Meropenem

M. Escolar, J. Honorato

Servicio de Farmacología Clf nica Clínica Universitaria Facultad de Medicina. Universidad de Navarra

Introducción Desde su introducción los antibióticos betalactámi­

cos han sido la p iedra angular del tratamiemo de las infecciones bacterianas. El uso generalizado de csLos fármacos, unido a la adaptabilidad bacteriana ha con­ducido a la progresiva aparición de resistencias frente a estos antibióticos.

Con la introducción ele los carbapenemes, se amplió extraordinariamente e l espectro de actividad antibacte­riana de los betalactámicos. Imipenem, el primer fár­maco comercia lizado de este grupo, es sensible a la dihiclropeptidasa T (DHP-I) por lo que hay que admi­nistrarlo asociado a cilastatina. Meropenem se asemeja a Imipenem en cuanto a estructura y actividad, pero a diferencia de éste, la introducción ele un grupo metilo en posición 1 del Carbapenem Je ha dado mayor esca­bilidad "in vitro" frente a la clesinactivación por la DHP-I. Esta característica unida a la rapidez de acción, espectro ele actividad excepcionalmente amplio, buena tolerancia, y amplio volumen de distribución, pe rmite su utilización en infecciones ele moderadas a graves, que comprometan la vida del paciente.

Estructura química Mcropenem; (-)-( 4R, 5S, 6S)-3-[i(3S, 5S)-5-(dimetil­

carbamoil)-3-pirrolidinill tio]-6-[(1 R)-1-hidroxielill-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3, 2, O) hept-2-ene-2-ácido carboxílico (Fig. 1), está constituido por un anillo be­talactámico, lo cual le confiere elevada afinidad por las proteínas fijadoras ele penicilina, situadas en la pared celular. Presentando mayor afinidad por la PBP-2 y PRP-3 de E. coli y Pseudomonas aeruginosa (1).

Asimismo, contiene un núcleo Carbapenem que le confiere muy amplio espectro ele actividad antibacte­riana; la cadena lateral hidroxietilo, en configuración

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OH

J s-d NH

H

o

COOH

Meropenem

trans, que actúa protegiendo el anillo betalactámico frente a las betalactamasas; y un grupo metilo que, co­mo se ha comentado anteriormente, proporciona ma­yor estabilidad frente a la desinactivación por la DHP-1 renal, contenida en el ribete en cepillo de las células del túbulo renal (2), (3).

La sustitución en el carbono 2 del Meropenem, po­tencia la actividad frente a bacterias Gram negativas, incluidas Pseudomonas y también explica la casi nula actividad proconvulsivante de este fármaco, a diferen­cia del Imipenem ( 4).

Farmacocinética Cuando Meropenem se administra por vía intrave­

nosa, muestra una crnva de concentración plasmática, ele carácter biexponencial, con una primera fase de distribución rápida y una fase de eliminación cuya vi­cia media es de aproximadamente una hora (5). La far­macocinética es lineal, es decir, las concentraciones plasmáticas y Jos valores del área bajo la curva se in­crementan proporcionalmente con la dosis administra­da (6).

222

El volumen cJe d istribuc ión , aproximadamente ele 15 litros, se corresponde con el del líquido extracelu lar, por canto Meropenem penetra en los tej idos y fluidos corporales en concentraciones suficientes para tra tar la mayoría de las infecciones producidas por los patóge­nos comunes (7) .

Se han encontrado concentraciones de Meropenem superiores a las CM! ele la mayoría de las bacte rias en: tracto respiratorio, bil is, vesícula biliar, estómago, co­lon, tejidos ginecológicos, piel, líquido ele ampollas, músculo esquelé tico y tejido ca rdiaco (6), (8). Al igual que ocurre con otros betalactámicos, la penetración en el líquido cefalorraquicleo de racientes con meninges poco inllamadas es baja (9).

La eliminació n se produce fundamentalmente por vía renal , recuperándose como fármaco inalterado en­tre el 54 y 79% de la dosis adm inistrada en la orina ele las 12 horas que siguen a su administración (5) .

El aclaramiento renal ele Meropenem es superior al de creatinina, lo cual indica que canto la filtración glo­merular como la secreción tubular están involucradas, aunque la mayor parte del aclaramiento se rea liza me­diante filtra ción glomerular.

Dacio que este fármaco se excreta fundamentalmen­te vía renal, su farmacocinética se altera en caso cJe in­suficiencia renal, por lo que se recomienda reducir la dosis de Merope nem en estos casos (10), (11).

El único metabolito que se rrocJuce en el hígado es inactivo .

En la tabla T se recogen los principales parámetros fa rmacociné ticos de Meror enem, comparados con Imi­penem y Ccftazicl ima (6) .

Tabla 1

Mecanismo de acción Merope nem ejerce su mecanismo de acción unién­

dose covalentemente a proteínas fi jadoras de renicili­na (PBP) . Para unirse a las PBP ha ele r enetrar en las bacterias y resistir la hidrólisis cJe las betalactamasas.

Se ha demostrado la estabilidad de este antibiótico a casi todas las Elactamasas que presentan importancia clínica: plasmícl icas, cromosómicas y transferibles (que hiclrolizan cefa losp orinas ele tercera generación) (6), (12). Presenta , este antibiótico, una al ta afinidad por las proteínas fi jadoras de pe nicilinas tanto por PBP-2 como la PBP-3, mientras que la afinidad de Imipenem­Cilastaci na es principalmente por la PBP-2, lo cual ex­plica la mayor r otencia ele Meropenem frente a P. ae­ruginosa . Meropenem, y en general los carbapenemes, no son completamente estables frente a las meta loB­lactamasas, r resentes en Xantomonas maltophilia o flavobacterium spp (13).

Espectro Meropenem es un antibiótico cJe amplio espectro,

con pote nte actividad antibacteriana "in vitro" frente a casi todas las bacterias clínicamente importantes ta nto aerobios, como aerobios con requerimientos nutricio­nales especiales y anaerobios.

Entre las bacterias aerobias Gram positivas: presen­ta buena actividad "in vitro" frente al S. aureus metici­lin sensible y S. coagulasa negativo, incluido el epi­dermidis, siendo resistente el S. aureus meticilin resistente. Son muy sensibles los Streptococcus pyoge­nes, agalactiae y Neumococo, incluido el penicil in re­sistente, presentando sensibilidad intermed ia e l Ente-

·~ ¡;r:lt:J~1í{1 íf.l.rntíWt. •.• ' ú.l"~1C'h1 ílitJ• 41' '

Meropenem 1 gr i.v.

lmipenem 1 gr i.v.

Cehazidima 1 gr i.v.

223

Cmáx (mg/L)

61,6

69,9

110,0

AUC (JJg.h/ml)

77,2

94,4

Unión proteinas Vd t'l2 CI Clr

plasmáticas (L/Kg) (h) (ml/min) (L/Kg) %

2 15,75 1,01 188 139

25 14,40 1, 10 183 135

10 16,00 1,80 110·120 90.115

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rococcus faecalis, mientras que el Enterococcus fae­cium es resistente (14).

Frente a los aerobios con requerimientos nutritivos especiales, presenta polente acliviclacl, incluyendo: Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae y Mo­raxella caLarrhalis.

Meropenem es particularmente activo frenle a ente­robacterias y otros bacilos Gram negativos no fermen­tadores: Aci netobacler, Pscuelomonas a eruginosa y

Burkolcleriae cepacia (15). Inhibe el crecimiento ele virtualmente todas las ce­

pas ele H. fragilis , Fusobacteriu m sp, siendo también activo frente a otros 13acteroides sp, Prevotella y Porphyromonas. Es Lambién más activo que Imipenem frente a Clostridum pe rfrigens, Clostridiurn clifficile, Veillonella sp y especies ele Peptococcus (16).

Eficacia c línica Meropenem ha mostrado eficacia clínica al menos

igua l a los agentes con los que normalmente se com­para, en el tratamiento de un extenso rango ele infec­ciones en adultos y nii'ios.

En pacientes con infección intra-abclominal, Mero­penem administrado a la dosis ele 0.5 a 1 gr cada 8 ho­ras ha demostrado una eficacia similar a Imipenem-Ci­lastatina, Clindamicina + Tobramicina y Cefotaxima + Metronidazol (17), (18).

Estudios mulricéntricos han demostrado que la efi­cacia de Meropenem aclrninistraclo 1 gr/8 h es similar a Ceftazidima 2 gr/ 8 h corno te rapéutica empírica en el tratamienlo ele episodios febriles de pacientes con neu­tropenia (19), (20).

En el tratamiento de las meningitis bacterianas cau­sadas por S. pneumoniae, N. meningitidis o I T. in­fluenzae, Meropenem ha mostrado una eficacia clínica bacteriológica similar a la Cefotaxima y Ceftriaxona tanlo en ni!'ios como en adultos (21) .

En cuanto a las infecciones del tracto respiratorio ba­jo, ha demostrado eficacia similar a lmipenem-Cilastarina y a Ceftazielima en asociación o no con un aminoglucó­sido. En estudios realizados respondieron favorablemen­te el 98% de infecciones nosocomiales, frente al 93% ele las adquiridas en la comunidad. El valor de Meropenem en las infecciones ele pacientes con fibrosis quística está por establecer, sin embargo algunos esluelios han de­mostrado que es igual ele eficaz que Ceftazidima en re­ducir el número de sepsis ele origen pulmonar (22).

En e l tratarnienLo ele infecciones complicadas y no complicadas del tracto urinario se produjo respuesta clínica entre el 79 y 97%, mientras que la erradicación

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del agente causal se consiguió entre el 56 y el 92% de los casos (23). También ha demostrado eficacia clínica en e l tratamienlo ele infecciones dermatológicas, pa­cientes con infeccio nes obstétricas y ginecológicas, y en el tratamiento ele septicemias (24).

Tole rancia Mcropcnem presenta un perfil ele tolerancia similar

a los betalactámicos, s iendo las reacciones adversas re­lacionadas con el fármaco, similares a las observadas con los agentes con los que normalmente se compara : Imipenem y Cefalosporinas, sobre tocio Ceftaziclima .

La incidencia global ele reacciones adversas en suje-. tos que recibieron Meropenem fue del 20%, mientras que los que recibieron algunos de los agentes compa­rativos era del 17%. La incidencia de eventos adversos de carácter severo que exigi6 la retirada del tratamien­to fue del 1.4%, contra 1.8% con los agentes de com­paración.

En general, las reacciones adversas tuvieron una in­cidencia baja, y entre el la las más frecuentes fueron: inflamación en el lugar ele Ja inyección (1 .2 contra 2% en el Imipenem), d iarrea (1 .9%), náuseas y vómitos (1% contra 1.4% en Irnipenem), erupción cutánea (1%), flebitis (0.7%) y prurito (0.6%). En raras ocasio­nes, se produce dolo r durante la administración i.v. ele Meropenem (25).

En lo que se refiere a parámetros analíticos, las al­teraciones halladas son similares a otros betalactámi­cos. No hallándose diferencias clínicamente importan­tes entre lmipenem y Meropenem en la frecuencia de presentación de alte raciones hemaLológicas y bioquí­micas : las enzimas hepáticas sufren elevación ligera, transitoria, reversible y sin significación clínica, siendo la frecuencia de éstas del 5.5%; se presenta tromboci­topenia en el 1.9% de los casos y eosinofilia en el 0.9%. Las alteraciones ele la coagulación no son clíni­camente s ignificativas.

Cuando Meropenem se administra a dosis alta o en sujetos con alteración renal, al igual que con muchos betalactámicos, pueden producirse convulsiones, aun­que Meropenem presenta un potencial proconvulsi­vante más bajo que Imipenem. El determinante de la actividad proconvulsiva en el caso ele Imipenem es la basicidad de la cadena lateral C2, que al estar sustitui­da en Meropenem explica su baja actividad procon­vulsiva . Meropenem presenta baja neurotoxicidad, con buena tolerancia por parte del sistema nervioso cen­tral, pudiendo ser administrado incluso en nii'í.os con meningitis, mientras que Imipenem presenta una inci-

224

dencia de convulsiones e levada en estos casos. La in­cidencia de convulsiones en pacientes tratados con Merop enem fue del 0.38% (26), (27).

Meropenem exhibe muy buena tolerancia renal y no necesita ser administrado con un bloqueador e.le la DI TP-T, como la Cilastatina. La incidencia e.le elevación de Creatinina, BLJN y urea plasmática fue, en el caso de Mcropenem de 0.2%, 0.1 % y 0.1 % respectivamente, mientras que en lmipenem fu e e.le 0.4%, 0.2% y 0% (28), (29) .

El perfil e.le tolerancia no se altera por la presencia de fallo renal previo, ni por aumento de la velocidad de inyección. Tampoco hubo diferencias clínicamente significativas en las reacciones adversas en sujetos que recibieron Meropenem a dosis altas o durante largo periodo de tiempo.

lnc.l ivic.luos con historia previa e.le hipersensibilidad a betalactámicos pueden presentar hipersensibilidad cru­zada con Mcropenem.

No se ha demostrado su inocuidad en el embarazo y se detecta a muy bajas concentraciones en la leche materna. En estas situaciones no debe ser utilizada a menos que su beneficio potencial justifique el riesgo pote ncial para el niño.

Interacciones El Probenecid inhibe la excreción renal de Merope­

nem y por tanto aumenta su vicia media, al competir con éste por la secreción tubu lar activa.

La unión a proteínas plasmáticas de Meropenem es baja (2%), por consiguiente no serían de esperar inte­racciones con otros fármacos en base a este mecanismo.

Posología Meropenem es un antibiótico de administración in­

travenosa bien en bolo durante aproximadamente 5 minutos o mee.liante infusión durante 15-30 minutos. La dosis diaria administrada oscila entre 1.5 y 6 gr repar­tidos e n tres dosis. La closi!> normalmente administrada es de 500 mg a 1 gr/8 horas, dependiendo del tipo y gravedad e.le la infección, del estado general del pa­ciente y de la sensibilidad de l patógeno.

Hay dos excepciones a Ja pauta posológica normal que son : los episodios febriles en pacientes neutropé­nicos que deben ser tra tados con una dosis de 1 gr/8 h, y los pacientes con meningitis que deberían recibir 2 gr/8 h.

En el caso de los niúos de 3 meses a 12 años de edad deberían recibir de 10 a 20 mg/Kg/8 h. En niúos con me­ningitis se puede aumentar la dosis hasta 40 mg/Kg/8 h.

225

Las dosis de Meropenem se deberán reducir en pa­cientes con insuficiencia renal, aclaramiento de creali­nina inferior a 50 ml/min.

Meropenem et; el iminado durante la hemodiálisis, por lo que en estos casos se recomienda administrar una dosis única al finalizar la sesión de hemoc.liálisis.

En el caso de la insuficiencia hepática no es nece­sario realizar ajuste de dosis.

En ancianos no es necesario ajustar la dosis siempre que la función renal sea normal o el aclaramiento de creatinina esté por encima de 50 1111/min .

Presentación Se presenta como vial de vidrio tipo I con tapún de

goma de halobutilo y sellado con una cápsula de alu­minio conteniendo 250, 500 6 1000 mg de Merope­nem, más una bolsa Viaflex® con adaptador de vial conteniendo 100 mi de solución salina al 0.9% como diluyente para infusión.

El precio de un vial es, para la presentación de 500 mg de 2.030 ptas.; para la de 1000 mg de 4.078 ptas, y para la de 250 mg (presentación pediátrica) de 7.077 ptas.

Conclusiones Meropenem es un nuevo antibiótico del mismo gru­

po farmacológico que Imipenem, que a diferencia de éste, es estable frente a la DHP-l, por lo que no hay que asociarlo a un bloqueador de la entrada tubular. En cuanto al espectro, el de los dos fármacos se su­perpone, destacando la mayor actividad ele Merope­nem frente a Pseuclomonas aeruginosa, Clostridium perfringens y c.lifficile, Veillonella sp y especies de Pep­tococcus . A pesar de ésto, la eficacia clínica es similar a la de Imipenem en un amplio grupo ele infecciones, tanto en adultos como en niños: infecciones intraab­dominales, infecciones en pacientes neutropénicos, in­fecciones del tracto respiratorio bajo, infecciones com­plicadas del rracLo urinario, etc.

Meropenem presenta un perfil e.le tolerancia similar a otros betalactámicos, presentando una incidencia de reacciones adversas similar a Imipenem y Ceftazidima. Pero a dife rencia de éstos, presenta un bajo potencial proconvulsivante y buena tolerancia por el sistema nervioso, incluso a dosis altas.

Tocio esto unido a una ventajosa diferencia en el coste de l fármaco, a fa vor de Meropenem, hace que este nuevo antibiótico sea una alternativa válida p or el tratamiento de infecciones en que esté indicado un an­tibiótico ele amplio espectro.

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IDSTORIA CLINICA: Varón de 51 afios que presenta un cuadro

clínico de 3 semanas de evolución, que consiste en dolor epigástrico, que se incrementa co11 la ingesta de ali111e11/os, y se alivia con la loma de

antiácidos, vómitos y astenia. Refiere u.na pérdida de peso en este IÍltimo mes.

Se realiza una gastroscopia y posteriormente se le pral ica u na gas/ rectom ía subtotal.

FOTO MACROSCOPICA: Coite de una tumoración que infiltra la pared

del estómago. La supe1ficie de corte es lisa y de color blanco-amarillento. La mucosa está ulcerada.

DIAGNOSTICO: Carcinoma dijitso, de células de sello de estómago.

Dr. F. Vega. Departamento de Anatomía Patológica. Clínica Universitaria.