CAP.02 – LIPOPROTEÍNAS E TRANSPORTE DE LIPÍDEOS

Introdução: Lipoproteínas Complexo solúvel o qual serve de transporte para os

triglicerídeos (ou triacilgliceróis) e colesterol; Anormalidades em seu transporte é capaz de gerar

aterosclerose; As lipoproteínas se subdividem-se em:

Quilomícrons( transporta os triglicerídeos e colesteróis que provêm da dieta) e Proteínas densas – VLDL, LDL, HDL – transporta os triglicerídeos e colesteróis que provêm do fígado;

Elas também transportam vitaminas como A e E;Bom Saber: Ácidos graxos representam uma das principais fontes de energia e são armazenados nos tecidos na forma de ésteres, triacilgliceróis, por exemplo.Bom Saber(02): Existem ácidos graxos livres no sangue, os de cadeia PEQUENA são transportados por albumina, mas já os de cadeia longa, são MUITO hidrofóbicos e dessa forma são transportados como triglicerídeos pelas lipoproteínas.

Composição: Contêm: Colesterol, Fosfolipídeos e

proteínas(apolipoteínas); Fosfolipídeos anfipático, apolipoproteínas e

colesterol livre (esse tipo de colesterol possui em vez de grupos de ácidos graxos, possui grupos de hidroxilas(OH), por isso que é mais hidrossolúvel) formam a camada externa;

Internamente haverá um núcleo hidrofóbico formado deésteres de colesterol e triacilgliceróis;

Apolipoproteínas: Determinam o destino metabólico daquela

lipoproteína; Elas também servem como ativadores ou inibidores de

enzimas participantes no metabolismo da lipoproteína;

Servem também como sítio de reconhecimento de receptores de membrana;

Tipos:ApoA: Subdividem-se em dois tipos AI e AII, ambos funcionam como cofatores da LCAT(enzima presente no HDL) e essas apolipoproteínas estão presentes no HDL.Bom Saber: lecitina-colesterol aciltransferase (LCAT) – Essa enzima está envolvida na reação de esterificação do colesterol livre no sangue, ela é ativada pela apoAI dessa forma, ela age no transporte reverso desse colesterol, ou seja,ela permite que o HDL transporte esse colesterol dostecidos para o fígado. ApoB: Suas variantes são a B-48, esta controla o metabolismo dos quilomícrons, dessa forma serve de identificação dos mesmo, temos também a B-100, esta estará ligado ao controle do metabolismo do LDL.ApoE: Controla a ligação de lipoproteínas remanescentes aos receptores de membrana, é essa apolipoproteína que permite a ligação da lipoproteína com o fígado.ApoC: Agem como ativadores e inibidores de enzimas, é essa apolipoproteína que está ligada a degradação

dos triacilgliceróis. São de três tipos, CI, CII e CIII.

Receptores de Lipoproteínas: Encontrados em Membranas Celulares; Medeiam a captação dessas partículas e dessa forma

permitem às células dos tecidos absorverem colesterol e lipídeos;

Receptor ApoB/E ou Receptor de LDL: Liga-se ou a apoB100, ou a apoE.Observação: Ligam-se melhor a apoE e a concentração desse receptor é regulado pela presença de colesterol intracelular.Importante: A apoB48 não pode se ligar a esse receptor, mas os quilomícrons em sua forma remanescente, podem se ligar a esses receptores através da apoE.

Receptor Scavenger: São receptores inespecíficos, eles também são distinguidos dos receptores de LDL porque não são submetidos a retroalimentação, dessa forma podem sobrecarregar a célula com aquilo que eles se ligarem.

Receptor: Proteína relacionada ao receptor LDL(LRP)

Algumas enzimas importantes: LPL(Lipoproteína lipase):

- Hidrolase que remove triacilglicerol das lipoproteínas;-Encontra-se ligada a proteoglicanos das células endoteliais vasculares;- Ela digere os triacilgliceróis dos quilomícrons e VLDL, liberando ácido graxo e glicerol para as células;

Triglicerídeo lipase hepática(HTGL): - Encontra-se associada a membrana plasmática no fígado;-Removem o triacilgliceróis das lipoproteínas remanescentes que chegam no fígado;- Facilita a conversão de IDL em LDL;

Acilcolesterol transferase(ACAT): - Esterifica o colesterol dentro das células;

Éster de Colesterol(CETP): - Facilita o transporte de esteres de colesterol, triacilgliceróis pelas proteínas e troca entre elas;

Vias do Metabolismo da Lipoproteína: Via exógena:

-Células Intestinais( Enterócitos) ressintetizam os triacilgliceróis;- Triacilgliceróis+fosfolipídeos+colesterol+apoB48 =Formarão os quilomícrons nascentes;- Quilomícrons Nascentes :São secretados na linfa e alcançam o plasma através do ducto torácico;-Chegando no plasma, receberão as apoproteínas A, C e E, do HDL;Observação: O HDL possui uma estrutura chamada de saco proteíco a qual possui as apoproteínas que farão parte da constituição dos quilomícrons.- Nesse quilomícrom maduro ( encontra-se no plasma, teremos 85% de triacilgliceróis);- Ao alcançar os tecido periféricos, seus triacilgliceróis são hidrolisados pela LPL, distribuindo glicerol e ácidos graxos da dieta para as células desses tecidos;- O que sobra são os quilomícrons remanescentes, os quais perdem sua apoproteína C e vão em direção ao fígado, lá a aproproteína E se liga aos receptores apoB/E e LRP.-Meia-Vida dos quilomícrons: uma hora;

Via Endógena:- No fígado, há a síntese de triacilgliceróis(TAG) os quais são transportados pelo VLDL( 50% TAG e 20% Colesterol Esterificado);

- Os TAG são no fígado reunidos a moléculas de apoB100;-Quando o VLDL chega no plasma, ele recebe as apoproteínas C e E;- Semelhante ao quilomícrons, nos tecidos periféricos também ocorrerá a hisdrólise de TAG, através da enzima LPL;-O remanescente será chamada de IDL e terá 30% de TAG e 30% colesterol-O destino da remanescente podem ser dois, ela poderá voltar para o fígado e serem absorvidas ou são posteriormente hidrolisada por outra enzima, a triglicerídeo lipase hepática(HTGL) e serão transformadas em LDL.Observação: O pequeno tamanho das lipoproteínas LDL,facilita a entrada delas na camada endotelial, o quea torna aterogênica

Vias do fluxo excedente do metabolismo de lipídeo: LDL: Ricas em colesterol, possui somente a

apoproteína B100; LDL: Possui um período de meia-vida alto e são

captadas por receptores B/E(baixa afinidade), ou porcélulas periféricas;

LDL: Transportam colesterol do fígado aos tecidos;

Via do transporte reverso do colesterol: HDL: Faz o transporte reverso de colesterol(Tecidos

Periféricos para Fígado);

HDL: Sintetizado no fígado ou intestino; HDL: Possui as apoproteínas AI e AII, C e E; HDL: Capaz de trocar fosfolipídeos, triacilglicerol

e ésteres de colesterol com quilomícrons, VLDL e remanescentes

Metabolismo do HDL:- São formados como partículas discoides, pobres em lipídeos(pré-beta HDL);-HDL nascente – retirará o colesterol das células periféricas através da ação de uma proteína de membrana(Transportador A1 cassete ligante de ATP – ABCA1);- Qual o HDL adquire o colesterol livre, esse colesterol é esterificado pela LCAT, e seus ésteres de colesterol se movem para o interior da partícula de HDL. Chamamos agora de HDL-3;- O HDL pode transferir colesterol esterificado paraas VLDL e quilomícrons remanescentes, pegando em troca triglicerídeos( A enzima que catalisa essa reação de troca é a CETP);- A partir dessa etapa, chamaremos o HDL de HDL-2 e este se ligará a receptores de scavenger no fígado, transferindo colesterol para o mesmo;

Dislipidemias: Anormalidade como essa ocorre normalmente devido à

síntese aumentada de VLDL; Causas mais comuns: Obesidade e diabetes; Padrão Comum: Aumento de triacilglicerol plasmática

e diminuição do HDL-Colesterol; Paciente diabético: LDL-Colesterol normal, pois o

fluxo execedente permanece normal, mas o tipo de LDLque é alterado, devido a mudanças no tamanho: menor tamanho e maior densidade;

Outra causa do aumento de VLDL, é o uso de álcool, porém proporcionalmente ao aumento de VLDL, aumenta também os índices de HDL;

Hidrólise de quilomícrons e VLDL ineficiente, essa condição ocorre no caso, no caso da diabetes, pois há uma inesficiência da enzima liproproteína lipase,devido a inesficiência da insulina;

Outra condição que afeta o fluxo, está ligado a condição genética, condição conhecida com dislipidemia familiar. Ela é causada por uma mutaçãoda apoE que diminui sua ligação ao receptor apoB/E;

Asterogênese: Processo que leva ao estreitamento, ou completa

oclusão da luz arterial; Correlações Clínicas: Infarto do miocárdio(bloqueio

da luz de uma artéria coronária), acidente vascular cerebral(bloqueio de uma artéria que irriga o cérebro) ou doença vascular periférica(estreitamentodas artérias da perna, causa dor ao caminhar);

Eventos: -Danos ao endotélio( excesso de lipoproteínas, hipertensão, diabetes ou por componentes de fumaça de cigarro);-Dano inicial: Funcional(Endotélio perde sua capacidade de repelir célular e passa a aderir células inflamatórias);-Torna-se permeável a lipoproteínas, as quais passama se aderirem na túnica íntima;

-Mais tarde ocorrerá os danos estruturais, ou uma completa destruição das células endoteliais;- Com o passar do tempo, devido a inflamação gerada,haverá a adesão dos monócitos e linfócitos – T. A molécula responsável por gerar essa adesão é a molécula-1 de adesão à célula vascular(VCAM-1);-Após a adesão, haverá o estímulo das proteínas-1 quimioatraentes de monócitos(MCP-1), para as célulasaderidas possam atravessar o endotélio e se alojaremna túnica íntima do vaso;- Na túnica íntima sob as seguintes influências os monócitos se transformam em macrófagos: interferon-gama, fator de necrose tumoral(TNF), fator estimulante de colônias de granulócitos e macrófagose o fator estimulante de colônia de monócitos, secretados por células endoteliais e VSMC;Importante: Os macrófagos produzem espécies reativasde oxigênio em que este oxida o LDL na íntima.Bom Saber: Alguns macrófagos passam a produzem cotocinas e outros expressam receptor scavenger, dessa forma eles se tornam ativos na endocitose.- O LDL oxidado estimula a expressão de VCAM-1 e MCP-1 e assim danificam as células endoteliais, alémde serem mitogênicas para os macrófagos;- A apolipoproteína da LDL, devido a oxidação, liga-se aos receptores scavenger dos macrófagos. Estes macrófagos se sobrecarregam de lipídeos, como resultado a aparência se altera passando a serem chamados de células espumosas;-Estrias gordurosas: Representa o acúmulo dessas células que são visíveis nas paredes arteriais, essas células quando mortas liberam lipídeos que se acumulam na íntima, tornando-se centro de placas ateroscleróticas maduras.- Há a secreção de fatores de crescimento, estes fatores serão responsáveis pela mudança na conformação da estrutura das paredes arteriais, gerando essa proeminência que produz a consequente oclusão.

-Fatores de Crescimento: Fatores derivados de plaquetas(PDGF), fator de crescimento epidermal(EGF)e o fator-1 de crescimento tipo insulina (IGF – 1), interleucina -1, pelas células endoteliais e macrófagos, ativam VSMC. Este geralmente está presente na túnica média, o qual migrará para íntima. A VSMC ativada sintetiza matriz extracelular, em particular colágeno, e o deposita na placa em crescimento.Bom Saber: VSMC que migram para túnica íntima, sintetizam uma matriz colagenosa que cobre o lipídioacumulado com uma capa fibrosa. A capa também contémVSMC, macrófagos ativados e linfócitos T.Bom Saber(02): O crescimento da placa pode ser acelerado por um ciclo de ruptura da placa e trombose. Os macrófagos ativados secretam enzimas(metaloproteinases-MMP) que degradam a matrizextracelular. Em adição, as células T ativadas pelosmacrófagos secretam interferon-gama e citocinas pró-inflamatórias que induzem a expressão de MMP e inibea síntese de colágeno pelas VSMC.-Isso poderá ocasionar a ruptura da placa, exibindo seu interior ao sangue. Esse interior, é altamente trombogênico, devido a presença do fator tecidual.Bom Saber(03): Fator Tecidual – Glicoproteína que inicia a via extrínseca da cascata de coagulação. Asplaquetas se tornam ativadas e os trombos se formam rapidamente na superfície rompida.

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Determinações Laboratoriais: Lipoproteína(a) – Lp(a)

-Associada à ocorrência de eventos cardiovasculares;-Não há provas de que a diminuição dos níveis diminui o risco de aterosclerose;

Homocisteína (HCY)-Aminoácido formado do metabolismo da metionina-Elevações associadas à disfunção endotelial, trombose e maior gravidade de aterosclerose-Não há evidências de que níveis elevados sejam fator de risco isolado;

Proteína C reativa de alta sensibilidade (PCR-as)– Marcador do processo inflamatório em indivíduos

sadios– Não se aplica a fumantes, diabéticos, portadores de

osteoartrose, mulheres sob TRH, no uso de AINES ou em infecções.

Dislipidemia: Classificações

CT=Colesterol Total. Dislipidemia Secundárias: Outras doenças, através do

uso de medicamentos ou ligada ao hábito de vida.

Controle Clínico das Dislipidemias: Como um processo multifatorial, a prevenção se

inicia com mudanças de hábitos de vida; Tratamentos Farmacológicos:

-Estatinas inibem a HMG-CoA redutase:-HMG-CoaA: Enzima limitante da síntese de colesterolintracelular. A inibição dessa enzima resulta na redução da concentração intracelular de colesterol. Essa diminuição, aumenta a expressão dos receptores de LDL na membrana celular, isso leva à captação celular aumentada de LDL, a consequência disso é quediminui a concentração plasmática de colesterol.

-O tratamento com estatinas podem reduzir a concentração de colesterol em 30 – 60%;

-Fibratos: Estimulam a LPL, reduzem as concentraçõesplasmáticas de triglicerídeos e aumentam aconcentração de HDL.-Resina: São inibidores da absorção intestinal decolesterol. Aumenta a excreção. O fármaco maisconhecido é a ezetimiba.- Ácidos graxos ômega-3: Diminuem a produção de VLDLno fígado. Têm atividade antitrombótica e, por isso,interage com anticoagulantes aumentando o risco dehemorragias.Dose mínima de 4g/diaObservação: Podem ser usados como adjuvantes aosfibratos nas hipertrigliceridemias ou comoalternativa em pacientes intolerantes.- Orlistat: Inibidor das lipases intestinais, poisatua ligando-se ao sítio das lipases gástricas epancreáticas. Dessa forma, diminui a absorção detriglicerídeos em até 30%. Não se conhece seu papelna aterosclerose.