados en pacientes conosteoporosis o con osteomalacia y en quienes se realiza-ron biopsias óseas, se ha propuesto una escala diagnósticaque permite descartar la osteoporosis y la osteomalacia.Esta escala permite reservar la biopsia ósea a las formascuya etiología es incierta [47]. Los signos biológicos mássensibles son la hipocalciuria y el aumento de las fosfata-sas alcalinas totales, mientras que el signo biológico másespecífico (aunque el menos sensible) es la hipofosfate-mia.

Diagnóstico etiológico (Fig. 7)

El doble marcado del hueso con tetraciclina, que se rea-liza antes de la biopsia ósea, permite confirmar el trastornode la mineralización. En ausencia de datos histodinámi-cos, sólo se puede constatar un estado de hiperosteoidosisque existe en la osteomalacia, pero que también está pre-sente en el hiperparatiroidismo o la enfermedad de Paget,enfermedades en las que el aumento de los valores de losparámetros de formación estáticos se debe al incrementodel número de unidades de remodelación en actividad,sin que existan trastornos de la mineralización.

Diagnóstico histomorfométricoLos criterios diagnósticos de la osteomalacia son un

incremento del grosor del ribete osteoide (OT) y unaumento del volumen osteoide (OV/BV) (Fig. 7A) aso-ciados a un incremento del retraso de mineralización(MLT) [48]. Este aumento del MLT se relaciona con una dis-minución de la velocidad de mineralización (MAR) y dela relación existente entre la extensión de las superficiesmineralizantes (MS/BS). La velocidad de mineralizaciónpuede reducirse hasta el punto de que los dos marcadoscon tetraciclina se fusionen (Fig. 7B). La consecuenciatisular es la reducción de la velocidad de formación ósea(BFR/BS). Una disminución aislada de la MAR sin acumu-lación de osteoide no es sinónimo de osteomalacia, puesse puede observar en la osteopatía adinámica que existe enla insuficiencia renal, lo que refleja una profunda depre-sión de la aposición osteoblástica. Parfitt ha descrito variasformas histológicas de osteomalacia cuya clasificación se



A

1

2

B C

D E F

Figura 7. Signos histológicos de osteomalacia. Antes (A-C) y después (D-F): tratamiento con vitamina D en el mismo paciente.A. Acumulación de tejido osteoide no mineralizado (en rosa, flechas). 1. Médula ósea; 2. tejido óseo mineralizado en verde. Tinción deGoldner, ×100.B. Marcados con tetraciclina observados con luz ultravioleta. Los marcados están superpuestos (flechas).C. Marcados con tetraciclina observados con luz ultravioleta: las lagunas y los canalículos osteocíticos son poco visibles (flechas), ×400.D. Desaparición de los ribetes osteoides gruesos (flecha). Tinción de Goldner, ×100.E. Marcados con tetraciclina observados con luz UV. Reaparición de dobles marcados por tetraciclina (flecha) que indica la progresión delfrente de mineralización (punta de flecha).F. Marcados con tetraciclina observados con luz UV. Visualización de los canalículos osteocíticos y de las lagunas (flechas), ×400.

Cuadro 2.Clasificación histomorfométrica de la osteomalacia (según [49]).

Forma GrosorosteoideOT (�m)

Retraso de lamineralizaciónMLT (días)

VolumenosteoideOV/BV(%)

Preosteomalacia <12,5 <100 >5

Osteomalacia >12,5 >100 >10

Osteomalaciageneralizada

>12,5 ∞ >10

Osteomalacia focal >12,5 >100 <5

Osteomalacia atípica <12,5 >50 >5

OT: grosor medio del tejido osteoide; MLT: tiempo de retraso de lamineralización; OV/BV: porcentaje de hueso trabecular ocupado portejido osteoide.

resume en el Cuadro 2 [48]. En la osteomalacia grave, sepueden observar osteoclastos reabsorbiendo el osteoide.En este estadio, los osteoblastos son poco activos y tienenun aspecto aplanado. La extensión de las superficies mar-cadas por la tetraciclina disminuye poco a poco hasta ladesaparición completa de cualquier marcado en las formasmás graves.

� EtiologíaLas distintas etiologías de la osteomalacia se resumen

en el Cuadro 3 y las etiologías de origen farmacológico,tomando todos los mecanismos en conjunto, se resumenen el Cuadro 4.

Osteomalacia relacionadacon un trastorno del metabolismode la vitamina DCarencia de exposición solar y/o de aportede vitamina D

La ausencia de exposición solar es un factor esencialde la osteomalacia carencial. En Francia, por ejemplo, enuna población de mujeres con osteopenia de 50-90 anosde edad, se ha observado una concentración de 25OHDinferior a 12 ng/ml en el 27% de ellas [49]. La 25OHD cir-culante correlaciona con la latitud (y, por tanto, con elgrado de insolación) [50]. En las personas mayores ingresa-das en instituciones, que también suman otros factores deriesgo (defecto de insolación relacionado con el confina-miento, alteración de la síntesis cutánea de provitamina Dpor el envejecimiento, disminución de los aportes ali-mentarios), se ha demostrado que el 98% de las personastenían concentraciones séricas de 25OHD menores de10 ng/ml [51]. Los factores ambientales desempenan unpapel más relevante que las variaciones alélicas de losgenes que controlan el metabolismo de la vitamina D [52].

Malabsorción de la vitamina DLa vitamina D es liposoluble, por lo que requiere una

absorción correcta de los lípidos, una superficie intestinallo suficientemente extensa para permitir esta absorcióny un metabolismo normal de las sales biliares. El diag-nóstico de una malabsorción digestiva de la vitamina Des difícil, porque no existe una prueba específica sencilla.



Cuadro 3.Clasificación etiológica de la osteomalacia.

Osteomalacia relacionada con untrastorno del metabolismo de lavitamina D

Carencia de exposición solar y/o de aporte devitamina DMalabsorción intestinal de vitamina DAlteración de la hidroxilación en C25 de lavitamina DDéficit de 1-�-hidroxilasa renalAceleración del catabolismo de la vitamina DPérdidas urinarias de 25OH vitamina DAnomalías del receptor de la 1,25-(OH)2

vitamina D

Osteomalacia o raquitismoindependiente de la vitamina D

Trastorno del metabolismo del fosfato Pérdida renal de fosfatosExceso de FGF23Independiente de FGF23Depleción de fosfato

Carencia de calcio

Inhibición directa de la mineralización Tóxicos óseos: compuestos fluorados; aluminioy magnesio; estroncio, cadmio, torio, acidosis

Hipofosfatasia

Otras formas adquiridas raras deosteomalacia

Fibrogénesis imperfectaOsteomalacia axialMielofibrosisSeudohipoparatiroidismo

FGF: factor de crecimiento fibroblástico.

Cuadro 4.Osteomalacia de origen farmacológico.

Bloqueo de la absorcióndigestiva de vitamina D

Colestiramina

Inhibición de lamineralización

Quelantes del fósforo quecontienen geles de aluminioAntiácidos (aluminio,magnesio)FlúorHierro (interacción tambiéncon el FGF23)

Alteración de la actividadde la 25 hidroxilasa

Fenobarbital, fenitoína,carbamazepinaRifampicina

Síndrome de Fanconi Antivirales de la clase de losanálogos nucleotídicos,tetraciclina caducada,gentamicina, ácido valproico,estreptozotocina,6-mercaptopurina


La medición de las concentraciones séricas de calcidioltras una dosis de carga oral no es fiable en las enferme-dades digestivas [53]. La determinación del calcitriol carecede utilidad.

Se han descrito casos de osteomalacia por malabsor-ción de origen intestinal, como la enfermedad celíaca [54],que es la causa de origen digestivo más frecuente. La dis-minución de la absorción intestinal del calcio acelera amenudo la aparición de un trastorno de la mineralización.La osteomalacia es frecuente (50-70% de los pacientessegún las series) y puede ser la primera manifestación dela enfermedad, porque puede producirse en ausencia deesteatorrea evidente. La determinación de los anticuerposantigliadina y de los anticuerpos antiendomisiales orientael diagnóstico, que se debe confirmar por la observaciónde atrofia vellositaria en biopsias duodenales. La evolu-ción es favorable con una dieta sin gluten.

El déficit de vitamina D es frecuente en la enfermedadde Crohn [55], pero la osteomalacia se describe sobre todoen los pacientes en quienes se ha realizado una resecciónintestinal [56] o que han recibido tratamiento con colesti-ramina [57]. Después de una cirugía bariátrica, sobre todotras una derivación intestinal por obesidad, es frecuenteobservar una disminución de la 25OHD sérica en el ano

posterior a la cirugía, lo que ha motivado la publicación derecomendaciones para la suplementación de vitamina Den esta población. Se observa una osteomalacia en el 4-15% de los casos según las series [58].

La gastrectomía, sobre todo si es extensa, también esuna causa cada vez menos frecuente de malabsorción devitamina D, porque estas intervenciones cada vez se reali-zan menos. La osteomalacia aparece al menos 5 anos trasla intervención.

La osteomalacia es infrecuente, pero posible, en lapancreatitis crónica, sobre todo cuando provoca estea-torrea [59].

Alteración de la hidroxilación en 25de la vitamina D

Las hepatopatías crónicas provocan sobre todo unaosteoporosis con recambio óseo bajo (cirrosis biliar prima-ria, cirrosis alcohólica, etc.). Sin embargo, se han descritovarios casos de osteomalacia asociada a hepatopatías enlas que el trastorno del metabolismo de la vitamina Des de origen múltiple y no se limita a una alteración dela actividad de la 25-hidroxilasa hepática. En la cirrosisbiliar primaria, la osteomalacia se relaciona sobre todocon un defecto de absorción de los lípidos provocadopor el déficit de excreción de sales biliares. En los alco-hólicos crónicos, la desnutrición y la carencia de aportesalimentarios de vitamina D es habitual, pero la osteopatíadescrita con más frecuencia es sobre todo la osteoporosis.En la insuficiencia hepática, se observa una disminuciónde la síntesis de la VDBP, que, no obstante, contribuyemuy poco a la reducción de la 25OHD circulante, por-que la VDBP está muy poco saturada (<5%). Además, unainsuficiencia hepática grave que llegue a provocar unadisminución de la 25-hidroxilasa suele causar el falleci-miento del paciente mucho antes de que tenga tiempode desarrollar una osteomalacia. Hasta el momento, sehan descrito casos infrecuentes de déficit genético de laactividad de la 25-hidroxilasa hepática [60].

Déficit de 1-�-hidroxilasa renalExiste un déficit genético de la actividad de la 1-�-

hidroxilasa renal de tipo autosómico recesivo (mutaciónlocalizada en el cromosoma 12q13-14) [61] denominadoraquitismo vitaminodependiente de tipo I o raquitismoseudocarencial de Prader. Se manifiesta muy pronto



durante los primeros 6 meses de vida y se caracteriza porhipocalcemia, hipofosfatemia e hipocalciuria, asociadasa una cifra sérica normal o elevada de 25OHD y a undescenso del calcitriol. En cambio, la actividad de la 24-hidroxilasa es normal. Estos pacientes son insensibles altratamiento con calcidiol y su cuadro se resuelve con cal-citriol [62].

En la insuficiencia renal crónica, la reducción nefrónicaprovoca una disminución de la síntesis renal de calci-triol a partir de un aclaramiento de creatinina menor de50 ml/min, por lo que puede provocar osteomalacia. Ade-más, la hiperfosfatemia induce la síntesis de FGF23, quetiene una acción antivitamina D (cf supra). La incidenciade osteomalacia aislada en la osteodistrofia renal es infre-cuente, pero varía según las series [63]. En la mayoría delas ocasiones, se asocia a lesiones de hiperparatiroidismosecundario con hiperreabsorción ósea en el contexto de laosteopatía mixta urémica. Para establecer el diagnósticode osteomalacia en un paciente con insuficiencia renal,primero hay que descartar otras causas: acidosis, carenciade aporte de vitamina D, depleción de fosfato por excesode quelantes de fosfatos e intoxicación por aluminio, queahora es excepcional.

Aceleración del catabolismode la vitamina D

La vitamina D que no se utiliza y que no se almacenase cataboliza en el hígado por una serie de oxidacionesque dan lugar a la formación de metabolitos inactivos,como el metabolito terminal, el ácido calcitroico. Las enzi-mas hepáticas responsables de esta degradación puedenestimularse esencialmente por los anticomiciales (bar-bitúricos antiguamente, pero también carbamazepina ydifenilhidantoína) y la rifampicina (revisión en [64]). Estostratamientos a largo plazo pueden modificar el catabo-lismo de la vitamina D, de modo que pueden inducirosteomalacia. Hace 40 anos, se describió una mayor fre-cuencia de hipocalcemia y una disminución de la 25OHDsérica en pacientes con epilepsia, lo que parecía estarrelacionado con la dosis y la duración del tratamientoanticomicial, y se describieron casos de osteomalacia.Más tarde, se observó que la osteomalacia desarrolladadurante un tratamiento anticomicial era posible, aunqueinfrecuente [65], y a menudo se relacionaba con un défi-cit de aporte alimentario de vitamina D o una ausencia deexposición solar, sobre todo en personas ingresadas en ins-tituciones. En estas últimas, Nilsson et al [66] han estimadoque la incidencia de fracturas es del 10% en una poblaciónde 155 pacientes. Por otra parte, se ha demostrado que losbarbitúricos y la fenitoína podían inhibir directamenteel transporte digestivo del calcio, con independenciadel metabolismo de la vitamina D. Por ejemplo, lahipocalcemia observada durante un tratamiento antico-micial es de origen multifactorial. Sin embargo, pareceque, con independencia de su mecanismo, los pacien-tes epilépticos tratados tienen una mayor necesidad devitamina D [67], incluso aunque no estén ingresados eninstituciones.

Pérdidas urinarias de 25OHDSe describen en el síndrome nefrótico en ausencia de

insuficiencia renal y se relacionan con la fuga urinaria dela VDBP. Estos pacientes presentan una hipocalcemia rela-cionada en parte con la hipoalbuminemia y, en ocasiones,hiperparatiroidismo [68]. La 25OHD sérica y la VDBP estánmuy reducidas y el calcitriol total está disminuido. En unestudio histomorfométrico realizado en pacientes con sín-drome nefrótico de 3 anos de evolución como promedio yque no recibían suplementación de vitamina D se ha des-crito la presencia de osteomalacia en la mitad de ellos [69].La MLT mostraba una correlación positiva con la duracióndel síndrome nefrótico y la intensidad de la proteinuria.

Anomalías del receptor de la 1,25(OH)2

vitamina DEn 1978, Brooks et al [70] describieron un paciente que

presentaba hipocalcemia y osteomalacia asociadas a unacalcitriolemia muy elevada, que sugería una resistenciade los órganos diana al calcitriol. Esta enfermedad, deno-minada raquitismo vitaminodependiente de tipo II serelaciona con mutaciones del receptor de la vitamina D yes autosómica recesiva. Dos tercios de los pacientes tienenalopecia y, algunos, anomalías dentales o quistes epidér-micos. Los signos biológicos consisten en hipocalcemia,hipofosfatemia e hiperparatiroidismo.

Exceso de calcitriolEl exceso de calcitriol circulante se puede asociar a

osteomalacia. Este fenómeno se describe en modelosde ratones manipulados genéticamente que presentanhipercalcitriolemia (deficiencia de Klotho, de FGF23, de24-hidroxilasa [71]), pero también en personas en quienesse ha administrado un exceso de calcitriol [72]. Esta para-doja aparente podría explicarse por el hecho de que elcalcitriol excesivo induciría la síntesis ósea de proteínasque inhiben la mineralización, como la osteopontina [11].

Raquitismos u osteomalaciasindependientes de la vitamina DOsteomalacia relacionada con un trastornodel metabolismo del fosfato (revisado en [73])Depleción de fosfato

Se trata de una causa infrecuente de osteomalacia, por-que la carencia de aporte de fosfatos es excepcional.Puede relacionarse con la toma crónica (al menos durante2 anos) de antiácidos con fines antiulcerosos que conten-gan geles de aluminio y de magnesio o de sucralfato, quetiene la capacidad de quelar el fosfato intestinal [74], quedeja de absorberse. La calcemia es normal, la fosfatemiaes baja y la fosfatasa alcalina está elevada. La eliminaciónrenal de fosfato está muy disminuida, mientras que la cal-ciuria suele estar aumentada y la calcitriolemia es normalo elevada. Si ha predominado la ingestión de gel de alu-minio, el trastorno de la mineralización se puede agravarpor una intoxicación con aluminio [75]. Los signos desa-parecen cuando se suspenden los geles de aluminio y seadministra una suplementación de fósforo.

Se han descrito casos de osteomalacia en pacientescon insuficiencia renal no dializados y sometidos a unarestricción intensa de fosfato de forma prolongada; sinembargo, no se había observado ningún caso de hipofos-fatemia durante todo el seguimiento [76]. Por otra parte,una hipofosfatemia moderada crónica sin carencia de fos-fato provoca sobre todo una osteoporosis con bajo nivelde remodelación y no una osteomalacia.

El déficit de aporte de fosfatos como causa de osteo-malacia se ha descrito al principio de la utilización de lanutrición parenteral en pacientes pediátricos; el trastornode la mineralización se resolvía si los pacientes recibíansuplementación de fosfatos [77]. Asimismo, la lactanciamaterna puede causar trastornos de la mineralización sino se realiza una suplementación de fosfatos en los pre-maturos [78].

Pérdida renal de fosfatosPor exceso de FGF23. Estas afecciones asocian una

hipofosfatemia por fuga urinaria de fosfato y una cal-citriolemia anormalmente baja teniendo en cuenta lahipofosfatemia. La PTH sérica es normal y el FGF23 séricoestá elevado. Las causas del raquitismo y osteomalaciarelacionadas con mutaciones genéticas (hereditarias omosaicismo) se resumen en el Cuadro 5.

Raquitismo vitaminorresistente hipofosfatémico familiarrelacionado con el X (RHX). Se trata de la causa



Cuadro 5.Etiologías de las formas de raquitismo/osteomalacia relacionadas con mutaciones genéticas (hereditarias o no).

Nombre y mecanismo Molécula mutada

Por anomalía del metabolismode la vitamina D

Raquitismo autosómico vitaminodependientede tipo I o raquitismo seudocarencial de PraderDéficit de hidroxilación en C1

1-�-hidroxilasa renal

Déficit de hidroxilación en C25 25-�-hidroxilasa hepática

Anomalías del receptor de la 1-25 dihidroxivitamina D o raquitismo vitaminodependientede tipo II

Receptor de la vitamina D(VDR)

Por pérdida renal de fosfatos Anomalías del metabolismo deFGF23

Raquitismo hipofosfatémicoligado al X

PHEX

Raquitismo autosómicodominante hipofosfatémicoDisminución de ladegradación del FGF23

FGF23

Raquitismo autosómicorecesivo hipofosfatémicoAumento de la producción deFGF23

DMP-1

Displasia osteoglofónica FGFR1

Síndrome del nevo epidérmico FGFR3

Displasia fibrosa ósea,enfermedad deMcCune-AlbrightExceso de síntesis de FGF23por los osteoblastos de loshuesos afectados de displasia,mosaicismo

GNAS1

Independientes del FGF23 Raquitismo hereditariohipofosfatémico conhipercalciuriaDefecto de transporte defosfato en el túbulo renal yaumento de la producción decalcitriol

SLC34A3

Raquitismo hipofosfatémicorecesivo ligado al X

Defecto de endocitosis ydistribución de lostransportadores de fosfato enel túbulo renal

CLCN5

Síndrome de Lowe o síndromeóculo-cerebro-renal

Mutación de lafosfatidilinositol 4,5-bisfosfato5-fosfatasa que induce undefecto de endocitosis de lostransportadores de fosfato enel túbulo renal

OCRL

Por inhibición directa de lamineralización

HipofosfatasiaExceso de pirofosfato porinactivación de la fosfatasaalcalina

TNAP

Acidosis tubular renalhereditaria

SLC4A1


más frecuente de raquitismo hereditario relacionadocon una pérdida renal de fosfato. Su frecuencia es de1/20.000 nacimientos. Este raquitismo se relaciona conuna mutación inactivadora de PHEX [79]. Los síntomasaparecen desde la infancia (raquitismo), pero se han obser-vado formas en adultos comprobadas desde el punto devista genético [80].

En adolescentes, existen deformaciones de los miem-bros inferiores (coxa vara, genu varo o valgo), dolor óseoy talla baja. A esta edad, pueden producirse fracturas ofisuras, pero son infrecuentes. Los síntomas se atenúan alfinal de la pubertad, pero si se realiza una biopsia óseaen la edad adulta, los trastornos de la mineralización

persisten. En los adultos, las fisuras son menos habitua-les y su frecuencia aumenta con la edad. La rigidez de lasarticulaciones de los miembros es común y se relacionacon una artrosis precoz.

Desde el punto de vista radiológico, además de las defor-maciones adquiridas en la infancia, se pueden observarosificaciones de las entesis, en especial de la pelvis, lacolumna, el hombro y el codo [81]. La masa ósea tiende aaumentar con la edad, quizá debido a estas entesopatías,pero también existe un aumento del volumen trabecularóseo en la biopsia.

En el estudio histológico, además del trastorno dela mineralización, se observa la presencia de zonas



hipomineralizadas alrededor de las lagunas osteocíticasque pueden persistir incluso después de un tratamientoeficaz del trastorno de la mineralización [82].

Raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante(RHAD). Se produce por mutaciones del gen del FGF23que evitan su inactivación por escisión enzimática [83], demodo que su concentración sérica está aumentada. Porotra parte, se ha descrito una translocación en la proxi-midad del gen de alfa-Klotho, que provoca un raquitismohipofosfatémico con elevación de la concentración séricade Klotho, de FGF23 y de PTH.

Raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo (RHAR).Se han descrito dos tipos. El tipo I se relaciona con unamutación inactivadora de DMP-1 [84]. Persiste en la edadadulta como una osteomalacia asociada a una osteosclero-sis vertebral y osificaciones extraesqueléticas. El tipo 2 sedebe a una mutación de ENPP1 (cf supra) [85]. También seacompana de una pérdida urinaria de fosfatos. En cuantoa la clínica, a veces se asocia a calcificaciones vascularesdesde la infancia y, en la edad adulta, a una osificación delligamento longitudinal posterior causante de compresiónmedular que requiere tratamiento quirúrgico.

Raquitismos relacionados con las mutaciones de los recep-tores de los FGF. La displasia osteoglofónica es unaenfermedad autosómica dominante relacionada con unamutación activadora del receptor de tipo 1 del FGF, queestá implicado en la activación de la síntesis del FGF23(FGFR1) [86]. El síndrome del nevo epidérmico es un mosai-cismo que implica mutaciones activadoras del receptor detipo 3 del FGF. Algunos pacientes afectados tienen ano-malías óseas unilaterales, un FGF sérico elevado y unraquitismo hipofosfatémico.

Osteomalacia y síndrome de McCune-Albright. Se tratade un mosaicismo por mutación poscigótica que afecta algen que codifica la proteína de senalización intracelulargen estimulador de la proteína alfa de unión a nucleó-tidos, que provoca una displasia fibrosa poliostótica. Enalgunos pacientes, se observa una hipofosfatemia rela-cionada con el exceso de secreción de FGF23 por loshuesos afectados, así como una osteomalacia secundaria aello [87].

Osteomalacia paraneoplásica hipofosfatémica. Este cua-dro es un trastorno infrecuente (300 casos publicadoshasta el momento [88]). La osteomalacia hipofosfatémicase relaciona con la presencia de un tumor mesenquima-toso, en la mayoría de los casos benigno, cuya resección,cuando es posible (lo que no siempre sucede) cura la enfer-medad. Aparece en pacientes de 20-50 anos (extremos:6-88 anos) y el intervalo entre el inicio de los signos deosteomalacia y el descubrimiento del tumor se descubretras un promedio de 5-15 anos [89]. Estos pacientes, al con-trario que en el RHX, presentan dolor óseo y miopatía,pero nunca desarrollan entesopatías. Los tumores descri-tos con más frecuencia son los hemangiopericitomas, perose ha publicado la asociación con una displasia fibrosa,neurofibromatosis, tumores malignos pulmonares o unhistiocitoma maligno. Los tumores son óseos en el 40% delos casos. La gammagrafía con octreótida suele ser útil parala localización del tumor. Estos tumores secretan FGF23en la mayoría de los casos [90], aunque se ha descrito unasobreexpresión de MEPE o de otra fosfatonina (la proteínarelacionada con frizzled secretada) [91].

Intoxicación por hierro. La administración aguda desales de hierro puede provocar hipofosfatemias por excesode secreción de FGF23 debido a mecanismos aún no cono-cidos [92].

Independientes del FGF23.Raquitismo recesivo hipofosfatémico ligado al X. Este cua-

dro asocia una nefrocalcinosis y una hipercalciuria conlitiasis en la infancia, así como anomalías tubulares proxi-males que provocan una proteinuria moderada. Tambiénse denomina enfermedad de Dent. Las anomalías gené-ticas responsables son de dos tipos: una mutación delgen CLCN5 de un canal de cloro renal CIC-5, o una

Cuadro 6.Principales etiologías del síndrome de Fanconi.

Hereditarias Adquiridas

Cistinosis Enfermedades renales: trasplanterenal, síndrome nefrótico,hemoglobinuria paroxísticanocturna

Síndrome de Lowe Síndrome de Sjögren

Tirosinemia Amiloidosis

Enfermedad de Wilson Mieloma

Encefalopatía esclerosantesubaguda

Farmacológica: tetraciclinacaducada, gentamicina, ácidovalproico, estreptozotocina,6-mercaptopurina, antivirales(tenofovir, adefovir dipivoxilo),deferasirox

GalactosemiaIntolerancia a la fructosa

Exposición a metales pesados:cadmio, plomo, mercurio, torioCisplatino

Síndrome de Alport Intoxicaciones; inhalación detolueno

mutación de un gen OCRL1 que codifica una fosfatidili-nositol bisfosfato 5-fosfatasa, implicada en la endocitosis.Las mutaciones de este gen dan lugar al síndromeóculo-cerebro-renal de Lowe, que se caracteriza por con-centraciones séricas elevadas de lactato deshidrogenasa yde creatina cinasa.

Hipercalciuria hipofosfatémica hereditaria. Es una afec-ción recesiva y se puede diagnosticar en la edad adulta.Se relaciona con una mutación inactivadora del trans-portador de fosfato del túbulo renal proximal NPT2c(SLC34A3). Los signos clínicos corresponden a un raqui-tismo. Desde el punto de vista biológico, se observa unahipofosfatemia relacionada con una disminución de latasa de reabsorción tubular del fósforo y una hipercalciu-ria. La calcitriolemia está elevada, lo que probablementesea secundario a la hipofosfatemia y explique la hipercal-ciuria. La PTH es normal o baja. Las anomalías biológicas(salvo la pérdida renal del fosfato) e histológicas secorrigen mediante un mayor aporte de fósforo. Algunospacientes tienen una hipercalciuria y una hipofosfatemiamoderada, pero no osteomalacia.

Síndrome de Fanconi. La hipofosfatemia se relacionacon una pérdida renal de fosfatos en relación con unatubulopatía renal. La pérdida de fosfatos puede apare-cer de forma aislada o asociarse a una pérdida renal deglucosa, de aminoácidos, de calcio y a veces de bicar-bonato, lo que causa una acidosis sin anomalía de lafunción renal. El síndrome de Fanconi puede ser adqui-rido o hereditario. Las causas de este síndrome se resumenen el Cuadro 6. Dos causas descritas más recientementeson la prescripción de antivirales de la clase de los aná-logos nucleotídicos utilizados en el tratamiento de lospacientes infectados por el virus de la inmunodeficien-cia humana [93] o en el tratamiento de la hepatitis B [94]

y el deferasirox, un quelante de hierro administrado porvía oral en las betatalasemias [95] y en otras enfermedadeshematológicas.

Acidosis tubular distal. Cuando es hereditaria, esuna enfermedad de transmisión autosómica dominantede penetrancia variable, que asocia litiasis renales derepetición e hipotonía muscular relacionada con hipopo-tasemia. Se relaciona con una mutación del gen SLC4A1,que codifica un transportador de aniones [96]. Desde elpunto de vista biológico, además de la hipofosfatemia,que es moderada, existe una acidosis metabólica hiper-clorémica con una alcalinidad paradójica de la orina. Lacalcitriolemia es normal. Se observa una hipercloremia yuna hipercalciuria que contribuyen a la aparición de laslitiasis. La osteomalacia es infrecuente en la actualidad,



debido a que el tratamiento de la acidosis se comienzapronto. La acidosis tubular distal puede ser adquirida ysecundaria, entre otras, a una nefropatía intersticial, a unsíndrome de Sjögren o a una intoxicación iatrogénica poróxido de hierro.

Hiperparatiroidismo primario. Puede provocar unahipofosfatemia grave y una pérdida intensa de fosfa-tos relacionada directamente con la acción tubular dela PTH. Por tanto, en casos infrecuentes, puede causaruna osteomalacia [97], sobre todo en hiperparatiroidis-mos muy evolucionados, lo que es infrecuente en laactualidad.

Carencia de calcioLos trastornos de la mineralización debidos a una caren-

cia de calcio sin carencia de vitamina D se han descritosobre todo en la infancia [98]. En adultos, se ha senalado aun defecto de absorción digestiva del calcio relacionadocon una dieta rica en fitatos aportados por los cerealescomo una causa posiblemente aditiva de osteomalacia enpersonas de origen asiático.

Varios autores han descrito una osteomalacia que seproduce en pacientes con metástasis osteocondensan-tes de cáncer de próstata. Algunos de ellos atribuyeneste trastorno de la mineralización a osteomalacias detipo paraneoplásico hipofosfatémico. En realidad, se hademostrado ampliamente que estos pacientes presen-tan en realidad una carencia cálcica debido a la mayordemanda de mineral relacionada con una osteogénesisde origen metastásico [99]. Estos pacientes suelen presen-tar además una hipocalcemia y una hipocalciuria asociadaa la hipofosfatemia o presentan un hiperparatiroidismosecundario intenso responsable de la elevación de la calci-triolemia. Con frecuencia son sintomáticos (dolor difuso,fracturas), pero los síntomas clínicos y los signos histoló-gicos de osteomalacia mejoran mediante el tratamientocon vitaminas y calcio.

Inhibición directa de la mineralizaciónTóxicos óseos que inhiben la mineralización

Compuestos fluorados. Se ha descrito que puedencausar osteomalacia: el agua de Vichy [100], el ácido niflú-mico y el fluoruro de sodio o el monofluorofosfatodisódico cuando se prescriben en el tratamiento de laosteoporosis. En la insuficiencia renal, el beber agua lige-ramente fluorada y, en ocasiones, el flúor contenido enlos banos de diálisis han podido causar algunos cuadrosde osteomalacia.

Bifosfonatos. Los bifosfonatos de primera genera-ción, como el etidronato (EHDP) pueden provocar laaparición de una osteomalacia. Hasta el momento, no seha descrito ningún caso de osteomalacia por alendronato,risedronato o zoledronato.

Intoxicaciones por metales. Se describen en elCuadro 6.

Acidosis. En la insuficiencia renal, agrava la dismi-nución de la actividad de la 1-�-hidroxilasa renal, peroes probable que también actúe más directamente sobrela mineralización ósea [101]. Se han observado casos deosteomalacia hipofosfatémica relacionados con la acido-sis metabólica en las anastomosis ureterodigestivas (p. ej.,ureterosigmoidostomía) que se curan tras la alcaliniza-ción.

HipofosfatasiaSe trata de una enfermedad genética cuya incidencia

es de 1/1.000.000 nacimientos y que se relaciona conun defecto de la actividad de la isoenzima no específica(hueso/hígado/rinón) de la fosfatasa alcalina y cuya trans-misión es autosómica recesiva. Existen cuatro formas, quese clasifican según su momento de aparición durante lavida [102]. En los adultos (tipo IV), se puede manifestar alos 50-59 anos por la aparición recidivante de fracturas

de los metatarsianos. La mayoría de los adultos afecta-dos refieren anomalías dentales, como la pérdida precozde los dientes temporales durante la infancia. Desde elpunto de vista histológico, se observa una acumulación detejido osteoide cuya aparición se debería a la acumulaciónde pirofosfatos (no degradados por la fosfatasa alcalinadeficiente), que son inhibidores de la mineralización, queexplicaría la aparición de una condrocalcinosis frecuente-mente asociada.

Otras formas de osteomalacia adquiridasraras de mecanismo desconocido

La fibrogénesis imperfecta [103], la osteomalacia axial, lamielofibrosis [104] y el seudohipoparatiroidismo son causasexcepcionales de osteomalacia.

� TratamientoDepende de la etiología.Las osteomalacias carenciales o por malabsorción diges-

tiva se curan en 6-8 meses con vitamina D2 o D3 enposologías de 2.000 y 4.000 UI/día. También se puedeadministrar colecalciferol en dosis de 100.000 UI cada15 días y después mensualmente ajustando las dosis alos análisis de seguimiento [105]. En caso de hipocalcemiagrave, se puede utilizar la forma 25 hidroxilada o calcife-diol, 10-20 gotas/día (1 gota = 5 �g). La asociación de unsuplemento cálcico de 1-2 g/día es indispensable [106] y ladosis depende de la presencia de hipocalcemia y de hiper-paratiroidismo secundario pronunciado. La vigilancia dela calcemia se realiza una vez al mes. La dosis diaria decalcio se reduce cuando la PTH se normaliza. La regresióndel dolor óseo y de la debilidad muscular se produce deforma espectacular en 1-2 meses, seguida por la desapari-ción de las fisuras. El tratamiento con vitamina D corrigelas anomalías musculares y mitocondriales muscularesobservadas en los animales con carencia de vitamina D.La calcemia es la primera en aumentar y se normalizadesde el primer mes en la mayoría de las ocasiones. Lafosfatemia aumenta en paralelo a la calcemia al principiodel tratamiento y alcanza valores en ocasiones superio-res a lo normal durante varias semanas para normalizarseen una segunda fase. La fosfatasa alcalina puede aumen-tar al principio del tratamiento, sobre todo en los casosde osteomalacia de larga evolución. La PTH disminuyeprogresivamente y esta regresión del hiperparatiroidismosecundario contribuye a mejorar la tasa de reabsorcióntubular de fosfatos y la fosfatemia. La remineralizacióndel esqueleto se puede evaluar por la determinación dela densidad mineral ósea, que puede aumentar hasta un20% en 6 meses [107].

Las dosis de vitamina D se reducen a continuación, perose recomienda una prevención de las recidivas medianteun suplemento diario de 600-1.000 UI/día o una admi-nistración de vitamina D que oscila de 200.000 UI dosveces al ano a 100.000 UI/mes o cada dos meses, segúnlos pacientes y sus factores de riesgo de carencia. Hayque insistir en la importancia de la prevención primariay secundaria [108]. Se debe senalar que la biodisponibili-dad de las formas inyectables es peor que la de las formasorales.

Un estudio prospectivo realizado con pacientes osteo-malácicos tratados durante un promedio de 2 anos hademostrado que el tratamiento con vitamina D corre-gía el trastorno de la mineralización (reducción delvolumen osteoide y aumento del volumen trabecularóseo mineralizado) en los dos compartimentos óseoscortical y trabecular. Sin embargo, se observaba unapérdida ósea cortical irreversible, relacionada con eladelgazamiento de las corticales, debido a la hiperreab-sorción endóstica inducida por el hiperparatiroidismosecundario.



Los cuadros de osteomalacia relacionados conun defecto de hidroxilación en 25 requieren unasuplementación de 25OHD en dosis de 25-50 �g/día(1 �g = 40 UI).

La osteomalacia por defecto de la 1-alfa-hidroxilaciónrenal siempre se ha tratado y se trata con derivados1-alfa hidroxilados de vitamina D: la 1,25(OH)2D3 o la 1-alfa-vitamina D. Sin embargo, el descubrimiento de unaactividad 1-alfa-hidroxilasa extrarrenal no despreciableha llevado a que se procuren mantener normales lasconcentraciones séricas de 25OHD en la insuficienciarenal, incluso en caso de diálisis, para obtener una con-centración sérica de 30 mg/l al menos. Los derivados1-alfa-hidroxilados se prescriben (0,25-3 �g/día) cuando,en ausencia de hipercalcemia o de hiperfosfatemia inten-sas, la PTH sigue estando demasiado elevada. En tal caso,se recomienda una monitorización periódica de la calce-mia [109].

El raquitismo o la osteomalacia ligados al X se tratancon dosis altas de calcitriol (1-3 �g/día) o con 1-alfa vita-mina D (2-6 �g/día), ajustando la dosis en función de lacalcemia, de la calciuria y de la fosfatemia (1-4 g de fósforoelemento/día). La tolerancia digestiva del fósforo puedeser un factor limitante. La pérdida urinaria de calcio yde fósforo puede reducirse mediante la adición de undiurético tiazídico, pero sus efectos secundarios tambiénpueden ser limitantes. El tratamiento debe monitorizarseestrechamente, porque unas dosis demasiado altas de fós-foro pueden causar un hiperparatiroidismo secundario ydespués terciario. Sin embargo, desde la aparición del cal-citriol, el control de la secreción de PTH es más fácil.Sin embargo, debido a que se obtienen concentracionesséricas elevadas de 1,25(OH)2D con el tratamiento, sepuede ocasionar una hiperabsorción digestiva de calcio yuna hipercalcemia/hipercalciuria. El FGF23 circulante semantiene elevado o aumenta con el tratamiento de vita-mina D. Se ha descrito el uso de cinacalcet para evitar elhiperparatiroidismo [110]. La continuación del tratamientoen la edad adulta se plantea en función del riesgo de hiper-paratiroidismo secundario por una parte y de la posibletoxicidad renal a largo plazo de la vitamina D con des-arrollo de nefrocalcinosis o de litiasis, por otra. Un ensayoprospectivo ha demostrado que la asociación de calcitrioly fosfato mejoraba el dolor óseo en el 87% de los casos enadultos; las anomalías histológicas se atenuaban, pero nodesaparecían [111].

Se pueden proponer correcciones quirúrgicas de lasdeformaciones de los miembros, incluso en la edad adulta,así como el tratamiento quirúrgico de un hiperparatiroi-dismo autonomizado.

La osteomalacia relacionada con un exceso de FGF23se trata mediante el aporte de fosfato, e incluso de vita-mina D. Se están estudiando varios tratamientos conanticuerpos anti-FGF23 [112].

La osteomalacia paraneoplásica requiere la reseccióndel tumor cuando éste se identifica. Si el tumor no se loca-liza, la asociación de fósforo y calcitriol puede mejorar laenfermedad sin curarla.

La osteomalacia no hipofosfatémica relacionada conla acidosis puede curarse simplemente mediante alcali-nización, como sucede sobre todo en las anastomosisureterodigestivas [113] y en la insuficiencia renal en algunoscasos. Si se opta por anadir calcio al tratamiento, el carbo-nato cálcico es la única sal de calcio de elección, porquees la más alcalina.

Las osteomalacias relacionadas con la acumulación detóxicos en el hueso no suelen ser sensibles a la adición decalcio o de vitamina D. Sólo el tratamiento con deferoxa-mina puede quelar el aluminio y se utiliza ampliamenteen la insuficiencia renal.

Un estudio reciente ha descrito los efectos beneficiososde un tratamiento con fosfatasa alcalina recombinanteen los casos de hipofosfatasia muy grave en ninospequenos [114].

� Bibliografía[1] Holick MF. Environmental factors that influence the

cutaneous production of vitamin D. Am J Clin Nutr1995;61(Suppl. 3):638S–45S.

[2] Blum M, Dolnikowski G, Seyoum E, Harris SS, BoothSL, Peterson J, et al. Vitamin D(3) in fat tissue. Endocrine2008;33:90–4.

[3] Jones G. Pharmacokinetics of vitamin D toxicity. Am J ClinNutr 2008;88:582S–6S.

[4] Cheng S, Massaro JM, Fox CS, Larson MG, Keyes MJ,McCabe EL, et al. Adiposity, cardiometabolic risk, andvitamin D status: The Framingham Heart Study. Diabetes2010;59:242–8.

[5] Nykjaer A, Dragun D, Walther D, Vorum H, Jacobsen C,Herz J, et al. An endocytic pathway essential for renaluptake and activation of the steroid 25-(OH) vitamin D3. Cell1999;96:507–15.

[6] Jongen MJ, van der Vijgh WJ, Lips P, Netelenbos JC.Measurement of vitamin D metabolites in anephric subjects.Nephron 1984;36:230–4.

[7] Shimada T, Hasegawa H, Yamazaki Y, Muto T, Hino R,Takeuchi Y, et al. FGF-23 is a potent regulator of vitamin Dmetabolism and phosphate homeostasis. J Bone Miner Res2004;19:429–35.

[8] Dimke H, Hoenderop JG, Bindels RJ. Molecular basisof epithelial Ca2+ and Mg2+ transport: insights from theTRP channel family. J Physiol 2011;589:1535–42.

[9] Roodman GD, Ibbotson KJ, MacDonald BR, Kuehl TJ,Mundy GR. 1,25-dihydroxyvitamin D3 causes formation ofmultinucleated cells with several osteoclast characteristicsin cultures of primate marrow. Proc Natl Acad Sci U S A1985;82:8213–7.

[10] Amling M, Priemel M, Holzmann T, Chapin K, Rueger JM,Baron R, et al. Rescue of the skeletal phenotype of vitamin Dreceptor-ablated mice in the setting of normal mineral ionhomeostasis: formal histomorphometric and biomechanicalanalyses. Endocrinology 1999;140:4982–7.

[11] Lieben L, Masuyama R, Torrekens S, Van Looveren R,Schrooten J, Baatsen P, et al. Normocalcemia is maintai-ned in mice under conditions of calcium malabsorption byvitamin D-induced inhibition of bone mineralization. J ClinInvest 2012;122:1803–15.

[12] Ritter CS, Armbrecht HJ, Slatopolsky E, Brown AJ. 25-hydroxyvitamin D3 suppresses PTH synthesis and secretionby bovine parathyroid cells. Kidney Int 2006;70:654–9.

[13] De Boland AR, Norman AW. 1-alpha, 25(OH)2-vitamin D3

signaling in chick enterocytes: enhancement of tyrosinephosphorylation and rapid stimulation of mitogen-activatedprotein (MAP) kinase. J Cell Biochem 1998;69:470–82.

[14] Liu S, Zhou J, Tang W, Jiang X, Rowe DW, Quarles LD. Pat-hogenic role of Fgf23 in Hyp mice. Am J Physiol EndocrinolMetab 2006;291:E38–49.

[15] Shimada T, Kakitani M, Yamazaki Y, Hasegawa H, TakeuchiY, Fujita T, et al. Targeted ablation of Fgf23 demonstratesan essential physiological role of FGF23 in phosphate andvitamin D metabolism. J Clin Invest 2004;113:561–8.

[16] Suzuki H, Amizuka N, Oda K, Noda M, Ohshima H, Maeda T.Histological and elemental analyses of impaired bone mine-ralization in klotho-deficient mice. J Anat 2008;212:275–85.

[17] Yuan Q, Sato T, Densmore M, Saito H, Schüler C, ErbenRG, et al. Deletion of PTH rescues skeletal abnormalitiesand high osteopontin levels in Klotho-/- mice. PLoS Genet2012;8:e1002726.

[18] Lavi-Moshayoff V, Wasserman G, Meir T, Silver J, Naveh-Many T. PTH increases FGF23 gene expression and mediatesthe high-FGF23 levels of experimental kidney failure: a boneparathyroid feedback loop. Am J Physiol Renal Physiol2010;299:F882–9.

[19] Saji F, Shigematsu T, Sakaguchi T, Ohya M, Orita H, MaedaY, et al. Fibroblast growth factor 23 production in bone isdirectly regulated by 1{alpha}, 25-dihydroxyvitamin D, butnot PTH. Am J Physiol Renal Physiol 2010;299:F1212–7.

[20] Rhee Y, Bivi N, Farrow E, Lezcano V, Plotkin LI, White KE,et al. Parathyroid hormone receptor signaling in osteocytesincreases the expression of fibroblast growth factor-23 in vitroand in vivo. Bone 2011;49:636–43.



[21] Ohnishi M, Nakatani T, Lanske B, Razzaque MS. Reversal ofmineral ion homeostasis and soft-tissue calcification of klothoknockout mice by deletion of vitamin D 1alpha-hydroxylase.Kidney Int 2009;75:1166–72.

[22] Ben-Dov IZ, Galitzer H, Lavi-Moshayoff V, Goetz R, Kuro-oM, Mohammadi M, et al. The parathyroid is a target organfor FGF23 in rats. J Clin Invest 2007;117:4003–8.

[23] Komaba H, Goto S, Fujii H. Depressed expression of Klothoand FGF receptor 1 in hyperplastic parathyroid glands fromuremic patients. Kidney Int 2010;77:232–8.

[24] Frost HM. Bone Biodynamics. Boston: Little, Brown; 1964,315p.

[25] Parfitt AM, Oliver I, Villanueva AR. Bone histology in meta-bolic bone disease: the diagnostic value of bone biopsy.Orthop Clin North Am 1979;10:329–45.

[26] Kornak U. Animal models with pathological mineralizationphenotypes. Joint Bone Spine 2011;78:561–7.

[27] Feng JQ, et al. Loss of DMP1 causes rickets and osteomalaciaand identifies a role for osteocytes in mineral metabolism. NatGenet 2006;38:1310–5.

[28] Martin A, Liu S, David V, Li H, Karydis A, Feng JQ, et al.Bone proteins PHEX and DMP1 regulate fibroblastic growthfactor Fgf23 expression in osteocytes through a commonpathway involving FGF receptor (FGFR) signaling. FASEBJ 2011;25:2551–62.

[29] Rowe P. Regulation of bone-renal mineral and energy meta-bolism: the PHEX, FGF23, DMP1, MEPE ASARM pathway.Crit Rev Eukaryot Gene Exp 2012;22:61–86.

[30] Hoikka V, Alhava EM, Savolainen K, Parviainen M. Osteo-malacia in fractures of the proximal femur. Acta Orthop Scand1982;53:255–60.

[31] Tucker GS, Middha VP, Sural A, Sagreiya K. Incidence ofosteomalacia in fractures of the proximal end of femur. Injury1988;19:89–92.

[32] Wilton TJ, Hosking DJ, Pawley E, Stevens A, Harvey L.Osteomalacia and femoral neck fractures in the elderlypatients. J Bone Joint Surg [Br] 1987;69:388–90.

[33] Hordon LD, Peacock M. Osteomalacia and osteoporosis infemoral neck fracture. Bone Miner 1990;11:247–59.

[34] Reginato AJ, Falasca GF, Pappu R, McKnight B, AghaA. Musculoskeletal manifestations of osteomalacia: reportof 26 cases and literature review. Semin Arthritis Rheum1999;28:287–304.

[35] Young A, Edwards RH, Jones DA, Brenton DP. Quadricepsmuscle strength and osteomalacia. En: Stokes IA, editor.Mechanical factors and the skeleton. London: John Libbey;1981. p. 137–9.

[36] Lauwerys BR, Dufour JP, Noel H, Vande Berg B, Devoge-laer JP. Osteopenia, bone fragility and reflex sympatheticdystrophy syndrome in a man with ureterosigmoidostomy.Osteoporosis Int 1997;7:359–62.

[37] Krestan CR, Nemec U, Nemec S. Imaging of insufficiencyfractures. Semin Musculoskelet Radiol 2011;15:198–207.

[38] Fogelman I, McKillop JH, Bessent RG, Boyle IT, Turner JG,Greig WR. The role of bone scanning in osteomalacia. J NuclMed 1978;19:245–8.

[39] Velchik MG, Makler Jr PT, Alavi A. Osteomalacia. An impos-ter of osseous metastasis. Clin Nucl Med 1985;10:783–5.

[40] Rabelink NM, Westgeest HM, Bravenboer N, Jacobs MA,Lips P. Bone pain and extremely low bone mineral densitydue to severe vitamin D deficiency in celiac disease. ArchOsteoporos 2011;6:209–13.

[41] Ashwell M, Stone EM, Stolte H, Cashman KD, Macdonald H,Lanham-New S, et al. UK Food Standards Agency WorkshopReport: an investigation of the relative contributions of dietand sunlight to vitamin D status. Br J Nutr 2010;104:603–11.

[42] Need AG, O’Loughlin PD, Morris HA, Coates PS, Horo-witz M, Nordin BE. Vitamin D metabolites and calciumabsorption in severe vitamin D deficiency. J Bone Miner Res2008;23:1859–63.

[43] Demiaux B, Arlot ME, Chapuy MC, Meunier PJ, DelmasPD. Serum osteocalcin is increased in patients with osteoma-lacia: correlation with biochemical and histomorphometricfindings. J Clin Endocrinol Metab 1992;74:1146–51.

[44] Hoshino H, Kushida K, Takahashi M, Kawana K, DendaM, Yamazaki K, et al. Characteristics of biochemical mar-kers in patients with metabolic bone disorders. Endocr Res1998;24:55–64.

[45] Need AG. Bone resorption markers in vitamin D insuffi-ciency. Clin Chim Acta 2006;368:48–52.

[46] Ros I, Alvarez L, Guanabens N, Peris P, Monegal A, Váz-quez I, et al. Hypophosphatemic osteomalacia: a report of fivecases and evaluation of bone markers. J Bone Miner Metab2005;23:266–9.

[47] McKenna MJ, Freaney R, Casey OM, Towers RP, MuldowneyFP. Osteomalacia and osteoporosis: evaluation of a diagnosticindex. J Clin Pathol 1983;36:245–52.

[48] Parfitt AM. Osteomalacia and related disorders. En: AvioliL, Krane S, editores. Metabolic bone diseases and clinica-lly related disorders. Philadelphia: WB Saunders; 1978. p.329–96.

[49] De Cock C, Bruyere O, Collette J, Reginster JY. Vitamin Dinadequacy in French osteoporotic and osteopenic women.Joint Bone Spine 2008;75:567–72.

[50] Briot K, Audran M, Cortet B, Fardellone P, Marcelli C,Orcel P, et al. Vitamin D: skeletal and extra skeletal effects:recommendations for good practice. Presse Med 2009;38:43–54.

[51] Fardellone P, Sebert JL, Garabedian M, Bellony R, MaamerM, Agbomson F, et al. Prevalence and biological conse-quences of vitamin D deficiency in elderly institutionalizedsubjects. Rev Rhum [Engl Ed] 1995;62:576–81.

[52] Berry D, Hyppönen E. Determinants of vitamin D status:focus on genetic variations. Curr Opin Nephrol Hypertens2011;20:331–6.

[53] Krawitt EL, Chastenay BF. 25-hydroxy vitamin D absorptiontest in patients with gastrointestinal disorders. Calcif TissueInt 1980;32:183–7.

[54] Lupattelli G, Fuscaldo G, Castellucci G, Ciuffetti G, PelliMA, Mannarino E. Severe osteomalacia due to gluten-sensitive enteropathy. Ann Ital Med Int 1994;9:40–3.

[55] Driscoll Jr RH, Meredith SC, Sitrin M, Rosenberg IH. Vita-min D deficiency and bone disease in patients with Crohn’sdisease. Gastroenterology 1982;83:1252–8.

[56] Compston JE, Ayers AB, Horton LW, Tighe JR, Crea-mer B. Osteomalacia after small-intestinal resection. Lancet1978;1:9–12.

[57] Compston JE, Horton LW. Oral 25-hydroxyvitain D3 intreatment of osteomalacia associated with ileal resec-tion and cholestyramine therapy. Gastroenterology 1978;74:900–2.

[58] Bal BS, Finelli FC, Shope TR, Koch TR. Nutritional deficien-cies after bariatric surgery. Nat Rev Endocrinol 2012 Apr 24[Epub ahead of print].

[59] Prost A, Hanniche M, Bordier P, Miravet L, de Seze S, Ram-baud JC. Ostéomalacie et pancréatite chronique : 5 cas. NouvPresse Med 1975;4:1561–6.

[60] Al Mutair AN, Nasrat GH, Russell DW. Mutation ofthe CYP2R1 vitamin D 25-hydroxylase in a Saudi Arabianfamily with severe vitamin D deficiency. J Clin EndocrinolMetab 2012;97:E2022–5.

[61] Wang JT, Lin CJ, Burridge SM, Fu GK, Labuda M, PortaleAA, et al. Genetics of vitamin D 1alpha-hydroxylase defi-ciency in 17 families. Am J Hum Genet 1998;63:1694–702.

[62] Delvin EE, Glorieux FH, Marie PJ, Pettifor JM. Vitamin Ddependency: replacement therapy with calcitriol? J Pediatr1981;99:26–34.

[63] Malluche HH, Mawad HW, Monier-Faugere MC. Renalosteodystrophy in the first decade of the new millennium:analysis of 630 bone biopsies in black and white patients. JBone Miner Res 2011;26:1368–76.

[64] Petty SJ, O’Brien TJ, Wark JD. Anti-epileptic medication andbone health. Osteoporos Int 2007;18:129–42.

[65] Fogelman I, Gray JM, Gardner MD, Beastall GH, McIntoshWB, Allam BF, et al. Do anticonvulsant drugs commonlyinduce osteomalacia? Scott Med J 1982;27:136–42.

[66] Nilsson OS, Lindholm TS, Elmstedt E, Lindback A, Lind-holm TC. Fracture incidence and bone disease in epilepticsreceiving long-term anticonvulsant drug treatment. Arch Ort-hop Trauma Surg 1986;105:146–9.

[67] Collins N, Maher J, Cole M, Baker M, Callaghan N. A pros-pective study to evaluate the dose of vitamin D required tocorrect low 25-hydroxyvitamin D levels, calcium, and alka-line phosphatase in patients at risk of developing antiepilepticdrug-induced osteomalacia. Q J Med 1991;78:113–22.



[68] Goldstein DA, Haldimann B, Sherman D, Norman AW,Massry SG. Vitamin D metabolites and calcium metabolismin patients with nephrotic syndrome and normal renal func-tion. J Clin Endocrinol Metab 1981;52:116–21.

[69] Mittal SK, Dash SC, Tiwari SC, Agarwal SK, SaxenaS, Fishbane S. Bone histology in patients with nephroticsyndrome and normal renal function. Kidney Int 1999;55:1912–9.

[70] Brooks MH, Bell NH, Love L. Vitamin D dependent ricketstype II resistance of target organs to 1,25 dihydroxyvitamin D.N Engl J Med 1978;293:996–9.

[71] St Arnaud R, Arabian A, Travers R, Barletta F, Raval-Pandya M, Chapin K, et al. Deficient mineralization ofintramembranous bone in vitamin D-24-hydroxylase-ablatedmice is due to elevated 1,25-dihydroxyvitamin D and not tothe absence of 24, 25-dihydroxyvitamin D. Endocrinology2000;141:2658–66.

[72] Adams JS, Lee G. Gains in bone mineral density withresolution of vitamin D intoxication. Ann Intern Med1997;127:203–6.

[73] Quarles LD. Skeletal secretion of FGF-23 regulates phosp-hate and vitamin D metabolism. Nat Rev Endocrinol2012;8:276–86.

[74] Chines A, Pacifici R. Antacid and sucralfate-induced hypop-hosphatemic osteomalacia: a case report and review of theliterature. Calcif Tissue Int 1990;47:291–5.

[75] Woodson GC. An interesting case of osteomalacia dueto antacid use associated with stainable bone aluminumin a patient with normal renal function. Bone 1998;22:695–8.

[76] Lafage-Proust MH, Combe C, Barthe N, Aparicio M. Bonemass and dynamic parathyroid function according to bonehistology in nondialyzed uremic patients after long-term pro-tein and phosphorus restriction. J Clin Endocrinol Metab1999;84:512–8.

[77] Klein GL, Chesney RW. Metabolic bone disease associatedwith total parenteral nutrition. En: Lebenthal E, editor. Totalparenteral nutrition: indication, utilisation, complicationsand pathophysiological considerations. New York: RavenPress; 1986. p. 431–43.

[78] Rowe JC, Wood DH, Rowe DW, Raisz LG. Nutritional hypop-hosphatemic rickets in a premature infant fedbreast milk. NEngl J Med 1979;300:293–6.

[79] The HYP Consortium. A gene (PEX) with homologies toendopeptidases is mutated in patients with X-linked hypop-hosphatemic rickets. Nat Genet 1995;11:130–6.

[80] Econs MJ, Friedman NE, Rowe PS, Speer MC, Francis F,Strom TM, et al. A PHEX gene mutation is responsible foradult-onset vitamin D-resistant hypophosphatemic osteoma-lacia: evidence that the disorder is not a distinct entity fromX-linked hypophosphatemic rickets. J Clin Endocrinol Metab1998;83:3459–62.

[81] Polisson RP, Martinez S, Khoury M, Harrell RM, Lyles KW,Friedman N, et al. Calcification of entheses associated withX-linked hypophosphatemic osteomalacia. N Engl J Med1985;313:1–6.

[82] Marie PJ, Glorieux FH. Bone histomorphometry inasymptomatic adults with hereditary hypophosphatemic vita-min D-resistant osteomalacia. Metab Bone Dis Relat Res1982;4:249–53.

[83] Bai XY, Miao D, Goltzman D, Karaplis AC. The autoso-mal dominant hypophosphatemic rickets R176Q mutationin fibroblast growth factor 23 resists proteolytic cleavageand enhances in vivo biological potency. J Biol Chem2003;278:9843–9.

[84] Feng JQ, Ward LM, Liu S, Lu Y, Xie Y, Yuan B, et al.Loss of DMP1 causes rickets and osteomalacia and identi-fies a role for osteocytes in mineral metabolism. Nat Genet2006;38:1310–5.

[85] Lorenz-Depiereux B, Schnabel D, Tiosano D, Häusler G,Strom TM. Loss-of-function ENPP1 mutations cause bothgeneralized arterial calcification of infancy and autosomal-recessive hypophosphatemic rickets. Am J Hum Genet2010;86:267–72.

[86] White KE, Cabral JM, Davis SI, Fishburn T, Evans WE, Ichi-kawa S, et al. Mutations that cause osteoglophonic dysplasiadefine novel roles for FGFR1 in bone elongation. Am J HumGenet 2005;76:361–7.

[87] Riminucci M, Collins MT, Fedarko NS, Cherman N, CorsiA, White KE, et al. FGF-23 in fibrous dysplasia of boneand its relationship to renal phosphate wasting. J Clin Invest2003;112:683–92.

[88] Jiang Y, Xia WB, Xing XP, Silva BC, Li M, Wang O, et al.Tumor-induced osteomalacia: an important cause of adult-onset hypophosphatemic osteomalacia in China: Report of39 cases and review of the literature. J Bone Miner Res2012;27:1967–75.

[89] Schapira D, Ben Izhak O, Nachtigal A, Burstein A, ShalomRB, Shagrawi I, et al. Tumor-induced osteomalacia. SeminArthritis Rheum 1995;25:35–46.

[90] Jonsson KB, Zahradnik R, Larsson T, White KE, SugimotoT, Imanishi Y, et al. Fibroblast growth factor 23 in oncogenicosteomalacia and X-linked hypophosphatemia. N Engl J Med2003;348:1656–63.

[91] Berndt T, Craig TA, Bowe AE, Vassiliadis J, Reczek D,Finnegan R, et al. Secreted frizzled-related protein 4 isa potent tumor-derived phosphaturic agent. J Clin Invest2003;112:785–94.

[92] Schouten BJ, Hunt PJ, Livesey JH. FGF23 elevation andhypophosphatemia after intravenous iron polymaltose: aprospective study. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:2332–7.

[93] Perrot S, Aslangul E, Szwebel T, Caillat-Vigneron N, LeJeunne C. Bone pain due to fractures revealing osteomalaciarelated to tenofovir-induced proximal renal tubular dysfunc-tion in a human immunodeficiency virus-infected patient. JClin Rheumatol 2009;15:72–4.

[94] Minemura M, Tokimitsu Y, Tajiri K, Nakayama Y, KawaiK, Kudo H, et al. Development of osteomalacia in a post-liver transplant patient receiving adefovir dipivoxil. World JHepatol 2010;2:442–6.

[95] Milat F, Wong P, Fuller P, Johnstone L, Kerr P, Doery J,et al. A case of hypophosphataemic osteomalacia secondaryto deferasirox therapy. J Bone Miner Res 2012;27:219–22.

[96] Sritippayawan S, Sumboonnanonda A, Vasuvattakul S, Kes-kanokwong T, Sawasdee N, Paemanee A, et al. Novelcompound heterozygous SLC4A1 mutations in Thai patientswith autosomal recessive distal renal tubular acidosis. Am JKidney Dis 2004;44:64–70.

[97] Takemia T, Sato K, Miyata M, Imaki T, Shibasaki T, TsushimaT, et al. A patient with primary hyperparathyroidism asso-ciated with osteomalacia: markedly increased serum levelsof intact PTH and 1,25-dihydroxyvitamin D with normo- andhypercalcemia. Endocr J 1993;40:121–6.

[98] Okonofua F, Gill DS, Alabi ZO, Thomas M, Bell JL, DandonaP. Rickets in Nigerian children: a consequence of calciummalnutrition. Metabolism 1991;40:209–13.

[99] Berruti A, Sperone P, Fasolis G, Torta M, Fontana D, DogliottiL, et al. Pamidronate administration improves the secondaryhyperparathyroidism due to “bone hunger syndrome” in apatient with osteoblastic metastases from prostate cancer.Prostate 1997;33:252–5.

[100] Martin-May A, Troussier B, Grauer JL, Meunier PJ, BoivinG, Phelip X. Intoxication au fluor par l’eau de Saint-Yorreavec ostéomalacie. A propos d’un cas avec étude histomorp-hométrique. Rev Rhum Mal Osteoartic 1988;55:959–60.

[101] Lafage MH, Combe C, Fournier A, Aparicio M. Ketodiet,physiological calcium intake and native vitamin D improverenal osteodystrophy. Kidney Int 1992;42:1217–25.

[102] Whyte MP. Hypophosphatasia. En: Scriver CR, Beauder AL,Sly WS, Valle S, editores. The metabolic and molecular basesof inherited diseases. New York: McGraw-Hill; 1999.

[103] Lafage-Proust MH, Schaeverbeke T, Dehais J. Fibrogenesisimperfecta ossium: inefficiency of melphalan. Calcif TissueInt 1996;59:240–4.

[104] Coindre JM, Reiffers J, Goussot JF, De Mascarel A. His-tomorphometric analysis of sclerotic bone from idiopathicmyeloid metaplasia (nine cases). J Pathol 1984;144:163–9.

[105] Holick MF. Vitamin D Deficiency. N Engl J Med2007;357:266–81.

[106] Cundy T, Kanis JA, Heynen G, Earnshaw M, Clemens TL,O’Riordan JL, et al. Failure to heal D-deficiency ricketsand suppress secondary hyperparathyroidism with con-ventional doses of 1,25-dihydroxy vitamin D3. Br Med J1982;284:883–5.



[107] Bhambri R, Naik V, Malhotra N, Taneja S, Rastogi S, Ravis-hanker U, et al. Changes in bone mineral density followingtreatment of osteomalacia. J Clin Densitom 2006;9:120–7.

[108] Souberbielle JC, Body JJ, Lappe JM, Plebani M, Shoen-feld Y, Wang TJ, et al. Vitamin D and musculoskeletalhealth, cardiovascular disease, autoimmunity and cancer:Recommendations for clinical practice. Autoimmun Rev2010;9:709–15.

[109] Jean G, Lafage-Proust MH, Massy ZA, Drüeke TB. Guide-lines for vitamin D prescription in dialysis patients. NephrolTher 2009;5:520–32.

[110] Raeder H, Shaw N, Netelenbos C, Bjerknes R. A caseof X-linked hypophosphatemic rickets: complications andthe therapeutic use of cinacalcet. Eur J Endocrinol2008;159(Suppl. 1):S101–5.

[111] Sullivan W, Carpenter T, Glorieux F, Travers R, Insogna K. Aprospective trial of phosphate and 1,25-dihydroxyvitamin D3therapy in symptomatic adults with X-linked hypop-hosphatemic rickets. J Clin Endocrinol Metab 1992;75:879–85.

[112] Aono Y, Yamazaki Y, Yasutake J. Therapeutic effectsof anti-FGF23 antibodies in hypophosphatemic ric-kets/osteomalacia. J Bone Miner Res 2009;24:1879–88.

[113] Siklos P, Davie M, Jung RT, Chalmers TM. Osteomalacia inureterosigmoidostomy: healing by correction of the acidosis.Br J Urol 1980;52:61–2.

[114] Whyte MP, Greenberg CR, Salman NJ, Bober MB,McAlister WH, Wenkert D, et al. Enzyme-replacement the-rapy in life-threatening hypophosphatasia. N Engl J Med2012;366:904–13.

M.H. Lafage-Proust ([email protected]).INSERM U1059, Université de Lyon, 42023 Saint-Étienne, France.CHU, 42055 Saint-Etienne, France.

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Lafage-Proust MH. Osteomalacia. EMC - Aparato locomotor2013;46(4):1-18 [Artículo E – 14-114].

Disponibles en www.em-consulte.com/es

Algoritmos Ilustracionescomplementarias

Videos/Animaciones

Aspectoslegales

Informaciónal paciente

Informacionescomplementarias

Auto-evaluación

Casoclinico


Osteomalacia Lafage Proust. 2013

Documents

Transcript of Osteomalacia Lafage Proust. 2013