Meropenem
M. Escolar, J. Honorato
Servicio de Farmacología Clf nica Clínica Universitaria Facultad de Medicina. Universidad de Navarra
Introducción Desde su introducción los antibióticos betalactámi
cos han sido la p iedra angular del tratamiemo de las infecciones bacterianas. El uso generalizado de csLos fármacos, unido a la adaptabilidad bacteriana ha conducido a la progresiva aparición de resistencias frente a estos antibióticos.
Con la introducción ele los carbapenemes, se amplió extraordinariamente e l espectro de actividad antibacteriana de los betalactámicos. Imipenem, el primer fármaco comercia lizado de este grupo, es sensible a la dihiclropeptidasa T (DHP-I) por lo que hay que administrarlo asociado a cilastatina. Meropenem se asemeja a Imipenem en cuanto a estructura y actividad, pero a diferencia de éste, la introducción ele un grupo metilo en posición 1 del Carbapenem Je ha dado mayor escabilidad "in vitro" frente a la clesinactivación por la DHP-I. Esta característica unida a la rapidez de acción, espectro ele actividad excepcionalmente amplio, buena tolerancia, y amplio volumen de distribución, pe rmite su utilización en infecciones ele moderadas a graves, que comprometan la vida del paciente.
Estructura química Mcropenem; (-)-( 4R, 5S, 6S)-3-[i(3S, 5S)-5-(dimetil
carbamoil)-3-pirrolidinill tio]-6-[(1 R)-1-hidroxielill-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3, 2, O) hept-2-ene-2-ácido carboxílico (Fig. 1), está constituido por un anillo betalactámico, lo cual le confiere elevada afinidad por las proteínas fijadoras ele penicilina, situadas en la pared celular. Presentando mayor afinidad por la PBP-2 y PRP-3 de E. coli y Pseudomonas aeruginosa (1).
Asimismo, contiene un núcleo Carbapenem que le confiere muy amplio espectro ele actividad antibacteriana; la cadena lateral hidroxietilo, en configuración
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OH
J s-d NH
H
o
COOH
Meropenem
trans, que actúa protegiendo el anillo betalactámico frente a las betalactamasas; y un grupo metilo que, como se ha comentado anteriormente, proporciona mayor estabilidad frente a la desinactivación por la DHP-1 renal, contenida en el ribete en cepillo de las células del túbulo renal (2), (3).
La sustitución en el carbono 2 del Meropenem, potencia la actividad frente a bacterias Gram negativas, incluidas Pseudomonas y también explica la casi nula actividad proconvulsivante de este fármaco, a diferencia del Imipenem ( 4).
Farmacocinética Cuando Meropenem se administra por vía intrave
nosa, muestra una crnva de concentración plasmática, ele carácter biexponencial, con una primera fase de distribución rápida y una fase de eliminación cuya vicia media es de aproximadamente una hora (5). La farmacocinética es lineal, es decir, las concentraciones plasmáticas y Jos valores del área bajo la curva se incrementan proporcionalmente con la dosis administrada (6).
222
El volumen cJe d istribuc ión , aproximadamente ele 15 litros, se corresponde con el del líquido extracelu lar, por canto Meropenem penetra en los tej idos y fluidos corporales en concentraciones suficientes para tra tar la mayoría de las infecciones producidas por los patógenos comunes (7) .
Se han encontrado concentraciones de Meropenem superiores a las CM! ele la mayoría de las bacte rias en: tracto respiratorio, bil is, vesícula biliar, estómago, colon, tejidos ginecológicos, piel, líquido ele ampollas, músculo esquelé tico y tejido ca rdiaco (6), (8). Al igual que ocurre con otros betalactámicos, la penetración en el líquido cefalorraquicleo de racientes con meninges poco inllamadas es baja (9).
La eliminació n se produce fundamentalmente por vía renal , recuperándose como fármaco inalterado entre el 54 y 79% de la dosis adm inistrada en la orina ele las 12 horas que siguen a su administración (5) .
El aclaramiento renal ele Meropenem es superior al de creatinina, lo cual indica que canto la filtración glomerular como la secreción tubular están involucradas, aunque la mayor parte del aclaramiento se rea liza mediante filtra ción glomerular.
Dacio que este fármaco se excreta fundamentalmente vía renal, su farmacocinética se altera en caso cJe insuficiencia renal, por lo que se recomienda reducir la dosis de Merope nem en estos casos (10), (11).
El único metabolito que se rrocJuce en el hígado es inactivo .
En la tabla T se recogen los principales parámetros fa rmacociné ticos de Meror enem, comparados con Imipenem y Ccftazicl ima (6) .
Tabla 1
Mecanismo de acción Merope nem ejerce su mecanismo de acción unién
dose covalentemente a proteínas fi jadoras de renicilina (PBP) . Para unirse a las PBP ha ele r enetrar en las bacterias y resistir la hidrólisis cJe las betalactamasas.
Se ha demostrado la estabilidad de este antibiótico a casi todas las Elactamasas que presentan importancia clínica: plasmícl icas, cromosómicas y transferibles (que hiclrolizan cefa losp orinas ele tercera generación) (6), (12). Presenta , este antibiótico, una al ta afinidad por las proteínas fi jadoras de pe nicilinas tanto por PBP-2 como la PBP-3, mientras que la afinidad de ImipenemCilastaci na es principalmente por la PBP-2, lo cual explica la mayor r otencia ele Meropenem frente a P. aeruginosa . Meropenem, y en general los carbapenemes, no son completamente estables frente a las meta loBlactamasas, r resentes en Xantomonas maltophilia o flavobacterium spp (13).
Espectro Meropenem es un antibiótico cJe amplio espectro,
con pote nte actividad antibacteriana "in vitro" frente a casi todas las bacterias clínicamente importantes ta nto aerobios, como aerobios con requerimientos nutricionales especiales y anaerobios.
Entre las bacterias aerobias Gram positivas: presenta buena actividad "in vitro" frente al S. aureus meticilin sensible y S. coagulasa negativo, incluido el epidermidis, siendo resistente el S. aureus meticilin resistente. Son muy sensibles los Streptococcus pyogenes, agalactiae y Neumococo, incluido el penicil in resistente, presentando sensibilidad intermed ia e l Ente-
·~ ¡;r:lt:J~1í{1 íf.l.rntíWt. •.• ' ú.l"~1C'h1 ílitJ• 41' '
Meropenem 1 gr i.v.
lmipenem 1 gr i.v.
Cehazidima 1 gr i.v.
223
Cmáx (mg/L)
61,6
69,9
110,0
AUC (JJg.h/ml)
77,2
94,4
Unión proteinas Vd t'l2 CI Clr
plasmáticas (L/Kg) (h) (ml/min) (L/Kg) %
2 15,75 1,01 188 139
25 14,40 1, 10 183 135
10 16,00 1,80 110·120 90.115
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rococcus faecalis, mientras que el Enterococcus faecium es resistente (14).
Frente a los aerobios con requerimientos nutritivos especiales, presenta polente acliviclacl, incluyendo: Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae y Moraxella caLarrhalis.
Meropenem es particularmente activo frenle a enterobacterias y otros bacilos Gram negativos no fermentadores: Aci netobacler, Pscuelomonas a eruginosa y
Burkolcleriae cepacia (15). Inhibe el crecimiento ele virtualmente todas las ce
pas ele H. fragilis , Fusobacteriu m sp, siendo también activo frente a otros 13acteroides sp, Prevotella y Porphyromonas. Es Lambién más activo que Imipenem frente a Clostridum pe rfrigens, Clostridiurn clifficile, Veillonella sp y especies ele Peptococcus (16).
Eficacia c línica Meropenem ha mostrado eficacia clínica al menos
igua l a los agentes con los que normalmente se compara, en el tratamiento de un extenso rango ele infecciones en adultos y nii'ios.
En pacientes con infección intra-abclominal, Meropenem administrado a la dosis ele 0.5 a 1 gr cada 8 horas ha demostrado una eficacia similar a Imipenem-Cilastatina, Clindamicina + Tobramicina y Cefotaxima + Metronidazol (17), (18).
Estudios mulricéntricos han demostrado que la eficacia de Meropenem aclrninistraclo 1 gr/8 h es similar a Ceftazidima 2 gr/ 8 h corno te rapéutica empírica en el tratamienlo ele episodios febriles de pacientes con neutropenia (19), (20).
En el tratamiento de las meningitis bacterianas causadas por S. pneumoniae, N. meningitidis o I T. influenzae, Meropenem ha mostrado una eficacia clínica bacteriológica similar a la Cefotaxima y Ceftriaxona tanlo en ni!'ios como en adultos (21) .
En cuanto a las infecciones del tracto respiratorio bajo, ha demostrado eficacia similar a lmipenem-Cilastarina y a Ceftazielima en asociación o no con un aminoglucósido. En estudios realizados respondieron favorablemente el 98% de infecciones nosocomiales, frente al 93% ele las adquiridas en la comunidad. El valor de Meropenem en las infecciones ele pacientes con fibrosis quística está por establecer, sin embargo algunos esluelios han demostrado que es igual ele eficaz que Ceftazidima en reducir el número de sepsis ele origen pulmonar (22).
En e l tratarnienLo ele infecciones complicadas y no complicadas del tracto urinario se produjo respuesta clínica entre el 79 y 97%, mientras que la erradicación
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del agente causal se consiguió entre el 56 y el 92% de los casos (23). También ha demostrado eficacia clínica en e l tratamienlo ele infecciones dermatológicas, pacientes con infeccio nes obstétricas y ginecológicas, y en el tratamiento ele septicemias (24).
Tole rancia Mcropcnem presenta un perfil ele tolerancia similar
a los betalactámicos, s iendo las reacciones adversas relacionadas con el fármaco, similares a las observadas con los agentes con los que normalmente se compara : Imipenem y Cefalosporinas, sobre tocio Ceftaziclima .
La incidencia global ele reacciones adversas en suje-. tos que recibieron Meropenem fue del 20%, mientras que los que recibieron algunos de los agentes comparativos era del 17%. La incidencia de eventos adversos de carácter severo que exigi6 la retirada del tratamiento fue del 1.4%, contra 1.8% con los agentes de comparación.
En general, las reacciones adversas tuvieron una incidencia baja, y entre el la las más frecuentes fueron: inflamación en el lugar ele Ja inyección (1 .2 contra 2% en el Imipenem), d iarrea (1 .9%), náuseas y vómitos (1% contra 1.4% en Irnipenem), erupción cutánea (1%), flebitis (0.7%) y prurito (0.6%). En raras ocasiones, se produce dolo r durante la administración i.v. ele Meropenem (25).
En lo que se refiere a parámetros analíticos, las alteraciones halladas son similares a otros betalactámicos. No hallándose diferencias clínicamente importantes entre lmipenem y Meropenem en la frecuencia de presentación de alte raciones hemaLológicas y bioquímicas : las enzimas hepáticas sufren elevación ligera, transitoria, reversible y sin significación clínica, siendo la frecuencia de éstas del 5.5%; se presenta trombocitopenia en el 1.9% de los casos y eosinofilia en el 0.9%. Las alteraciones ele la coagulación no son clínicamente s ignificativas.
Cuando Meropenem se administra a dosis alta o en sujetos con alteración renal, al igual que con muchos betalactámicos, pueden producirse convulsiones, aunque Meropenem presenta un potencial proconvulsivante más bajo que Imipenem. El determinante de la actividad proconvulsiva en el caso ele Imipenem es la basicidad de la cadena lateral C2, que al estar sustituida en Meropenem explica su baja actividad proconvulsiva . Meropenem presenta baja neurotoxicidad, con buena tolerancia por parte del sistema nervioso central, pudiendo ser administrado incluso en nii'í.os con meningitis, mientras que Imipenem presenta una inci-
224
dencia de convulsiones e levada en estos casos. La incidencia de convulsiones en pacientes tratados con Merop enem fue del 0.38% (26), (27).
Meropenem exhibe muy buena tolerancia renal y no necesita ser administrado con un bloqueador e.le la DI TP-T, como la Cilastatina. La incidencia e.le elevación de Creatinina, BLJN y urea plasmática fue, en el caso de Mcropenem de 0.2%, 0.1 % y 0.1 % respectivamente, mientras que en lmipenem fu e e.le 0.4%, 0.2% y 0% (28), (29) .
El perfil e.le tolerancia no se altera por la presencia de fallo renal previo, ni por aumento de la velocidad de inyección. Tampoco hubo diferencias clínicamente significativas en las reacciones adversas en sujetos que recibieron Meropenem a dosis altas o durante largo periodo de tiempo.
lnc.l ivic.luos con historia previa e.le hipersensibilidad a betalactámicos pueden presentar hipersensibilidad cruzada con Mcropenem.
No se ha demostrado su inocuidad en el embarazo y se detecta a muy bajas concentraciones en la leche materna. En estas situaciones no debe ser utilizada a menos que su beneficio potencial justifique el riesgo pote ncial para el niño.
Interacciones El Probenecid inhibe la excreción renal de Merope
nem y por tanto aumenta su vicia media, al competir con éste por la secreción tubu lar activa.
La unión a proteínas plasmáticas de Meropenem es baja (2%), por consiguiente no serían de esperar interacciones con otros fármacos en base a este mecanismo.
Posología Meropenem es un antibiótico de administración in
travenosa bien en bolo durante aproximadamente 5 minutos o mee.liante infusión durante 15-30 minutos. La dosis diaria administrada oscila entre 1.5 y 6 gr repartidos e n tres dosis. La closi!> normalmente administrada es de 500 mg a 1 gr/8 horas, dependiendo del tipo y gravedad e.le la infección, del estado general del paciente y de la sensibilidad de l patógeno.
Hay dos excepciones a Ja pauta posológica normal que son : los episodios febriles en pacientes neutropénicos que deben ser tra tados con una dosis de 1 gr/8 h, y los pacientes con meningitis que deberían recibir 2 gr/8 h.
En el caso de los niúos de 3 meses a 12 años de edad deberían recibir de 10 a 20 mg/Kg/8 h. En niúos con meningitis se puede aumentar la dosis hasta 40 mg/Kg/8 h.
225
Las dosis de Meropenem se deberán reducir en pacientes con insuficiencia renal, aclaramiento de crealinina inferior a 50 ml/min.
Meropenem et; el iminado durante la hemodiálisis, por lo que en estos casos se recomienda administrar una dosis única al finalizar la sesión de hemoc.liálisis.
En el caso de la insuficiencia hepática no es necesario realizar ajuste de dosis.
En ancianos no es necesario ajustar la dosis siempre que la función renal sea normal o el aclaramiento de creatinina esté por encima de 50 1111/min .
Presentación Se presenta como vial de vidrio tipo I con tapún de
goma de halobutilo y sellado con una cápsula de aluminio conteniendo 250, 500 6 1000 mg de Meropenem, más una bolsa Viaflex® con adaptador de vial conteniendo 100 mi de solución salina al 0.9% como diluyente para infusión.
El precio de un vial es, para la presentación de 500 mg de 2.030 ptas.; para la de 1000 mg de 4.078 ptas, y para la de 250 mg (presentación pediátrica) de 7.077 ptas.
Conclusiones Meropenem es un nuevo antibiótico del mismo gru
po farmacológico que Imipenem, que a diferencia de éste, es estable frente a la DHP-l, por lo que no hay que asociarlo a un bloqueador de la entrada tubular. En cuanto al espectro, el de los dos fármacos se superpone, destacando la mayor actividad ele Meropenem frente a Pseuclomonas aeruginosa, Clostridium perfringens y c.lifficile, Veillonella sp y especies de Peptococcus . A pesar de ésto, la eficacia clínica es similar a la de Imipenem en un amplio grupo ele infecciones, tanto en adultos como en niños: infecciones intraabdominales, infecciones en pacientes neutropénicos, infecciones del tracto respiratorio bajo, infecciones complicadas del rracLo urinario, etc.
Meropenem presenta un perfil e.le tolerancia similar a otros betalactámicos, presentando una incidencia de reacciones adversas similar a Imipenem y Ceftazidima. Pero a dife rencia de éstos, presenta un bajo potencial proconvulsivante y buena tolerancia por el sistema nervioso, incluso a dosis altas.
Tocio esto unido a una ventajosa diferencia en el coste de l fármaco, a fa vor de Meropenem, hace que este nuevo antibiótico sea una alternativa válida p or el tratamiento de infecciones en que esté indicado un antibiótico ele amplio espectro.
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IDSTORIA CLINICA: Varón de 51 afios que presenta un cuadro
clínico de 3 semanas de evolución, que consiste en dolor epigástrico, que se incrementa co11 la ingesta de ali111e11/os, y se alivia con la loma de
antiácidos, vómitos y astenia. Refiere u.na pérdida de peso en este IÍltimo mes.
Se realiza una gastroscopia y posteriormente se le pral ica u na gas/ rectom ía subtotal.
FOTO MACROSCOPICA: Coite de una tumoración que infiltra la pared
del estómago. La supe1ficie de corte es lisa y de color blanco-amarillento. La mucosa está ulcerada.
DIAGNOSTICO: Carcinoma dijitso, de células de sello de estómago.
Dr. F. Vega. Departamento de Anatomía Patológica. Clínica Universitaria.
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