LES FORMES PHARMACEUTIQUES

NOUVELLESNOUVELLES

Dr. A. BOUDENDOUNADr. A. BOUDENDOUNA

Laboratoire de Pharmacie Galénique

Jusqu’à la fin des années 1950, Pour un médicament, le plus important

été la substance active, la forme galénique été considérée comme une

simple présentation.simple présentation.

Relation :Dose Dose –– activité activité

« Les formes galéniques ont peu évolué»

Un peu d’histoireUn peu d’histoire

Découverte de l’insuline et sa commercialisation en 1922

� 1930

� 1921

Élaboration d’une suspension injectable à libération prolongée

� 1950

injectable à libération prolongée d’insuline protamine-zinc.

TAKERU HIGUCHI : physique de la compréssion

� 1960 J.-G. Wagner : a passé en revue les différentes formes pharmaceutiques

« On a beaucoup étudié et inventé de nouvelles munitions, sans avoir munitions, sans avoir

amélioré l’armement»

� 1964J. FOLKMAN, première proposition d’implant à libération contrôlée d’ordre zéro

� 1968 Création de la société Alza Corporation

Alejandro (« alex ») Zaffaroni

Qui a introduit la notion de : « systèmes thérapeutiquessystèmes thérapeutiques»

Inventer de nouveaux médicaments sans inventer de nouvelles molécules

Les nouvelles formes pharmaceutiques,

Nouveaux systèmes thérapeutiques,

Formes pharmaceutiques du futur …

sans inventer de nouvelles molécules

La Alza corporation a dirigé tous ses effets vers la création des systèmes effets vers la création des systèmes

thérapeutiques.

SYSTEMES DE DELIVRANCE DES MEDICAMENTS (SDM )DES MEDICAMENTS (SDM )

DRUG DELIVERY SYSTEMS (DDS)

« SDM »Toute forme ou tout dispositifmédical visant à améliorer le ratiobénéfice/risqued’un médicament

grâcea la maîtrise de la vitesse, dumoment ou du site de libérationdans l’organisme, de la substancepharmacologiquement active.

bénéfice/risqued’un médicament

Le «Le «rationnelrationnel » de la libération » de la libération contrôlée consiste à modifier la contrôlée consiste à modifier la

pharmacocinétique du médicament pharmacocinétique du médicament en intervenant sur l’absorption du en intervenant sur l’absorption du en intervenant sur l’absorption du en intervenant sur l’absorption du

principe actif. principe actif.

Le but est de rendre l’absorptionabsorption du principe actif prévisible

Concentration toxique

Concentration minimale efficace

concentration

Écart thérapeutique

Zone de toxicité

temps

Zone d’inefficacité

AbsorptionA : Rapide et complète B : lente et complète

C : rapide et 50 %

Support galénique

PA (particules)

PA en solution PA libre dans

Cible

Tissus Protéines

plasmatiques LIBERATION

DISSOLUTION

DISTRIBUTION

PA en solution le plasma Cible

REPONSEMETABOLISME

EXCRETION

ABSORPTION

DEVENIR DU MEDICAMENT DANS L’ORGANISME

PharmacodynamiquePharmacocinétique Biopharmaceutique

Médicament =

Principe actif

+ Excipients

+ Technologie

Dispersion

solide du

principe

actif

Dispersion

Moléculaire

du principe

actif

Sang

Barrière biologique

+ Technologie actif actif

LIBERATION ABSORPTIONDISSOLUTION

PHASE BIOPHARMACEUTIQUE

LeLe devenirdevenir inin vivovivo d’und’un principeprincipe actifactifadministréadministré parpar voievoie extraextra –– vasculairevasculairepeutpeut êtreêtre schématiséschématisé parpar unun modelmodeldécrivantdécrivant lesles troistrois étapesétapes successivessuccessives ::

�Absorption�Absorption

� Distribution

� Élimination

�AbsorptionEnsemble des transferts irréversibles

(bilan de masse) entre le site d’administration et le sang.

BiodisponibilitéIntensité et vitesse d’arrivée

� DistributionEnsemble des transferts réversibles

entre le sang et le reste de l’organisme

Volume de distribution

� Élimination Ensemble des transferts irréversibles

conduisant à la réduction des quantités des principes actifs dans l’organisme.

Clairance

Moduler le devenir in Moduler le devenir in vivo d’un principe actif vivo d’un principe actif implique d’intervenir implique d’intervenir implique d’intervenir implique d’intervenir sur l’une au moins de sur l’une au moins de

ces trois étapes ces trois étapes

VOIE EXTRAVASCULAIRE

DOSEDOSE

MO

LEC

ULE

A

CT

IVE

SA

NG

OR

GA

NE

S

D’E

LIM

INA

TIO

NSITE

D’ACTION EXCRETIONELIMINATIONABSORPTION

MEDICAMENT

DANS

L’ORGANISME

MEDICAMENT

DANS LES ORGANES

D’ELIMINATION

MEDICAMENT

AU SITE

D’ADMINISTRATION

DOSEDOSE

FORME FORME

GALENIQUE GALENIQUE

MO

LEC

ULE

A

CT

IVE

SA

NG

OR

GA

NE

S

D’E

LIM

INA

TIO

N

D’ACTION

TISSUS METABOLISME

ELIMINATION

DISTRIBUTION

ABSORPTION

FORMES A LIBERATION CONTROLEE

VECTEURS

MODULATION MODULATION DU DU DU DU

DEVENIR IN VIVODEVENIR IN VIVO

MODULATION DE L’ABSORPTION

DIMINUER LA VITESSE DE MISE A DISPOSITION DE

L’ORGANISME RECEVEUR DU PRINCIPE ACTIF

PROCESSUS LIMITANT

FORMES A LIBERATION PROGRAMMEE (OROS, TRANSDERM…)

FORMES A LIBERATION PROLONGEE (COMPRIMES PELLICULES, MATRICIELS…)

MODULATION DE LA DISTRIBUTION

CIBLER DE FACON PLUS SPECIFIQUE VERS LES SITES D’ACTION

VECTEURS MICROPARTICULAIRES MICROPARTICULAIRES

LIPOSOMES, VECTEURS NANOPARTICULAIRES

ACM, IMMUNOTOXINES

FORMES A LIBERATION MODIFIEEMODIFIEE

Généralités

Selon la pharmacopée américaine

(USP30 2007)

Sous l’expression «forme à libération modifiée» (modifiedrelease dosage forms), on distingue les deux types:forms), on distingue les deux types:

Les formes à libération retardée

(delayed release dosage forms),

Les formes à libération ralentie

(extended release dosage forms).

Les termes:

• controlled-release

• Prolonged action

• sustained release

Sont synonymes de:

• extended release

Selon la Pharmacopée européenne

(PE6-1 2008)

On définie les comprimes à libération modifiée comme étant des comprimes, enrobés ou non, préparés avec des excipients spéciaux, ou par des procédés particuliers , ou les deux visant à modifierla vitesse, le lieu ou le moment de la libération de la ou des substances actives.

Ils comprennent les comprimes:

Comprimes à libération prolongée,

Comprimes à libération séquentielle.

Comprimes à libération retardée,

Comprimes à libération prolongée,

Le terme de «forme à libération forme à libération prolongéeprolongée» est pris ici dans un

sens plus large.

Il comprend les formes galéniques Il comprend les formes galéniques qui non seulement prolongentprolongent

(ralentissentralentissent) la libération, mais également qui la diffèrentdiffèrent .

CLASSIFICATION :CLASSIFICATION :

Formes alibération modifiée : vitessedelibération modifiée par rapport à lavitessedelibérationimmédiateouconventionnelle,

� LIBERATION DIFFEREE

� LIBERATION RALENTIE

� LIBERATION ACCELEREE

� LIBERATION RALENTIE

• LIBERATION PROLONGEE

• LIBERATION REPETEE

(Matrices)

LIBERATION LIBERATION ACCELEREEACCELEREEACCELEREEACCELEREE

LIBERATION ACCELEREE

La vitesse de libérationest plus élevée quecelle d’une forme à libération immédiatedestinée à lamême voie d’administration.

EnEn théoriethéorielala rapiditérapiditédede misemiseàà dispositiondispositionEnEn théoriethéorielala rapiditérapiditédede misemiseàà dispositiondispositiondede l’organismel’organismedesdes principesprincipes actifsactifs estest plusplusprononcéeprononcéepourpour lesles solutionssolutions unun peupeumoinsmoinspourpour lesles suspensionssuspensionsetet elleelle l’estl’est encoreencoremoinsmoins pourpour leslesformesformes solidessolides..

Formes à libération accélérée L’accélération de la libération de la substance

active se pose surtout pour la voie orale. Elle concerne certains médicaments, tels que les antalgiques, pour lesquels est souhaitable

une action aussi rapide que possible.

L’effet recherché est donc :� Une plus grande rapidité d’action

� Et / ou une meilleure biodisponibilité

une action aussi rapide que possible.

Il s’agit ici de formes solides à libérationrapide qui serapproche de la solution.

� Les comprimés effervescents

Avantage:Avantage:Avantage:Avantage:

Procédé de fabrication utilisant des équipements permettant un faible prix de revient (machine à comprimer classique)

Inconvénients :Inconvénients :• Fabrication délicate

(conditions hygrométriques strictes),

• Conservation dans un conditionnement spécifique étanche,

• Administration de sodium.

• masquage difficile d’un goût désagréable,

• Préparation préalable de la solution à ingérer,

spécifique étanche,

� Les lyophilisats oraux« LYOC® »

Les lyophilisats oraux ne répondent que partiellement à ces inconvénients, le partiellement à ces inconvénients, le procédé de fabrication reste délicat.

� Les comprimés solubles et dispersibles

Règlent le problème des conditions de fabrication, mais doivent se mettre en fabrication, mais doivent se mettre en

solution avant ingestion,

� Les comprimés oro-dispersibles:

Ce sont des comprimés à désintégration rapide,

� Ils se présentent comme des comprimés classiques non enrobés.classiques non enrobés.

� Ils sont fabriqués de façon identique mais en faisant appel à des excipients facilitant leur délitement rapidedans la bouche en présence d’un faible volume de liquide.

LIBERATION LIBERATION DIFFEREEDIFFEREEDIFFEREEDIFFEREE

Les formes à libération différée

Sont traitées defaçon à résister ausucgastriqueet à sedésagrégéau niveauintestinal dans undoublebut:

Protection de la muqueuse estomac

Formes Gastro –résistantes

ou Entéro -solubles

Protection du principe actif

Protection de la muqueuse estomac

LIBERATION LIBERATION RALENTIERALENTIERALENTIERALENTIE

les formes à libération ralentie:

DIMINUER LA VITESSE DE MISE ALA DISPOSITIONDE L’ORGANISMERECEVEURDU PRINCIPEACTIF

PROCESSUS LIMITANT

1- libération répétée :division de la dose unitairetotale en fractions libérant le principe actif à desdélais différents, (comprimes double couches).

2- libération prolongée :assurant la rétentionde la dose totale ou sa division au seins desystèmes contrôlant les vitesses de libération.

La doseunitaire totale est retenueau seind’un systèmecontrôlant lavitessede libération.

La rétention peut se faire par inclusion dans un excipient insoluble inclusion dans un excipient insoluble

dans les liquides de l’organisme, formant ainsi une matricematrice à partir de la quelle le principe actif sera libéré

lentement.

LES FORMES MATRICIELLESMATRICIELLES

Ce sont des supports constitués d’excipients physiologiquement tolérés, plus ou moins inerteset

formant un réseau destiné à piéger le

� Les matrices

formant un réseau destiné à piéger le principe actif d’une manière

uniforme et résistant à la désagrégation.

Elles sont caractérisées par la présence d’une dose unique du

principe actif, l’effet initial étant obtenu par dissolution rapide du

principe actif en surface. principe actif en surface.

Sa libération se fait ensuite par épuisement progressif de

la matrice.

En fonction de la nature de l’excipient constituant le squelette de la matrice et du comportement de celle-ci au contact des liquides digestifs, on distingue trois

catégories de matrices:catégories de matrices:

Les matrices inertes

Les matrices hydrophiles

Les matrices érodables

Les matrices inertes

Les matrices inertes assurent une libération prolongée grâce à leur libération prolongée grâce à leur

structure poreuse structure poreuse (Squelette insoluble et à un mécanisme très peu influencé par les variables

physiologiques.

Principe actif Excipient insoluble

Matrice inerte

En fonction de la nature de l’excipient insoluble constituant le

réseau poreux, deux types de matrices inertes peuvent être

distinguées:distinguées:

les matrices minérales

les matrices plastiques

les matrices minéralesElle sont composées d’au moins de deux éléments structurels :

� Un excipient pulvérulent minéral : Sulfate de calcium, Phosphate de calcium anhydre calcium, Phosphate de calcium anhydre

� un liant utilisé en granulation humide tel que l’ethylcellulose ou la polyvinylpyrrolidone.

Ce type de matrice est peu développé

Les matrices plastiquesElle sont essentiellement composées de polymères thermoplastiques insolubles.

Elles sont fabriquées de plus souvent par compression directe ou granulation humide.

Parmi les polymères utilisés on peut citer :

� Chlorure et acétate de polyvinyle

� Les copolymères méthacryliques (Eudragit insolubles RL, RS)

� L’ethylcellulose,

La plupart de ces polymères sont employés à des concentrations de 40 à 80 % du poids

du comprimé

La libération peut être schématisée en trois étapes:

Pénétrationdes liquides digestifs dans le réseau poreux de la matrice,

Diffusion lente de la solution vers l’extérieur le long des canalicules de la matrice poreuse.

Dissolutionprogressive du prince actif,

Parmi les paramètres de formulation qui influence la vitesse de libération, on peut citer :

� Le procédé de granulation et de compression

� La nature et la granulométrie du polymère et du principe actif

� La nature et la concentration des adjuvants

� La concentration du véhicule inerte

Les matrices hydrophilesLes matrices hydrophiles se distinguent des

précédentes par le fait qu’elles gonflent après hydratation par les liquides digestifs

en raison de la présence d’un polymère hydrophile douéde propriétés gélifiantes.

solvant

Comprimé gélifié

Comprimé sec

Au contact de l’eau ou des liquides digestifs, le polymère s’hydrate et se gélifie en formant une couche visqueuse à travers laquelle l’eau pénètre

dans le comprime.

Après dissolution, le principe actif, diffuseà travers la barrière gélifiée vers l’extérieur à travers la barrière gélifiée vers l’extérieur

de la matrice. Au cours du transit gastro-intestinal, la

matrice hydratée gonfle progressivement et ne se désagrège pas mais peut s’éroder

partiellement.

Plusieurs critères orienterons le choix de l’agent gélifiant tel que :

� Viscosité

� Vitesse de gonflement et de pénétration de l’eau

� Compatibilité

� Possibilité de compression directe

�Reproductibilité des paramètres physico-chimiques

Les différents polymères composant les matrices hydrophiles sont :

� Les dérivés cellulosiques (MC, HPMC…)

� Les polysaccharides non cellulosiques (les gommes)

� Les polymères de l’acide acrylique (Carbopoles)

gommes)

L’ HPMC, hydroxypropylméthylcellulose, semble être parmi les plus intéressants

METOLOSE®

Hydroxypropylméthylcellulose : Cellulose

partiellement O-méthylée et O-(2-hydroxypropylée).

Type de Groupe méthoxy Groupe hydroxypropoxy substitution (%) (%)

1828 16,5 à 20,0 23,0 à 32,0

2208 (90SH) 19,0 à 24,0 4,0 à 12,0

2906 27,0 à 30,0 4,0 à 7,5

2910 (60SH) 28,0 à 30,0 7,0 à 12,0

100

120

140

160

180

200

Du

reté

(d

aN

)

Influence de la force de compression sur la dureté

0

20

40

60

80

449

843

1646Force de compression

Dureté

100

120

140

160

180

200

Dureté des comprimés

P1

P2

P3

0

20

40

60

80

15000SR

4000SR

4000F

100SR

influence du % en metolose sur le temps de désagrégation

600

800

1000

1200te

mps

en

min

utes

f1

f2

0

200

400

600

10 20 30

% en metolose

tem

ps e

n m

inut

es

f2

f3

Matrices avec différents types de METOLOSES (P1)

60

80

100

120

% d

isso

us

4P1

5P1

7P1

6P1

8P1

0

20

40

60

0 100 200 300 400 500 600 700

temps en minutes

% d

isso

us

1P1

2P1

3P1

matrices a base de METOLOSE15000 à differentes proportions

50

60

70

80

90

100

% d

isso

us

2KF1

5KF1

0

10

20

30

40

50

0 200 400 600 800temps en min

% d

isso

us

5KF1

8KF1

11KF1

matrices a base de METOLOSE15000 à differentes proportions

50

60

70

80

90

100

% d

isso

us

2KF1

5KF1

20%

10%

30%

40%

0

10

20

30

40

50

0 200 400 600 800temps en min

% d

isso

us

5KF1

8KF1

11KF1- 2K (10%)

- 5K (20%)

- 8K (30%)

- 11K (40%)

La libération du principe actif peut être influencée par :

� La nature de l’agent gélifiant

� Pourcentage du gélifiant � Pourcentage du gélifiant

� Granulométrie du principe actif

�Acidification de la matrice

Les matrices érodablesLes matrices érodables se différencient

des matrices inertes et hydrophiles par le simple fait qu’elles subissent une

certaine érosion lors de leur transit certaine érosion lors de leur transit gastro-intestinal.

Cette érosion est due à l’action des enzymes et du pH des sucs digestifs sur

le produit constituant la matrice.

En fonction de la nature de l’agent matriciel, on distingue deux catégories de matrices à

érosion lente.

� les matrices lipidiques,

� les matrices polymérique.

Ce sont :

Les matrices lipidiques

Improprement appelées matrices hydrophobes ou cireuses.

Ce sont des matrices constituées de corps gras qui subissent une érosion lente due à l’action de la

lipase pancréatique.

La libération du principe actif à partir de la matrice dépend de la

composition enzymatique des liquides digestifs.

La nature des corps gras peut aussi avoir une influence sur la

vitesse et le lieu de l’érosion.

Les matrices polymériquesA base de polymères de solubilité pH-

dépendante tels que les polymères gastro-résistants utilisés en enrobage par film. Permettant d’obtenir des matrices à film. Permettant d’obtenir des matrices à

érosion lente et peu sensible aux variations de pH des liquides digestifs.

Des polymères solubles peuvent également réaliser des matrices érodables

La libération du principe actifà partir de la matrice érodablerésulteà la fois de :

L’érosion se produisant à la

La diffusion du principe actif à l’intérieur de la matrice.

L’érosion se produisant à la surface du comprime

EN CONCLUSION

Le principal intérêt des formes matricielles monolithiques est

qu’elles mettent souvent en œuvre qu’elles mettent souvent en œuvre une technologie classique comme

les formesconventionnelles, la différence essentielle résidant dans le choix des excipients.

Les matrices inertes ou hydrophiles Les matrices inertes ou hydrophiles semblent préférables aux matrices semblent préférables aux matrices

érodablesérodables, ,

Elles ne sont pas sensibles aux facteurs physiologiques, variables selon les individus.

Les matrices érodablessont intéressantes pour les principes

actifs peu solubles ou à solubilité pH dépendante.

Le manque de solubilité de la Le manque de solubilité de la substance thérapeutique peut être

compensépar l’ érosionde la matrice d’où une amélioration de

la libération du principe actif

LES FORMES ENROBEESENROBEES

Ce terme général comprend des noyaux de toutes dimensions, depuis le comprimé jusqu’à la microcapsule,

voir la nano-capsule.

Les enrobages destinés à prolonger la Les enrobages destinés à prolonger la libération sont de différents types:

� enrobages solubles

� enrobages non solubles poreux

non poreux

La libération se fait après solubilisation de l’enrobage selon un mécanisme propre au noyau.

Enrobages solubles:

un mécanisme propre au noyau.

Cas des enrobages gastro-résistants ou entérosolublesdont l’objectif est de différer le début de la libération sans

obligatoirement en diminuer la vitesse.

On distingue les enrobages poreux et les enrobages non poreux:

Enrobages non solubles:

2) non poreux: la libération se fait par diffusion de la substance soluble dans l’enrobage.

1) poreux: la libération se fait par dissolution du PA puis diffusion dans les pores,

SYSTEMES DE DELIVRANCE SYSTEMES DE DELIVRANCE DES MEDICAMENTS DES MEDICAMENTS

(SDM(SDM))DRUG DELIVERY SYSTEMS DRUG DELIVERY SYSTEMS DRUG DELIVERY SYSTEMS DRUG DELIVERY SYSTEMS

(DDS)(DDS)

DENOMINATION :DENOMINATION :

«« SYSTEMES THERAPEUTIQUESSYSTEMES THERAPEUTIQUES »»

PROVIENT DE :PROVIENT DE :

«« DRUG DELIVERY SYSTEMDRUG DELIVERY SYSTEM »»

CesCes systèmessystèmes thérapeutiquesthérapeutiques àà libérationlibérationcontrôlée,contrôlée, appeléesappelées égalementégalement systèmessystèmesthérapeutiquesthérapeutiques àà libérationlibération programméeprogramméesontsont dedeconceptionconceptionplusplus récenterécente..

«« systèmes médicamenteux systèmes médicamenteux chargés d’une quantité connue chargés d’une quantité connue de principe actif et conçus pour de principe actif et conçus pour

Ce sont des : Ce sont des :

de principe actif et conçus pour de principe actif et conçus pour la libérer pendant une période la libérer pendant une période donnée selon une cinétique donnée selon une cinétique

prévue à l’avance.prévue à l’avance. »»

PROGRAMMEPROGRAMME

CONSTITUTIONCONSTITUTION

RESERVOIR RESERVOIR DE DE

PRINCIPE ACTIFPRINCIPE ACTIF

ELEMENT ELEMENT DE DE

CONTRÔLE CONTRÔLE

SOURCESOURCED’ENERGIED’ENERGIE

AIRE DE LIBERATION AIRE DE LIBERATION

SYSTÈME SYSTÈME BIOLOGIQUEBIOLOGIQUE

RESERVOIR DE PRINCIPE ACTIF

BUT �� STOCKER LA QUANTITE DE PA NECESSAIRE STOCKER LA QUANTITE DE PA NECESSAIRE AU FONCTIONNEMENT DU SYSTÈME PENDANT AU FONCTIONNEMENT DU SYSTÈME PENDANT UNE DUREE DETERMINEE.UNE DUREE DETERMINEE.

�� PROTEGER UN PA DE L’ACTION D’UN MILIEU PROTEGER UN PA DE L’ACTION D’UN MILIEU BIOLOGIQUE. BIOLOGIQUE. BIOLOGIQUE. BIOLOGIQUE.

QUALITES REQUISES �� NE PAS MODIFIER L’ACTIVITE DES MOLECULESNE PAS MODIFIER L’ACTIVITE DES MOLECULES

�� ETRE PEU ENCOMBRANT ETRE PEU ENCOMBRANT

�� TECNOLOGIE SIMPLETECNOLOGIE SIMPLE

SOURCE D’ENERGIE

�� ASSURER LE TRANSFERT DE LA SUBSTANCE ASSURER LE TRANSFERT DE LA SUBSTANCE MEDICAMENTEUSE DEPUIS LE RESERVOIR MEDICAMENTEUSE DEPUIS LE RESERVOIR JUSQU’AU SYSTÈME BIOLOGIQUE VISE. JUSQU’AU SYSTÈME BIOLOGIQUE VISE.

BUT

NATURE

�� PHYSICOCHIMIQUE PHYSICOCHIMIQUE

C1CONCENTRATIONCONCENTRATIONCONCENTRATIONCONCENTRATION

C2

MEMBRANEMEMBRANECOMPÄRTIMENT 1 COMPÄRTIMENT 1

SOLUTION SOLUTION CONCENTREECONCENTREE

COMPÄRTIMENT 2 COMPÄRTIMENT 2 SOLUTION NON SOLUTION NON CONCENTREECONCENTREE

C1CONCENTRATIONCONCENTRATIONCONCENTRATIONCONCENTRATION

HH OO

C2MEMBRANE MEMBRANE

SEMI SEMI ––PERMEABLE PERMEABLE

COMPÄRTIMENT 1 COMPÄRTIMENT 1 SOLUTION SOLUTION

CONCENTREECONCENTREE

COMPÄRTIMENT 2 COMPÄRTIMENT 2 SOLUTION NON SOLUTION NON CONCENTREECONCENTREE

HH22OO

SOURCE D’ENERGIE

�� ASSURER LE TRANSFERT DE LA SUBSTANCE ASSURER LE TRANSFERT DE LA SUBSTANCE MEDICAMENTEUSE DEPUIS LE RESERVOIR MEDICAMENTEUSE DEPUIS LE RESERVOIR JUSQU’AU SYSTÈME BIOLOGIQUE VISE. JUSQU’AU SYSTÈME BIOLOGIQUE VISE.

BUT

NATURE

�� PHYSICOCHIMIQUE PHYSICOCHIMIQUE

�� CHIMIQUE CHIMIQUE

Érosion en profondeur

Érosion en surface

SOURCE D’ENERGIE

�� ASSURER LE TRANSFERT DE LA SUBSTANCE ASSURER LE TRANSFERT DE LA SUBSTANCE MEDICAMENTEUSE DEPUIS LE RESERVOIR MEDICAMENTEUSE DEPUIS LE RESERVOIR JUSQU’AU SYSTÈME BIOLOGIQUE VISE. JUSQU’AU SYSTÈME BIOLOGIQUE VISE.

BUT

NATURE

�� PHYSICOCHIMIQUE PHYSICOCHIMIQUE

�� CHIMIQUE CHIMIQUE

�� MECANIQUE MECANIQUE

�� ELECTRIQUE ELECTRIQUE

AIRE DE LIBERATION

�� PERMET AU PRINCIPE ACTIF DE QUITTER LE PERMET AU PRINCIPE ACTIF DE QUITTER LE SYSTÈME AFIN D’ARRIVER AU BIOSYSTEME SYSTÈME AFIN D’ARRIVER AU BIOSYSTEME POUR Y AGIR.POUR Y AGIR.

�� TAILLE ET FORME PEUVENT DIFFERER D’UN TAILLE ET FORME PEUVENT DIFFERER D’UN SYSTÈME A L’AUTRE CHACUNE REPONDANT A SYSTÈME A L’AUTRE CHACUNE REPONDANT A UNE EXIGENCE PROPRE.UNE EXIGENCE PROPRE.

ELEMENT DE CONTRÔLE

BUT�� PERMET UNE LIBERATION PERMET UNE LIBERATION SELON UN PROGRAMME PREVU A SELON UN PROGRAMME PREVU A L’AVANCE.L’AVANCE.

DETERMINE LA DIFFERENCE ESSENTIELLE AVEC LES FORMES

CONVENTIONNELLES.

Libération immédiate

Libération prolongée

Libération contrôlée

Concentration

plasmatique

Concentration toxique

Temps en heures

Concentration minimale efficace

AVANTAGES ATTENDUSAVANTAGES ATTENDUS

�� IMPREGNATION PLUS STABLE DE L’ORGANISMEIMPREGNATION PLUS STABLE DE L’ORGANISME

�� DIMINUTION DE LA FREQUENCE DES PRISES DIMINUTION DE LA FREQUENCE DES PRISES AUTORISANT UNE SIMPLIFICATION DE LA POSOLOGIEAUTORISANT UNE SIMPLIFICATION DE LA POSOLOGIE

�� MEILLEURE COUVERTURE THERAPEUTIQUE MEILLEURE COUVERTURE THERAPEUTIQUE (NIVELLEMENT DES «(NIVELLEMENT DES «VALLEESVALLEES »)»)(NIVELLEMENT DES «(NIVELLEMENT DES «VALLEESVALLEES »)»)

�� REDUCTION DES EFFETS INDESIRABLES SYSTEMIQUES REDUCTION DES EFFETS INDESIRABLES SYSTEMIQUES (ECRETEMENT DES «(ECRETEMENT DES « PICSPICS ») ET LOCAUX (SUPPRESSION ») ET LOCAUX (SUPPRESSION DES CONCENTRATIONS ELEVEES AU SITE DES CONCENTRATIONS ELEVEES AU SITE D’ADMINISTRATION)D’ADMINISTRATION)

�� ASSOCIATION DE DEUX PA CARACTERISES PAR DES ASSOCIATION DE DEUX PA CARACTERISES PAR DES PARAMETRES PHARMACOCINETIQUES DIFFERENTSPARAMETRES PHARMACOCINETIQUES DIFFERENTS

VO

IE O

RA

LEV

OIE

OR

ALE

VO

IE O

RA

LEV

OIE

OR

ALE

VOIE ORALEVOIE ORALEElle occupe la première place, cela Elle occupe la première place, cela

est liée à la facilité d’administration. est liée à la facilité d’administration. est liée à la facilité d’administration. est liée à la facilité d’administration.

le geste de porter le médicament à la le geste de porter le médicament à la bouche étant très proche de celui bouche étant très proche de celui

associé à la prise d’aliments.associé à la prise d’aliments.

Œsophage

Estomac: pH 1 à 3,5 / 3,5m2

Duodénum (20 à 30cm): pH 4 à 6,5 / 2m2Duodénum (20 à 30cm): pH 4 à 6,5 / 2m2

Colon (125cm): 1,5m2

Iléon (360cm): pH 5 à 8 / 280m2

Jéjunum (240cm): pH 5 à 8 / 180m2

FACTEURS INFLUENCANT L’ABSORPTION FACTEURS INFLUENCANT L’ABSORPTION GASTROINTESTINALE :GASTROINTESTINALE :

�� Temps de séjour dans le tractus digestif; Temps de séjour dans le tractus digestif;

�� pH;pH;

�� Secrétions pancréatiques et biliairesSecrétions pancréatiques et biliaires

�� Motilité du tube digestif; Motilité du tube digestif;

�� Vitesse du transit gastroVitesse du transit gastro--intestinale; intestinale; etcetc ……

SYSTEMES OSMOTIQUESOSMOTIQUES

Le premier systèmebaséesur la pressionosmotiqueest celui développépar RoseetNelson en 1955. Un systèmed’injectionassurant undébit de0,02 ml/jour pendant100jours et à 0,5 ml/jour pendant 4 jours.

� Ce système est constitué de trois chambres:

Chambre à PA

Chambre à sel

Chambre à eau

Principe de fonctionnement

Pompe de Higuchi – Leeper

Mini pompe de Theeuwes

Pompe osmotique élémentaire orale« Système OROS»

La structure de ce comprimé osmotique est relativement simple.est relativement simple.

Il est destiné aux médicaments présentant une bonne solubilité dans

l’eau

SYSTÈME OROS®

� RESERVOIR DU PRINCIPE ACTIF NOYAU SOLIDE JOUANT LE ROLE PARTICULIER DE NOYAU OSMOTIQUE

• Principe actif à pouvoir osmotique

• Agents osmotique non médicamenteux • Agents osmotique non médicamenteux (Kcl, Nacl, Manitol)

• Additifs traditionnels de la compression.

� SOURCE D’ENERGIENOYAUX OSMOTIQUE

Mélange d’agentMélange d’agent

osmotique osmotique

Pression osmotiquePression osmotique

((atmatm) )

LactoseLactose--fructosefructose

DextroseDextrose--fructosefructose

MannitolMannitol-- fructosefructose

500500

450450

415415MannitolMannitol-- fructosefructose

Chlorure de sodiumChlorure de sodium

Chlorure de potassiumChlorure de potassium

Mannitol Mannitol

415415

356356

245245

38 38

� ELEMENT DE CONTOLE

MEMBRANE SEMI – PERMEABLE

Perméable à l’eau. Imperméable aux constituants du noyauImperméable aux constituants du noyau

La nature et l’épaisseur de la membrane sont important, donc

l’enrobage est une étape importante dans ce type de formulation.

� Résister non seulement au agressions mécaniques,

La membrane doit :

� Régler le flux d’entrée et de sortie,

� Garantir la constance du volume du système,

� Résister non seulement au agressions mécaniques, mais également biochimiques

le polymère utilisé ici, est l’acétate de cellulose.

�AIRE DE LIBERATION

MICRO – ORIFICE AU NIVEAU DE LA MEMBRANE

• Percé au rayon LAZER, son diamètres doit être compris entres deux valeurs (4µm à 2mm)

Amin ≤ A0 ≤ AmaxAmin ≤ A0 ≤ Amax

� Doit être supérieur à une grandeur Amin

� Doit être inférieur à une grandeur Amax

Pour éviter qu’un processus de dissolution puis de diffusion par l’orifice interfère avec le système osmotique

Pour minimiser la pression hydrostatique à l’intérieur du comprimé

PRINCIPE DE FONCTIONNEMENT FONCTIONNEMENT

3 ETAPES :

1. PENETRATION DE L’EAU A TRAVERS LA MENBRANE. VITESSE FONCTION DE SA NATURE ET DE SON EPAISSEUR.

2. DISSOLUTION DU P.A. AUGMENTATIONDE LA PRESSIONOSMOTIQUE

3. SORTIE DE LA SOLUTION SATUREE PAR L’ORIFICE, EN QUANTITE EGALE A CELLE QUE LAISSE ENTRER LA MEMBRANE

Principe actif

Libération du principe actif

EauEau

VITESSE D’ENTREE ET DE SORTIE CONSTANTES SI LE P.A.

NON DISSOUSEST EN EXCES

CINETIQUE D’ORDRE ZERO

Facteurs influençant la libération du PA :

� Solubilité de la substance active,

� La pression osmotique,

� diamètre de l’orifice,

� Nature de la membrane,

Le comprimé OROS, permet une libération contrôlée du principe actif,

il présente deux limites:

� Destinée au substances actives ayant � Destinée au substances actives ayant une bonne solubilité de 20 à 40 %,

� Dépend du transit gastro-intestinale.

OROS® PUSH – PULL™

Ce système est destiné aux principes Ce système est destiné aux principes actifs extrêmement solubles ou, au

contraire, des médicaments insolubles micronisés en suspensions.

SYSTÈME OROS PUSH – PULL Ce comprimé est formé de deux compartiments:

� compartiment supérieur contenant la substance active.

� compartiment inférieur contenant une substance osmotique,

� Orifice

� Le comprimé est entouré par une

� Ces compartiments sont séparés par une membrane souple et étanche.

� Le comprimé est entouré par une membrane rigide semi-perméable permettant le passage de l’eau depuis l’extérieur vers l’intérieur du comprimé.

� Diverses formes de comprimés osmotiques bicompartimentaux

ont été également proposées,

Par exemple avec un compartimentPar exemple avec un compartimentcontenant lasubstanceactive situé enposition centrale et entouré par lecompartiment osmotique

Schéma d’un comprimé osmotique bicompartimental à

chambres concentriques.

Comprimé OROS multi-vésiculaire

Sandwichedosmotictablets(SOTS)

Prolongation du temps du transit du temps du transit gastro– intestinal

Concevoir des formes orales dont la durée d’action est indépendante du transit représente un réel enjeu.représente un réel enjeu.

C’est ainsi qu’est né le concept d’augmentationdu temps de

résidence gastrique

Le développement de ces formes pharmaceutiques peut prendre pour base

notamment la taille et la densité.

� Taille: Les solides de de 7mmde diamètrepeuvent être rapidement évacués,

� Densité:

peuvent être rapidement évacués,alors que ceux de 13mmle seront pluslentement. Donc, il faut un diamètresupérieur ouégale à 15mm

En fonction que la densité estinferieur ou supérieur à celle desfluides biologiques, onobserve:

Comportement en fonction de la densité

Système à haute densité

Pellets lourds de Densité ~ 3 g.cm-3.

Résistent aux mouvements péristaltiques de l’estomac.péristaltiques de l’estomac.

Les excipients utilisés pour augmenter la densité de ces formes sont, poudre de fer, oxyde de zinc et sulfate de baryum…

SYSTEMES FLOTTANTS

Basé sur la faible la faible densité

Flottaison par génération de gaz

Systèmes agissant par modification de la taille

Système à base de polymère hydrophile (HBS)

Hydrogels Super poreux

Hydrogel Super poreux à l’état sec (à droite) et gonflé (à gauche)

Influence du degré de réticulation sur le gonflement du polymère

Systèmes dépliablesL’idée est de construire un système géométrique de grande taille (2à5 cm) qui puisse être replié de façon à pouvoir être transporté dansune gélule. On distingue différentes formes des systèmes dépliables:

Systèmes magnétiques

Systèmes bio-adhésifs

Voie Percutanée

La voie orale présentedes limitesdictéespar la physiologie:

� Le temps d’absorption dépendant dutransitegastro-intestinal est de quelques heures,

� Vitesse d’absorptionvarie fortement selonlesdifférents niveaux du tube,

� La plupart des médicaments subissent unemétabolisationdans la paroi gastro-intestinal oulors du premier passage hépatique.

Voie Percutanée La fonction première et naturelle de la peauest de protéger le corps contre lapénétrationde tout élément étranger.

En effet, l’épiderme humain est bien adapté pourjouer cette fonction de barrière. Cette « barrièreprotectrice » toute fois n’est pas absolue, elle estperméable à toutes les substances, seul le degré deperméabilité varie.

La PeauLa peau est composée de trois compartimentsprincipaux, l’ épiderme, le dermeet l’hypoderme.

� Épiderme

� Hypoderme

� Derme

LES SYSTEMES THERAPEUTIQUES TRANSDERMIQUES TRANSDERMIQUES

« Transdermal drug delivery devices »

L’administration par voie transdermique a profondément évolué dans les années 1970

avec l’apparition des systèmes avec l’apparition des systèmes adhésifs «patchs» capables de délivrer des substances actives agissant au niveau systémique.

Le premier médicament ayant reçuune autorisation de la FDA étant lepatch à la scopolamine délivrantson contenu actif pendant troisjours et utilisé pour réduire le maldestransports.

� 1979

destransports.

� 1981 Patchs à la nitroglycérine, d’autres médicaments reposant sur ce

système de délivrance (clonidine, estradiol, fentanyl, lidocaine,

nicotine, testosterone…)

«« Un système transdermique Un système transdermique idéale ne devrait délivrait par idéale ne devrait délivrait par

unité de surface, qu’une quantité unité de surface, qu’une quantité de médicament inférieure à ce que de médicament inférieure à ce que de médicament inférieure à ce que de médicament inférieure à ce que laisse passer la région de la peau laisse passer la région de la peau

la moins perméablela moins perméable»»

SHAW & CHANDRASEKARANSHAW & CHANDRASEKARAN

Pour toute formulation, on doit donc Pour toute formulation, on doit donc connaitre cette variation de connaitre cette variation de

perméabilité de la peau visperméabilité de la peau vis--àà--vis d’un vis d’un système donné, comprenant à la fois système donné, comprenant à la fois

le véhicule et le principe actif. le véhicule et le principe actif. le véhicule et le principe actif. le véhicule et le principe actif.

Peau de post-auriculaire

Peau de la cuisse

Peau de la paume des pieds

Système transdermique de type réservoir

Il est composé du réservoir du principe actif pris en sandwiche principe actif pris en sandwiche entre la membrane contrôlant la

libération et une membrane imperméable.

Film protecteur

Réservoir de PA

Membrane

Couche adhésive

Membrane de contrôle

Système transdermique de type matriciel

Il est constitué d’une masse polymérique dans laquelle est polymérique dans laquelle est

dissous ou dispersé le principe actif associé à un

excipient liquide.

Film protecteur Couche

occlusive

Matrice de PA

Bord adhésif

Système transdermique de type matriciel multicouches

Ce système est constitué de Ce système est constitué de différentes couches à différents

gradients de concentrations

Film protecteur

Couche adhésive

Système transdermique de type Adhésif actif

SYSTEMES OCULAIRES(Les inserts) (Les inserts)

Le passage des substances actives à travers la cornée se fait par

diffusion passive.

� EPITHELIUM RICHE EN PHOSPHOLIPIDES

� STROMA NATURE HYDROPHILE

� ENDOTHELIUM NATURE LIPOPHILE

MOLECULES AMPHIPHILES

ELIMINATION RAPIDE PAR LES LARMES

FAIBLE BIODISPONIBILITE

AUGMENTATION DE � UTILISATION DE

TENSIOACTIFS

AUGMENTATION DE LA PERMEABILITE DE L’EPITHELIUM

� UTILISATION D’HYDROCOLLOIDES

AUGMENTATION DE LA VISCOSITE

INSERTS

INSOLUBLES

Systèmes OCUSERT®

Autres inserts réservoirs insolubles

Inserts insolubles matriciels

Lentilles de contactINSERTS

SOLUBLES

BIODEGRADABLES

Lentilles de contact

Polymères naturels

Polymères synthétiques

Larmes artificielles

SYSTEMES RSERVOIRS

Le traitement classiquedu glaucomeconsisteen l’instillation de collyres àla pilocarpine, plusieursfois par jour.

L’inconvénient majeur de cette thérapeutique est du au spasme transitoire de l’accommodation

qui suit chaque instillation.

SYSTEME OCUSERT® (ALZA) Le premier OCUSERT® system remonte à la date du 17 décembre 1968

L’ OCUSERT® est composé d’unréservoircentrale (chargé enpilocarpine dans une matriced’acide alginique), « sandwiché » entre deuxmembranesde copolymère d’éthylène-vinylemembranesde copolymère d’éthylène-vinyleacétate.

Une baguecontenant dudioxyde de titanesert à visualiser l’ insert pour pouvoirl’enlever facilement à la findu traitement.

Réservoir de pilocarpine dans un gel d’alginate.

Diffusion contrôlée par

deux membranes d’EVAc

Marge opaque (bague)

d’alginate.

Libération à vitesse constante pendant sept jours