Mécanismes de la tolérance et de la dépendance aux opioïdes

Ann Fr Anesth RCanim 1999 ; 18 : 866-95 0 1999 editions scientifiques et medical-es Elsevier SAS. Tous droits rkservks

Revue g&k-ale

Mkanismes de la tolkrance et de la dbpendance aux opidides

A. Muller’,2, B. Koch2, F. Rerk2, A.L. Boutillier2, V. See2, J.P. Loeffler2

‘Clinique de la douleur; hGpita1 civil, hGpitaux universitaires de Strasbourg, I, place de I’HGpital, BP 426, 67091 Strasbourg cedex,

21PCB, laboratoire de neurophysiologie et de neurobiologie des systt?mes endocrines, UMR-CNRS 7519, 21, rue Rent&Descartes, 67084 Strasbourg cedex, France

RBSUMB Objectif: Outre I’opioresistance de certaines douleurs et les problemes de psychopathologic, la tolerance et la dependance sont au cceur du debat entre les defenseurs et les opposants de la prescription de morphiniques aux patients douloureux chroniques non cancereux. L’objectif de ce travail etait double : a) analyser les facteurs qui, en clinique, participent a la variabilite de ces phenomenes ; b) faire le point sur les mecanismes cellulaires qui ont un role a jouer dans leur survenue. Source des don&es : A une abondante bibliographie deja en notre possession, nous avons ajoute les articles figurant dans la banque de donnees Medline@, et selec- tionnes a partir de mots cles (opiates, tolerance, dependance, recepteurs aux opiates, traitement de la douleur, AMPc, GMPc, NO, NMDA, proteine kinase, genes...) utilises seuls ou en combinaison. Sur pres de 450 articles, nous en avons retenu un peu moins de 200. Synth&e des don&es : La tolerance, au sens de perte d’efficacite de I’effet antalgique d’un opioi’de au fil du temps, est extremement variable selon les patients. Elle est influencee par le mecanisme generateur de douleur, I’efficacite intrinseque du produit, sa modalite d’administration et la coadministration d’autres substances. La dependance physique est le reflet de phenomenes adaptatifs extrinseques et intrinseques, concernant des structures telles que le locus coeruleus, le noyau paragigantocellulaire, la moelle epiniere, en particulier. Les mecanismes cellulaires induits par I’application aigue ou chronique d’opio’ides sur des cellules isolees, ou par le sevrage, sont relativement stereotypes mais dependent de I’agoniste applique, du type de recepteur, de la nature des messagers secondaires, done du type cellulaire etudie.

Requ le 30 septembre 1998 : accept6 aprbs rkvision le 8 juillet 1999.

Ces mecanismes adaptatifs ont des repercussions sur I’excitabilite neuronale et sur I’expression genomique. Ils constituent un mod&e de tolerance et de dependance cellulaire, mais ne permettent pas d’apprehender toutes les subtilites de la clinique. 0 1999 Editions scientifiques et medicales Elsevier SAS

opioides / tolkance / mkanismes cellulaires / variabi- lit6 clinique

ABSTRACT Mechanisms of opioid tolerance and dependence. Objective: Prescription of opiates to non cancer chronic pain patients is controversial, partly because of the risk of tolerance and dependence development. The two objec- tives of that review were: a) to identify the factors which may explain the variability of tolerance and dependence in clinical practice; b) to analyse the cellular mechanisms of occurrence of those phenomenons. Data sources and extraction: To our own file, we added articles retrieved in the Medline@ database, using, alone or in combination, following key-words (opiate, tolerance, dependence, opiate receptor, pain treatment, CAMP, cGMP, NO, NMDA, protein kinase, gene). Out of nearly 450 articles, we selected less than 200. Data synthesis: Tolerance, defined as loss of opioid efficacy with time, is extremely variable and depends on pain mechanisms, intrinsic efficacy and administration modality of the opioid, as well as co-administration of other agents. Physical dependence is a consequence of the intrinsic and extrinsic adaptations concerning structures as locus coeruleus, paragigantocellular nucleus, spinal cord. Acute and chronic application of opiates and withdrawal give rise to cellular adaptations which depend on the nature and

Mkanismes de la tokance et de la dCpendance aux opiacks 867

efficacy of the opiate, the type of receptor and second messengers, as well as the type of cell line under study. These cellular mechanisms have consequences on neuronal excitability and gene expression. They constitute a model of cellular tolerance and dependence, but cannot explain the subtelties encountered in clinical practice. 0 1999 Editions scientifiques et medicales Elsevier SAS

opioids / tolerance / cellular mechanisms / clinical variability

GLOSSAIRE DES ABRJiVIATIONS

AAE : acide amine excitateur AC : adenylate cyclase ADN : acide desoxyribonucleique AMPA : alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4- isoxa- zolepropionate, agoniste de l’une des varietes de recepteurs au glutamate AMPc : adenosine monophosphate cyclique ARNm : acide ribonucleique messager PARK : kinase couplee au recepteur padrenergique, une des GRK BAY K : dihydropyridine activatrice du canal calcique L BIM : bisindolylmaleimide, inhibiteur de la PKC CaMK : calcium calmoduline kinase CATH.a : cellules tumorales derivees du locus coeruleus de souris CCK : cholecystokinine CGRP : peptide derive du gene de la calcitonine CHO : cellules tumorales ovariennes de hamster COS-7 : cellules tumorales de rein de singe CRE : sequence d’ADN sensible a l’effet de 1’AMPc et du calcium CREB : proteine qui se fixe sur l’element CRE CRF : facteur de liberation de l’hormone cortico- trope CTX : toxine cholerique DAG : diacylglycerol DAMGO : (D-Ala2, N-Me-Phe4, Gly-01’) enkepha- line, agoniste p DSLET : Tyr-D-Thr-Gly-Phe-Leu-Thr, agoniste 6 EGF : facteur de croissance epidermique ERK : proteine kinase sollicitee par un signal extracellulaire FK : forskoline activateur de 1’AC

GABA : acide y-amino-butyrique GENISTEINE : inhibiteur des TK GLU : glutamate, AAE GMPc : guanosine monophosphate cyclique GMPc K : proteine kinase activee par le GMPc GRK : kinase couplee a un recepteur metabotropi-

que H7 : inhibiteur preferentiel de la PKC HEK 293 : cellules humaines tumorales de rein IL : interleukines IP3 : inositol 1, 4, 5 triphosphate LC : locus coeruleus L-NAME : L-NG-nitroarginine methyl ester, inhibiteur de la NOS MIF : facteur inhibiteur des melanocytes MAPK : proteine kinase activee par les mitogenes M3G : morphine 3-glycurono-conjuguee M6G : morphine 6-glycurono-conjuguee MSH : hormone melanotrope NG 108-15 : cellules hybrides de neuroblastome x gliome NGF : facteur de croissance des nerfs 7-NI : 7 nitro-indazole, inhibiteur de la NOS constitutive NK : neurokine, dont la SP NMDA : N-methyl-D-aspartate, agoniste d’une des variCtCs de recepteurs au glutamate NO : oxyde nitrique NOS : oxyde nitrique synthetase NPY : neuropeptide Y PACAP : peptide hypophysaire activateur de 1’AC PD 98059: inhibit& des MAPK PDE : phosphodiesterase PG : prostaglandines PI3-K : phospho inositide 3 kinase PKA : proteine kinase A PKC : proteine kinase C PLA, : phospholipase A, PLC : phospholipase C POMC : proopiomelanocortine PTX : toxine pertussique Rat-l : lignee cellulaire de fibroblastes R-MC : recepteur a 1’crMSH ROC : canal ionique lie a recepteur SAPK : proteine kinase activee par le stress cellulaire SGPA : substance grise periacqueducale SH2 : src homology 2

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SH-SYSY : cellules tumorales de neuroblastome hu- main SMOC : canal ionique influence par les seconds messagers intracellulaires TK : tyrosine kinase TNF : facteur tumoral de n&rose VIP : peptide vasoactif intestinal VOC : canal ionique d&pendant du potentiel de membrane

Les morphiniques constituent le traitement de choix des douleurs intenses relevant d’une stimulation nociceptive excessive, surtout s’il s’agit de douleurs aigues, postoperatoires par exemple. En revanche, d&s qu’il s’agit de douleurs chroniques necessitant un traitement au long tours se pose le probleme de la tolerance, definie par la perte progressive de l’efficacite antalgique de l’opidide, ce qui conduit a augmenter la posologie. Si cette tolerance, apparemment variable selon le patient, le mecanisme de la douleur et le produit administre, ne doit pas constituer un obstacle au traitement de la douleur chez les cand- reux ou le confort prime sur toutes les autres consi- derations, elle est au cmur du debat entourant l’opio- therapie au long tours chez les patients non cancereux, qu’ils souffrent de douleurs nociceptives ou neuropathiques [ 11. La variabilite de la tolerance, aussi bien dans sa rapidite d’installation que dans son importance, peut, en partie tout au moins, Ctre expliquee chez l’homme et chez l’animal intact, par des facteurs metaboliques et pharmacocinttiques (nature de l’opio’ide, modalite d’administration, continue ou discontinue, systemique ou centrale, etc.) et par la nature et le mecanisme de la douleur (douleur nociceptive, tonique ou phasique, douleur neuropathique, douleur preexistante ou non au traitement par opio’ide ; Cventuelle participation psycho- gene a la genese de la douleur chez l’homme, no- tamment). Cependant, la survenue d’une tolerance en situation experimentale, sur des preparations simples ou ces facteurs n’interviennent pas (ileon de cobaye, deferent de souris, tranches de cerveau, lignees cellulaires possedant des recepteurs aux opioi’des), souligne le role joue par les phenomenes d’adaptation cellulaire, consecutifs a l’occupation des recepteurs par les agonistes [2]. Ces phenomenes adaptatifs, qui concernent, a des degres divers et variables, chez un organisme entier, toutes les cellules posse-

dant des recepteurs aux opidides ont des repercussions locales, in situ, et a distance selon les connexions neuronales. Ces repercussions, qui concernent des aspects aussi divers que l’excitabilite neuronale, le fonctionnement des recepteurs, l’efficacite de la messagerie intracellulaire, l’expression du genome, sont demasquees lors du sevrage. Une meilleure connaissance de l’intimite biochimique des consequences de l’occupation prolongee des recepteurs par un opidide peut raisonnablement debou- cher sur la perspective de strategies de prevention de survenue de la tolerance. Ainsi, la coadministration d’antagonistes des recepteurs NMDA et de morphine previent chez le rat la survenue de la tolerance et attenue les manifestations du sevrage [3, 41. Par ailleurs, l’implication de ces recepteurs aux acides amines excitateurs dans l’eclosion et l’entretien des phenomenes d’hyperalgesie suggere une parent6 entre les mecanismes cellulaires de l’hyperalgesie et ceux presidant a la tolerance [5].

Cette revue a pour objectifs : a) de preciser ce que sous-tendent les termes de tolerance, dependance et sevrage ; b) de reperer les facteurs qui, en clinique, contribuent a la survenue de la tolerance ; c) de faire le point sur les phenomenes d’adaptation cellulaire.

ACQUISITION DES DONNtiES

Nous avons volontairement laisse de cBtC les aspects psychologiques de la dependance aux opidides. Bien qu’elle soit un Clement primordial chez les heroino- manes, la dependance psychique, qualifiee parfois de dependance d’association ou d’addiction (douleur j prescription de morphinique j bien-etre en plus de la sedation de la douleur) n’est pas absente dans la pratique medicale, mais sa prise en compte necessi- terait a elle seule une revue g&&ale.

Nous avons recherche, dans la banque de don&es Medline@, tous les articles publies depuis 1993 et ayant trait aux aspects cliniques et aux aspects cellulaires de la tolerance et de la dependance aux opioi’des. Par ailleurs, nous disposions deja d’une abondante bibliographie sur ces themes. Sur plus de 450 articles consider&, un peu moins de 200 ont CtC retenus, soit parce qu’il s’agissait d’articles de synthese, soit parce que le contenu nous a par-u particu- lierement pertinent pour notre propos. Ce choix etait dClibCrC, car l’idee de depart Ctait d’essayer

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d’eclairer la variabilite observee en clinique a l’aide des donnees de la recherche fondamentale.

SYNTHbE DES DONNkES

Terminologie et controverses

Dbjinitions Le terme d’opiad, theoriquement reserve aux produits derives de l’opium, dont la morphine, est souvent employe abusivement pour designer tous les derives synthetiques et semi-synthetiques. Le terme d’opio’ide ne s’applique pas qu’aux peptides mais a l’ensemble des composes dont l’effet est renverse de facon stereospecifique par la naloxone. De fait, dans le texte qui suit, sauf cas particulier, nous utiliserons le terme generique d’opio’ide.

La tolerance est un Ctat caracterise par la perte d’efficacite d’une dose donnee d’opioi’de lorsqu’il est administre au long tours et, correlativement, par la necessite d’augmenter la dose pour obtenir le meme effet. Elle peut etre innee, ou acquise, due alors a un conditionnement, a des facteurs pharma- cocinetiques et/au pharmacodynamiques, ces derniers traduisant l’adaptation des structures possedant des recepteurs aux opio’ides.

La dependance se d&nit comme la necessite de poursuivre la prise de l’opio’ide, afin de continuer a b&t&icier de ses effets et surtout d’eviter l’apparition d’un syndrome de sevrage. En clinique, il est fait une distinction entre la dependance psychique (comportement compulsif de recherche pour benefi- tier de ses effets positifs) et la dependance physique (attestee par les manifestations physiologiques liees a l’abstinence et comprenant, au tours d’une periode aigue de trois a cinq jours, une hypertension avec tachycardie, une hypersudation, une rhinorrhee, des diarrhees, une insomnie, une agitation et des douleurs diffuses). Sur des systemes simples, ex vivo et in vitro, la dependance n’est objectivable que par les manifestations observees lors du sevrage.

Tolh-ante vraie ou apparente La notion de tolerance pharmacodynamique, telle qu’elle vient d’etre definie, sous-entend que les mecanismes d’adaptation a la presence prolongee de l’opidide sont, per se, responsables de la perte d’efficacite. On pourrait, a l’inverse, admettre que ces mecanismes modifient l’etat basal du systeme Ctudie

(organisme entier, lignee cellulaire, en particulier) dans le sens d’une hyperexcitabilite (hyperalgesie pour un organisme entier, activation d’une messagerie intracellulaire inhibee par un opiate en aigu, no- tamment) qui donnerait l’illusion d’une perte d’efficacite, alors qu’elle n’existe pas. Ce point de vue, defendu par certains [6], suppose que, pour un organisme entier, les opidides administres en chronique induisent une hyperalgesie, et qu’une douleur chronique provoque une hypoalgesie. Or des arguments cliniques laissent supposer que l’administration chronique de morphine est susceptible d’induire une hyperalgesie, demasquee de facon explosive par l’injection de naloxone a des doses minimes qui se- raient incapables de renverser les effets secondaires induits par une injection de 20 mg de morphine chez un sujet non tolerant. D’un autre c&e, en situation de douleur nociceptive tonique, que ce soit chez l’homme ou l’animal [7], l’administration chronique d’un opio’ide ne donne que peu de tolerance, a condition que ne soit administree que la dose juste suffr- Sante B calmer la douleur. De la meme facon, sur un systeme aussi simple qu’une lignee cellulaire, oti l’application aigue d’un opidide fait baisser le taux d’AMPc, son application chronique, au-de18 de 24 heures, peut en Clever le taux basal de plus de 60 % par rapport au controle [S] ce qui peut Ctre consider-e comme une forme << d’hyperalgesie cellulaire >>. Quel que soit le point de vue, la perte reelle ou apparente d’efficacite de l’opio’ide traduit la realite des phenomenes d’adaptation a l’occupation prolongee des recepteurs.

Tolhance et dependance : un mZme processus ? Bien souvent, tolerance et dependance vont de pair, ce qui les a fait considerer comme deux aspects d’un m&me processus : c’est << l’hypothese unitaire >> [9]. En clinique, il n’est pas exceptionnel de constater une dependance saris tolerance lors de l’utilisation a vi&e antalgique d’opidides au long tours. MCme si chez l’animal soumis a des stimulations douloureuses repetees les phenomenes semblent aller de pair, il a Cte montre que des mecanismes differents interviennent dans leur manifestation. Ainsi, chez la souris, l’administration de L-NAME, un inhibiteur de la NO synthetase (NOS), en meme temps que la morphine, favorise la survenue de la tolerance mais attenue les signes du sevrage [lo]. Chez le rat, l’administration peripherique de DAMGO, un agoniste


u, au sein des tissus inflammatoires, provoque une tolerance dont l’installation est attenuee par un inhibiteur de la NOS qui n’a aucun effet sur les signes de sevrage, alors qu’un inhibiteur de la proteine kinase C (PKC) est sans effet sur la tolerance mais sup- prime l’hyperalgesie du sevrage [ 111. Toujours en clinique, il n’est pas rare non plus, de rencontrer une tolerance sans dependance, en particulier chez des patients cancereux trait& au long tours par de la morphine. Si la douleur qu’ils presentent est calmee, par exemple par un acte neurochirurgical d’interrup- tion des voies nociceptives, alors l’arret de la morphine ne donne que peu, voire pas de manifestations de sevrage. Une telle dissociation avait CtC notee sur le deferent de souris [12], mais sa realite est contes- tee [13]. Elle n’a par contre jamais CtC constatee sur des lignees cellulaires, oii tout sevrage d’une cellule << to&ante >> provoque un phenomene de rebond qui demasque l’adaptation lice a la tolerance.

Rbgions ceWbrales concern&es I1 est vraisemblable que tous les recepteurs aux opioi’des, quelle que soit leur localisation, peripherique ou centrale, s’adaptent a la presence prolongee d’un agoniste. Les manifestations cliniques les plus apparentes du sevrage trdduisent cependant la dependance de regions cerebrales plus restreintes. Les substrats anatomiques de la dependance psychique sont localises dans les zones concemees par les effets hedoniques des opiates, a savoir le systeme lim- bique, dont la region amygdalienne, l’aire ventrale du tegmentum et le noyau accumbens [ 141. Les sites concern& par les manifestations de la dependance physique sont multiples, mais l’hyperalgesie et les aspects autonomiques du sevrage font suspecter l’implication du locus coeruleus (LC), de la substance grise pbiacqueducale (SGPA), du noyau raphe magnus et de la moelle Cpinike [14]. Le LC est la structure cerebrale qui a ete la plus Ctudiee. 11 est le plus gros noyau adrenergique du tronc cerebral. C’est un lieu de projection d’afferences issues de nombreuses regions cerebrales [15, 161, dont l’aire preoptique, l’hypothalamus posterieur, la reticulee mesencephalique, le noyau paragigantocellulaire. Les projections sur la moelle Cpiniere participent au controle de la nociception et du tonus sympathi- que [17]. Les neurones du LC possedent des recepteurs aux opio’ides de type u et k, les avis divergeant quant a la presence de recepteurs 6 [ 18, 191. La mor-

phine administree en mode aigu par voie g&t&ale deprime l’activite spontanee, et l’activite CvoquCe par une stimulation nociceptive phasique, des neurones du locus coeruleus. Chez le rat rendu tolerant a la morphine, le sevrage precipite par l’injection intraveineuse ou in situ, dans le LC [20], de naloxone provoque une hyperactivite des neurones dont le de- tours temporel recouvre celui des manifestations comportementales du manque, hyperactivite qui s’accompagne d’une elevation locale du metabo- lisme catecholaminergique [21]. Compte tenu des multiples afferences que recoit le LC, cette hyperactivite de sevrage a, en plus d’une origine intrinseque, une origine extrinseque qui semble preponde- rante [22] et qui fait intervenir des afferences glutamatergiques [23], issues du noyau paragigantocellulaire.

TolCrance et dCpendance sur un organisme entier : facteurs de variabilitk

Effet &die’ Ce sont l’effet antalgique et son attenuation qui po- sent probleme en clinique et qui ont CtC les plus Ctu- dies chez l’animal. Cependant, les opidides ont d’autres effets, qui n’evoluent pas tous de la meme facon lors de l’administration chronique. Ainsi, par exemple, chez l’homme recevant de la morphine, parallelement a l’attenuation de l’effet antalgique, on note une attenuation de la somnolence et du risque de depression respiratoire, alors que les effets diges- tifs, tels que les nausees et les vomissements peuvent perdurer ou s’attenuer, tandis que la constipation a le plus souvent tendance a persister. La constipation, a l’oppose des autres effets secondaires, releve plus d’une action de la morphine sur des recepteurs peripheriques que sur ceux localises dans le systeme nerveux central, ce qui permet d’ailleurs de comprendre l’action exclusivement antidiarrhei- que des inhibiteurs des enkephalinases administres par voie orale. C’est dire que les phenomenes adaptatifs dependent de facteurs locaux propres a la cible d’action de la morphine : type et localisation des recepteurs aux opio’ides, variete de la messagerie secondaire, nature des afferences et des neurotransmetteurs au sein de la cible, stimulation prealable ou non, en particulier.

Mtcanismes de la tolhnce et de la dkpendance aux opiacks 871

VaritW de douleur

Prksence ou absence de douleur En clinique, les opio’ides sont prescrits a des patients souffrant de douleurs intenses en rapport avec un degat tissulaire, c’est-a-dire de douleurs nociceptives toniques. Inversement, au tours des etudes experi- mentales sur les perturbations Clectrophysiologi- ques, biochimiques ou d’expression du genome, l’animal est soumis a un traitement de quelques jours par de la morphine, en dehors de toute sollicitation douloureuse, si ce n’est Cventuellement des tests nociceptifs phasiques (test de retrait de la queue, test de la plaque chaude, etc.) en debut et en fin de traitement, simplement pour quantifier le degre de tolerance. 11 existe des modeles de douleur nociceptive tonique chez l’animal (test au formol, monoarthrite, polyarthrite, en particulier) qui induisent un comportement douloureux de quelques heures a quelques semaines. Dans le cas du test au formol, il n’y a pas de tolerance quand la morphine est administree apres le form01 [5], alors qu’il y a perte d’efficacite quand le form01 est administre apres la morphine [24]. Outre le fait que les differentes varietes de douleurs induisent de profondes perturbations du fonctionnement des voies nociceptives (en particulier des modifications concernant les peptides opio’ides, les r-e- cepteurs aux opidides et les seconds messagers) qui peuvent, au moins partiellement, expliquer cette moindre tolerance en cas de stimulation nociceptive, d’autres facteurs, comme la << reponse au stress >> semblent intervenir. La stimulation nociceptive, surtout tonique, est un stress qui provoque une reponse complexe, a la fois centrifuge, neuro-endocrinienne (hypothalamo-hypophyso-ad&o-surrenalienne et sympatho-medulla-surrenalienne) et centripete, immuno-hypothalamique [25]. La qualite de la rC- ponse au stress conditionne la survenue de la tolerance. Ainsi, si des rats de souche Lewis (avec defi- cit de reponse au stress) et des rats de souche Fisher (avec reponse adaptee au stress) developpent tous une tolerance a l’injection rep&e de morphine, en l’absence de stimulation douloureuse, seuls ceux de souche Lewis developpent une tolerance lorsque la morphine est administree en presence d’une stimulation nociceptive soutenue [26]. Dans le meme or- dre d’idees, un systeme immunitaire competent est indispensable a l’expression des manifestations de sevrage [27]. 11 y a peut-etre la une explication au

fait que la tolerance est variable selon la phase the- rapeutique et que le sevrage est peu important chez les cancereux sous morphine, chez lesquels l’elevation de la posologie est cependant pour l’essentiel attribuee a la progression du cancer et a I’accroisse- ment de la douleur [28].

Douleur nociceptive On distingue deux variCtCs de stimulations nociceptives susceptibles de provoquer des douleurs : a) la stimulation breve, phasique, sans lesion tissulaire as- sociee, n’induisant qu’un reflexe de retrait ; b) la stimulation tonique, plus durable, due a un degat tissulaire qui induit de fait des alterations complexes des voies nociceptives allant dans le sens d’une hyperes- thesie avec hyperalgesie [5, 291. Certaines de ces alterations influencent l’effet antalgique des opio’ides. Au sein des tissus leses, les cellules immunocompe- tentes synthetisent du CRF [25] et des opidides endogenes [30] en meme temps qu’apparaissent sur les fibres nociceptives des recepteurs aux opioi’des [3 11, dont la capacite a devenir tolerants est discutee [I 1, 321. Au niveau spinal, outre des phenomenes d’hyperexcitabilite [33], on releve une augmentation de la synthese et de la liberation de neurotransmetteurs inhibiteurs comme le GABA [34], le NPY et les enkephalines [35] et de neurotransmetteurs excitateurs comme les AAE, les neurokinines [35,36] ou les dynorphines [35, 371, une diminution de la liberation de CCK [35], le tout avec des repercussions sur les seconds messagers intracellulaires [38]. Parallele- ment, il y a une elevation transitoire de l’expression [39] et du nombre de recepteurs aux opioi’- des [40], qui va de pair avec une efficacite accrue des agonistes opio’ides [41].

Au total, il y a, dans les douleurs en rapport avec un degat tissulaire, une sensibilisation, a la fois des nocicepteurs peripheriques et des neurones centraux. Les phenomenes qui president a la sensibilisation centrale ont CtC assimiles a une forme de plasticite [5, 33, 421, dont les mecanismes supposes sont represent& sur la$gure 1.

Douleur neuropathique Toute lesion, partielle ou complete, et/au irritation du systeme nerveux central etiou peripherique est susceptible de donner lieu a des sensations douloureuses anormales. Le terme de douleur neuropathique est un terme generique qui peut recouvrir

872 A. Muller et al

NO

CELLLIE GLIALE

SP

GLU

AFFEREKCE EXCITATRlCE

NEURONE POST- SYNAPTlQUE

GLU GLU CGRP SP -1

1 GMPc \

al K’

N

Neurotoxiciti e

P PGd-

GENES PRECOCES -GENES TARDIFS

Figure 1. Mecanismes hypothetiques presidant a la sensibilisation des neurones spinaux. Les afferences excitatrices lib&rent des transmet- teurs qui agissent sur les recepteurs des cellules gliales et ceux des neurones postsynaptiques. La dtpolarisation precoce de ces derniers est le fait des recepteurs AMPA aux AAE. La levee du bloc magnesien des recepteurs NMDA autorise l’entree de calcium, prolongee par l’ouverture de canaux calciques voltage-dependants. L’activation des recepteurs metabotropiques aux AAE et des recepteurs a la SP et au CGRP contribuent a la liberation des stocks intracellulaires de calcium et a I’activation de multiples kinases. Celles-ci regulent I’activite de canaux ioniques et l’expression du genome. Voir glossaire pour la signification des abreviations.

differentes entites cliniques, ayant en commun une relative resistance a l’efficacite antalgique des opidides, aussi bien chez l’homme [43] que chez l’animal. Encore faut-il preciser que, parmi les modeles animaux de douleur neuropathique, deux ont Cte par- ticulierement Ctudies, a savoir la section du sciatique et la ligature lkhe du sciatique, qui different par leurs consequences comportementales, electrophy- siologiques et neurochimiques [44] et leur opiosen- sibilite. Dans le modele de deafferentation pure (sec-

tion du nerf), la morphine administree avant la section peut prevenir, ou tout au moins atdnuer, les manifestations douloureuses, alors qu’administree apres la section, elle est inefficace, voire d&C- tere [45, 461. Dans le modele de lesion irritative (ligature du nerf), la morphine administree avant la ligature n’a qu’un effet preventif tres attend, alors qu’administree posterieurement a la lesion, elle n’est effkace que vis-a-vis des stimulations mecaniques surajoutees [47] et peu ou pas efficace vis-a-vis des

MCcanismes de la tokrance et de la dkpendance aux opiacCs 873

stimulations thermiques surajoutees [48]. Parmi les perturbations des voies nociceptives induites par une lesion nerveuse, il y a, outre des consequences anatomiques (degenerescence, regenerescence, constitu- tion d’un nevrome, remodelage somatotopique central) et Clectrophysiologiques (Clectrogenese anormale peripherique et centrale), des condquen- ces neurochimiques dont certaines peuvent expliquer l’opioresistance des douleurs neuropathiques [voir 291. Apres section nerveuse, on note initialement une elevation du taux de synthese des structures consti- tutives du nerf (tubuline, actine, growth associated protein) avec des exceptions (neurofilament) et une diminution du taux de synthese des molecules infor- matives (tachykinines, CGRP, somatostatine) avec, la aussi, des exceptions (VIP, CCK, NPY, etc.). Alors que le taux des enkephalines reste inchange, celui des dynorphines s’eleve et le nombre des recepteurs p et 6 chute de facon prononcee et reversible en quelques semaines [40]. Apres ligature nerveuse, les variations des taux de neurotransmetteurs sont plus complexes, au moins dans leur d&ours temporel [49]. Le nombre des recepteurs aux opio’ides p et k s’eleve avant le cinquieme jour, de facon uni ou bilaterale selon la couche de Rexed consideree, alors que le nombre de recepteurs 6 diminue, uni ou bila- teralement, apres le 10” jour, le tout se normalisant en quelques semaines [40]. Les antagonistes des recepteurs NMDA sont remarquablement efficaces sur toutes les varietes de douleurs neuropathiques [48, 501, tout comme ils le sont sur l’hyperalgesie des douleurs nociceptives [51] et sur la tolerance a la morphine [3, 41, ce qui conforte l’hypothese selon laquelle tolerance et douleur relkent de mecanismes cellulaires apparent& [5, 521.

Type et mode d’administration de l’opioiile

R81e des diffkrents rkepteurs Les opio’ides endogenes et exogenes exercent leurs effets en se fixant sur des recepteurs u, 6 et k [53], qui, selon leur localisation, sollicitent des messagers secondaires intracellulaires differents. L’analgesie, sur un organisme entier, releve essentiellement d’une action sur les recepteurs p et 6. Les effets d’une action sur la douleur via les recepteurs k sont plus controverses, puisque si des agonistes k inject& par voie intrathecale semblent avoir un effet benefi- que sur les douleurs viscerales [53], les dynorphines

A administrees par la meme voie sont pronocicepti- ves [54], peut-Ctre via un effet non-opio’ide [55]. De surcroit, l’activation des recepteurs k s’oppose a celle des recepteurs p et cet antagonisme a btC attri- buC a des localisations cellulaires distinctes des deux varietes de recepteurs au sein des memes regions CC- rebrales [56]. Cependant, la nalbuphine, agoniste- antagoniste, est bien un antalgique, alors que l’essentiel de son action s’exerce sur des recepteurs k. 11 existe vraisemblablement d’autres interactions entre les trois variCtCs de recepteurs, puisque a doses infra- analgesiques les agonistes 6 renforcent l’effet antinociceptif des agonistes p [57] et que des souris deficientes en recepteurs p, mais ayant des recepteurs 6 et k et des opio’ides endogenes, ne tirent aucun be- nefice antalgique de l’injection de morphine face a des stimulations nociceptives phasiques et ne developpent ni tolerance ni syndrome de sevrage [58].

Eficacite’ intrinskque des morphinomimktiques La morphine, qui est le produit le plus utilise en clinique, mais aussi pour induire une tolerance chez l’animal, se fixe preferentiellement sur les recepteurs p. La capacite a se fixer sur un recepteur, ou plutot la << terracite >> de cette fixation exprime l’affinite du ligand, que l’on peut chiffrer grace a la constante de dissociation a l’equilibre. La capacite a activer le recepteur definit l’efficacite intrindque qui, initialement, Ctait concue comme une propriete inherente au produit face a un recepteur dond. La conception ac- tuelle de l’efficacite intrinseque tient compte non seulement de l’etat actif ou inactif du recepteur, mais Cgalement de la (ou des) messagerie(s) secondaire(s) a laquelle (auxquelles) ce recepteur est couple [59]. L’efficacitt intrinseque est done la capacite d’un agoniste a promouvoir telle ou telle conformation active du recepteur et elle est apparente grace a l’effet developpe. La conformation d’un recepteur depend aussi de son micro-environnement et si l’effet de la concentration extracellulaire en ions Na’ est connu de longue date [60], d’autres perturbations concernant les lipides membranaires, les messagers secondaires [59], perturbations qui peuvent Cgale- ment resulter de la stimulation douloureuse [38], interviennent probablement aussi.

Modalitb d’administration des opioi’des Les notions qui viennent d’etre Cvoquees permettent d’apprehender les differences observees quant a la

874 A. Mullet- et al

rapidite et a l’importance de la w-venue de la tolerance selon le produit utilise et sa modalite d’administration. Chez le rat, l’administration intraveineuse continue d’opioi’des de puissance differente (la puissance &ant co&lee a la DE,,, dose pond&ale qui permet d’atteindre 50 % de l’effet maximal), a doses initialement equipotentes face au test de retrait de la queue, aboutit en huit heures a une perte d’efficacite qui n’est pas proportionnelle a la puissance [61]. Alors qu’en infusion continue par voie systemique, l’agoniste intrinsequement le plus efficace est celui qui donne le moins de tolerance au bout de quelques jours, en administration intermittente rep&e, tous les agonistes aboutissent au meme degre de tolerance [62]. En administration intrathecale continue sur plusieurs jours, l’agoniste le plus puissant est celui qui donne le moins de tolerance au test de la plaque chaude [63] et l’administration rep&e de bolus donne plus de tolerance que l’infusion continue. Chez le cancereux, l’administration intrathecale antalgique de morphine provoque une tolerance moindre lors de l’infusion continue qu’en bolus rep&s, alors que des bolus rep&es, selon un rythme laissant pleinement reapparaitre la douleur, n’induisent cependant pas de tolerance [64].

Cas particulier de la morphine La morphine est degradee en morphine-6-glycurono- conjuguee qui est affine pour les recepteurs l.t et en morphine-3-glycurono-conjuguee qui n’a aucune affinite pour les recepteurs aux opiates [65]. A l’en- contre de la M6G, qui participe a l’action antalgique de la morphine, la M3G serait pronociceptive et semble participer a ce titre a l’apparition de la tolerance [66]. La situation est plus complexe que cela puisque la M3G n’a aucun effet sur les recepteurs aux opioi’des mais serait responsable, par action sur les sites allosteriques glycine strychnine-insensibles des recepteurs NMDA, d’une allodynie et d’une hyperalgesie diffuses [65], le resultat final pour le patient dtpendant de l’equilibre entre morphine + M6G et M3G dans le LCR.

Eflets de substances associe’es

Agonistes des rdcepteurs a2-adrknergiques La clonidine est utilisee de longue date en clinique pour attenuer les symptomes du syndrome de sevrage et cet effet est impute, en partie, a une action

sur le LC [ 141. Les recepteurs a2-adrenergiques sont presents dans de nombreuses structures centrales, par ailleurs impliquees dans la nociception [67]. L’effet antinociceptif des agonistes a2-adrenergiques releve a la fois d’une action sur la moelle Cpi- n&-e et sur le LC [68, 691. Les effets antalgiques de la clonidine et de la morphine sont synergiques a l’echelon spinal, et additifs a l’echelon supraspi- nal [64]. De plus il existe une tolerance croisee asy- metrique, puisque la clonidine perd son effet antalgique chez l’animal tolerant a la morphine, alors que la morphine conserve son efficacite chez l’animal tolerant a la clonidine, lorsque les deux substances sont administrees par voie intrathecale [70]. En pratique, l’adjonction de clonidine a doses subanalgesi- ques a la morphine attenue le phenomene de tolerance [71].

Antagonistes des rdcepteurs aux anti-opioi’des Les anti-opioydes sont des substances qui, en se fixant sur des recepteurs propres, exercent des effets cellulaires et comportementaux opposes a ceux des opioi’des [72]. Les anti-opioi’des les plus connus a ce jour sont le neuropeptide FF, la nociceptine ou or- phanine FQ, la cholecystokinine, et des peptides derives du MIF. En perturbant un Cquilibre homeosta- tique, la morphine Cl&e le taux des anti-opioydes qui concourrent a contrecarrer son effet. Les antagonistes des anti-opioides n’ont pas tous un effet analge- sique propre, mais sont susceptibles d’attenuer la tolerance a la morphine. Chez l’animal, le neuropeptide FF est analgesiant en injection intrathecale, et hyperalgesiant aux faibles doses seulement en injection intracerebroventriculaire, face aux tests nociceptifs phasiques. La nociceptine est le ligand nature1 de recepteurs opioid-like orphe- lins decouverts a la suite du clonage des recepteurs aux opioi’des. Ce peptide est analgesiant en injection intrathecale et hyperalgesiant par voie intracerebroventriculaire. La cholecystokinine-8 exerce des effets anti-opidides par une action sur les recepteurs CCK-B du systeme nerveux central [72]. Sa liberation accrue au niveau spinal lors des lesions nerveu- ses peripheriques a CtC impliquee dans l’opioresistance des douleurs neuropathiques. La morphine elle-meme induit une augmentation de la liberation de CCK via une action complexe sur les trois varie- t&s de recepteurs (augmentation de la liberation par action sur les recepteurs 6, diminution de la libera-

MCcanismes de la tokance et de la dkpendance aux opiacks 875

tion par action sur les recepteurs p, cette diminution &ant inhibee par action sur les recepteurs k) [73]. La coadministration d’antagonistes du recepteur CCK-B et de morphine accroit l’analgesie et previent la survenue de la tolerance a la morphine [74].

Antagonistes des rkcepteurs NMDA Les acides amines excitateurs jouent un role determinant dam les phenomenes de sensibilisation des neurones centraux, spinaux en particulier, et ceci a deja CtC souligne [5, 291. Chez le rat rendu tolerant a la morphine, le sevrage induit par l’administration de naloxone provoque une liberation spinale mas- sive de glutamate qui est prevenue par les antagonistes du recepteur NMDA [75]. De la meme facon, le sevrage induit par la naloxone provoque une liberation de glutamate dans le LC dont les neurones sont alors le siege d’une hyperactivite [76]. Dans ce cas, les antagonistes des recepteurs AMPA attenuent a la fois les manifestations comportementales du sevrage et l’hyperactivite des neurones du LC, alors que les antagonistes des recepteurs NMDA ne sont actifs que sur les manifestations comportementales [23, 76,771. Comme par ailleurs les antagonistes des recepteurs aux acides amines excitateurs attenuent tolerance et sevrage chez l’animal non soumis a une douleur [3, 4, 781, il est vraisemblable que la tolerance s’accompagne de phenomenes adaptatifs portant sur les acides amines excitateurs. La clinique confirme d’ailleurs qu’un traitement antalgique as- sociant de la morphine et des doses infra- anesthesiques de k&amine est efficace au long tours sans survenue de tolerance [79]. Les antagonistes, competitifs et non-competitifs du recepteur NMDA ne sent, dans ce domaine, efficaces que face a la morphine et ne semblent pas pouvoir prevenir la tolerance induite par le fentanyl ou un agoniste selectif des recepteurs 6 [80].

Inhibiteurs calciques et inhibiteurs de la NO synthe’tase Dans la mesure oti l’activation des recepteurs NMDA a pour consequences, entre autres, une Cl& vation du taux de calcium intracellulaire libre et une production de NO, il Ctait logique de tester l’effet d’inhibiteurs de ces substances sur le d&ours de. la tolerance. La tolerance au sufentanil chez le rat s’accompagne d’une augmentation du nombre de sites de fixation de la dihydropyridine dans le cer-

veau [81] et les inhibiteurs du canal calcique de type L attenuent les manifestations du sevrage. Chez le cancereux trait6 par de la morphine, l’adjonction de nimodipine attenue la survenue de la tolerance [82]. Chez le rat rendu tolerant a la morphine, on note une elevation du taux d’ARNm pour la NOS et une augmentation du nombre de neurones fabriquant cette meme enzyme, au niveau de la moelle [83]. Un traitement par de la L-arginine, un precurseur du NO, attenue l’effet antinociceptif de la morphine administree en aigu [84]. Si le L-NAME, inhibiteur de la NO synthetase, donne par voie g&r&ale semble fa- voriser la survenue de la tolerance chez la souris, il attenue les signes de sevrage [lo]. Chez le rat, la meilleure attenuation du syndrome de sevrage est obtenue avec le 7-NI, inhibiteur specifique de l’iso- forme constitutive de la NOS [85] et la tolerance face aux agonistes p est attenuee par l’administration d’inhibiteurs de la NOS [86]. 11 est utile de rap- peler, la aussi, que le NO est implique dans les phenomenes de sensibilisation neuronale lors de douleurs nociceptives [5] (Jigure I).

R&ume’ (Jisure 2) La sollicitation des afferences nociceptives provoque une liberation de neurotransmetteurs, avec comme consequences une stimulation des neurones centraux nociceptifs, puis, si la sollicitation dure, des perturbations portant sur ces neurones que l’on peut qualifier d’adaptations intrinseques, mais aussi des perturbations adaptatives extrindques portant sur d’autres structures qui fournissent des afferences a ces neurones.

De la mCme facon, l’administration d’opioi’des induit une attenuation de la reponse des neurones nociceptifs a la stimulation des afferences, puis, si l’administration se prolonge, des perturbations adaptatives, intrindques des neurones centraux, et aussi des perturbations extrinseques portant sur d’autres structures qui projettent sur ces neurones.

Des interactions entre les reponses adaptatives dues a la sollicitation nociceptive et celles condcu- tives a l’occupation des recepteurs par les opio’ides dependent la qualite et la duree de l’analgesie obtenue. En quelque sorte, la douleur vient compliquer l’etude des phenomenes adaptatifs induits par les opidides. M&me si la notion de douleur est, chez un organisme entier, necessaire a la definition du concept de tolerance, il a deja CtC souligne plus haut


SOLLICITATION NOCICEPTIVE

Douleur Hyperalgtsie

I-1

Analgesic Tolerance Dependance

I I

OPIOIDES

Stimulationphasique + @ 0 ~Adrninistrationaigu~

Adaptations intrindques: secondsmessagers, kinases...

genome

Stimulationtonique * Sensibilisation

Tolerance? + Administration chronique

Lesion nerveuse .-+

IsflrZions extrinstques: J opio’ides, antiopioi’des, serotonine ,

noradrCnaline, acides amines.. . .

Figure 2. Interactions entre les perturbations dues a la sollicitation nociceptive et celles dues a la presence d’opidides. Les voies nociceptives sent activees par la stimulation des afferences et ces effets peuvent &tre inhibes par l’administration aigue d’opiaces. Une sollicitation soutenue ou une lesion nerveuse provoquent des phenomenes adaptatifs intrinseques des neurones concern&s, et des phenomenes adaptatifs extrinstques. Ces adaptations interferent avec celles, intrinseques et extrindques, induites par I’administration chronique d’opidides. De cet Cquilibre depend le resultat final, douleur ou analgesic. Voir glossaire pour les abreviations.

que la tolerance chez un animal peut survenir en dehors de tout degat tissulaire, c’est-a-dire saris reponse adaptative des voies nociceptives, puisque les tests nociceptifs phasiques utilises pour verifier la tolerance n’en induisent pas. Seules seront presentes dans une telle situation les perturbations dues a la presence de l’opioi’de. L’occupation des recepteurs aboutit a des perturbations de la cellule porteuse des recepteurs (mecanismes cellulaires = adaptation intrinseque) mais aussi, en fonction des connexions, a des perturbations a distance (adaptation extrinseque), dans des structures neuronales qui paraissent alors impliquees dans les phtnomenes de tolerance et de dependance. De fait, l’etude des mecanismes cellulaires sur l’animal entier, ou sur des tissus pre- leves chez un animal rendu prealablement tolerant

(homogenat d’une structure certbrale donnee, tran- the de cerveau, de moelle), est peu ou prou pertur- bee par les phenomenes d’adaptation extrindque. A l’oppose, les experimentations portant sur des lignees cellulaires permettent l’etude des adaptations intrinseques, mais, outre le fait qu’il s’agit de cellules tumorales, elles n’apportent aucune information ne serait-ce que sur des perturbations de fonctionnement d’une synapse. Des organes isoles, riches en recepteurs constituent des modeles intermediaires : le deferent de souris contient des muscles lisses in- nerves par des fibres adrenergiques pourvues de recepteurs aux opio’ides ; l’ileon de cobaye contient quant a lui, deux synapses, l’une ganglionnaire et l’autre neuro-effectrice cholinergique, la premiere &ant pourvue de recepteurs aux opio’ides.

Mecanismes de la tolerance et de la dependance aux opiates

MCcanismes cellulaires

Rhepteurs neuronaux et messagers secondaires Les neurones sont sensibles a deux types d’informations : les variations de potentiel et la fixation de ligands sur les recepteurs. Les variations de potentiel influencent des canaux ioniques appeles VOC (voltage operated channel), permeables, selon le cas, au sodium, au chlore, au calcium, au potassium. L’entree de sodium participe a la genese d’un poten- tie1 d’action alors que I’entree de calcium intervient dans des processus tels que secretion, activation de messagers secondaires, en particulier. Les canaux permeables au chlore ou au potassium participent habituellement a l’hyperpolarisation neuronale. L’efficacite des VOC depend non seulement du potentiel de repos et du potentiel initiateur mais aussi de l’influence de composants intracellulaires.

11 existe plusieurs varietes de recepteurs sensibles a des ligands.

Re’cepteurs-canal ou ROC (receptor operated channel) La fixation de l’agoniste ouvre un canal ionique, ouverture influencee par le niveau du potentiel de membrane, la presence Cventuelle d’un modulateur allosterique, l’etat des composants intracellulaires (nucleotides cycliques, proteines G, kinases). 11 existe Cgalement des canaux SMOC (second messenger operated channel), dont l’ouverture ne depend que des composants intracellulaires.

Rtkepteurs m&abotropiques ou re’cepteurs couple% d une prote’ine G 11s possedent sept domaines transmembranaires, une extremite N-terminale et des boucles extracellulaires intervenant dans la fixation du ligand, et une extremite C-terminale et des boucles intracellulaires interagissant avec la proteine G (jigure 3). La fixation du ligand modifie la conformation du recepteur, libere le GDP qui est remplace par le GTP, autorise la dissociation a la proteine G qui se en une sous- unite a like au GTP et en un groupe By, chacun pou- vant activer un ou plusieurs effecteurs differents [87]. L’hydrolyse du GTP termine l’activation de l’effecteur lie a la sous-unite alpha. Cet effecteur peut Ctre un canal ionique ou, plus souvent, une enzyme, activee ou inhibee, selon la cellule et la variete de proteine G. Plusieurs varietes de proteines G

GDP + Pi

Figure 3. Schematisation d’un recepteur metabotropique. Un tel recepteur comprend sept domaines transmembranaires, une extremite N-terminale extracellulaire, une extremitt C-terminale intracellulaire. La troisieme boucle intracellulaire interagit avec la proteine G qui peut se dissocier en une sous-unite a et un groupe Py. chacun agissant Cventuellement sur un ou plusieurs effecteurs, canaux ioniques ou enzymes. Ceci aboutit a l’eltvation ou a la diminution de seconds messagers. Voir glossaire pour les abreviations.

ont CtC d&rites (Gs, Gi, Go, Gq/,,, G,,,, Gt, etc.), qui chacune influence un ou des effecteurs differents. Un meme recepteur peut etre couple a deux variCtCs de proteines G, sollicitees par des concentrations differentes du mCme ligand [88].

Ces effecteurs comprennent (Jigure 4) :

GsW AC- AMP- PKA

,,. 4 PKC

ros ,,/

IP3 - cc-+ ;Ly;

NOS DAG--, PKC

Gq/1 I /

G?- PLA- AA

Gt- PD- GMPc (r&he)

Figure 4. Voies de signalisation couplees aux recepteurs metabotropiques. Les proteines G peuvent, via leurs sous-unites, a et Py, solliciter differentes enzymes, ce qui conduit a la formation ou a l’inhibition de messagers secondaires. Voir glossaire pour les abreviations.

878 A. Muller et al

Tableau I. Regulation des isoformes de l’adenylate cyclase.

Type d’adhylate cyclase

Effets de

Gsa Gia B PKC Ca”

I stim inhib” inhibe non stim III stim ? ? non stimb VIII stim ? ? non stim’ II stim non stim’ stim non IV stim ? stim non non VII stim ? stim stim non V stim inhib non Nond inhib VI stim inhib non non inhib

a: Gicr n’agit sur 1’AC I qu’en presence du complexe calcium- calmoduline ; b : le calcium active les varittes I et VIII a concentration micromolaire et la variete III a concentration millimolaire ; c : Gsa et Ca2+ agissent en synergie sur la vari&e VIII ; ’ : 1’AC V est activable par la PKA par une PKC insensible aux esters de phorbol [89] ; e : I’AC I est inhibte par les sous-unites p,y2 et p5y2, alors que I’AC II est inhibte par p5y2 et stimulee par &y2 (d’apres (901). Voir glossaire pour les abreviations.

- l’adenylate cyclase (AC), dont I’activation aboutit a la formation d’AMPc. 11 existe huit isoformes d’AC dont la regulation, selon la cellule consideree, depend des sous-unites c1 et By de la proteine G, du calcium et de la PKC [89,90] (tableau I). L’AMPc a pour substrat la proteine kinase A (PKA) et sa degradation est assuree par des phosphodiesterases (PDE) dont il existe au moins cinq varietes ; - la phospholipase C (PLC) dont l’activation aboutit a la formation de diacylglydrol (DAG) et d’inositol 1,4,5 triphosphate (IP3) [9 11, les produits de degradation de ce dernier influencant la signalisation cellulaire [92]. 11 existe plusieurs varietes de PLC, dif- feremment influendes par les sous-unites de la proteine G ou la PKC [93, 941. L’IP3 mobilise les stocks de calcium et provoque une elevation de la concentration cytosolique, laquelle aura des cond- quences multiples : secretion, activation de kinases, d’enzymes, regulation de l’expression de genes. Cal- cium et DAG activent les differentes varietes de PKC [95, 961, qui ont pour substrats des enzymes, des canaux ioniques et des recepteurs membranaires ; - la phospholipase A, (PLA,) qui, via la cyclooxy- genase, induit la formation de prostandides [97].

L’expression et le fonctionnement des recepteurs metabotropiques sont soumis a des influences regulatrices [98] qui sont le fait soit de l’activation d’autres recepteurs [98, 991, soit de l’occupation du recepteur par un agoniste [ 100, 1011. La desensibi-

Figure 5. Voies de desensibilisation des recepteurs metabotropiques. La desensibilisation homologue (partie gauche de la figure) est le fait de I’intervention de kinases (GRK) mobihsees par la fixation de l’agoniste sur le recepteur et agissant de concert avec les arrestines sur ce m&me recepteur. La desensibilisation heterologue (partie droite de la figure) est le fait de la PKA et de la PKC qui agissent sur un recepteur qui ne les a pas gCnCrCes (recepteur saris ligand sur la figure). Ces m&mes kinases regulent l’action des GRK : c’est la regulation heterologue de la desensibilisation homologue. Voir glossaire pour les abreviations.

lisation du recepteur aboutit a la perte d’efficacite de l’agoniste. La desensibilisation dite homologue, c’est-a-dire propre au recepteur concern& et due a l’agoniste, fait intervenir des kinases appelees GRK (G protein-coupled receptor kinase) [102]. Elles re- connaissent et phosphorylent le recepteur active par un ligand, leur translocation &ant assume par les sous-unites By de la proteine G, ce qui autorise l’intervention des arrestines [ 1031, lesquelles participent au decouplage entre la proteine G et le recepteur, qui peut alors etre internalid. La desensibilisation dite heterologue, c’est-a-dire independante de l’agoniste, fait intervenir des kinases activees soit par le recepteur, soit par d’autres recepteurs. Ces kinases interviennent de surcroit dans la regulation des GRK et des arrestines [loll (jgure 5).

Re’cepteurs ~3 un domaine transmembranaire 11s comprennent les recepteurs a activite guanyl cyclase membranaire dont l’activation aboutit a la formation de GMPc [ 1041, les recepteurs aux cytokines et les recepteurs aux facteurs de croissance [ 1051 qui possedent une activite tyrosine kinase (TK). La fixation du ligand sur ces derniers aboutit, apt-es

MCcanismes de la toltrance et de la dCpendance aux opiacCs 879

Figure 6. Reprksentation schkmatique des interactions entre les si- gnaux de transduction activCs par les r6cepteurs couplCs aux protCi- nes G et ceux activCs par les rCcepteurs de type tyrosine kinase. L’activation des recepteurs mCtabotropiques stimule la voie TK par diffirents m&anismes : 1) La protkine Gq active, via la kinase PyK2, des proteines tyrosine kinases (PTWsrc) indkpendantes des rkcepteurs g TK, d’oti phosphorylation de la prot&ne adaptatrice She et activation du complexe She-Grb2-SOS-Ras. Ceci conduit g l’activation des MAPKs et de la PIS-K. 2) Les protCines Gq et Go peuvent agir sur Raf-1, via la PKC. 3). Les sous-unit& py des prottines Gi peuvent agir sur la PI3-K ou sur les PTWsrc.4) Raf-1 est un site de rkgulation negatif pour la PKA activCe par des r&epteurs 2 prot&ne Gs. Voir glossaire pour les abrCviations.

dimkrisation et autophosphorylation, au recrutement de protCines 2 domaine SH2 [106] et finalement, ZI l’activation des ERK (extracellular signal regulated protein kinase), lesquelles font partie des MAPK (mitugen activated protein kinase) [107]. 11 existe Cgalement des TK non 1iCes 2 des rkepteurs [.lOS]. Qu’elles soient ou non likes & des rkepteurs, elles constituent une cible de modulation pour les rCcep- teurs mktabotropiques [99, 1071 (jigwe 6). Outre la voie des MAPK, les rkcepteurs B TK peuvent solli- titer la PLC-y et la phosphoinositide-3 kinase (PI3- K).

Rhzepteurs nuclt!aires dont la dime’risation autorise EaJixation sur le g&ome et la Ggulation de l’expression des gtnes Les stkro’ides et les hormones thyrdidiennes agissent sur de tels rkcepteurs.

Rbcepteurs aux opioides Ce sont des rkepteurs mktabotropiques qui possk- dent des protCines G de type Gi/Go, inhibables par la toxine pertussique (PTX), voire Gq, Gz/x, et parfois une protkine G de type Gs, sensible & la toxine chokique (CTX) [108]. Les effets de l’activation aigue des rkcepteurs par les opio’ides varient selon : - la concentration d’agoniste : ainsi, sur les cultures primaires de neurones sensoriels de ganglion spinal [ 1081 ou sur les cellules de la 1ignCe NG 108-l 5, hybrides de neuroblastome x gliome ne poskdant que des rtkepteurs 6 [ 1091, des concentrations nano- molaires d’agonistes stimulent la formation d’ AMPc et l’&vation du taux de calcium via la protkine Gs, alors que des concentrations micromolaires sont in- hibitrices via la protkine Gi dont l’activation sur- passe alors celle de la protkine Gs. De la meme facon, l’activation du rkepteur 6 de souris, transfectk dans les cellules HEK 293 (human embryonic kid- ney), inhibe la formation d’AMPc via la sous-unit6 a de la protkine G et stimule, via les sous-unit& /3y, la formation d’IP, mais g des concentrations d’agonistes dix fois plus ClevCes [ 1 lo] ; - la variCtC de rkcepteur stimulk : ainsi, sur les cellules de la 1ignCe SH-SYSY (neuroblastome hu- main), les agonistes p, mais pas les agonistes 6, tk- vent la concentration intracellulaire libre de calcium [ 1111. Ces cellules contiennent diffkrentes variCtCs de protkines Gi et Go et, alors que les agonistes ~1 sollicitent prkfkrentiellement Gi,,, les agonistes 6 sollicitent plut& Gi,, [ 1121 ; - la messagerie secondaire pksente : ainsi, sur les cellules de la 1ignCe COS-7 transfectkes avec les dif- fkentes isoenzymes de l’AC, l’application aigug d’opiads inhibe les variCtCs I et II, B condition que soient prksentes les sous-unit& p5y2 de la protkine G, mais inhibe la variCtC I et stimule la variCtC II si sont prksentes les sous-unit& (3,y, [90].

La littkrature concernant la transduction des si- gnaux lors de l’activation des rkepteurs aux opioi’- des ne permet pas de dCgager une spCcificitC propre & chaque type de rkepteur [ 1131. Les conditions ex- pkrimentales y sont pour beaucoup. Ainsi, par exemple, la probabilitk d’obtenir une ClCvation du calcium cytosolique sur les cellules de la 1ignCe NG 108-15, s’accroit avec la diffkenciation cellulaire ou la prksence de stimulants synergiques [108] ; ainsi, dans les cellules naturellement dkpourvues de rkepteurs,

880 A. Muller et al

Excitabilitt diminu&z

K’ WA Na’

>Fkgyi!g Phosphorylations de protkines

Figure 7. Effets cellulaires inhibiteurs aigus des opioi’des. L’activation du recepteur opioi’de sollicite une proteine GilGo qui, via la sow-unite CL, diminue I’activite de l’AC, attenue le potentiel d’action par effet sur le canal calcique, augmente la polarisation cellulaire par effet sur le canal potassique de rectification. L’inhibition de la PKA agit aussi sur le potentiel d’action en attenuant l’entree de sodium. Ces effets inhibiteurs retentissent sur la phosphorylation de proteines - substrats pour la PKA, la CaMK et la PKC. La proteine G peut aussi, via les sous-unites By, activer la voie MAPK. Voir glossaire pour les abreviations.

type CHO ou oocytes de Xenope, l’introduction de recepteurs et d’elements de la voie de transduction ne tenant pas compte de la proximite spatiale habi- tuelle entre un recepteur et la messagerie qui en depend, peut elle reveler des mecanismes fort Cloignes de la physiologie.

Habituellement, les effets inhibiteurs aigus des opio’ides sur la transmission nociceptive sont attri- b&s a une attenuation de l’activite Clectrique des neurones, qui resulte d’une hyperpolarisation due a l’activation de canaux potassiques de rectification [ 1141 et d’une inhibition du potentiel d’action, due a une baisse de conductance des canaux sodi- ques et calciques [ 1151. Ces effets sur les canaux ioniques sont controles par les sous-unites des proteines G et/au par les messagers secondaires. Mais ces mediateurs influencent aussi des kinases (PKA, PKC, CaMK, GRK, MAPK) qui vont contribuer aux phenomenes de desensibilisation et aux perturbations de l’expression des genes (figure 7).

Phe’nomBnes cellulaires adaptatifs induits par les opioiizes

Excitabilite’ neuronale L’enregistrement de l’activite neuronale, chez l’ani- ma1 entier ou sur des prelevements tissulaires soumis aux adaptations extrinseques, montre que : - l’administration aigue d’opiaces ou d’opio’ides :

9 attenue la reponse contractile des fibres muscu- laires de l’ileon de cobaye ou du deferent de souris en reponse a une stimulation Clectrique [ 131,

l attenue, sur les neurones spinaux, le courant calcique dti a l’application de NMDA [ 1161,

l hyperpolarise les neurones de la SGPA [ 1171, l attenue la transmission glutamergique dans le

noyau accumbens [ 1181, l attenue l’excitabilite des neurones du LC [22,77]

et ce phenomene est soumis a une desensibilisation rapide dependante de la PKA [ 1193, - l’administration chronique d’opiads ou d’opioi’- des :

l s’accompagne d’une normalisation de l’excitabilite [22, 1171,

l augmente la synthese de 1’ARNm pour les canaux calciques L [81] cerebraux et pour les canaux potassiques voltage-dependants medullaires [ 1201 alors que l’expression des canaux potassiques du striatum est diminuee [ 12 11, - le sevrage provoque par un antagoniste :

l induit une hyperexcitabilite spontanee de l’ileon de cobaye ou du deferent de souris [ 131, des neurones de la moelle [75], de la SGPA [117], ou du LC [22, 771,

l accroit la liberation d’AAE, parallelement a l’hyperexcitabilite, dans la moelle [75] et le LC, oti cette liberation est attenuee par les inhibiteurs des canaux calciques L [ 1221 ou les inhibiteurs de la NOS [ 1231.

Sur les lignees cellulaires, en tenant compte des reserves formulees plus haut, il a CtC possible de montrer : - lors de l’application aigue d’opioi’des :

l une elevation de la conductance des canaux potassiques de rectification dans les cellules NG 108-15 [121] et dans des oocytes de X&rope transfectes [ 1241 et une inhibition des canaux potassiques voltage-dependants dans les cellules CATH.a [ 1251, cellules derivees du locus coeruleus [126], ne possedant a priori que des recepteurs 6 [127, 1281,

MCcanismes de la toltrance et de la dkpendance aux opiacks 881

l une attenuation de la conductance des canaux calciques voltage-dependants dans les cellules NG 108-15 [129] et dans les cellules SH-SYSY [115]. - lors de l’application chronique :

l une correction des anomalies des conductances ioniques [ 1241,

l une expression diminuee des canaux potassiques et une expression accrue des canaux calciques dans les cellules NG 108-15 [121], - lors du sevrage, un effet rebond, au moins en ce qui concerne les conductances ioniques.

Au total, les modifications induites par l’administration aigue d’opiads s’epuisent du fait de la desensibilisation des recepteurs et de la mise en jeu de phenomenes compensateurs qui deviennent appa- rents lors du sevrage.

Composants intracellulaires. Les taux des sous- unites des proteines G sont modifies lors de l’administration chronique d’opidides et du sevrage et ceci est le fait d’une regulation par les agonistes [ 1301. Sur l’animal entier, un traitement chronique Cl&e le taux des sous-unites ai et crc d’environ 40 % dans le LC [2, 1151, augmente le taux d’ARNm pour cr, dans le lobe olfactif et pour cli dans l’hypothalamus [ 13 l] ou le sevrage va l’abaisser, alors que dans le striatum le taux de ai diminue et celui de a, augmente [ 1151. Sur la preparation d’ileon ou coexis- tent une proteine Gi et une proteine Gs [108], la tolerance est due a une preponderance de l’activation de la proteine Gs, consecutive a l’action des sous- unites (3~ de la proteine Gi [ 132, 1331. Sur des membranes de LC, un traitement chronique par morphine s’accompagne d’une perte de la capacite a stimuler l’activite GTPasique de la proteine G [ 1341.11 en est de mCme pour les cellules de la lignee SH- SYSY [135].

Adknylate cyclase, AMPC et PKA. Sur des structures cerebrales in vivo, dont le LC et le striatum, l’activite cyclasique diminue avec l’administration aigue de morphine, se normalise avec l’administration chronique et manifeste un rebond d’environ 30 % au sevrage [115]. Neanmoins, la morphine conserve la capacite a inhiber l’activid cyclasique d’un LC pre- leve sur un animal tolerant. Ceci peut Ctre dQ soit a un effet differentiel sur les varietes d’AC [89] soit un effet stimulant des sous-unites (3~ de la proteine Gi. L’administration chronique de morphine Cleve

l’activite de la sous-unite catalytique de la PKA et l’expression d’ARNm pour 1’AC VIII dans le LC [2]. L’augmentation de l’activite de la PKA joue un role dans la dependance puisque I’injection in situ, dans le LC, d’inhibiteurs attenue les manifestations du sevrage [ 1361. Parallelement aux variations de l’activite de la PKA, le degre de phosphorylation des phosphoproteines-substrats de la PKA varie dans le meme sens [137] et le degre d’expression de certaines d’entre elles, comme les synapsines, est affecte [138].

Dans les cellules de la lignee NG 108-15, l’activite cyclasique est diminde de 30 % par la morphine en administration aigue et un rebond de 30 % est manifest6 au sevrage [ 1151. L’introduction dans des cellules COS7 des recepteurs p et des differentes varietes d’AC permet d’identifier trois sous- groupes : un premier (AC : I, V, VI, VIII), dont l’activite est diminde par l’application aigue d’un agoniste u et stimulee lors de l’application chronique ou du sevrage ; un second (AC : II, IV, VII) dont l’activite varie en sens inverse ; et un troisieme (AC III), non affect6 [139]. D’une faGon get-&ale, l’administration aigue d’opiaces ou d’opio’ides attenue I’&!- vation du taux d’AMPc obtenue soit par la stimulation de la cyclase via la forskoline (FK) [8, 127, 140, 1411, soit par un ligand d’un recepteur couple posi- tivement a 1’AC [llO, 128, 1421 (Jigure 8). Lors de l’administration chronique d’opiaces ou d’opio’ides, la capacite a inhiber l’effet stimulant de la FK est, selon les cas, attenuee [140, 1411 ou maintenue [8] mais, dans tous les cas, l’effet de la FK sur les cellules << tolerantes >> est plus prononce que sur les cellules temoins. L’activite de la PKA, inchangee lors de l’application aigue d’un agoniste 6 sur des cellules NG 108-15, est accrue en situation de tolerance [143]. Notons a ce propos l’absence d’effets connus sur les phosphatases chargees de dephospho- ryler les proteines qui ont subi l’action des kinases [144].

Guanylate cyclase, GMPC et NO. 11 a deja CtC souligne que les inhibiteurs de la NOS attenuent chez l’animal la survenue de la tolerance a la morphine et les manifestations du sevrage [85, 86, 1231. Par ailleurs, l’administration chronique de morphine accroit l’expression du d’ARNm pour la NOS spinale chez le rat [83]. La synthese de NO dans les neurones est essentiellement le fait d’une augmentation de

882 A. Muller et al

03-i777i Temps de traitement au DSLET l@M(h)

0 1 2 4 6 Durie de sewage (h)

d 4 io is 20

Temps de traitement (min)

Figure 8. Variations du taux d’ AMPc induites par les agonistes 6 sur les cellules CATH.a. Les cellules CATH.a sont des cellules tumorales dtrivees des neurones catecholaminergiques du locus coeruleus de souris, et possedant exclusivement des recepteurs 6. A) Un traitement c< aigu )b par la DSLET diminue d’environ 20 % le taux basal d’AMPc a la 2’ heure et l’augmente ensuite. La DSLET attenue d’environ 30 % I’ClCvation du taux d’AMPc induite par L’aMSH qui stimule PAC. Cette attenuation est maximale B la 1’” heure et est suivie, lors d’un traitement prolonge par la DSLET, d’une restauration d’un taux normal. B) Lors du sevrage, aprts 36 heures de pretraitement a la DSLET, qu’il y ait ou non stimulation par I’aMSH, on observe un rebond qui atteint 25 % vers la 4e heure de sevrage. C) L’elevation rapide du taux d’ AMPc induite par le PACAP 38, qui stimule a la fois I’AC et la PLC, est attenuee par la DSLET et cette inhibition est contrecarree par la naloxone. Voir glossaire pour les abreviations. (Resultats personnels).

la concentration cytosolique en calcium, avec un t-e- trocontrole regulateur [ 1451. Elle peut resulter de phenomenes adaptatifs extrinseques, mais aussi etre due a l’action de l’opioi’de sur son recepteur. Le NO provoque la formation de GMPc, qui active une proteine kinase et peut influencer les PDE. Chez le rat tolerant a la morphine, l’hydrolyse du GMPc par sa PDE est diminuee dans la SGPA et accrue dans le striatum [ 1461.

Sur des cellules CATH.a., nous avons montre que le L-NAME, inhibiteur de la NOS, attenue de 20 % l’elevation de GMPc induite par l’application de glutamate ou d’une dihydropyridine activatrice du canal calcique voltage-dependant de type L, ce qui signe la presence d’une NOS active. La DSLET, agoniste 8, provoque en application aigue une baisse d’environ 40 % du taux de GMPc, maximale a la premiere heure, avec restauration secondaire. Quant au sevrage, il provoque un rebond modeste, transitoire, B la deuxieme heure. 11 y a done vraisemblablement une inhibition de la NOS lors de l’administration aigue d’agonistes 6 et des phenomenes compensateurs secondaires (jgure 9).

Phospholipase C et composants assock%. La mise en jeu de la PLC peut etre obtenue par les sous-unites des proteines G [93] et aboutit a la formation d’inositol-phosphates et de DAG, ce dernier &ant a l’origine de I’activation de la PKC (Jigure 4) qui peut elle-meme influencer en retour la PLC p [9 1,941. La stimulation de la PLC et, de fait l’elevation du taux de IP, sont obtenues par l’application aigue d’opioi’- des sur des fibroblastes de souris [llO], des oocytes transfectes [147] et des cellules SH-SYSY [ill, 1481 ou la desensibilisation de cet effet est facilitee par la PKC [ 1481. Chez l’animal entier, l’administration d’opio’ides facilite la translocation membranaire de la PKC [149] et son activation, parallelement au developpement de la tolerance. Ceci peut avoir un effet en retour a type de desensibilisation heterologue des recepteurs opio’ides [loll mais aussi a type de facilitation des recepteurs aux acides amines excitateurs [ 1491. Les esters de phorbol, activateurs de la PKC, attenuent l’effet antinociceptif des opidides et facilitent la survenue de la tolerance, alors que les inhibiteurs (calphostine C, H7, BIM) attenuent la tolerance et les manifestations du sevrage [lo& 137, 149- 15 11. Cependant, la voie PKC est elle-meme su- jette a une desensibilisation et, lors de traitements au

Mecanismes de la tolerance et de la dtpendance aux opiates 883

A 320, * P<O,OS test t de Student multiple prot&$-

180 1, , , I 0 1 2 5 10

Temps de traitement (min)

100 _

i aI-*

0 2 5 10 15 4 24 min h

Temps de traitement DSLET

long cows par la morphine chez le rat [ 1521 ou lors des surdosages a l’heroiire chez les toxicoma- nes [ 1531, l’activite de la PKC du cortex cerebral est diminuee d’environ 30 %, avec, chez le rat, au sevrage, un effet rebond et une expression accrue d’ARNm pour la PKCa. Sur des cellules de la lignee NG 108-15, les agonistes 6 en administration aigue activent la PKC, alors qu’en administration chronique, ils I’inhibent [ 1431. L’application prealable d’un activateur de la PKC attenue l’effet inhibiteur de l’agoniste 6 sur l’elevation stimulee d’ AMPc [ 1541. Les esters de phorbol facilitent la desensibilisation, homologue et heterologue, des effets

100 _ -I

60 I I I 1 0 1 2 3 6

DurCe de sewage (II)

Figure 9. Variations du taux de GMPc induites par les agonistes 6 dans les cellules CATH.a. A) Le glutamate, AAE, et le Bay K, activateur du canal calcique L, augmentent precocement le taux de GMPc. Le L-NAME atttnue les valeurs basales (le temps 0 pour les 2 courbes du bas correspond a 5 minutes de prttraitement au L-NAME) et cette elevation, ce qui signe la presence d’une NOS dans les cellules CATH.a. B) La DSLET en administration aigue fait baisser la concentration de GMPc qui ne se normalise qu’in- completement par la suite. C) Aprts un pretraitement de 36 heures B la DSLET, le sevrage provoque un rebond modeste du taux de GMPc a la 2” heure. (Resultats personnels).

induits par l’activation des recepteurs opidides [ 124, 155-1571. De plus, sur les cellules SH-SY5Y, ils diminuent le taux de 1’ARNm des recepteurs p [ 1581.

Voie des MAP kinases. Les MAPK (mitogen activated protein kinase) sont des serine-threonine-kinases intervenant dans la differentiation et la prolife- ration cellulaire, en reponse a un signal extracellulaire (facteur de croissance, ultraviolets, stress cellulaire, choc thermique, cytokines, en particulier, mais aussi activation de recepteurs metabotropiques) (Jgure 6). 11 a CtC decrit a ce jour trois varietes de MAPK : les ERK (extracellular signal

884 A. Muller et al

related kinase) gCnCrCes par l’activation de recepteurs metabotropiques ou de recepteurs a activite TK ; et deux familles de SAPK (stress activated protein kinase : JNWSAPK et p3*/HOG) generees par les stress cellulaires [107]. Les ERK ont pour substrats la phospholipase A, (PLA,), p90rsk, p 62TCF, Elk-l (qui aboutit a l’activation du proto-oncogene c-fos, etc), d’ou, entre autres, une modulation de l’expression des genes. Chez l’animal entier, alors que l’administration aigue de morphine n’affecte pas le degre de phosphorylation des MAPK, un traitement chronique le diminue dans certaines regions cerebrales comme le LC ou le noyau paragigantocellulaire [159], mais la quantite totale d’ERK, et d’ERK, augmente dans des structures comme l’aire ventrale du tegmentum ou le LC [ 1601. Le sevrage accroit le degre de phosphorylation dans toutes les regions concemees, dont le LC [ 1.591. Ceci peut etre le fait d’une adaptation extrinseque faisant intervenir les afferences glutamatergiques ou d’une adaptation intrinseque due aux sous-unites fiy de la proteine Gi ou aux consequences de l’activation de la PKA sur raf ou sur le taux de calcium.

Dans les fibroblastes de la lignee Rat-l, les agonistes 6 &event, de facon PTX-reversible, le taux d’ERK, a des concentrations nettement inferieures a celles necessaires a l’eclosion d’une activite GTPa- sique et cette elevation n’apparait pas si le taux d’ AMPc est maintenu ClCvC [ 1611. Ceci signe l’implication des sous-unites By de la proteine G inhibi- trite. Dans les cellules de type CHO transfectees avec des plasmides codant pour les recepteurs aux opidides, les agonistes induisent une elevation im- portante, precoce et transitoire des MAPK, qui peut Ctre prevenue par les inhibiteurs de la PKC et les inhibiteurs des TK [ 1621. Dans les cellules de type COS-7 transfectees, les resultats divergent selon la variete de recepteur opioi’de stimule [ 163, 1641. Ainsi, pour certains, seuls les agonistes u et 6 a concentration micromolaire Cl&vent de facon intense et precoce le taux d’ERK2, la duree de cet effet &ant like a la dose [163], les voies paralleles des MAPK, a savoir JNIUSAPK et p3’/HOG, n’etant pas affec- tees. Pour d’autres [ 1641, les agonistes u et k &vent le taux d’ERK, et les agonistes 6 n’affectent que les ERK,, l’ensemble de ces effets &ant inhibe par les antagonistes des opio’ides, par la PTX, ou par des chelateurs des sous-unites fly. Par contre, alors que le facteur de croissance Cpidermique (EGF) Cl&e lo-

giquement le taux d’ERK,, les opidides en administration aigue et surtout chronique inhibent cette Cl& vation par un mecanisme impliquant les sous-unites fiy et la desensibilisation du recepteur a I’EGF [ 1641. 11 semble done bien y avoir une regulation de la voie TWMAPK par les recepteurs aux opioi’des. A l’inverse, il est possible d’envisager une regulation par la voie TK/MAPK du fonctionnement des recepteurs aux opidides. Dans les cellules de la lignee CATH.a, l’elevation d’AMPc induite par 1’crMSH (hormone melanotrope) ou le PACAP (pituitary adenylate cyclase activating peptide qui stimule 1’AC et la PLC) est inhibee par un agoniste 6 et cette inhibition n’est pas affectee par la genisteine, inhibiteur des TK, lorsque les manipulations sont effect&es avec un milieu sans serum de veau f&al, done depourvu de facteurs de croissance. L’application d’EGF ou l’utilisation d’un milieu avec serum attenuent d’environ 30 % l’effet stimulant du PACAP sur le taux d’AMPc sans influencer la courbe dose-reponse de l’agoniste 6. Un inhibiteur des MAPK, le PD 98059, n’affecte que peu l’effet du PACAP sur le taux d’AMPc, et n’entrave pas l’action de l’opidide. 11 semble done que les effets aigus des opidides sur la voie AMPc ne soient pas affect& par les TK ou les MAPK. (Observations personnelles).

Fonctionnement des r&cepteurs. Au meme titre que les autres recepteurs mttabotropiques, les recepteurs aux opidides sont soumis a des regulations dues soit a la fixation d’un agoniste [loo, 1011, soit a la mise en jeu d’autres recepteurs [98, 991. Deux mecanismes chronologiquement successifs sont en cause dans la perte d’efficacite d’un agoniste : la desensibilisation des recepteurs et la diminution du nombre de recepteurs fonctionnels. La desensibilisation est attribuee a une phosphorylation du recepteur et s’accompagne d’un decouplage entre ledit recepteur et sa proteine G. Elle peut Ctre homologue, due a la presence de l’agoniste, avec intervention de GRK et d’arrestines [ 10 1- 1031, ou heterologue, avec intervention de kinases telles que la PKA, la PKC ou la CaMK. Lorsque le processus responsable de la desensibilisation est interrompu, les recepteurs sont re- sensibilists. La diminution du nombre de recepteurs membranaires, ou down-regulation est le fait d’une intemalisation, ou sequestration, rapide et, plus tar- divement, d’une perte du nombre total de recepteurs cellulaires via une degradation accrue et une

MCcanismes de la tolkance et de la dkpendance aux opiach 885

diminution de l’expression de 1’ARNm correspondant. Cette diminution ne s’accompagne generale- ment pas d’un changement d’affinite des agonistes pour les recepteurs.

Chez l’animal entier, le fonctionnement et l’expression des recepteurs sont influences par l’exis- tence de douleurs chroniques nociceptives ou neuropathiques [5, 39, 40, 491 et par les phenomenes adaptatifs extrinseques. Dans l’hippocampe d’un cobaye tolerant, la desensibilisation des recepteurs k est concomitante de leur phosphorylation [ 1651. L’administration chronique de morphine accroit, dans le LC de rat, le taux de PARK, et de part-es- tine [ 1661. Le role facilitateur de la PKC dans la survenue de la tolerance chez l’animal a deja CtC men- tionne [108, 109, 136, 149-1511. La diminution du nombre de recepteurs, chez l’animal tolerant non soumis a une stimulation douloureuse, est variable selon la puissance et la modalite d’administration de l’agoniste. Par voie intrathecale, la morphiceptine, mais pas la morphine, provoque une baisse du nombre de recepteurs u, et la tolerance precede la &wn- regulation, laquelle necessite des doses plus impor- tantes [167] ; de meme, l’etorphine, puissant agoniste u et 6, entraine une chute du nombre de recepteurs dans le tronc cerebral et le striatum de rat, ce que ne provoque pas la morphine [ 1681.

La regulation et le fonctionnement des recepteurs u et 6 ont ete largement explores sur les lignees cellulaires, qu’il s’agisse de cellules possedant naturellement des recepteurs (NG 108-15 ou SK-N-BE possedant des recepteurs 6 ; SH-SYSY exprimant les varietes 6 et u), ou de cellules dans lesquelles ont CtC introduits des plasmides codant pour les recepteurs et, Cventuellement des kinases (oocytes de XC- nope, cellules COS-7, CHO, HEK 293, C6). Le recepteur u des cellules SH-SYSY est desensibilise par les agonistes u et subit une down-regulation pronon- tee, mais seulement s’il s’agit d’un agoniste puissant [ 1421. Cette correlation entre l’importance de la desensibilisation et la diminution du nombre de rC- cepteurs, d’une part, et la puissance de l’agoniste u, d’autre part, est retrouvee sur les cellules C6 transfectees, ou seul l’effet des agonistes partiels est PTX-sensible [ 1691. La desensibilisation des recepteurs u, induite par la fixation d’un agoniste, est facilitee par la PKC et attenuee par la PKA dans les oocytes [ 1241, les cellules COS-7 [ 1571 et les cellules CHO [8]. Elle depend aussi de la PARK, et de la

parrestine 2 dans les oocytes ou elle est cependant moins prononcee que la desensibilisation des recepteurs 6, et ou I’internalisation des recepteurs est de faible importance [170]. Dans les cellules HEK 293 transfectees, il existe un certain degre de phosphorylation basale du recepteur u, en l’absence d’agoniste, et cette phosphorylation, qui depend du Ca2’ et qui n’implique ni la PKC, ni la CaMK, est accrue lors du retrait d’un agoniste applique en mode chronique [171]. La desensibilisation des recepteurs 6 est obtenue plus facilement avec un peptide opidide qu’avec la morphine [172] qui, de surcroit, ne provoque que peu d’internalisation, comparative- ment aux peptides opioi’des ou a l’etorphine [173]. La phosphorylation des recepteurs 6 en presence d’un agoniste est un phenomene precoce, survenant en 10 a 15 minutes, et dQ a l’action de diverses GRK [ 174, 1751 telles que la BARK, [ 1701 ou la PARK, et la GRK5 [176], sans intervention ni de la PKA, ni de la PKC. Les esters de phorbols facilitent cependant cette desensibilisation [156, 1741. Dans les cellules NG 108-15, la desensibilisation homologue des recepteurs 6 s’accompagne d’une chute du taux d’une proteine OBCAM (opioid binding cell adhesion molecule), proteine qui facilite la recon- naissance et l’adherence cellulaire ainsi que la liaison des opio’ides [ 1151. Les etudes concernant des recepteurs k exprimes dans des lignees cellulaires sont contradictoires puisqu’il n’y a pas desensibilisation si l’on considhe l’inhibition de l’activite cyclasique, alors que face au couplage au canal K’, il y a desensibilisation [ 1131.

Au vu des donnees qui viennent d’etre exposees et desquelles il ressort que desensibilisation et internalisation des recepteurs sont des processus rapides et plus prononces avec les opidides naturels qu’avec les opiates exogenes, il est une question qui merite d’etre posee : qu’en est-il de ces phenomitnes sur un organisme entier sain non soumis a un traitement par opiates et dont les recepteurs sont exposes a l’action des opidides naturels ? 11 y a indiscutablement une liberation basale d’opio’ides, puisqu’on en retrouve dans le LCR de tout individu. Comme pour toutes les synapses peptidergiques, la degradation enzymatique du peptide est un facteur determinant de la brievete d’exposition du recepteur a l’agoniste. Une autre possibilite, seduisante, est la coliberation d’un peptide a effet oppose. Ainsi, deux peptides derives de la POMC, a savoir 1’aMSH et la B-endorphine,


coliberees dans le LC, ont des effets inverses, veri- fies dans les cellules CATH.a, sur le taux d’AMPc, puisque la premiere l’eleve et la seconde attenue cet effet. Cependant, l’effet final resultant depend du degre d’activite de la synapse puisque l’acetylation progressive des peptides stock& dans les vesicules conduit a accroitre l’effet de I’crMSH et a attenuer celui de la (3-endorphine [ 1281. Ainsi, la sollicitation de l’element presynaptique jusqu’alors silencieux li- b&-e des peptides acetyles et la synapse sera excita- trite. Lors d’une sollicitation soutenue de l’element presynaptique, l’effet inhibiteur de l’opioi’de devient manifeste (&we 10). On peut supposer qu’un traitement chronique par opiates peut non seulement desensibiliser le recepteur aux opio’ides mais Cgale- ment, via la regulation de l’expression du genome, diminuer la quantite d’opioi’des lib&es, ce qui laisse le champ libre aux effets excitateurs de la MSH.

R&dstion prisynaptique de

la N- ac&ylation.

A : activit6 bic-

el=@+e et -=Yto* fen& synapaqw faibles

RCponse biologique post-

synaptique

Rkgulation de l’expression gknomique G&ne’ralitks. L’expression d’un gene, qui debute au site d’initiation numerate + 1, necessite la sollicitation du promoteur situ6 en amont, lequel contient des sequences dites consensus, qui fixent des facteurs de transcription qui eux-memes interagissent avec d’autres facteurs de transcription et avec 1’ARN polymerase II (Jgure 1lA) [177, 1781. Plus en amont, a des distances variables, des facteurs de transcription agissent sur des zones regulatrices cis. 11 est possible d’inclure en aval un gene rapporteur qui code pour une enzyme dont l’activite est facilement decelable, ce qui donne une valeur de l’expression du gene. 11 existe cinq familles de facteurs de transcription, qui chacune reconnait une sequence consensus specifique. L’organisation des elements cis de 1’ADN est complexe. La Jigwe 11B fournit l’exemple d’une telle organisation sur le gene du proto-oncogene c-fos, lequel fait partie des genes dits precoces. L’expression des genes precoces, en reponse a une stimulation cellulaire par une depola- risation, un neurotransmetteur, un facteur de croissance, une cytokine, une elevation du calcium intracellulaire, etc, est rapide et transitoire et ne necessite pas de neosynthese proteique. Les proteines d’expression des genes precoces fournissent des dim&es qui constituent eux-memes des facteurs de transcription pour d’autres genes.

Figure 10. Regulation d’une synapse POMCergique par le degre d’activite de l’element presynaptique. A) Lorsque la synapse est peu active, les peptides stock& dans les vesicules presynaptiques sont acetylts. L’activation libere de I’oMSH acetylee qui stimule 1’AC de l’element post-synaptique, la fi-endorphine acttylte &ant denuee d’effet inhibiteur. B) La sollicitation soutenue de I’ClCment presynaptique lib&e des peptides non acetyles. L’aMSH perd de son activite alors que la @-endorphine devient inhibitrice. La desensibilisation des recepteurs h au tours de la tolerance laisse, dans les deux cas, persister I’effet excitateur de 1’oMSH. (D’aprbs ref. 128). Voir glossaire pour les abreviations.

kinases qui interviennent de trois man&es : la kinase peut phosphoryler un facteur de transcription nucleaire qui s’associe a un Clement cis ; la kinase phosphoryle un facteur de transcription cytoplasmique qui est alors transporte vers le noyau ; la kinase phosphoryle une prottine cytoplasmique d’ancrage ou d’inhibition complex&e a un facteur de transcription et I’ensemble est alors transfere vers l’element cis. Les elements cis sollicites par l’action des differentes kinases Cvoquees plus haut (PKA, CaMK, PKC, MAPK, TK) sont represent& sur l’exemple de la jigure 11 B.

Les voies de transduction sollicitees par les si- Effets des opiach et des peptides opiot’des. L’ClC- gnaux extracellulaires aboutissent a la formation de ment CRE (Clement sensible a 1’AMPc et au Ca*‘)

Mtcanismes de la tolerance et de la dtpendance aux opiacts 887

Site d’initiation

PROYOTEUR

Tram

t CAT FT FT luciff!rase

B ARN pol 11 I%galactosidase

TK CaMK

API -60 CRE CaRE

TATA +I

Figure 11. Representation schematique du promoteur d’un gene. A) Schema simplifie a l’extreme d’un promoteur. Le gene rapporteur, a l’extreme droite est rajoute de faGon a exprimer une activite enzymatique mesurable. B) Organisation des elements regulateurs cis dans le promoteur du gene du proto-oncogene c-fos. Signification des abr&iations (de haut en bas et de gauche a droite) : Ff = facteur de transcription ; pol II = polymerase II ; CAT = chloramphenicol-a&y1 transferase ; TK = proteine tyrosine kinase ; SIF = sis-inducible factor ; Stat 91 = signal transducer and activator of transcription 91 ; SIE = sis-inducible element ; MAPK = mitogen-activated protein kinase ; Elk-l, Sap-l, p 90 = facteurs de transcription, substrat des MAPK ; PKC = proteine kinase C ; SRF = serum response factor ; SRE = serum response element ; NF-IL6 = facteur nucleaire interleukine 6 ; SREB = SRE binding protein ; CaMK = calcium-calmoduline kinase ; Fos et Jun = prottines d’expression de c-fos et c-jun ; API = activator protein 1 ; CREM = cyclic nucleotide response modulator ; ICER = inducible CAMP early repressor ; PKA = proteine kinase A ; CREB = CRE binding protein ; ATF = activating transcription factor ; CRE = cyclic AMP responsive element ; CaRE = calcium responsive element ; TATA = sequence consensus en amont du site d’initiation.

est present dans de nombreux genes et son activation depend du degre de phosphorylation de la proteine CREB (proteine se fixant sur I’ClCment CRE). Des souris deficientes en CREB ou des rats chez lesquels un oligonucleotide antisens de CREB a CtC inject6 dans le LC ne manifestent que peu de tolerance et de signes de sevrage [ 1791. Le degre de phosphorylation de CREB est, dans le LC, diminue par l’administration aigue de morphine, corrige par l’administration chronique et accru lors du sevrage [ 1 SO].

Dans les cellules CATH.a, et dans le LC in vivo, l’expression du gene codant pour CREB est repri- mee par la stimulation de l’AC, telle que peut l’in-

duire la forskoline ou le VIP, alors que parallelement, le taux de la proteine CREB ainsi que son degre de phosphorylation s’elevent transitoirement avant de baisser [ 18 I]. Dans ce mCme type de cellules, transfectees avec un vecteur codant pour une proteine chimere (CREB fusionne au domaine de fixation sur le DNA B l’activateur de transcription GAL,) et avec un vecteur rapporteur (Clement de reponse a GAL,-luciferase), nous avons note une Cl& vation de l’activid transcriptionnelle lors de la stimulation cellulaire par le VIP, expression attenuee par les agonistes 6. La DSLET elle-meme accroit ce degre d’activation jusqu’a la huitieme heure de

888 A. Muller et al

Temps de traitement (h)

Figure 12. Regulation de l’activite transcriptionnelle de CREB dam les cellules CATH.a. Un traitement prolong6 par le VIP accrott l’activite transcriptionnelle de la prottine CREB, au moins jusqu’a la 12” heure de traitement. La baisse notee a la 24” heure est saris doute le fait de la stimulation soutenue de 1’AC [I 811. La DSLET elle-mbme l’accroit mais attenue l’activitt transcriptionnelle induite par le VIP. (Resultats personnels).

traitement, puis l’attenue par la suite (&w-e 12). Ceci pourrait avoir une incidence sur le fonctionnement au long tours de ces cellules puisque CREB controle le gene de la tyrosine hydroxylase [ 1821 qui est l’enzyme limitante de la synthese de noradrenaline. Neanmoins, in vivo, le sevrage n’affecte pas le taux d’ARNm de la tyrosine hydroxylase dans le LC [183].

Les genes precoces, et en particulier, c-fos, sont affect& par le traitement aux opio’ides. Dans le LC, les traitements aigus et chroniques par la morphine diminuent le taux de la proteine Fos [ 115, 1801 et le taux d’ ARNm [ 1801, alors que le sevrage provoque un rebond, maximal a la premiere heure et normalise au bout de six heures [ 11.5, 180, 183-1851. Dans les cellules CATH.a, nous avons note une chute de l’expression d’un vecteur rapporteur sous controle du promoteur de c-fos, aussi bien lors du traitement par DSLET pendant huit heures, 32 heures que lors du sevrage (&w-e 13A). Ceci est a l’oppose de ce qui est observe dans le LC, ce qui peut signer l’intervention de facteurs extrinseques in vivo. Lors du sevrage, l’agoniste 6, reapplique une nouvelle fois, reste susceptible d’abaisser encore le degre d’expression basale mais n’est plus capable d’attenuer la stimulation induite par 1’crMSH (Jigwe 13B).

Le tableau II resume les effets des opidides sur le degre d’expression d’autres genes. I1 est surprenant

8000 -t

q 7000

z 6000

2 5000

5 4000

5 3000

f 2000

4 1000

0

DSLET IOdM Sewage 8 h

B

Trnitemeot h Sewage pIti.9 traitemeat

Figure 13. Regulation de l’expression d’un vecteur rapporteur sous contrble du promoteur du gene c-fos dans les cellules CATH.a. A) La DSLET, appliquee pendant 8 heures (duke ntcessaire a l’expression du vecteur rapporteur, ce qui peut deja &tre consider6 comme un traitement chronique) ou 32 heures attenue I’expression de c-fos. Aprts un sevrage de 8 heures consecutif a 32 heures de traitement, l’expression reste basse mais la DSLET, appliqute apres cette periode de sevrage, l’attenue proportionnellement plus qu’en debut de traitement. B) Dans les m&mes conditions exptrimentales, la stimulation par 1’aMSH pendant 8 heures accron l’expression de c-fos, que ce soit en debut de traitement ou en seconde intention, apres un sevrage de 8 heures constcutif a 32 heures de traitement par la DSLET. Face a cette stimulation par la MSH, la DSLET, efficace en debut de traitement, est inactive lors du sevrage. (Resultats personnels).

de constater que, sauf cas particulier [8 1, 1131, le de- grC d’expression des genes codant pour les rtcep- teurs aux opidides n’est que peu affect6 [ 1861. Par contre, un traitement chronique attenue l’expression des genes codant pour les opio’ides endogenes [ 115, 187, 1881, ce qui se demasque au sevrage, au tours duquel les effets excitateurs d’origine extrinseque sont predominants.

Mecanismes de la tolerance et de la dependance aux opiates 889

Tableau II. Variations d’ARNm induites par les opiates. Ce tableau indique le type de traitement et le tissu sur lequel a Cte dose I’ARNm correspondant a des elements (canal ionique, opioYdes, etc.) affect& par les opidides. Voir glossaire pour la signification des abreviations.

Tissu &tudie’

NC 108-15

Traitement

Agoniste 6 chronique Morphine chronique

Variation ARNm de

Recepteur 6 inchange Canal Ca2+ /” Canal K+ rectif L

Rkfhence

186 121

Cerveau de rat

Locus coeruleus de rat

Moelle epiniere de rat

Morphine chronique

Sevrage morphine Sufentanil chronique

Morphine chronique

Morphine chronique

Canal K+ rectif I cis, a0 7 Recepteurs u, 6 inchanges Proenkephaline L Prodynorphine L POMC L as, a0 I Rdcepteurs p L Canal Ca ‘+ 7

Proenkephaline L Prodynorphine I POMC 1 AC VIII T’ PKA/J

Canal K+ VOC /’ NOS 7 Synapsine IIb L

121 131 186 187 188

131 81

115

2

120 83

138

En r&me’ Une cellule dotee de recepteurs repond de facon relativement stereotypee a la fixation d’un agoniste. Aux doses micromolaires, qui sont les concentrations observees dans le LCR en clinique, lors de l’administration de morphine a visee antalgique, la reponse cellulaire a court-terme consiste en : - une inhibition ou une activation, selon le type cellulaire concern& d’une enzyme avec, par voie de consequence, un effet similaire sur un ou des seconds messagers et des kinases ; la sous-unite CI de la proteine G est toujours en cause, mais les sous- unites pr peuvent Cgalement intervenir ; - une desensibilisation relativement rapide, homologue et/au heterologue des recepteurs, suivie parfois d’une internalisation ; - un effet des proteines G, des seconds messagers et des kinases sur l’excitabilite cellulaire, via des canaux ioniques et/au des recepteurs-canal, et sur les g+es precoces.

A moyen et long terme, se manifestent des pheno- m&es compensateurs concernant les seconds messagers et l’excitabilite cellulaire, ainsi qu’une une rC- gulation de l’expression des genes codant pour des enzymes, des canaux ioniques, des neurotransmetteurs, voire des recepteurs aux opioi’des.

Lors du sevrage, les phenomenes compensateurs sont lib&& et les effets cellulaires observes sont inverses de ceux induits par un traitement aigu. 11 n’est cependant pas impossible que certaines traces mne- siques consecutives aux effets genomiques perdu- rent.

CONCLUSION

Un neurone dote de recepteurs aux opidides reagit et s’adapte a la presence d’un agoniste et cette reponse depend a la fois du type cellulaire, de la variete de recepteurs, de la nature et de la puissance de l’agoniste. Sur un organisme entier, d’autres facteurs conditionnent la reponse neuronale, comme la rt- gion concernee du systeme nerveux et les afferences qui y aboutissent et qui regissent des adaptations extrindques. La douleur elle-meme vient compliquer la situation puisqu’elle provoque aussi des phenomenes adaptatifs propres au mecanisme sous-jacent, et presentant des parent& avec ceux induits par les opidides. Ceci explique que, partant du plus simple, un neurone isole, oti les adaptations sont reproduc- tibles, on puisse arriver, chez les douloureux chroniques, a une extreme variabilite individuelle quant a la survenue d’une tolerance et d’une dependance, et


a aussi d’apres debats sur la legitimite ou non d’un traitement morphinique au long tours chez les patients non cancereux. Finalement, et c’est un point que nous n’avons pas encore aborde, c’est la person- nalite du patient qui doit constituer l’element determinant d’un tel choix et non la pression mediatique.

ADDENDUM

Depuis la redaction de cet article, deux informations recentes et d’importance ont CtC publiees.

Outre les recepteurs NMDA aux acides amines excitateurs, les recepteurs metabotropiques du groupe I semblent faciliter la survenue de la tolerance en situation de douleur nociceptive. Leur implication aboutit a l’activation de la PKC, ce qui a comme consequences une desensibilisation des recepteurs p aux opio’ides et une activation plus facile des recepteurs NMDA [Fundytus ME, Coderre TJ. Opioid to- lerande and dependence. A new model highlighting the role of metabotropic glutamate receptors. Pain Forum 1999 ; 8 : 3-131.

Les sous-unites By de la proteine Gi/Go des recepteurs aux opioi’des inhibent les canaux calciques voltage-dependants, ce qui contribue a l’effet antalgique des opioi’des. Cette inhibition est bloquee par l’activation de la PKC. Or, dans les douleurs neuropathiques reputees opio-resistantes, cette activation de la PKC releve non seulement de la mise en jeu des recepteurs aux acides amines excitateurs, mais aussi de celle des recepteurs CCKB. Cette activation accrue de la PKC induit une boucle de retroaction positive avec la PLD (phospholipase D) spontane- ment plus active dans les nerfs 1CsCs. L’effet inhibiteur des sous-unites Py sur les canaux calciques est alors totalement inexistant. [MC Cormack K. Signal transduction in neuropathic pain, with special em- phasis on the analgesic role of opioids. Pain Reviews 1999 ; 6 : 3-331.

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