Journal-Medicinus-Agustus-2020.pdf - Dexa Group

AGUSTUS 2020 VOL. 33 ISSUE 2 medicinus2

INSTRUCTION FOR AUTHORS

MEDICINUS Editors receive original papers/articles of literature review, research or case reports with original photographs in the field of Med-icine and Pharmacy.1. The article that is sent to the Editor are any papers/articles that

have not been published elsewhere in print. Authenticity and accu-racy of the information to be the responsibility of the author(s).

2. The paper should be type in MS Word program and sent to our edi-torial staff via e-mail: [email protected]

3. Should be type with Times New Roman font, 12 point, double space on quarto size paper (A4) and should not two side of printing.

4. The paper should be max. 8 pages.5. All type of articles should be completed with abstract and keyword.

Abstract should not exceed 200 words.6. The title does not exceed 16 words, if more please make it into sub

title.7. The author’s name should be completed with correct address.8. Please avoid using abbreviations, acronyms.9. Writing system using a reference number (Vancouver style)10. If there are tables or images please be given a title and description.11. The papers that have been edited if necessary will be consulted to

the peer reviewer.12. The papers should be given with data of the authors / curriculum

vitae, and the email address (if any), telphone number / fax that can be contacted directly.

ARTIClES IN JoURNAlS1. Standard journal article Vega KJ, Pina I, Krevsky B. Heart transplantation is associated with

an increased risk for pancreatobiliary disease. Ann Intern Med 1996; 124(11):980-3. More than six authors: Parkin DM, Clayton D, Black RJ, Masuyer E, Freidl HP, Ivanov E, et al. Childhood leukaemia in Eu-rope after Chernobyl: 5 years follow-up. Br J Cancer 1996; 73:1006-12

2. organization as author The Cardiac Society of Australia and New Zealand. Clinical Exer-

cise Stress Testing. Safety and performance guidelines. Med J Aust 1996; 164:282-4

3. No author given 21st century heart solution may have a sting in the tail. BMJ 2002;

325(7357):1844. Article not in English Ryder TE, Haukeland EA, Solhaug JH. Bilateral infrapatellar sen-

eruptur hos tidligere frisk kvinne. Tidsskr Nor laegeforen 1996; 116:41-2

5. Volume with supplement Shen HM, Zhang QE. Risk assessment of nickel carcinogenicity and

occupational lung cancer. Environ Health Perspect 1994; 102 Suppl 1:275-82

6. Issue with supplement Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women’s psychological reac-

tions to breast cancer. Semin oncol 1996; 23(1 Suppl 2):89-977. Volume with part ozben T, Nacitarhan S, Tuncer N. Plasma and urine sialic acid

in non-insulin dependent diabetes mellitus. Ann Clin Biochem 1995;32(Pt 3):303-6

8. Issue with no volume Poole GH, Mills SM. one hundred consecutive cases of flap lacer-

ations of the leg in ageing patients. N Z Med J 1990; 107(986 Pt 1):377-8

9. Issue with no volume Turan I, Wredmark T, Fellander-Tsai l. Arthroscopic ankle arthrode-

sis in rheumatoid arthritis. Clin orthop 1995; (320):110-410. No volume or issue Browell DA, lennard TW. Immunologic status of the cancer pa-

tient and the effects of blood transfusion on antitumor responses. Curr opin Gen Surg 1993:325-33

11. Pagination in roman numerals Fischer GA, Sikic BI. Drug resistance in clinical oncology and hema-

tology. Introduction Hematol oncol Clin North Am 1995; Apr; 9(2):xi-xii

BooKS AND oTHER MoNoGRAPHS12. Personal author(s) Ringsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills for nurses.

2nd ed. Albany (NY):Delmar Publishers; 199613. Editor(s), compiler(s) as author Norman IJ, Redfern SJ, editors. Mental health care for eldery people.

New York:Churchill livingstone; 199614. organization(s) as author Institute of Medicine (US). looking at the future of the medicaid pro-

gram. Washington:The Institute; 199215. Chapter in a book Note: This Vancouver patterns according to the page marked with p,

not a colon punctuation like the previous pattern). Phillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: laragh JH,

Brenner BM, editors. Hypertension: Patophysiology, Diagnosis and Management. 2nd ed. New York:Raven Press; 1995.p.465-78

16. Conference proceedings Kimura J, Shibasaki H, editors. Recent Advances in clinical neuro-

physiology. Proceedings of the 10th International Congress of EMG and Clinical Neurophysiology; 1995 oct 15-19; Kyoto, Japan. Am-sterdam:Elsevier; 1996

17. Conference paper Bengstsson S, Solheim BG. Enforcement of data protection, privacy

and security in medical information. In: lun KC, Degoulet P, Piemme TE, editors. MEDINFo 92. Proceedings of the 7th World Congress on Medical Informatics; 1992 Sep 6-10; Geneva, Switzerland. Amster-dam:North-Hollan; 1992.p.1561-5

18. Scientific or technical report Issued by funding/sponsoring agency: Smith P, Golladay K. Payment for durable medical equipment billed

during skilled nursing facility stays. Final report. Dallas(TX):Dept.of Health and Human Services (US), Office of Evaluation and Inspec-tions; 1994 oct. Report No.: HHSIGoEI69200860

Issued by performing agency: Field MJ, Tranquada RE, Feasley JC, editors. Health Services Re-

search: Work Force and Education Issues. Washington:National Academy Press; 1995. Contract No.: AHCPR282942008. Sponsored by the Agency for Health Care Policy and Research

19. Dissertation Kaplan SJ. Post-hospital home health care: The eldery’s access

and utilization [dissertation]. St. louis (Mo): Washington University; 1995

20. Newspaper article lee G. Hospitalizations tied to ozone pollution: study estimates

50,000 admissions annually. The Washington Post 1996 Jun 21; Sept A:3 (col.5)

21. Audiovisual material HIV + AIDS: The facts and the future [videocassette]. St. louis (Mo):

Mosby-Year Book; 1995

ElECTRoNIC MATERIAl22. Journal article on the Internet Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: the ANA

acts in an advisory role. Am J Nurs [serial on the Internet]. 2002 Jun [cited 2002 Aug 12]; 102(6):[about 3 p.]. Available from: http://www.nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm

23. Monograph on the Internet Foley KM, Gelband H, editors. Improving palliative care for can-

cer [monograph on the Internet]. Washington: National Academy Press; 2001 [cited 2002 Jul 9]. Available from: http://www.nap.edu/books/0309074029/html/

24. Homepage/Web site Cancer-Pain.org [homepage on the Internet]. New York: Association

of Cancer online Resources, Inc.; c2000-01 [updated 2002 May 16; cited 2002 Jul 9]. Available from: http://www.cancer-pain.org/

25. Part of a homepage/Web site American Medical Association [homepage on the Internet]. Chicago:

The Association; c1995-2002 [updated 2001 Aug 23; cited 2002 Aug 12]. AMA Office of Group Practice Liaison; [about 2 screens]. Availa-ble from: http://www.ama-assn.org/ama/pub/category/1736.html

26. CD-RoM Anderson SC, Poulsen KB. Anderson’s electronic atlas of hematolo-

gy [CD-RoM]. Philadelphia: lippincott Williams & Wilkins; 2002

AGUSTUS 2020 VOL. 33 ISSUE 2 medicinus 3

PERSPECTIVE

Konsep Obat Modern Asli Indonesia (OMAI) dalam Penggunaannya di Fasilitas Kesehatan FormalRaymond R. Tjandrawinata

PengantarIndonesia adalah negara yang mempunyai biodiversitas alam terkaya kedua di dunia setelah Brasil. Penggunaan obat yang berasal dari tumbuhan bukanlah suatu hal yang asing bagi masyarakat Indonesia di mana pun mereka berada. Bahkan sudah terdapat beberapa studi etnofarmakologi yang dilakukan di berbagai suku di Indonesia. Masyarakat Indonesia banyak mengonsumsi simplisia tumbuhan obat maupun ekstrak tumbuhan dalam bentuk jamu. Jamu adalah penyembuh herbal tradisional Indonesia yang secara turun-temurun digunakan oleh masyarakat Indonesia untuk menjaga kesehatan dan mengobati penyakit. Jamu digunakan secara luas, baik di daerah pedesaan maupun perkotaan. Jamu juga telah memperoleh manfaat potensial, baik secara ekonomi maupun klinis.

Badan Pengawas Obat dan Makanan (BPOM) mendefinisikan obat tradisional sebagai bahan atau ramuan bahan yang berupa bahan tumbuhan, bahan hewan, bahan mineral, sediaan sarian (galenik) atau campuran dari bahan tersebut, yang secara turun-temurun telah digunakan untuk pengobatan berdasarkan pengalaman. Lebih jauh lagi, BPOM juga mengklasifikasikan sediaan produk yang berasal dari tanaman obat atau obat tradisional menjadi tiga kategori yaitu jamu, Obat Herbal Terstandar (OHT) dan fitofarmaka. Karena aktivitas biologis jamu sebagian besar didasarkan pada data empiris, diperlukan lebih banyak penelitian untuk membuktikan secara ilmiah profil farmakologis, data efikasi, serta data keamanan dari sediaan obat tradisional tersebut. Hal inilah yang mendasari klasifikasi jenis obat tradisional kategori OHT maupun fitofarmaka. OHT adalah sediaan obat tradisional yang telah dibuktikan keamanan dan khasiatnya secara ilmiah dengan uji praklinis dan bahan bakunya telah distandardisasi, sedangkan fitofarmaka adalah sediaan obat bahan alam yang telah dibuktikan keamanan dan khasiatnya secara ilmiah dengan uji praklinis dan uji klinis, serta bahan baku dan produk jadinya telah distandardisasi.

Regulasi terkini menyebutkan bahwa jamu adalah obat tradisional Indonesia, sementara OHT dan fitofarmaka adalah “obat” yang sudah terstandardisasi dan berasal dari alam, serta didasari bukan menggunakan data empiris seperti halnya jamu, namun menggunakan bukti ilmiah berupa uji praklinis maupun uji klinis. Untuk membedakan klasifikasi antara obat tradisional yang berdasarkan data empiris dan obat “modern” yang berdasarkan data ilmiah, beberapa Menteri Republik Indonesia (Menteri Ristek dan Teknologi, Menteri Kesehatan, dan Menteri Perindustrian) sepakat untuk menggunakan istilah Obat Modern Asli Indonesia (OMAI) untuk menyebut obat dari bahan alam yang sudah diteliti secara scientific, baik dalam bentuk OHT maupun fitofarmaka. Terdapat banyak hal yang perlu dikaji agar oMAI dapat digunakan di fasilitas pelayanan kesehatan formal di Indonesia. Masalah teknis termasuk standardisasi produk oMAI, hak kekayaan intelektual, mutu produk, serta aspek ekonomi petani perlu dipertimbangkan.


PERSPECTIVE

Industri Obat Bahan Alam Indonesia

Pengobatan tradisional telah dipraktikkan di dunia selama berabad-abad, diturunkan dari generasi ke generasi. Beberapa pengobatan herbal selama bertahun-tahun telah mengkristal dan menghasilkan sejumlah penemuan dan perkembangan besar dalam industri farmasi modern. Tren penggunaan obat herbal telah meluas secara global, mendapatkan popularitas yang tinggi, dan siap dimasukkan ke dalam sistem perawatan kesehatan modern, tidak hanya di negara berkembang namun juga di negara maju. Meskipun obat herbal dipercayai di seluruh Asia dengan perusahaan dari Tiongkok dan Malaysia sebagai market leader saat ini, Indonesialah yang memiliki bisnis obat tradisional terbesar dan paling cepat berkembang di kawasan ini. Menurut laporan Euromonitor International, omzet pada tahun 2017 diperkirakan akan mencapai 800 USD juta per tahun, mengalami kenaikan 55% dari sekitar 500 juta USD pada tahun 2012. Dianggap sebagai pasar yang sangat menguntungkan, beberapa perusahaan farmasi terbesar telah bergerak dari industri berskala kecil yang mulanya hanya dioperasikan oleh keluarga. Salah satu pemain awal dalam bisnis obat bahan alam adalah Sido Muncul, yang dulunya adalah perusahaan berskala kecil namun saat ini telah menjadi perusahaan modern berskala besar. Deltomed laboratories dan Jamu Borbudur juga merupakan pemain utama pasar obat bahan alam di Indonesia. Sido Muncul berhasil menjual jutaan sachet oHT Tolak Angin, yang saat ini merupakan produk terbesar di pasaran yang berasal dari bahan alam.

Dengan sumber daya alamnya yang melimpah, Indonesia tidak memiliki kekurangan beragam jenis akar, tumbuhan, rempah-rempah, atau buah-buahan untuk terus diteliti dan dieksplorasi untuk kandidat obat-obatan herbal baru yang lebih baik. Dari sekitar 30.000 spesies bunga dan tanaman yang ditemukan di banyak hutan hujan di seluruh Indonesia, lebih dari 1.000 spesies telah diakui memiliki potensi obat yang signifikan, dan banyak di antaranya telah digunakan secara teratur untuk memproduksi obat-obatan herbal. Telah dijumpai juga peningkatan yang signifikan dalam permintaan obat herbal Indonesia di pasar internasional. Pasar besar seperti Australia, sebagian besar Eropa, dan Amerika telah berhasil ditembus oleh perusahaan-perusahaan dari Indonesia. Pemerintah juga memberikan dukungan kuat untuk industri, menerapkan kebijakan seperti gerakan ‘Kembali ke Alam, Gunakan obat Tradisional Indonesia’ yang melindungi kepentingan pengembang obat herbal Indonesia dan mempromosikan produk untuk layanan perawatan kesehatan. Namun pengembangan lebih lanjut akan memerlukan tindakan yang lebih konkret, seperti penggunaan obat bahan alam berbasis ilmiah di pelayanan kesehatan formal. Jika dilakukan dengan benar, hal ini akan membantu memungkinkan industri obat herbal Indonesia untuk menghasilkan produk yang lebih baik dan bermanfaat bagi lebih banyak orang.

Jamu, sebagai obat tradisional, telah dipercaya khasiatnya tidak hanya di Indonesia, namun juga di luar negeri. Di beberapa negara berkembang, pengobatan tradisional telah digunakan oleh sektor layanan kesehatan. Hal ini juga dijumpai di beberapa negara maju yang menggunakan obat-obatan konvensional dalam sistem perawatan kesehatan mereka, namun sekarang mulai menggunakan obat herbal. Negara-negara seperti Amerika Serikat dan negara-negara di benua Eropa menyebutnya sebagai obat komplementer. Namun jamu sebagai bagian dari cara kesehatan dikecualikan, karena kehadiran obat herbal yang diproduksi dengan teknologi baru, yang terkesan lebih modern, praktis, ilmiah dan teruji. Saat ini, obat herbal modern muncul sebagai jalan tengah antara jamu dan kedokteran modern, tradisional dan modern, alami dan ilmiah, manual dan teknologi, pengalaman dan pengetahuan. Meskipun berbahan herbal, jamu berjuang untuk merebut posisi pasarnya dan untuk dipercaya kembali sebagai pilihan perawatan yang sehat. Salah satu upaya pemerintah untuk meningkatkan posisi jamu sebagai salah satu pilihan alternatif dalam sistem kesehatan nasional, adalah membuat peraturan yang berkaitan dengan meningkatkan kualitas bahan baku, terutama yang mencakup aspek kebersihan dan sanitasi. Selain itu, pemerintah telah mendorong perusahaan jamu melalui produk-produk berkualitas yang aman dan memenuhi kualitas yang berlaku standar, sehingga dapat bersaing di tengah membanjirnya produk impor dan tren farmasi global. Masalah bagaimana kemampuan perusahaan untuk berkembang dalam mengikuti peraturan sangatlah penting dan memerlukan pemahaman serta pengembangan kemampuan teknologi, melalui siklus hidup kemampuan suatu perusahaan, menjadi dasar di mana coevolution kemampuan teknologi dan regulasi telah terjadi di industri obat bahan alam di Indonesia.

Pasar Herbal Dunia dan Penggunaan Obat Herbal di Fasilitas Kesehatan

Pasar suplemen dan obat herbal di seluruh dunia diproyeksikan akan tumbuh sebesar 65,7 miliar USD di tahun 2020, didorong oleh pertumbuhan gabungan sebesar 7,7%. Produk obat herbal dengan komposisi lebih dari satu herba menampilkan potensi untuk tumbuh lebih dari 9% di tahun 2020. Pergeseran dinamika yang mendukung pertumbuhan segmen ini memiliki peran penting bagi bisnis obat bahan alam agar tetap menjadi pemimpin dalam tren pasar. Diperkirakan total penjualan pada segmen ini akan mencapai lebih dari 96,1 miliar USD pada tahun 2025. Dengan demikian, produk berkomposisi multiherba akan mendatangkan keuntungan yang sehat dan menambah momentum yang signifikan untuk pertumbuhan global.


PERSPECTIVE

Amerika Serikat mempertahankan momentum pertumbuhan di angka 6,4%. Jerman sebagai salah satu negara penting di Eropa terus menjadi elemen penting dalam ekonomi dunia, diperkirakan akan mendapatkan total penjualan sebesar 2,3 miliar USD dalam 5-6 tahun ke depan. Di samping itu, negara-negara Eropa lainnya akan memberikan permintaan yang diproyeksikan senilai lebih dari 1,9 miliar USD. Di Jepang, produk berkomposisi multiherba akan menghasilkan penjualan sebesar 4,6 miliar USD. Sebagai pusat ekonomi terbesar kedua di dunia dan pengubah permainan baru di pasar global, Tiongkok juga menunjukkan potensi untuk tumbuh sebesar 11,6% selama beberapa tahun ke depan dan menambahkan sekitar 18,9 miliar USD. Beberapa faktor makroekonomi dan kekuatan pasar internal akan membentuk pertumbuhan dan perkembangan pola permintaan obat herbal di negara-negara berkembang di Asia-Pasifik, Amerika Latin dan Timur Tengah.

Di berbagai negara maju, pengobatan herbal adalah salah satu terapi pendamping atau terapi utama yang banyak digunakan di klinik-klinik kedokteran. oleh karena itu, pengobatan berbasis herbal modern telah diakui sebagai komponen penting dari perawatan kesehatan primer oleh WHo. Di sebagian besar negara maju termasuk Jerman, pasien memiliki akses ke obat herbal melalui dokter, herbalis atau atas dasar inisiatif sendiri. Konsekuensinya, beragam profesi kesehatan terutama dokter, perawat, apoteker, dan herbalis terlibat dalam pengobatan herbal. Di Jerman, pengobatan herbal dikenal sebagai salah satu dari lima elemen utama naturopati klasik (fitoterapi, hidroterapi, terapi olahraga, terapi diet, dan terapi pengaturan gaya hidup) yang juga dikenal sebagai terapi Kneipp. Persentase keseluruhan penduduk Jerman yang menggunakan obat herbal meningkat dari 52% pada tahun 1970 menjadi 70% pada tahun 2010. Seorang dokter Jerman dapat memperoleh kualifikasi pascasarjana untuk naturopati, yang mencakup penggunaan obat herbal. Pada akhir tahun 2011, 15.949 dokter Jerman memiliki kualifikasi naturopati, dengan 70% di antaranya memberikan obat herbal pada pasien yang berobat di klinik-klinik rawat jalan. Namun, data terbaru menunjukkan bahwa terdapat jauh lebih banyak dokter yang meresepkan atau merekomendasikan obat herbal kepada pasien mereka. Dalam sebuah studi cross-sectional, lebih dari 50% dokter umum juga meresepkan obat herbal bagi pasiennya dalam praktik sehari-hari mereka, walaupun kebanyakan dari mereka tidak memiliki kualifikasi tambahan untuk menjadi seorang dokter naturopati.

Undang-undang Industri Obat Herbal di Indonesia

Sebagai salah satu pusat tanaman obat di dunia, maka pemerintah perlu menyusun suatu kebijakan obat tradisional nasional yang dapat menjadi acuan semua pihak yang terkait di dalamnya. Kebijakan obat Tradisional Nasional (KoSTRANAS) adalah dokumen resmi yang berisi pernyataan komitmen semua pihak yang menetapkan tujuan dan sasaran nasional di bidang obat tradisional beserta prioritas, strategi dan peran berbagai pihak dalam penerapan komponen-komponen pokok kebijakan utnuk pencapaian tujuan pembangunan nasional khususnya di bidang kesehatan (Peraturan Menteri Kesehatan nomor 31/MENKES/SK/III/2007). Tujuan KoSTRANAS adalah:

1) Mendorong pemanfaatan sumber daya alam dan ramuan tradisional secara berkelanjutan (sustainable use) untuk digunakan sebagai obat tradisional dalam upaya peningkatan pelayanan kesehatan; 2) Menjamin pengelolaan potensi alam Indonesia secara lintas sektor agar mempunyai daya saing tinggi sebagai sumber daya ekonomi masyarakat dan devisa negara yang berkelanjutan; 3) Tersedianya obat tradisional yang terjamin mutu, khasiat dan keamanannya, teruji secara ilmiah dan dimanfaatkan secara luas baik untuk pengobatan sendiri maupun dalam pelayanan kesehatan formal; 4) Menjadikan obat tradisional sebagai komoditi unggul yang memberikan multimanfaat yang meningkatkan pertumbuhan ekonomi masyarakat, memberikan peluang kesempatan kerja dan mengurangi kemiskinan.

KoSTRANAS adalah kebijakan pemerintah Indonesia tentang obat tradisional secara menyeluruh dari hulu ke hilir, meliputi budi daya dan konservasi sumber daya obat, keamanan dan khasiat obat tradisional, mutu, aksesbilitas, pengunaan yang tepat, pengawasan, penelitian dan pengembangan, industrialisasi dan komersialisasi, dokumentasi dan database, pengembangan sumber daya manusia, serta pemantauan dan evaluasi.

obat tradisional pada KoSTRANAS mencakup bahan atau ramuan bahan tumbuhan, hewani, mineral termasuk biota laut atau sediaan galenik yang telah digunakan secara turun temurun maupun yang telah melalui uji praklinis/klinis seperti obat Herbal Terstandar (oHT) dan Fitofarmaka (FF), untuk menjembatani pengembangan obat tradisional ke arah pemanfaatan dalam pelayanan kesehatan formal dan pemanfaatan sumber daya alam Indonesia. Obat tradisional yang didasarkan pada pendekatan “warisan turun temurun” diakui oleh pemerintah sebagai suatu pendekatan “empiris” dan disebut jamu, sedangkan yang didasarkan pendekatan ilmiah melalui uji praklinis disebut obat herbal terstandar, dan yang telah melalui uji klinis disebut fitofarmaka. Obat tradisional Indonesia pada awalnya dibuat oleh pengobat tradisional untuk pasiennya sendiri atau untuk lingkungan terbatas, lalu berkembang menjadi industri rumah tangga dan selanjutnya diproduksi secara massal, baik oleh Industri Kecil obat Tradisional (IKoT) maupun Industri obat Tradisional (IoT) dengan


PERSPECTIVE

menerapkan teknologi pembuatan obat. Klasifikasi IKOT dan IOT dilakukan berdasarkan Permenkes RI nomor 246/Menkes/Per/V/1990 tentang Izin Usaha Industri Obat Tradisional dan Pendaftaran Obat Tradisional. Klasifikasi IKOT dan IOT didasari oleh besaran aset perusahaan yang dimiliki. Besaran aset di bawah 600 juta rupiah termasuk kategori IKoT, sementara besaran aset di atas 600 juta rupiah termasuk kategori IoT. Selanjutnya Permenkes RI nomor 246/Menkes/Per/1990 mengalami perubahan menjadi 2 peraturan yaitu Permenkes RI nomor 006 Tahun 2012 tentang Industri dan Usaha obat Tradisional dan Permenkes RI nomor 007 Tahun 2012 tentang Registrasi obat Tradisional.

Permenkes RI nomor 006 Tahun 2012 mengatur tentang bentuk industri dan usaha obat tradisional secara lebih terperinci. Yang dimaksud dengan industri adalah industri Ekstrak Bahan Alam (IEBA) dan Industri obat Tradisional (IoT). Penyelenggara IEBA dan IoT haruslah perusahaan berbadan hukum berbentuk perseroan terbatas atau koperasi. IEBA adalah suatu industri yang khusus membuat sediaan dalam bentuk ekstrak sebagai produk akhir; sementara IoT adalah industri yang membuat semua bentuk sediaan obat tradisional, yang artinya industri ini dapat melakukan kegiatan proses pembuatan obat tradisional pada semua dan/atau sebagian tahapan. Apabila IoT ini hanya melakukan sebagian tahapan, maka diperlukan ijin dari kepala Badan PoM. Selain itu, yang dimaksud dengan usaha dapat berupa Usaha Kecil obat Tradisional (UKoT), Usaha Mikro obat Tradisional (UMoT), Usaha Jamu Racikan (UJR) dan Usaha Jamu Gendong (UJG). Pembagian IoT, UKoT dan UMoT berdasarkan bentuk sediaan yang diproduksi; IoT dapat membuat semua bentuk sediaan obat tradisional. UKoT hanya dapat membuat semua sediaan obat tradisional kecuali tablet dan effervescent. sedangkan UMoT hanya diijinkan memproduksi bentuk sediaan obat tradisional seperti param, tapel, pilis, cairan obat luar dan rajangan. Usaha jamu racikan adalah usaha yang dilakukan oleh depot jamu atau sejenisnya yang dimiliki oleh perorangan dengan melakukan pencampuran sediaan jadi dan/atau sediaan segar obat tradisional untuk dijajakan langsung kepada konsumen; sementara usaha jamu gendong adalah usaha yang dilakukan oleh perorangan dengan menggunakan bahan obat tradisional dalam bentuk cairan yang dibuat segar dengan tujuan untuk dijajakan langsung kepada konsumen.

Peraturan menteri kesehatan ini memperbolehkan IoT, UKoT dan UMoT membuat obat tradisional secara kontrak kepada IoT atau UKoT lain asalkan telah menerapkan CPoTB. Di samping itu, pemberi kontrak juga harus sudah memiliki ijin edar produk yang dikontrakkan. Bentuk industri atau usaha obat tradisional tidak dijinkan membuat segala jenis obat tradisional yang mengandung bahan kimia hasil isolasi atau sintetis yang berkhasiat obat, bentuk sediaan intravaginal, tetes mata, sediaan parenteral, suppositoria kecuali untuk wasir, bentuk cairan obat dalam yang mengandung etanol dengan kadar lebih dari 1%. Semua industri dan usaha harus mendapatkan ijin dari Menteri atau pejabat yang ditunjuk yaitu Direktur Jenderal Kefarmasian dan Alat Kesehatan dari Kementrian Kesehatan untuk ijin IoT dan IEBA, dan ijin UKoT oleh Kepala Dinas Kesehatan Propinsi dan UMoT dikeluarkan oleh Kepala Dinas Kesehatan Kabupaten/Kota, kecuali usaha jamu racikan dan usaha jamu gendong. Ijin yang dikeluarkan oleh Menteri berlaku seterusnya selama industri atau usaha tersebut masih berproduksi dan memenuhi peraturan perundang-undangan. Pendirian industri IoT dan IEBA memerlukan persetujuan ijin prinsip yang dikeluarkan oleh Direktorat Jenderal Kefarmasian dan Alat Kesehatan Kementerian Kesehatan RI dan berlaku selama 3 tahun serta dapat diperpanjang paling lama 1 tahun. Untuk investasi asing diperlukan persetujuan penanaman modal dari instansi yang menyelenggarakan urusan penanaman modal sesuai ketentuan yang berlaku. Penangung jawab UKoT, IoT dan IEBA haruslah seorang apoteker warga negara Indonesia. Untuk UMoT, UJR dan UJG tidak memerlukan penanggung jawab seorang apoteker. Pedoman CPoTB dikeluarkan dan ditetapkan oleh Menteri Kesehatan dan ketentuan penerapan CPoTB dan pembuatan obat tradisional ditetapkan oleh kepala Badan PoM.

Tata cara registrasi obat tradisional meliputi ketentuan umum, izin edar, persyaratan registrasi, tata cara registrasi, evaluasi kembali, kewajiban pemegang nomor izin edar, serta sanksi diatur dalam Permenkes RI nomor 007 tahun 2012. Peraturan ini mengatur jangka waktu izin edar obat tradisional yang berlaku 5 tahun dan dapat diperpanjang selama memenuhi persyaratan. Ketentuan ini tidak berlaku pada produk yang dibuat oleh usaha jamu racikan dan usaha jamu gendong, simplisia, serta sediaan galenik untuk keperluan industri dan keperluan layanan pengobatan tradisional, obat tradisional yang digunakan untuk penelitian, sampel untuk registrasi dan pameran dalam jumlah terbatas dan tidak diperjualbelikan. obat tradisional yang akan didaftarkan tidak boleh mengandung:

1) Etil alkohol lebih dari 1%, kecuali dalam bentuk sediaan tingtur yang pemakaiannya dengan pengenceran; 2) Bahan kimia obat yang merupakan hasil isolasi atau sintetik berkhasiat obat; 3) Narkotika atau psikotropika; dan/atau 4) Bahan lain yang berdasarkan pertimbangan kesehatan dan/atau berdasarkan penelitian membahayakan kesehatan; 5) Bahan lain yang dimaksud akan diatur oleh peraturan badan PoM.

Peraturan Menteri Kesehatan ini juga mengatur registrasi obat tradisional lisensi dan obat tradisional impor. IoT dan UKoT berijin dapat mengajukan registrasi obat tradisional lisensi, sedangkan yang berhak mendapatkan izin registrasi obat tradisional impor adalah IoT, UKoT dan importir obat tradisional yang telah mendapatkan penunjukan keagenan dan hak untuk melakukan registrasi dari industri di


PERSPECTIVE

negara asal.

Pernyataan Tentang Obat Modern Asli Indonesia (OMAI)

Berdasarkan data dari beberapa kementrian dan media massa Indonesia, ada tiga menteri yang pernah memberikan pernyataan tentang obat Modern Asli Indonesia (oMAI) dengan penekanan pada berbagai hal, yakni kemandirian obat nasional, substitusi importasi bahan baku obat, dan nilai tambah ekonomi Indonesia. Ketiga menteri tersebut adalah: Menteri Riset Teknologi dan Kepala Badan Riset dan Inovasi Nasional (Menristek/KaBRIN), Bapak Bambang P.S. Brodjonegoro, Menteri Kesehatan (Menkes) RI, Bapak Terawan Agus Putranto, dan Menteri Perindustrian (Menperin) RI, Bapak Agus Gumiwang Kartasasmita. Berikut ini adalah informasi yang di dapatkan dari laman resmi masing-masing kementerian.

Pada laman Kemenristek (http://www.ristekbrin.go.id/), dikatakan bahwa Menristek Bambang P.S. Brodjonegoro memikirkan bahwa saat ini 90-95% alat kesehatan dan obat nasional masih menggunakan bahan baku impor. Beliau menyatakan bahwa kebutuhan impor secara bertahap harus diturunkan dengan membangun kemandirian obat Modern Asli Indonesia (oMAI). Kemandirian obat nasional dapat dibangun dengan mengembangkan dan memanfaatkan biodiversitas yang dimiliki Indonesia, sehingga mengurangi ketergantungan pasokan bahan baku impor. Pemerintah melalui Kementerian Riset dan Teknologi/Badan Riset dan Inovasi Nasional (BRIN) mendukung adanya hilirisasi riset Obat Modern Asli Indonesia (OMAI) atau fitofarmaka. Oleh sebab itu, Menteri Riset dan Teknologi (Menristek)/Kepala BRIN Prof. Bambang P.S. Brodjonegoro mengapresiasi produsen obat yang berhasil membuat produk oMAI yang dihasilkan dari bahan baku dalam negeri. Tentunya ini menjadi peran pemerintah untuk membantu hilirisasi industri, agar semakin banyak dikonsumsi, dalam hal ini kami akan mengusulkan penggunaan obat-obatan fitofarmaka di program kesehatan pemerintah. Menteri Bambang menyampaikan arahan khusus terkait pengembangan obat fitofarmaka di industri farmasi Indonesia. Salah satunya fokus dalam pengembangan obat fitofarmaka pada penyakit yang banyak ada di Indonesia. Dengan adanya pengelompokan penyakit, dapat difokuskan kebutuhan riset obat yang perlu diprioritaskan. Upaya itu merupakan langkah mendorong kemandirian bahan baku obat nasional sekaligus memberikan nilai tambah bagi perekonomian Indonesia.

Di laman Kemenkes (http://kemkes.go.id/), Menkes RI, Bapak Dr. dr. Terawan Agus Putranto, Sp.Rad(K). mengatakan bahwa Pemerintah bersama dengan industri farmasi mengambil langkah cepat untuk melaksanakan Instruksi Presiden No. 6 Tahun 2016 tentang Percepatan dan Pengembangan Industri Farmasi Alat Kesehatan. Sejumlah langkah telah dipersiapkan oleh Kementerian Kesehatan untuk mengurangi ketergantungan impor bahan baku obat dan alat kesehatan. Menkes Terawan mengapresiasi industri yang mendukung strategi Pemerintah dalam mengurangi ketergantungan impor bahan baku obat dan alat kesehatan, melalui riset penemuan dan hilirisasi produk obat dan Alkes. Kata kuncinya adalah kerja sama, yakni kerja sama dengan berbagai pihak untuk mempercepat proses produksi obat Modern Asli Indonesia (oMAI). Selain itu, penting juga dilakukan penelitian dan pemasaran yang bagus.

Di samping kedua menteri tersebut, dari situs Kemenperin (https://www.kemenperin.go.id/), Menperin RI, Bapak Agus Gumiwang Kartasasmita mengatakan bahwa industri farmasi merupakan industri strategis yang berdampak pada kebutuhan masyarakat banyak. Apalagi saat ini terjadi wabah CoVID-19, di mana upaya kesehatan masyarakat meningkat tajam, sehingga kebutuhan obat-obatan juga naik. Industri farmasi juga menjadi salah satu industri yang terdampak dengan adanya wabah ini, mengingat 60% kebutuhan bahan baku berasal dari China. Menperin kembali menegaskan bahwa industri farmasi merupakan salah satu industri nonmigas yang menjadi target pertumbuhan industri nasional. Pihaknya sangat mengapresiasi langkah hilirisasi dengan obat Modern Asli Indonesia (oMAI). Hal ini jelas memiliki kandungan Tingkat Komponen Dalam negeri (TKDN) 100%, dan dapat dimaksimalkan dengan dipergunakannya oMAI di dalam sistem Jaminan Kesehatan Nasional (JKN). Selain mendapatkan substitusi produk impor farmasi, hal ini juga akan mendorong potensi ekspor, agar terjadi multiplier effect untuk semakin mendorong pertumbuhan ekonomi nasional.

Menuju ke Kemandirian Bahan Baku Farmasi

Industri obat-obatan Indonesia harus bangkit. Kebijakan pemerintah untuk memprioritaskan produksi lokal, membuat industri obat-obatan nasional menggeliat dan bangkit dari stagnasi masa lalu. Kebangkitan industri tersebut akan lebih baik lagi jika dilandasi oleh sinergi yang optimal antara industri hulu dan hilir. Saat ini, sinergi antara hilir dan hulu tersebut belum berjalan ideal, terlihat masih banyak terjadi kesenjangan komunikasi dan salah paham antara para pelaku pasar, industri, dan litbang obat-obatan. Pemerintahan Presiden Jokowi saat ini tengah berusaha menaikkan produksi obat berbasis lokal. Dalam hal ini, lokalitas itu tidak hanya terkait bahan bakunya, namun juga penelitian dan pengembangannya, yang dapat diartikan bahwa walaupun banyak obat sudah diproduksi dalam negeri, namun bahan baku dan penelitiannya masih berasal dari industri di luar negeri. Di samping itu,banyak industri obat yang masih


PERSPECTIVE

mengimpor bahan dari luar negeri, walaupun bahan baku tersebut sudah bisa dibuat di dalam negeri. Salah satu bahan baku obat yang banyak dikonsumsi masyarakat adalah bahan baku obat sakit kepala parasetamol, di mana Indonesia dari masa lampau telah mampu membuatnya sendiri, namun banyak industri obat nasional yang masih mengimpornya. Di samping itu, banyak pula obat yang bahan bakunya berasal dari Indonesia, namun paten, kegiatan penelitian, serta pengembangannya masih dilakukan di luar negeri.

Indonesia banyak mengalami pencurian dalam hal Hak Kekayaan intelektual (HKI), di mana salah satunya terkait dengan bahan baku dan paten obat. Tidak sedikit peneliti asing yang meneliti di hutan-hutan di Indonesia kemudian mendapatkan ijin penelitian dengan berbagai alasan ilmiah. Ternyata di balik tabir penelitian ilmiah, banyak peneliti asing mempunyai tujuan untuk mencari bahan baku obat baru yang struktur dari senyawanya kemudian bisa dipatenkan lewat Patent Cooperation Treaty (PCT) oleh peneliti asing tersebut. Sebagai negara yang meratifikasi PCT dalam dalam hal hak paten (kekayaan intelektual) invensi, seharusnya Indonesia dapat mengantisipasi kegiatan penelitian yang diprakarsai oleh peneliti luar negeri. Tapi dalam kenyataannya, klausul-klausul hak paten internasional sering tidak jelas dan berbenturan dengan kepentingan asing. Bahkan peneliti Indonesia sering kali tak berdaya dalam mempertahankan HKI di pengadilan internasional.

Salah satu kekayaan Indonesia adalah kekayaan jenis (biodiversitas) tumbuhan obat yang belum termanfaatkan dengan optimum. Bahkan saat ini banyak perusahaan farmasi besar internasional yang memanfaatkan bahan baku dari ekstrak tumbuhan obat sebagai bahan aktifnya. Tumbuh-tumbuhan tersebut banyak yang berasal dari keanekaragaman jenis hayati Indonesia, bahkan merupakan pohon endemis di hutan tropis basah dan taman-taman nasional tertentu di Sumatera, Kalimantan, Sulawesi, dan Papua. Jika hal itu mendapat perhatian serius semua pemegang kepentingan, baik dari pemerintah maupun swasta, niscaya ke depan industri obat berbasis herbal akan berkembang pesat, terlebih jika tumbuhan tersebut diteliti dengan basis sains, bukan sebatas empiris. Sebagai negara maju, Indonesia harus melakukan dan memperbesar anggaran riset inovatif terhadap tumbuhan obat dan mendapat dukungan, baik dari pemerintah maupun swasta.

Kecenderungan masyarakat dunia untuk kembali ke obat-obatan alami membuat industri jamu bersaing ketat dengan produsen produk herbal dari luar negeri. obat-obatan herbal buatan Tiongkok, misalnya, makin membanjiri pasar Indonesia, terlebih setelah adanya kesepakatan pasar bebas ASEAN-Tiongkok. Untuk membangkitkan semangat bersaing, Kementerian Koordinator Bidang Ekonomi, pada tahun 2008 telah menetapkan bahwa jamu adalah brand Indonesia, yang ditindaklanjuti dengan penetapan Hari Kebangkitan Jamu Indonesia, pada 27 Mei 2008. Selanjutnya pada 16 Januari 2010, telah dicanangkan berdirinya klinik obat tradisional oleh Menteri Kesehatan di Kendal, Jawa Tengah. Klinik tersebut sekaligus sebagai proyek percontohan penggunaan obat tradisional sebagai komplemen pengobatan oleh dokter.

Dari beberapa gerakan untuk lebih meningkatkan daya saing obat herbal tersebut, industri farmasi perlu mengembangkan obat berbasis herbal scientific berupa oMAI dengan cara melakukan penelitian dan pengembangan secara mandiri terhadap obat-obatan. Saat ini di tahun 2020, nilai pasar obat-obatan modern berbahan baku impor masih jauh di atas obat-obat tradisonal. Impor obat-obatan dan bahan bakunya mencapai lebih dari 4 miliar USD, atau sekitar Rp 60 triliun. Padahal omzet produksi seluruh obat berbasis herbal Indonesia baru sekitar Rp 10 triliun. Gambaran tersebut merupakan tantangan yang harus dipikirkan dan didiskusikan bersama oleh pihak pemerintah maupun swasta. Dengan inovasi dan teknologi, industri jamu dan obat berbasis herbal Indonesia akan dapat menaikkan daya saing di masa depan dan memiliki harapan yang cerah apabila oMAI dikembangkan secara sistematis dan terstruktur. Di samping itu, semua rantai nilai akan diuntungkan, mulai dari peneliti yang mendapatkan royalti dari hasil penelitiannya, petani yang dibeli hasil tanamnya oleh industri yang memproduksi oMAI hasil riset, HKI yang terjaga oleh peneliti maupun organisasi penelitian Indonesia, hingga peningkatkan potensi devisa hasil expor OMAI tersebut. Kecenderungan masyarakat dunia yang ingin sehat dengan slogan “kembali ke alam”, akan menginspirasi bangsa Indonesia untuk “mandiri” dalam mengelola industri OMAI-nya.

Penggunaan OMAI di Fasilitas Kesehatan di Indonesia

Keberadaan obat berbahan alam atau herbal belum diakui dalam sistem layanan kesehatan nasional. Walaupun Kementerian Kesehatan telah menyusun Formularium obat Tradisional Nasional di tahun 2017 agar obat berbahan alam bisa ditanggung dalam program Jaminan Kesehatan Nasional jika digunakan pasien, namun sampai saat ini belum ada satupun obat berbasis herbal yang masuk ke dalam Formularium obat Nasional (Fornas).

Saat ini, obat bagi pasien yang menjadi peserta JKN merujuk pada Fornas, yang keseluruhannya berisi obat-obat sintetis. Karena berbeda dengan obat berbahan kimia, belum ada satupun obat berbahan alam yang dimasukkan ke dalam Fornas. Dalam hal ini BPJS Kesehatan sudah menunggu masuknya obat herbal asal Indonesia dalam sistem JKN. obat herbal dalam negeri yang lebih murah dibandingkan


PERSPECTIVE

obat sintetis berpeluang menekan pengeluaran obat oleh fasilitas kesehatan sehingga pembayaran dari BPJS Kesehatan untuk klaim bisa dioptimalkan di sektor nonobat, misalnya peningkatan layanan kepada pasien. Kemenkes menyediakan regulasi yang menjamin obat herbal dapat dipergunakan untuk pengobatan medis, termasuk dalam JKN meski dengan batasan. Berdasarkan Peraturan Menkes No 21/2016 tentang Penggunaan Dana Kapitasi JKN untuk Jasa Pelayanan Kesehatan dan Dukungan Biaya operasional pada Fasilitas Kesehatan Tingkat Pertama Milik Pemerintah Daerah, jika obat dan bahan medis habis pakai yang dibutuhkan tak tercantum di Fornas, bisa memakai obat lain, termasuk obat tradisional, OHT, dan fitofarmaka. Syaratnya, hal tersebut disetujui kepala dinas kesehatan kabupaten atau kota. Dalam Permenkes No 71/2013 tentang layanan Kesehatan pada JKN, jika obat yang dibutuhkan sesuai indikasi medis di fasilitas kesehatan tingkat rujukan tidak tercantum di Fornas, obat lain termasuk obat herbal bisa digunakan atas persetujuan Komite Medik dan kepala atau direktur RS. Pemda pun bisa memakai dana alokasi khusus bagi pengadaan obat herbal di fasilitas kesehatan sesuai Permenkes No 82/2015 mengenai Pemanfaatan Dana Alokasi Khusus (DAK). Namun demikian data survei para kepala dinas kesehatan Indonesia menyatakan bahwa hanya sedikit dinas kesehatan yang membelanjakan dana DAK untuk keperluan belanja obat berbahan alam.

Penggunaan obat herbal di fasilitas kesehatan tergantung kepada regulasi Fornas agar dapat ditanggung BPJS Kesehatan. Dalam hal ini, pada bulan Mei 2020 BPoM telah mengeluarkan buku Informatorium obat Modern Asli Indonesia di Masa Pandemi CoVID-19 yang terdiri dari informasi obat untuk 62 Obat Herbal Terstandar dan 25 fitofarmaka.

Prospek OMAI di Indonesia dan di Luar Negeri

Berdasarkan data dan informasi di atas, dapat disimpulkan bahwa penelitian dan pengembangan oMAI di Indonesia perlu ditingkatkan. Kerja sama berbagai sektor juga perlu ditegakkan. Badan PoM sudah memulainya dengan membentuk Satuan Tugas (Satgas) Percepatan Pengembangan dan Peningkatan Pemanfaatan Jamu dan Fitofarmaka yang sudah diinisiasi sejak tahun 2018. Satgas ini telah resmi dibentuk berdasarkan Keputusan Menteri Koordinator Bidang Pembangunan Manusia dan Kebudayaan Nomor 22 tahun 2019 yang disahkan pada tanggal 13 September 2019. Terdapat 5 bidang Satgas yaitu:

1) Bidang bahan baku, 2) Bidang teknologi manufaktur dan standardisasi, 3) Bidang uji praklinis dan uji klinis, 4) Bidang pengembangan pelayanan kesehatan tradisional, dan 5) Bidang produksi dan promosi fitofarmaka.

Kegiatan ini menjadi langkah pertama bagi Indonesia untuk mempunyai lebih banyak oMAI yang dapat digunakan di fasilitas kesehatan di Indonesia. Kementrian Kesehatan diharapkan menyambut pengembangan oMAI dengan suatu roadmap penggunaan oMAI untuk dipakai di fasilitas kesehatan melalui Fornas obat Herbal di kemudian hari. Tentunya bentuk regulasi baru tentang oMAI diharapkan bisa disusun agar tidak tumpang tindih dengan peraturan yang sudah ada. Produk oMAI Indonesia juga sangat potensial untuk diterima di pasar luar negeri. Globalisasi akses oMAI harus dilakukan dengan mengawal oHT maupun FF agar menjadi produk berdaya saing tinggi dan komoditas ekspor unggulan, sehingga meningkatkan potensi pasar, tidak saja untuk konsumsi masyarakat Indonesia tetapi juga masyarakat dunia. Koordinasi Kemenkes dengan berbagai instansi lainnya harus dilakukan agar terjadi kemudahan bagi pelaku usaha untuk ekspor. Di samping itu, koordinasi dengan Kementrian luar Negeri dibutuhkan untuk mempromosikan produk oMAI ke dunia internasional. Dengan demikian, Indonesia akan mengalami era keemasan kefarmasian di mana hasil riset Indonesia dari bahan baku biodiversitas Indonesia, yang dihasilkan oleh para petani Indonesia, diterima oleh para regulator kefarmasian dan digunakan oleh dokter dunia di fasilitas kesehatan mereka karena diakui berstandar internasional sebagai obat Modern Asli Indonesia.

DAFTAR PUSTAKA1. Peraturan Kepala Badan Pengawas obat dan makanan Republik Indonesia Nomor HK.00.05.41.1384 tahun 2005.

2. Undang undang Republik Indonesia nomor 36 tahun 2009 tentang Kesehatan.

3. Peraturan Pemerintah Republik Indonesia nomor 103 tahun 2014 tentang Pelayanan Kesehatan Tradisional.

4. Keputusan Menteri kesehatan nomor 131/Menkes/SK/II2004 tentang Sistem Kesehatan Nasional.

5. Keputusan Menteri Kesehatn Republik Indonesia nomor 381/MENKES/SK/II/2007 tentang Kebijakan obat Tradisional

Indonesia.

6. Peraturan Meneteri Kesehatan Republik Indonesia nomor 1109/MENKES/PER/IX/2007 tentan Penyelenggaraan


PERSPECTIVE

DAFTAR PUSTAKAPengobatan Komplementer-Alternatip Di Fasilitas Pelayana Kesehatan.

7. Peraturan Menteri Kesehatan Republik Indonesia nomor 003/MENKES/PER/2010 tentang Saintifikasi Jamu dalam

penelitian berbasis pelayanan kesehatan

8. Peraturan Menteri Kesehatan Republik Indonesia nomor 006 tahun 2012 tentang Industri dan Usaha obat Tradisional.

9. Peraturan Menteri Kesehatan Republik Indonesia nomor 007 Tahun 2012 tentang Registrasi obat Tradisional.

10. Peraturan Menteri Kesehatan Republik Indonesia nomor 61 tahun 2016 tentang Pelayanan Kesehatan Tradisional

Empirik.

11. Peraturan Menteri Kesehatan Republik Indonesia nomor 9 tahun 2016 tentang Upaya Pengembangan Kesehatan

Tradisional melalui Upaya Pengembangan Kesehatan Tradisional melalui Asuhan Mandiri Pemanfaatan Tanaman

obat Keluarga dan Keterampilan.

12. https://kebijakankesehatanindonesia.net/31-berita/berita-internasional/2191-the-rising-demand-for-indonesian-

herbal-remedies.

13. https://www.reportlinker.com/p080429/World-Herbal-Supplements-and-Remedies-Market.html?utm_source=PRN.

14. https://www.jamudigital.com/berita?id=DPR_MENDoRoNG_oMAI_untuk_Kemandirian_obat_Nasional.

15. https://www.ristekbrin.go.id/kabar/kemenristek-brin-apresiasi-riset-dan-pengembangan-obat-modern-asli-

indonesia-omai/.

16. https://www.kemkes.go.id/article/view/20022400002/kurangi-ketergantungan-impor-obat-dan-alkes-menkes-

dukung-produksi-obat-modern-asli-indonesia.html.

17. https://www.kemenperin.go.id/artikel/21609/Perkuat-Struktur-Industri-Farmasi,-Kemenperin-Dorong-Riset-

Berbasis-Inovasi.

18. https://www.jamudigital.com/berita?id=oMAI_Untuk_Kemandirian_Indonesia.

19. http://jkn.jamsosindonesia.com/blog/detail/1568/obat-herbal-disiapkan-ke-jkn---kementerian-kesehatan-susun-

formularium-pada-2017#.XsvnlRMzZQI.

20. http://hukor.kemkes.go.id/uploads/produk_hukum/KMK_No._HK_.01_.07-MENKES-187-2017_ttg_Formularium_

Ramuan_obat_Tradisional_Indonesia_.pdf.

21. BPoM RI. Informatorium obat Modern Asli Indonesia (oMAI) di Masa Pandemi CoVID-19. April 2020.

22. https://www.pom.go.id/new/view/more/berita/17062/Dukungan-Penuh-dalam-Percepatan-Pengembangan-dan-

Pemanfaatan-Jamu-dan-Fitofarmaka.html.

23. World Health organization medicines Strategy 2002–2005, http://whqlibdoc.who.int/hq/2002/who_edm_

trm_2002.1.pdf.

24. Allensbach Institute for opinion Research, Naturheilmittel 2010, http://www.ifd-allensbach.de.

25. The Information System of the Federal Health Monitoring, http://www.gbe-bund.de/oowa921install/servlet/oowa/

aw92/dboowasys921.xwdevkit/xwd_init?gbe.isgbetol/xs_start_neu/&p_aid=3&p_aid=8832373&nummer=612&p_

sprache=D&p_indsp=-&p_aid=38541693.

26. S. Joos, B. Musselmann, and J. Szecsenyi, “Integration of complementary and alternative medicine into family

practices in Germany: results of a national survey,” Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, vol.

2011, Article ID 495813, 8 pages, 2011.

27. https://www.liputan6.com/health/read/4186052/hadapi-covid-19-menkes-terawan-dorong-produksi-obat-

modern-asli-indonesia.

28. https://www.suara.com/health/2020/02/19/190000/agar-obat-herbal-asli-indonesia-mendunia-bpom-peneliti-

harus-dimudahkan.

29. https://farmasetika.com/2020/05/15/bpom-dukung-uji-klinik-obat-herbal-untuk-tangani-covid-19/.

30. https://www.liputan6.com/health/read/4261730/kemenkes-sarankan-konsumsi-obat-herbal-terstandar-sebagai-

upaya-jaga-kesehatan.


DR. Dr. M. Adrianes Bachnas, SpOG(K)-FMDivisi Fetomaternal, Bagian Obstetri dan GinekologiFakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret, Rumah Sakit Dr. Moewardi, Solo

NEUROPROTEKSI OTAK JANIN PADA PERSALINAN PRETERM DAN PERTUMBUHAN JANIN TERHAMBAT

Abstrak

Tujuan mulia dari suatu kehamilan adalah untuk melahirkan insan yang berkualitas, guna mengemban amanah sang Maha Pencipta di muka bumi ini. Tidak hanya lahir selamat yang diharapkan, namun juga lahir sehat, kuat, dan cerdas. Cerdas baik secara intelektualitasnya, maupun mental, spiritual, dan sosial. Untuk itu, dibutuhkan otak yang baik dan sehat.

otak adalah mikroprosesor sentral pada tubuh manusia. otak berfungsi sebagai pusat penyimpanan dan analisis data. otak berfungsi sebagai pusat pengendali seluruh proses fisiologis tubuh yang meliputi seluruh sistem organ, pusat informasi sensoris dan reaksi motorik, serta sebagai pusat seluruh bentuk intelegensi.

Segala bentuk kondisi yang berpotensi menimbulkan jejas pada otak merupakan ancaman serius yang harus diantisipasi dengan baik. Persalinan preterm dan pertumbuhan janin yang terhambat adalah kondisi patologis tersering yang berpotensi tinggi untuk menimbulkan jejas otak. Jejas otak yang terjadi dapat ringan hingga berat dan dapat bersifat permanen. Pada kondisi ringan kemungkinan hanya intelegensi saja yang terpengaruh, seperti kemampuan numerik, verbal, dan komunikasi sosial yang berkurang. Sementara pada kondisi berat seperti cerebral palsy, dapat berakibat seorang individu menjadi tidak dapat hidup tanpa bantuan orang lain di sepanjang kehidupannya.

Neuroproteksi otak janin antenatal menjadi langkah yang sangat penting dalam tata laksana problematika di atas. Belum adanya bentuk terapi dengan hasil yang memuaskan terhadap jejas otak yang sudah terlanjur terjadi, menggiring kita untuk dapat melakukan prediksi dan tindakan preventif terhadap segala bentuk kondisi patologis selama kehamilan dan persalinan yang berpotensi mencederai otak janin. Hal ini adalah konsep dasar dari neuroproteksi otak janin antenatal.

Kata kunci: neuroproteksi, persalinan preterm, pertumbuhan janin terhambat

LEADING ARTICLE


LEADING ARTICLE

Abstract

Exalted obstetrics not merely fulfill the obligation to deliver babies safely but beyond, to deliver babies on their most optimal condition to grow up and to be a noble person. Neuroprotection should be implemented in daily practice. Brain, as the central part of the human body, plays an extremely important role for all of the human cells, tissue, organs, and systems activities. Any kind of physiological process in human body is related to brain control. There would be no human in optimal condition without optimal brain function.

Preterm delivery and fetal growth restriction are two of the many pathologic conditions in pregnancy that could potentially injure fetal brain. Injured brain would result in major lifelong neurological deficits. There isn’t any cure for these, so prediction and prevention are barely necessary. Neuroprotection is a concept which all efforts are given to minimize the insult to the fetal brain due to such pathologic problems as mentioned before.

Preterm birth, either spontaneously or iatrogenic, puts the risk for fetus to get brain damage. Hypoxic situations in the early minutes after birth lead to inflammation and apoptosis process, causing neuronal injury, neuronal death, and demyelination. Antenatal magnesium sulfate administration has found to give significant aid to hinder this condition and in the end showing a substantial reduction in the number of cerebral palsy cases. Fetal growth restriction remains an unsolved dilemma in maternal-fetal medicine. It is mostly related with placental insufficiency that causes chronic hypoxia and nutrition deprivation. Low dose aspirin in the first trimester soon as the poor placentation is known to be happen remains the solid evidence exists. Nutritional intervention such as a balanced intake of protein and calory, also micronutrients supplementation are somehow still worthy enough to accompany the timely decision of terminating pregnancy. Keywords: neuroprotection, preterm, fetal growth restriction

PendahuluanNeuroproteksi otak janin antenatal adalah langkah intervensi untuk mencegah jejas otak janin selama kehamilan, proses persalinan, serta sesaat setelah dilahirkan. langkah intervensi tersebut dapat dipandang secara luas ataupun sempit.1 Secara luas, dalam pengertian bahwa neuroproteksi meliputi seluruh bentuk pencegahan/ intervensi terhadap potensi jejas otak bahkan jauh hari sebelum proses jejas tersebut terjadi. Misalnya, plasentasi yang buruk akan berakibat kegagalan fungsi plasenta dalam menghantarkan nutrisi dan oksigen, janin akan menjadi kurang nutrisi dan hipoksia sehingga secara kronis jejas otak terjadi.2 Kegagalan plasenta ini sudah dapat dideteksi sebelum kerusakan otak janin terjadi. Pada umur kehamilan 11-13 minggu kerusakan plasenta dapat dinilai dari adanya hambatan vaskular pada arteria uterina. Hambatan vaskular tersebut tergambar dari indeks resistansi vaskular yang tinggi (PI= >1,5) serta takik prediastolik pada sonografi Doppler velosimetri.3 Kerusakan plasenta dapat juga direpresentasikan dari kadar hormon proangiogenik yang rendah yaitu placental growth factor (PlGF) dan pregnancy associated plasma protein A (PAPP-A); serta hormon antiangiogenik yang tinggi: soluble fms-like tyrosine kinase type 1 (sFlt-1). Kadar hormon atau marker biologis tersebut dapat dinilai secara laboratoris dengan sampel serum darah ibu.4 Pada trimester pertama, volume plasenta serta panjang crown-rump length di bawah 5 persentil dapat juga dijadikan prediksi pertumbuhan janin.5 Pemberian aspirin dosis rendah (75-150 mg/hari) sebelum umur kehamilan 16 minggu secara signifikan dapat mengurangi risiko tersebut. Pada kondisi patologis lain, persalinan preterm mengakibatkan bayi yang dilahirkan berisiko untuk mengalami asfiksia. Asfiksia tersebut akan mengakibatkan hipoksia sel otak hingga terjadinya jejas neuronal.6 Risiko persalinan preterm relatif dapat diprediksikan jauh hari sebelumnya. Adanya riwayat prematuritas, panjang serviks rendah (<2,5 cm) pada pemeriksaan ultrasonografi, dan kadar fetal fibronektin (fFN) yang tinggi pada lendir serviks merupakan prediktor yang baik terhadap risiko persalinan preterm.7 Melakukan pengikatan serviks (serklase) pada serviks pendek ataupun memberikan obat kombinasi docosahexaenoic acid (DHA) dan progesteron pada risiko prematuritas lainnya secara signifikan dapat mereduksi risiko tersebut dalam jumlah yang signifikan. Kemudian terkait prematuritas iatrogenik yang mayoritas diakibatkan oleh preeklamsia, pemberian aspirin dosis rendah pada trimester 1 hingga aterm telah terbukti sangat efektif untuk mencegahnya.6,7 Intervensi-intervensi tersebut adalah bentuk dari neuroproteksi yang dipandang secara luas. Secara lebih sempit, neuroproteksi dapat dipandang sebagai intervensi yang dilakukan pada saat proses jejas otak sedang berlangsung. Misalnya proses persalinan preterm yang sudah tidak dapat dicegah baik alami maupun iatrogenik, maka dapat diberikan magnesium sulfat antenatal untuk meningkatkan ketahanan sel otak melalui peningkatan hormon neurotropik dan blokade jalur apoptosis dan inflamasi.8 Memberikan oksigenasi, hidrasi, intervensi nutrisi, serta pemilihan waktu dan cara terminasi pada janin yang sudah terdeteksi terhambat pertumbuhannya juga merupakan bentuk neuroproteksi dalam lingkup yang sempit.9


Pembahasan kali ini ditujukan untuk menjelaskan secara singkat kaidah neuroproteksi dalam spektrum yang sempit untuk persalinan preterm dan secara luas pada kasus pertumbuhan janin terhambat.

1. Neuroproteksi Terhadap Persalinan PretermPersalinan preterm adalah salah satu patologi kehamilan yang sering terjadi. Satu di antara delapan ibu hamil akan melahirkan preterm dan sekitar 1 juta persalinan preterm terjadi per tahunnya di Indonesia.10,11 Persalinan preterm dapat merupakan suatu proses yang alami ataupun iatrogenik akibat indikasi maternal maupun fetal. Terlepas dari etiologi prematuritas, dogma utama pada persalinan preterm adalah ‘semakin prematur seorang bayi, maka semakin buruk jejas otak yang dapat terjadi’. Dogma ini didukung oleh data ilmiah yang menunjukkan bahwa persalinan sebelum usia kehamilan 28 minggu akan meningkatkan risiko janin yang dilahirkan untuk menderita cerebral palsy menjadi 80 kali lebih tinggi, dan jika persalinan terjadi di rentang usia kehamilan 28-32 minggu akan meningkatkan risiko sekitar 30 kali.12 Persalinan preterm yang terjadi secara spontan hampir selalu terkait dengan proses inflamasi intrauteri. Proses inflamasi tersebut sudah merupakan suatu proses yang akan mencetuskan jejas otak janin. Sementara terkait dengan prematuritasnya, paru-paru yang belum mature dan surfaktan paru yang belum tersedia dalam jumlah yang cukup akan mengakibatkan fungsi napas tidak optimal dan berakhir dengan asfiksia yang mengakibatkan hipoksia. Hipoksa yang terjadi mengakibatkan dominasi metabolisme anaerob dalam tubuh janin yang dapat memicu aktivasi proses inflamasi dan apoptosis yang akan mengakibatkan kerusakan neuronal, aksonal, dan demielinisasi pada otak janin.1

1.1. Peran Magnesium Sulfat Antenatal dalam NeuroproteksiMagnesium sulfat antenatal, selama ini dikenal sebagai salah satu medikamentosa penting dalam penanganan preeklamsia dan eklamsia. Magnesium sulfat yang diberikan mampu menurunkan kejadian kejang serta morbiditas dan mortalitas maternal. lebih dari itu studi menunjukkan bahwa kejadian cerebral palsy pada bayi yang dilahirkan juga secara signifikan menjadi lebih rendah. Berangkat dari data tersebut, maka serangkaian penelitian berskala besar kemudian dirancang khusus untuk membuktikan efek neuroproteksi magnesium sulfat antenatal terhadap otak janin pada persalinan prematur. Hasil dari penelitian-penelitian tersebut telah membuktikan peran magnesium sulfat antenatal terhadap penurunan kejadian defisit motorik sedang-berat pada prematuritas.1,13,14

Magnesium sulfat antenatal telah dibuktikan mampu menstimulasi produksi hormon neurotropik otak (BDNF, NGF, NT-3, NT-4) yang secara langsung menjaga otak dari kerusakan akibat hipoksia maupun jejas lain. Magnesium sulfat dapat meningkatkan kadar Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) pada bayi prematur hingga setara dengan bayi mature. Hormon ini memiliki fungsi sentral dalam proses neurogenesis, dendritogenesis, sinaptogenesis, mielinisasi, dan migrasi neuronal.8

Magnesium bebas yang masuk pasca pemberian magnesium sulfat antenatal bekerja secara aktif pada reseptor N-methyl-d-aspartate (NMDAr) di sel saraf, sehingga mencegah terjadinya rangsangan glutamate untuk memulai jalur inflamasi (Il-6, Il-8, Il-1B, TNF-a) yang merusak otak pada kondisi hipoksia. Magnesium mampu mencegah kerusakan demielinisasi aksonal akibat VCAM-1 dan ICAM-1 serta menurunkan aktivitas caspase-3 dan caspase-9 yang berlebih pada kondisi hipoksia. Magnesium juga mampu menghambat keluar-masuknya kalsium ke dalam sel sehingga mengakibatkan relaksasi otot polos. Relaksasi ini bermanfaat bagi terjadinya vasodilatasi pembuluh darah otak, khususnya sekitar area paraventrikular, sehingga menambah suplai oksigen yang dibutuhkan untuk menjaga sel tidak mengalami kerusakan ataupun kematian.1

1.2 Rekomendasi Dosis dan Cara Pemberian Magnesium Sulfat Antenatal Terkait NeuroproteksiHingga saat ini, terdapat dua strategi pemberian magnesium sulfat antenatal yang disepakati, yaitu:15-18

a) Empat gram bolus lambat dosis tunggal melalui jalur intravena atau intramuskularCara ini dipandang lebih sesuai untuk kasus risiko persalinan prematur di mana bayi belum tentu akan lahir dalam 24 jam, misalnya: preterm premature rupture of the membranes (pPRoM), partus prematurus imminens, dan tindakan fetal surgery. Mekanisme neuroproteksi utama yang diharapkan adalah mekanisme stimulasi produksi neurotropik (BDNF, NGF, NT-3, NT-4). Melalui stimulasi neurotropik ini maka maturasi otak serta ketahanannya akan menjadi lebih baik. Makanisme ini mirip seperti mekanisme pemberian kortikosteroid antenatal untuk merangsang produksi surfaktan paru-paru pada janin prematur. Pada strategi pemberian ini dianjurkan untuk melakukan pemberian ulang magnesium sulfat (seperti poin nomor 2), bila kasus tersebut kemudian masuk ke dalam kondisi persalinan preterm yang sudah tidak dapat dipertahankan. Pemberian magnesium sulfat antenatal ulang tersebut ditujukan sebagai blok inflamasi dan apoptosis.

b) Empat gram bolus lambat intravena dilanjutkan 1 gram per jam hingga maksimal 24 jam atau hingga bayi lahir sebelum 24 jamCara ini sesuai pada kasus persalinan preterm yang sudah tidak dapat dicegah misal persalinan preterm fase aktif atau bila terminasi kehamilan atas indikasi medis harus dilakukan dalam waktu kurang dari 24 jam.

LEADING ARTICLE


LEADING ARTICLE

1.3. Kekhawatiran Dalam Pemberian Magnesium Sulfat Antenatala) Komplikasi berupa depresi napas, henti napas dan henti jantung

Magnesium juga merupakan zat yang berpotensi memblok kalsium masuk dan keluar sel sehingga dapat berakibat lumpuh otot. lumpuh otot yang paling dikhawatirkan adalah lumpuh otot di jalur napas dan lumpuh otot jantung. Namun sebenarnya, kelumpuhan otot hanya akan terjadi pada kondisi hipermagnesemia pascapemberian magnesium sulfat. Hipermagnesemia sendiri dapat terjadi hanya bila magnesium sulfat diberikan dalam jumlah yang sangat besar atau durasi pemberian yang sangat lama. Penelitian ilmiah terkait memperlihatkan hipermagnesemia hanya terjadi bila dosis yang masuk telah melebihi 250 g atau masa pemberian telah lebih dari 5 hari. Sedangkan pada konteks neuroproteksi, dosis magnesium sulfat maksimal yang didapatkan pasien hanya berkisar antara 4-28 gram sehingga secara rasional risiko hipermagnesemia relatif rendah, yang artinya peluang terjadinya depresi napas atau henti jantung pun relatif kecil. Kadar magnesium darah pada pemberian dosis 4-28 g akan berada pada kisaran 3-5 mEq/l. Kadar ini jauh dari 7 mEq/l saat refleks patela mulai hilang; 10 mEq/l saat depresi napas terjadi; 15 mEq/l saat blokade jantung mulai terjadi; dan 25 mEq/l saat henti jantung terjadi. Data di atas sejalan dengan rekomendasi FDA yang menyebutkan bahwa pemberian magnesium sulfat antenatal tergolong sangat aman (kategori A) dan hanya akan berpotensi memberikan efek samping yang buruk bila diberikan lebih dari 5 hari (kategori D).19-21

b) Perdarahan postpartum akibat atonia uteriEfek relaksasi otot yang ditimbulkan oleh magnesium dikhawatirkan terjadi sesaat pascasalin, terlebih bila diberikan hingga sesaat sebelum janin lahir. Relaksasi otot rahim yang berakibat atonia uteri dikhawatirkan berakibat pada terjadinya perdarahan postpartum dini. Sementara itu, pemberian magnesium sulfat antenatal dalam konsep neuroproteksi pada persalinan preterm memang paling optimal diberikan hingga saat bayi lahir atau maksimal sampai 24 jam, sehingga hal tersebut menimbulkan kekhawatiran tersendiri. Namun demikian, kekhawatiran ini sebenarnya tidak memiliki dasar bukti ilmiah. Penggunaan magnesium sulfat antenatal dalam konsep neuroproteksi hanya akan memberikan peningkatan kadar magnesium dalam serum darah maternal hingga maksimal 5 mEq/l, sementara untuk kelumpuhan otot besar seperti patela baru akan terjadi setelah kadar magnesium lebih dari 7 mEq/l. Hasil studi literatur juga memperlihatkan pada pemberian magnesium sulfat antenatal dengan durasi kurang dari 24 jam tidak didapatkan peningkatan risiko terjadinya atonia uteri secara bermakna.22

c) Komplikasi pada neonatusBeberapa literatur lama mengingatkan akan bahaya paparan magnesium antenatal pada janin sesaat sebelum dilahirkan, di mana pemberian magnesium sulfat antenatal dapat mengakibatkan lemas otot napas neonatus hingga terjadi asfiksia. Namun ternyata perkembangan bukti ilmiah yang ada memperlihatkan sebaliknya. Beberapa metaanalisis memperlihatkan bahwa kekhawatiran akan efek samping pemberian magnesium sulfat antenatal tersebut adalah tidak benar. Kejadian neonatus dengan skor APGAR rendah, sindrom respiratory distress, rawat intensif, membutuhkan oksigen kadar tinggi, intubasi hingga penggunaan ventilator mekanik, enterokolitis nekrotikans; tidak berbeda bermakna antara neonatus yang dilahirkan oleh ibu yang mendapatkan pemberian magnesium sulfat antenatal dengan yang tidak mendapatkan.20 Sebagai penutup pada sub-bahasan ini, bahwa pemberian magnesium sulfat antenatal direkomendasikan sebagai neuroproteksi otak janin pada persalinan prematur (24-34 minggu) untuk mencegah defect neurologis permanen akibat kelahiran prematur. Cara pemberian yang direkomendasikan adalah 4 gram dilanjutkan 1 gram per jam pada proses persalinan preterm yang tidak dapat dihindari lagi atau 4 gram dosis tunggal pada ancaman persalinan preterm yang masih mungkin dapat dihindari.1 Neuroproteksi melalui pemberian magnesium sulfat antenatal dapat mengurangi kejadian cerebral palsy. Pemberian magnesium sulfat antenatal pada persalinan preterm juga secara bermakna mengurangi bentuk disfungsi sensoris dan motorik serta beberapa bentuk defisit neurologis lain.12 Bila dikaitkan dengan jumlah persalinan per tahun di Indonesia, maka penerapan neuroproteksi pada persalinan preterm dengan pemberian magnesium sulfat antenatal dapat menghindarkan lebih dari tiga ribu generasi penerus bangsa untuk menderita cerebral palsy per tahunnya, serta lebih dari 66 ribu kasus untuk dunia.17

2. Neuroproteksi Terhadap Pertumbuhan Janin terhambatPertumbuhan janin terhambat, lebih mengerucut terjadi akibat kegagalan plasentasi atau kerusakan plasenta. Hal tersebut berdampak pada gagalnya plasenta menjalankan fungsinya untuk menghantarkan oksigen dan nutrisi yang cukup kepada janin. Sementara faktor lain yang juga dapat mengakibatkan kondisi patologis ini adalah kelainan kongenital, infeksi, malnutrisi, gangguan hormonal, serta gangguan metabolisme maternal.23 Janin dengan taksiran berat kurang dari 10 persentil belum tentu merupakan pertumbuhan janin terhambat, kecuali bila disertai malformasi struktur dan atau malfungsi organ. Kejadian pertumbuhan janin terhambat yang hampir selalu terjadi preterm menambah dilema tersendiri dalam pengambilan keputusan klinis. Keputusan klinis untuk melahirkan janin atau menunda hingga aterm. Bila terlalu cepat dilahirkan maka risiko prematuritas akan mengancam; sementara bila terlalu lama menunda maka risiko kerusakan organ vital janin yaitu otak, ginjal, jantung, pembuluh darah, dan organ endokrin juga dihadapi.24 Kerusakan organ yang paling dikhawatirkan adalah kerusakan otak karena dapat bersifat permanen. Kerusakan tersebut dapat terjadi dalam derajat


ringan yaitu penurunan intelektualitas, maupun berat seperti cerebral palsy. Kerusakan organ lain yang terjadi secara tersembunyi juga merupakan pertimbangan yang harus diperhatikan. Kerusakan ini tidak akan muncul segera setalah lahir melainkan nantinya di usia dewasa. Risiko hipertensi, penyakit jantung, penyakit ginjal, diabetes, dan stroke pada usia dewasa meningkat secara signifikan pada individu yang dilahirkan dengan riwayat hambatan pertumbuhan janin.25 Demikian pula pada berbagai aspek kecerdasan yang telah dibuktikan dari data ilmiah, dijumpai lebih rendah secara bermakna pada individu yang lahir dalam kondisi pertumbuhan janin yang terhambat dibandingkan tanpa riwayat tersebut.26

2.1. Lintasan Waktu Pada Pertumbuhan Janin TerhambatPlasentasi terjadi dalam beberapa tahapan, namun secara sederhana dipahami sebagai dua gelombang utama plasentasi. Pada masa plasentasi, trofoblas mencari jalur koneksi terhadap arteria spiralis desidua dan kemudian terjadilah remodeling vaskular yang menyatukan keduanya. Kegagalan remodeling vaskular berakibat terbentuknya pembuluh darah yang kaku dan sempit. Kekakuan dan sempitnya pembuluh darah berakibat hipoksia dan hiponutrisi janin. Tahanan vaskular yang tinggi pada kegagalan remodeling vaskular dapat dinilai dengan menggunakan ultrasonografi Doppler velosimetri. Plasentasi yang gagal pada gelombang pertama (umur kehamilan 8-10 minggu) memunculkan tampilan ultrasonografi Doppler velosimetri berupa tampilan spektral takik prediastolik dan indeks pulsatilitas yang tinggi (>1.5) pada pengukuran laju darah. Tampilan ini dinilai pada pemeriksaan ultrasonografi di umur kehamilan 11-13 minggu. Gambaran lain yang dapat dinilai adalah volume plasenta yang kecil, rendahnya laju vaskular dan kepadatan jalinan vaskular pada plasenta, serta panjang janin (CRl) yang lebih pendek. Parameter-parameter tersebut penting untuk dinilai karena intervensi yang dapat dilakukan secara efektif harus segera dilakukan sebelum gelombang kedua plasentasi antara 16-18 minggu terjadi. Intervensi terhadap perbaikan plasenta yang dimulai setelah gelombang kedua selesai relatif tidak efektif. Bila kegagalan plasentasi terjadi melewati gelombang kedua maka akan terjadi kegagalan fungsi plasenta yang permanen yang berakibat hipoksia serta hiponutrisi pada janin. Kondisi patologis ini mengakibatkan pertumbuhan janin yang terhambat. Tampilan-tampilan ultrasonografi yang abnormal dapat mengenali proses pertumbuhan janin terhambat pada umur-umur kehamilan selanjutnya.27 Duktus venosus janin akan memperlihatkan tampilan spektral Doppler yang abnormal yaitu terbaliknya gelombang-A, disertai angka tahanan vaskular yang tinggi pada fase awal pertumbuhan janin yang terhambat. Janin kemudian akan tumbuh di bawah garis kurva pertumbuhan normal, memiliki lingkar perut yang kecil, serta jumlah cairan ketuban yang sedikit. Janin juga menjadi tidak bugar, yang dapat diperlihatkan dari skor biofisik yang buruk. Kerusakan otak yang terjadi dapat berasal dari kerusakan struktur daerah paraventrikel baik gambaran ekogenik maupun sistik. Perbandingan aliran serebral dan plasenta yang terbalik merupakan gambaran sonografis yang dapat dinilai sebelum kerusakan struktur terjadi. Nilai potong yang mencerminkan kondisi ini adalah nilai rasio tahanan vaskular serebral berbanding plasenta (C/P ratio) kurang dari satu. Hal ini terjadi dikarenakan mekanisme proteksi alami tubuh untuk mempertahankan organ paling penting ketika tubuh janin benar-benar dalam kondisi hipoksia, yaitu dengan melakukan redistribusi aliran darah secara lebih deras pada otak dan kelanjar adrenal. Suatu fenomena yang disebut dengan fenomema brain sparing. Saat inilah otak janin bisa dikatakan sedang menjerit meminta pertolongan, dan melahirkan bayi adalah keputusan klinis yang terbaik (timely delivery) meskipun masih dalam keadaan prematur.28

2.2. Neuroproteksi pada pertumbuhan janin terhambat dengan aspirin dosis rendahPenggunaan aspirin dosis rendah untuk mencegah pertumbuhan janin terhambat menjadi salah satu isu penting pada bidang fetomaternal. Dalam 10 tahun terakhir setidaknya dijumpai lebih dari lima puluh penelitian dengan topik terkait isu ini. Hasil-hasil penelitian yang dapat diringkas terhadap isu tersebut adalah bahwa memberikan aspirin dosis rendah antara 75-150 mg/hari sebelum umur kehamilan 16 minggu secara bermakna dapat mengurangi kejadian pertumbuhan janin terhambat beserta komplikasi hingga lebih dari separuhnya (RR=0,46; CI:0,33-0,64). Berbeda dengan data di atas, bila intervensi dimulai setelah lewat dari umur kehamilan 16 minggu maka hasilnya tidak signifikan.29

Aspirin dosis rendah yang diberikan disarankan untuk diminum malam hari sebelum tidur dan tidak dalam kondisi perut kosong. Hal ini ditujukan untuk meningkatkan efektivitas terapi serta mencegah efek samping berupa iritasi lambung. Data lain menunjukkan bahwa aspirin dosis rendah dengan cara pemberian seperti di atas selain menurunkan kejadian pertumbuhan janin terhambat, secara signifikan juga dapat menurunkan kejadian preeklamsia dan persalinan preterm.30

Aspirin dosis rendah dianjurkan untuk diberikan secara konsisten hingga umur kehamilan 37 minggu. Belum ada data yang menunjukkan bahwa pemberian aspirin dosis rendah ini dapat memberikan efek samping terhadap janin. Pemberian aspirin dosis tinggi (lebih dari 500 mg) pada trimester ketiga dapat mengakibatkan penutupan awal foramen ovale dan duktus arteriosus serta mengakibatkan gangguan koagulasi ringan pascasalin. Namun hal ini tidak terjadi pada pemberian aspirin dosis rendah dalam strategi neuroproteksi yang hanya menggunakan dosis 150 mg atau kurang.29,30

LEADING ARTICLE


LEADING ARTICLE

2.3. Neuroproteksi Pada Pertumbuhan Janin Terhambat Dengan Asupan Kalori-Protein SeimbangHal yang sering menjadi salah kaprah adalah mayoritas masyarakat mengetahui bahwa untuk memperbaiki pertumbuhan janin diperlukan makanan dan minuman yang manis dan berkalori tinggi saja. Padahal pola makan minum tersebut justru tidak akan membantu mencapai apa yang diharapkan dan justru sebaliknya, mengakibatkan kondisi menjadi semakin buruk. Transpor gula pada plasenta terjadi melalui jalur transpor yang difasilitasi, khususnya oleh transporter gula tipe-4 (GlUT-4). Asam amino esensial, khususnya arginin, lisin dan taurin bertugas untuk membentuk komponen GlUT-4 tersebut, sehingga tanpa kecukupan protein maka mustahil gula dapat dibawa dalam jumlah yang cukup kepada janin. lisin sebagai komponen asam amino esensial bila ditinjau tersendiri, terbukti mampu menjadi prekrusor yang baik dalam proses pembentukan massa otot melalui jalur aktivitas mToR, RAPToR, dan PRAS-40. Namun perlu diperhatikan, bila hanya protein saja yang diberikan, maka tidak akan terjadi proses anabolisme yang dicetuskan oleh perubahan metabolisme insulin melalui peningkatan aktivitas IGF-1. Yang terjadi justru kenaikan glukagon, sebuah hormon katabolik, sehingga metabolisme keton akan mengakibatkan lipolisis serta destruksi massa otot.31

Kesimpulannya adalah memberikan intervensi nutrisi dengan asupan protein dan kalori secara berimbang adalah intervensi nutrisi terbaik dalam tatalaksana kasus pertumbuhan janin terhambat, namun dengan syarat bahwa arus darah pada plasenta dan tali pusat masih menjalankan fungsinya untuk menghantarkan oksigen dan nutrisi dengan baik.

2.4. Neuroproteksi Pada Pertumbuhan Janin Terhambat Dengan MultimikronutrienBerbagai mikronutrien diperlukan dalam proses tumbuh kembang janin. Kecukupan nutrisi tersebut adalah salah satu poin penting dalam mencegah pertumbuhan janin terhambat. Kondisi defisiensi nutrisi terhadap folat, besi, kalsium, magnesium, vitamin D, vitamin A, vitamin C, vitamin E, vitamin B kompleks, zink, selenium, DHA, EPA serta mikronutrien lainnya telah terbukti secara signifikan meningkatkan kejadian pertumbuhan janin terhambat.31,32

Secara harfiah, kecukupan nutrisi pada janin meliputi suatu proses kompleks yang melibatkan diet ibu, status endokrin dan metabolisme, adaptasi kardiovaskular terhadap proses kehamilan, serta fungsi plasenta. Diet sehari-hari ternyata bukan faktor utama yang menentukan kecukupan mikronutrisi pada ibu hamil. Data penelitian berskala besar melaporan bahwa persentase ibu hamil di Indonesia dengan insufisiensi atau defisiensi mikronutrien cukup tinggi. Pola makan yang tidak variatif, porsi yang kurang, dan tidak memperhatikan proporsi jenis makanan untuk kecukupan gizi secara benar menjadi salah satu penyebab utama defisiensi nutrisi dan mikronutrien. Budaya makan dengan pola setengah porsi sayur dan buah, seperempat porsi karbohidrat, dan seperempat porsi protein tampaknya masih harus disosialisasikan secara masif dan terus-menerus di masyarakat Indonesia.33-35 Pemahaman mengenai suplementasi mikronutrien pada dosis intervensi atau dosis rumatan rasanya juga belum banyak dimengerti oleh masyarakat dan bahkan tenaga kesehatan. Penegakan diagnosis insufisiensi atau defisiensi nutrisi sering terkendala dengan mahalnya biaya pemeriksaan dan kemampuan laboratorium dalam memeriksa komponen nutrisi tersebut.36

Terkait dengan mikronutrien yang mampu menghambat proses inflamasi serta apoptosis, kombinasi antiinflamasi nutrisional seperti vitamin E, vitamin C, dan zink serta suplementasi DHA dosis tinggi mampu meningkatkan superoxide dismutase (SoD) yang mampu menghambat lepasnya NF-κB dari ikatan I-κB, sehingga jalur yang mencetuskan pelepasan agen inflamasi khususnya dari sel T-helper tipe 1 yaitu Il-1, Il-6, TNF alfa dapat diminimalisasi dan proses inflamasi dapat dihambat atau dihentikan. Antiinflamasi nutrisional juga terbukti mampu menghambat proses kematian sel atau apoptosis melalui supresi produksi caspase-3 dan caspase-9. Antiinflamasi nutrisional mampu menghambat produksi VCAM-1 sehingga proses demielinisasi yang merisak sinaps saraf dapat dicegah. Pada kesimpulannya, antiinflamasi dan antiapoptosis nutrisional yang merupakan kumpulan mikronutrien yang disuplementasikan pada pertumbuhan janin terhambat tergolong aman dan mampu mendukung proses neuronalisasi, dendritogenesis, sinaptogenesis, mielinisasi, migrasi neuronal, dan pembentukan hormon neurotropik dengan baik.37-40

PENUTUPKonsep neuroproteksi antenatal pada kehamilan dengan potensi persalinan preterm dan hambatan pertumbuhan janin sudah seharusnya dapat dipahami dan diimplementasikan pada setiap layanan kesehatan ibu hamil di Indonesia. Harapannya adalah bayi yang dilahirkan dapat terhindar dari jejas otak yang permanen, sehingga setiap kehamilan di Indonesia dapat melahirkan insan yang memiliki kesehatan dan kecerdasan yang optimal guna menjadi generasi penerus bangsa yang berkualitas dan unggul.


DAFTAR PUSTAKA

1. Bachnas MA, Akbar MIA, Dachlan EG, Dekker G. The role of magnesium sulfate (MgSo 4 ) in fetal neuroprotection . J

Matern Neonatal Med. 2019;0(0):1–13.

2. Sebire NJ, Sepulveda W. Correlation of placental pathology with prenatal ultrasound findings. J Clin Pathol.

2008;61(12):1276–84.

3. Berkley E, Chauhan SP, Abuhamad A. Doppler assessment of the fetus with intrauterine growth restriction. American

Journal of Obstetrics and Gynecology 2012;206(4):300–8.

4. Kim MY, Buyon JP, Guerra MM, Rana S, Zhang D, laskin CA, et al. Angiogenic factor imbalance early in pregnancy predicts

adverse outcomes in patients with lupus and antiphospholipid antibodies: Results of the PRoMISSE study. Am J Obstet

Gynecol. 2016;214(1):108.e1-14.

5. Burton GJ, Jauniaux E. Pathophysiology of placental-derived fetal growth restriction. Am J Obstet Gynecol.

2018;218(2):S745–61.

6. Giannubilo S, Tranquilli A. Anticoagulant Therapy During Pregnancy for Maternal and Fetal Acquired and Inherited

Thrombophilia. Curr Med Chem. 2012;19(27):4562–71.

7. Di Renzo GC, Gratacos E, Kurtser M, Malone F, Nambiar S, Sierra N, et al. Good clinical practice advice: Prediction of

preterm labor and preterm premature rupture of membranes. Int J Gynecol Obstet. 2019;144(3):340–6.

8. Bachnas MA, Mose JC, Effendi JS, Andonotopo W. Influence of antenatal magnesium sulfate application on cord blood

levels of brain-derived neurotrophic factor in premature infants. J Perinat Med.2014; 42(1):129–34.

9. Nardozza lMM, Caetano ACR, Zamarian ACP, Mazzola JB, Silva CP, Marçal VMG, et al. Fetal growth restriction: current

knowledge. Arch Gynecol Obstet. 2017;295(5):1061–77.

10. Blencowe H, Cousens S, Chou D, oestergaard M, Say l, Moller A, et al. Born Too Soon: The global epidemiology of 15

million preterm births. Reprod Health. 2013;10(Suppl 1):1–14.

11. Beck S, Wojdyla D, Say l, Betran AP, Merialdi M, Requejo JH, et al. The worldwide incidence of preterm birth: A systematic

review of maternal mortality and morbidity. Bull World Health Organ. 2010;88(1):31–8.

12. Brookfield KF, Elkomy M, Su F, Drover DR, Carvalho B. Optimization of Maternal Magnesium Sulfate Administration

for Fetal Neuroprotection: Application of a Prospectively Constructed Pharmacokinetic Model to the BEAM Cohort. J Clin

Pharmacol. 2017;57(11):1419–24.

13. Magpie Trial Follow-Up Study Collaborative Group MTF-USC. The Magpie Trial: a randomised trial comparing magnesium

sulphate with placebo for pre-eclampsia. outcome for children at 18 months. BJoG [Internet]. 2007;114(3):289–99.

14. Crowther CA, Hiller JE, Doyle lW, Haslam RR, Australasian Collaborative Trial of Magnesium Sulphate (ACToMg So4)

Collaborative Group. Effect of Magnesium Sulfate Given for Neuroprotection Before Preterm Birth. JAMA. 2003;290(20):2669.

15. Peebles D, Kenyon AP. Magnesium Sulphate to Prevent Cerebral Palsy following Preterm Birth. RCoG Sci Impact Pap.

2014;29:7.

16. American College of obstetricians and Gynecologists Committee on obstetric Practice, Society for Maternal-Fetal

Medicine. Committee opinion No. 455: Magnesium Sulfate Before Anticipated Preterm Birth for Neuroprotection. Obstet

Gynecol [Internet]. 2010;115(3):669–71.

17. South Australia Guidelines. Clinical Guideline: Magnesium sulphate for neuroprotection of the fetus in women at risk of

preterm birth. 2019.

18. WHo. WHo recommendation on the use of magnesium sulfate for fetal protection from neurological complications. 2015;1–7.

19. Bain E, Middleton P, Yelland l, Ashwood P, Crowther C. Maternal adverse effects with different loading infusion rates of

antenatal magnesium sulphate for preterm fetal neuroprotection: the IRIS randomised trial. BJoG An Int J Obstet

Gynaecol. 2014;121(5):595–603.

LEADING ARTICLE


LEADING ARTICLE

20. Zeng X, Xue Y, Tian Q, Sun R, An R. Effects and Safety of Magnesium Sulfate on Neuroprotection. Medicine. 2016;95(1):e2451.

21. García Alonso l, Pumarada Prieto M, González Colmenero E, Concheiro Guisán A, Suárez Albo M, Durán Fernández-Feijoo

C, et al. Prenatal Therapy with Magnesium Sulfate and Its Correlation with Neonatal Serum Magnesium Concentration. Am

J Perinatol. 2018;35(2):170–6.

22. Héman lM, linden PJQ Van Der. Does magnesium sulfate increase the incidence of postpartum hemorrhage? A

systematic review. Open J Obstet Gynecol. 2011;01(04):168–73.

23. Schoots MH, Gordijn SJ, Scherjon SA, van Goor H, Hillebrands Jl. oxidative stress in placental pathology. Placenta.

2018;153–61

24. longtine MS, Nelson DM. Placental dysfunction and fetal programming: The importance of placental size, shape,

histopathology, and molecular composition. Semin Reprod Med. 2011;29(3):187-96.

25. Barker DJP. Adult consequences of fetal growth restriction. Clin Obstet Gynecol. 2006 Jun;49(2):270–83.

26. Galan Hl. Fetal Growth Restriction. In: Protocols for High-Risk Pregnancies: An Evidence-Based Approach: Sixth Edition.

John Wiley and Sons Inc.; 2015.

27. Hecher K, Bilardo CM, Stigter RH, Ville Y, Hackelöer BJ, Kok HJ, et al. Monitoring of fetuses with intrauterine growth

restriction: A longitudinal study. Ultrasound Obstet Gynecol. 2001;18(6):564-70.

28. luria o, Bar J, Kovo M, Malinger G, Golan A, Barnea o. The role of blood flow distribution in the regulation of cerebral

oxygen availability in fetal growth restriction. Med Eng Phys. 2012 Apr;34(3):364–9.

29. Figueras F, Gratacos E. An integrated approach to fetal growth restriction. Best Practice and Research: Clinical Obstetrics

and Gynaecology. 2017;38:48-58.

30. Roberge S, Nicolaides K, Demers S, Hyett J, Chaillet N, Bujold E. The role of aspirin dose on the prevention of preeclampsia

and fetal growth restriction: systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol. 2017;216(2):110–20.

31. Bloomfield FH, Spiroski AM, Harding JE. Fetal growth factors and fetal nutrition. Seminars in Fetal and Neonatal Medicine.

2013;18(3):118-23.

32. Georgieff MK. Nutrition and the developing brain: Nutrient priorities and measurement. Am J Clin Nutr. 2007;85(2):614–20.

33. Khor Gl. Micronutrient status and intervention programs in Malaysia. Food Nutr Bull. 2005;26(2):S281-5

34. Saraswati E, Sumarno I. Risiko Ibu Hamil Kurang Energi Kronis (KEK) dan Anemia untuk Melahirkan Bayi dengan Berat

Badan lahir Rendah (BBlR). Jurnal Penelitian Gizi dan Makanan. 1998.

35. Castrogiovanni P, Imbesi R. The role of malnutrition during pregnancy and its effects on brain and skeletal muscle

postnatal development. Journal of Functional Morphology and Kinesiology. 2017;2:30.

36. WHo. WHo | New guidelines on antenatal care for a positive pregnancy experience. WHo. 2016.

37. WHo. Good maternal Nutrition The best start in life. WHo. 2016.

38. lowensohn RI, Stadler DD, Naze C. Current Concepts of Maternal Nutrition. obstet Gynecol Surv. 2016;71(7):413-26.

39. Godfrey K, Robinson S, Barker DJP, osmond C, Cox V. Maternal nutrition in early and late pregnancy in relation to placental

and fetal growth. Br Med J. 1996;312(7028): 410–4.

40. Szwajcer EM, Hiddink GJ, Koelen MA, van Woerkum CMJ. Nutrition awareness and pregnancy: Implications for the life

course perspective. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2007;135(1):58-64.


SEKILAS PRODUK

FOLAMILMULTIPLE MICRONUTRIENT YANG LENGKAP UNTUK

MEMBANTU MEMENUHI NUTRISI IBU HAMIL

Nutrisi yang baik berperan penting dalam menjaga kesehatan, khususnya pada ibu hamil. Selain

mempengaruhi kesehatan ibu, nutrisi yang baik juga berpengaruh pada kesehatan bayi yang

dikandung. Nutrisi yang buruk pada remaja atau wanita muda dapat berdampak negatif pada

kesehatan reproduksi sehingga meningkatkan risiko kelainan pada kehamilan terhadap ibu

maupun janinnya. Status nutrisi yang baik serta menjalankan pola hidup sehat yang dimulai

dari masa sebelum kehamilan dapat mengoptimalkan perkembangan dan pertumbuhan janin

serta mencegah risiko kelainan pada kehamilan. Nutrisi yang optimal pada masa kehamilan

mencakup terpenuhinya kebutuhan makronutrien dan mikronutrien1.

Gambar 1. Contoh permasalahan yang berkaitan dengan nutrisi untuk ibu dan bayi pada setiap tahapan kehamilan1

Folamil Genio dan Folamil Gold merupakan produk multivitamin yang dipasarkan oleh PT Dexa Medica yang ditujukan untuk memenuhi membantu kebutuhan mikronutrien pada ibu hamil dengan komposisi yang lengkap serta telah tersertifikasi halal.

Folamil Genio mengandung kombinasi multivitamin dan mineral penting, seperti asam folat, vitamin D3, zat besi dalam bentuk iron polymaltose complex (IPC) yang minimal risiko iritasi pada saluran cerna, serta komponen lain yang diperlukan pada masa kehamilan.


®

nonmicronized

>20 µm

micronized

10-20 µm

Teknologi micronized meningkatkan absorpsi dan bioavailabilitasfenofibrate.1

Kombinasi dengan atorvastatin dapat memperbaiki profil lipid danmenurunkan risiko penyakit jantung koroner secara signifikan padapasien diabetes melitus tipe 2.2

Referensi:1. Ling H, Luoma J T, Hilleman D. A Review of currently available fenofibrate and fenofibric acid formulations. Cardiol Res 2013;4(2):47-55.2. Athyros V G, et al. Atorvastatin and micronized fenofibrate alone in combination in type 2 diabetes with combined hyperlipidemia. Diabetes Care 2002;25(7):1198-2023. Trolip 160. Package Insert. PT Dexa Medica. 2018

MPL

/TRO

/001

/VII/

2020

SEKILAS PRODUK

Studi menunjukkan bahwa zat besi dalam bentuk iron polymaltose complex (IPC) superior dibandingkan bentuk ferrous sulfate dari segi tolerabilitas, berupa kejadian efek samping seperti mual, muntah, dan konstipasi yang secara signifikan lebih rendah. Efek samping dan zat besi sering menjadi alasan ibu hamil untuk enggan mengonsumsi suplemen zat besi, padahal kekurangan zat besi pada ibu hamil berpotensi menimbulkan anemia defisiensi besi yang diketahui berpengaruh pada kesehatan maternal dan neonatal, meningkatkan mortalitas ibu hamil, prenatal and perinatal infant loss, serta kelahiran prematur.2

Folamil Genio dapat dijadikan pilihan suplemen untuk membantu memenuhi kebutuhan mikronutrien sejak trimester 1 sampai dengan trimester 3 kehamilan, sementara Folamil Gold dapat ditambahkan di trimester 2 dan 3 untuk mencukupi kebutuhan DHA agar perkembangan otak janin optimal.3 Selain untuk mendukung perkembangan otak janin yang optimal, DHA juga memegang peranan penting dalam perkembangan fungsi visual janin, karena DHA merupakan komponen krusial yang menyusun membran sel retina. Fungsi visual yang baik merupakan bekal untuk kesehatan dan perkembangan anak yang optimal di masa yang akan datang.4

DHA yang terdapat Folamil Genio dan Folamil Gold berasal dari alga sehingga dapat meminimalkan bau amis yang seringkali ditemui pada suplemen DHA yang berasal dari ikan. Selain itu, baik Folamil Genio dan Folamil Gold tersedia dalam bentuk kapsul lunak dengan ukuran yang sesuai sehingga mudah untuk dikonsumsi oleh ibu hamil.

Komposisi Folamil Genio5: Komposisi Folamil Gold6:

ATURAN PAKAI:1 kapsul lunak per hari setelah makan.

KEMASAN:1 botol isi 30 kapsul lunak.

DAFTAR PUSTAKA1. Hanson, et al. The International Federation of Gynecology and obstetrics (FIGo) recommendations on adolescent,

preconception, and maternal nutrition: “Think Nutrition First”. Int J Gynecol Obstet 2015;131(S4:S213-23)

2. Kuratko, et al. The relationship of Docosahexaenoic Acid (DHA) with learning and Behaviour in Healthy Children: A Review.

Nutrients 2013;5:2777-810.3. Ortiz R, et al. Efficacy and safety of oral iron(III) polymaltose complex versus ferrous sulfate in

pregnant women with iron-deficiency anemia: a multicenter, randomized, controlled study. The Journal of Maternal-Fetal and

Neonatal Medicine 2011;24(11): 1347-52

4. Coletta JM, et al. omega-3 Fatty Acids and Pregnancy. Rev Obstet Gynecol. 2010;3(4):163–71.

5. Folamil Genio. Package insert. PT Dexa Medica. 2019.

6. Folamil Gold. Package insert. PT Dexa Medica. 2017.


CASE REPORT

®

nonmicronized

>20 µm

micronized

10-20 µm

Teknologi micronized meningkatkan absorpsi dan bioavailabilitasfenofibrate.1

Kombinasi dengan atorvastatin dapat memperbaiki profil lipid danmenurunkan risiko penyakit jantung koroner secara signifikan padapasien diabetes melitus tipe 2.2

Referensi:1. Ling H, Luoma J T, Hilleman D. A Review of currently available fenofibrate and fenofibric acid formulations. Cardiol Res 2013;4(2):47-55.2. Athyros V G, et al. Atorvastatin and micronized fenofibrate alone in combination in type 2 diabetes with combined hyperlipidemia. Diabetes Care 2002;25(7):1198-2023. Trolip 160. Package Insert. PT Dexa Medica. 2018

MPL

/TRO

/001

/VII/

2020


RESEARCH

Hedi Mustiko MD, Retno Asih Setyoningrum MDDepartment of Pediatrics Faculty of Medicine Universitas Airlangga / Soetomo General Academic HospitalSurabaya - Indonesia

CLINICAL AND EPIDEMIOLOGICAL CHARACTERISTICS OF SEVERE AND VERY SEVERE PNEUMONIA IN INFANTS AND CHILDREN IN DR. SOETOMO HOSPITAL SURABAYA

Abstract

Background: Childhood pneumonia is a leading cause of mortality and morbidity in developing countries. World Health organization (WHo) stated that pneumonia is the cause of mortality of around 1.2 million children under 5 years per year. The high incidence of very severe pneumonia cases with preventable risk factors become the background of this study.

Purpose: The aim of our study was to describe clinical and epidemiological characteristics of severe and very severe pneumonia in infants and children.

Methods: This is a descriptive cross-sectional study. The study were conducted from January 2017 to December 2018. We obtained clinical and demographic data of each patient based on medical records.The diagnosis of pneumonia was made clinically based on the Indonesian Ministry of Health criteria. Prematurity was defined as babies born with gestational age less than 37 weeks, low birth weight was defined as babies with birth weight less than 2500 grams. The nutritional status of children is clinically and anthropometrically evaluated using 2006 WHo curve of weight-by-age.

Results: A total of 465 patients were diagnosed with pneumonia during 48 months study. 212 patients were excluded and 253 pneumonia patients met the inclusion criteria, 140 patients with very severe pneumonia and 113 patients with severe pneumonia. Among 253 patients, 141 were boys. 125 patients were 2-5 months of age. 71 patients were born with low birth weight and 62 patients had history of preterm birth. There were 86 patients receiving exclusive breastfeeding and 138 patients with complete immunization status. There were 131 patients with moderate and severe malnutrition, and 127 patients with comorbidity factors. 94 patients developed pneumonia with suspected bacterial causative agents.

Conclusion: lower age, prematurity, low birth weight, poor nutritional status, exclusive breastfeeding, comorbidities, and suspected bacterial causative agents are common characteristics of severe and very severe pneumonia in infants and children in Dr. Soetomo Surabaya.

Keywords : Pneumonia, very severe, characteristic, descriptive epidemiology


IntroductionChildhood pneumonia is a leading cause of mortality and morbidity in developing countries.1 World Health organization (WHo) declares pneumonia as the cause of mortality of around 1.2 million children under 5 years per year.2 The incidence of pneumonia in children under 5 years of age is 150 million cases per year, worldwide.3 About 7-13% of pneumonia are very severe pneumonia. Based on the 2012 Indonesian Demographic Health Survey (Survei Demografi dan Kesehatan Indonesia/SDKI), the under-five years mortality rate due to pneumonia in Indonesia was 40 per 1000 live births.4

Characteristics identification of severe and very severe pneumonia can be used as a predictor of pneumonia cases. It can be useful in the management and evaluation of patients as well as a function of community therapy.5 A study in Egypt showed that maternal age and education, vaccination status, indoor air pollution and exposure to cigarette smoke are factors that affecting the incidence of severe pneumonia in infants and children.6 Study by Sudarwati, et al. at Hasan Sadikin Hospital Bandung showed that malnutrition, prematurity and the presence of comorbidities such as infection with Human Immunodeficiency Virus (HIV), congenital heart disease, cerebral palsy, and tuberculosis are factors that affect the incidence of pneumonia in children with high mortality rates.7

The aim of our study was to describe clinical and epidemiological characteristics of severe and very severe pneumonia in infants and children in Dr. Soetomo Hospital, Surabaya.

Methods1. PatientsThe study was carried out on 2-59 months old children with severe and very severe pneumonia admitted in Respirology Ward and Pediatric Intensive Care Unit (PICU), Department of Pediatrics Dr. Soetomo Hospital, Surabaya from January 2017-December 2018. The patients were excluded if they had hospital acquired pneumonia, tuberculosis, aspiration pneumonia and incomplete medical data record.

2. MethodsThis is a descriptive cross-sectional study. The study were conducted from January 2017 to December 2018. Ethical Committee in Health Research Dr. Soetomo General Hospital Surabaya approved the protocol of this study with ethical clearance number 1536/KEPK/IX/2019. Clinical and demographic data of every patient was obtained from medical records.

3. Operational DefinitionDiagnosis of pneumonia was made clinically based on the Indonesian Ministry of Health criteria. Diagnosis was confirmed by chest radiological examination and then classified into severe pneumonia and very severe pneumonia. Prematurity was defined as babies born with gestational age less than 37 weeks, low birth weight was defined as babies with birth weight less than 2500 grams. The nutritional status of children is clinically and anthropometrically evaluated using the 2006 WHo curve of weight-by-age. The suspected causative agent for pneumonia was assessed using the Bacterial Pneumonia Score, suspected bacterial causative agents is stated if the BPS value was >4.

4. Statistical AnalysisSPSS ver. 12.0 was used for statistical analysis. The variables in nomi nal or ordinal scale were expressed as frequency distributions. For contingency analysis, the Chi-square test or Fisher’s exact test was used, assuming a significance level of 0.05 to reject the null hypothesis.

ResultsA total of 465 patients were diagnosed with pneumonia during 48 months study. 212 patients were excluded and 253 pneumonia patients met the inclusion criteria, 140 patients with very severe pneumonia and 113 patients with severe pneumonia. The characteristic of subject are showed in Table 1.

RESEARCH


Table 1. Characteristics of Children with Severe and Very Severe Pneumonia

Characteristics n (%)

Age• 2-5 months• 6-59 months

125128

49.450.6

Gender• Male• Female

141112

55.744.3

low Birth Weight• lBW• No lBW

71182

28.171.9

Prematurity• Premature• Aterm

Exclusively Breastfed• Yes• No

62191

86167

24.575.5

3466

Immunization Status• Complete• Uncomplete

Nutritional Status• Moderate/severe malnutrition• Normal

138115

131122

54.545.5

51.848.2

Comorbidity• With Comorbid• Without Comorbid

Cigarette Smoke Exposure• Yes• No

127126

15598

50.249.8

61.338.7

Socioeconomic Status• low• High

Maternal Education Background• low• High

Family members• <7 persons• ≥7 persons

Maternal age• <19 years• ≥19 years

Causative agents• Bacterial• Nonbacterial

19234

32221

22231

17236

94159

7.592.5

12.687.4

87.712.3

6.793.3

37.267.8

Sample of this study consisted of 141 boys and 112 girls. 125 patients were in 2-5 months of age. Patients with history of lBW birth were 71 patients and 62 patients had history of preterm birth. 86 patients were exclusively breastfed and 138 patients had complete vaccination status. There were 131 patients with moderate and severe malnutrition, and 127 patients with comorbidities. 17 patients had mothers under 19 years of age. There were 19 patients with family income below Rp. 825.000 per month. 32 patients have mothers with primary education and 31 patients live at home with 7 or more family members. 94 patients developed pneumonia with suspected bacterial causative agents.

RESEARCH


RESEARCH

DiscussionIn this study, diagnosis of pneumonia is made based on clinical and radiological criteria established by Indonesian Ministry of Health. Among these patients, 44.6% were classified as severe cases and 55.4% were classified as very severe cases.

With regard to the sociodemographic variables, majority of the children were under 2 years of age, which is consistent with other studies that indicated low age as a risk factor for pneumonia and highlighted the anatomical peculiarities of the airways and immunological immaturity in this group.8

Study by Sonego et al. of 12,279 pediatric patients showed that children under 2 months of age had significant relationship with an increased risk of death from Acute lower Respiratory Infections with an odds ratio (oR) of 5.22 (1.70-16.03).9 However, because of the large number of nursing children in the study, a group in which suspected nonbacterial respiratory infections are frequent, it is difficult to differentiate nonbacterial and bacterial pneumonia, and therefore some patients diagnosed with CAP may have had viral infections that were treated as bacterial pneumonia.

Family income with minimum wage and low maternal education levels reflect the low socioeconomic status of the population studied and are known as risk factors for pneumonia.10 Study by Murray et al. showed a significant relationship between socioeconomic status and the incidence of very severe pneumonia with oR 2.8 (95% CI 1.1-7) for the high-income group compared to the low-income group.11 The profile of the study population may have contributed to the delay in seeking medical care, considering that 7.2% of the children had their first consultation. Delay in seeking medical care implies worse prognosis of pneumonia.

As observed in Table 1, 51.8% of the children hospital ized due to pneumonia had low or very low weight for their age according to this ratio. The association between malnutrition and infectious diseases is well documented, and most of our patients were malnourished. This finding can be attributed to socioeconomic condition in Indonesia. A study indi cated that a low weight-for-age was associated with severe lower respiratory infections in developing countries.12 A metaanalysis by Jackson et al. from six developing countries also reported a significant relationship between malnutrition and the risk of severe acute LRTI using multivariate analysis with an OR metaestimate of 4.5 (95% CI 2.1 to 9.5).13

WHo recommends the expansion of the vaccination to decrease the incidence of pneumonia in children. A metaanalysis by Jackson et al. in five developing countries also reported a significant relationship between incomplete vaccination status and the incidence of severe acute lRTI with an oR metaestimate of 1.8 (95% CI 1.3-2.5).13

A metaanalysis of several randomized clinical trials showed a decrease in pneumonia cases both clinically and radiologically after the introduction of the pneumococcal conjugate vaccine (PCV).14 Despite relatively high vaccination coverage in Indonesia, the percent age of children categorized as unvaccinated in this study (45.5%) deserves attention to re-assess the data.

Conflicts of InterestNo potential conflicts of interest in this study were reported.

DAFTAR PUSTAKA1. Rudan I, Boschi-Pinto C, Biloglav Z, Mulholland K, Campbell H. Epidemiology and etiology of childhood pneumonia. Bull

World Health Organ. 2008;86:408-16.

2. WHo, 2013. Pocket book of hospital care for children. Guidelines for the management of common illness. Geneva: WHo

Press, p.75-86.

3. Puligandla PS, laberge JM. Respiratory infections: pneumonia, lung abscess, and empyema. Semin Pediatr Surg.

2008;17:42-52.


RESEARCH

4. Kementerian Kesehatan Republik Indonesia, 2015. Pedoman tatalaksana pneumonia balita. Direktorat Jenderal

Pengendalian Penyakit dan Penyehatan lingkungan, Jakarta.

5. Rao M, Kumar R dan Deepti B, 2017. The clinical profile of severe pneumonia and study if the role of risk factors associated

with severe pneumonia in children aged between 6 months to 5 years. Sch. J. App. Med. Sci, 5:3238-3247

6. Azab SF, Sherief LM, Saleh SH, Elsaeed WF, Elshafie MA, Abdelsalam SM. Impact of the socioeconomic status on the

severity and outcome of community-acquired pneumonia among Egyptian children: a cohort study. Infect Dis Poverty.

2014;3:14.

7. Sudarwati S, Kartasasmita CB, Ghrahani R, Wulandari DA, Suardi AU dan Nataprawira HM, 2010. Risk factors and

underlying diseases for fatal severe pneumonia. Paed Resp Revs, 11:S113.

8. Agweyu A, Lilford RJ, English M. Appropriateness of clinical severity classification of new WHO childhood pneumonia

guidance: a multi-hospital, retrospective, cohort study. Lancet Glob Health. 2018;6:e74-e83.

9. Sonego M, Pellegrin MC, Becker G, lazzerini M. Risk factors for mortality from acute lower respiratory infections (AlRI)

in children under five years of age in low and middle-income countries: a systematic review and meta-analysis of

observational studies. PLoS One. 2015;10:e0116380.

10. Chen E, Martin AD, Matthews KA. Trajectories of socioeconomic status across children’s lifetime predict health.

Pediatrics. 2007;120:e297-303.

11. Murray El, Brondi l, Kleinbaum D, McGowan JE, Van Mels C, Brooks WA, et al. Cooking fuel type, household ventilation,

and the risk of acute lower respiratory illness in urban Bangladeshi children: a longitudinal study. Indoor Air. 2012;22:132-

9.

12. Saha S, Hasan M, Kim l, Farrar Jl, Hossain B, Islam M, et al. Epidemiology and risk factors for pneumonia severity and

mortality in Bangladeshi children <5 years of age before 10-valent pneumococcal conjugate vaccine introduction. BMC

Public Health. 2016;16:1233.

13. Jackson S, Mathews KH, Pulanic D, Falconer R, Rudan I, Campbell H, et al. Risk factors for severe acute lower respiratory

infections in children: a systematic review and meta-analysis. Croat Med J. 2013;54:110-21.

14. Pavia M, Bianco A, Nobile CG, Marinelli P, Angelillo IF. Efficacy of pneumococcal vaccination in children younger than 24

months: a meta-analysis. Pediatrics. 2009;123:e1103-10.


RESEARCH

SERUM LEVEL OF 25-HYDROXYVITAMIN D IN CHILDREN WITH EPILEPSY RECEIVING LONG-TERM ANTIEPILEPTIC TREATMENT COMPARED TO HEALTHY CHILDRENChasan Ismail, Roedi Irawan, Darto SaharsoDepartment of Pediatrics, Faculty of Medicine Universitas Airlangga / Soetomo General Academic Hospital,

Surabaya - Indonesia

ABSTRACTBackground: long-term treatment with antiepileptic drugs (AED) requires monitoring of potential side effects, one of them is the decreasing in serum vitamin D level. low serum vitamin D level is also a global health problem in healthy children. There are conflicting results regarding the low serum vitamin D level in epileptic children due to treatment with AED. Purpose: This study aimed to compare serum vitamin D level between healthy children and children with epilepsy receiving long-term AED treatment in Soetomo General Hospital. Methods: This was a cross-sectional study conducted in the pediatric neurology clinic of Soetomo general academic hospital from August 2018 to July 2019. Subjects are children ages 2-18 years with epilepsy receiving AED treatment for over 6 months (n=22), with healthy children as control (n=22). Peripheral serum 25-hydroxyvitamin D level were measured using enzyme-linked fluorescence assay (ElFA) method. The differences of those groups were analyzed by comparing the mean of 25-hydroxyvitamin D level of both groups using Anova and T-test (95% CI). Results: Low serum vitamin D level were identified in 27% children with epilepsy and 13% healthy children. The mean of serum 25-hydroxyvitamin D level in children with epilepsy and healthy children was 21.5 ng/ml (SD 8.41) and 34.3 ng/ml (SD 10.09), respectively. There was a significant difference between groups (p<0.05). Conclusion: Children with epilepsy receiving long-term AED treatment have lower level of serum 25-hydroxyvitamin D than healthy children. Keywords: epilepsy, antiepileptic drugs, 25-hydroxyvitamin D.

INTRODUCTIONEpilepsy is one of the pediatric neurology health problem in Indonesia. The incidence of new epilepsy cases in Soetomo academic hospital is 103 cases in 2013.1 long-term treatment with antiepileptic drugs (AED) requires monitoring of potential side effects, one of them is the decreasing in serum vitamin D level.2 low serum vitamin D level is also a global health problem. long-term consumption of AED is considered as a risk factor for vitamin D deficiency.3 Vitamin D has been known to have an important role in bone growth.4 Deficiency or insufficiency of vitamin D in children results in impaired linear bone growth. Several studies have shown decrease in vitamin D level due to the administration of antiepileptic drugs that affected growth of the children.5 Body height is a results of complex process of chondrocyte proliferation, chondrocyte hypertrophy, and endochondral ossification of bone growth plates which are influenced by various factors, such as vitamin D.6

Short stature is significantly more prevalent in children with epilepsy undergoing long-term antiepileptic treatment than the normal population.7 Short stature in children is big problem due to the risk of psychological and economic problem in the future.8 According to the stunting syndrome theory, a child with short stature will give birth to a baby with a low body length and small head circumference, causing a decline in intelligence in the next generation.6 Thus, low serum vitamin D level in children with epilepsy may affect the quality of the next generation in the future.6,8

The aim of this study is to compare serum vitamin D level between healthy children and children with epilepsy receiving long-term AED treatment in Soetomo general hospital.


RESEARCH

PATIENTS AND METHODSThis is a comparative cross-sectional study conducted from August 2018 to July 2019 in Soetomo General Hospital, Surabaya. The protocol was approved by Ethics Committee of Health Research Soetomo General Hospital Surabaya.

Subjects are children ages 2-18 years with epilepsy receiving AED treatment for over 6 months (n=22). The patients were excluded if they were overweight, obese, wasted, severely wasted, had moderate or severe malnutrition, bone mineralization disease, poor compliance on AED, and severe neurological dysfunction. Patients with vitamin D supplementation were also excluded. The family member of pediatric resident was recruited as healthy children on control group. Comprehensive informed consent was obtained from each legal representative of the patient.

Measurement of Serum 25-Hydroxyvitamin D LevelSerum 25-hydroxyvitamin D level from peripheral blood was measured using enzyme-linked fluorescence assay (ElFA) method with VIDAS® reagent. Vitamin D status is determined based on serum 25-hydroxyvitamin D level according to the Endocrine Society (deficiency <20 ng/ml, insufficiency 20-29 ng/ml, and deficiency >29 ng/ml).

Statistical AnalysisSPSS version 21.0 was used for statistical analysis. Chi-Square was used to evaluate data comparison between groups. Saphiro-Wilk test was used to assess data distribution. Anova and T-test were used for comparison of mean serum 25-hydroxyvitamin D level and vitamin D status between groups (p-value <0.05).

RESULTS46 children were participated in this study, but wo children were excluded because of technical difficulty on blood sample collection and insufficient of blood sample volume. Subjects were divided into two groups, children with epilepsy receiving AED for more than 6 months (n=22) and healthy children group (n=22). There was no difference in age, sex, milk consumption, mother educational background, and serum calcium level between groups. There was significant difference of hemoglobin level between groups. Based on Saphiro-Wilk test, data distribution between groups was normal (p>0.05). The characteristics of subjects are shown in Table 1.

Table 1. Baseline Characteristics of the Subjects

Characteristic Children with Epilepsy Healthy Children p*

Mean age (year ± SD) 8.5 ± 3.87 8.2 ± 3.79 0.429

Sex (boy:girl) 15:7 15:7 0.627

AED (n/%) -

Phenytoin 5/23 0 Phenobarbital 1/4 0 Valproic acid 5/23 0 Phenytoin + phenobarbital 6/27 0 Phenytoin + valproic acid 1/4 0 Phenobarbital + valproic acid 4/19 0Milk consumption per day (n) 0.326 <200 ml 9 4 200-<500 ml 6 8 500-<1000 ml 7 9 ≥1000 ml 0 1Mother educational background (n/%) 0.533 Junior high school 6/27 3/14 Senior high school 11/50 13/59 University 5/23 6/27

Mean duration of AED (month ± SD) 13.5 ± 5,67 0 -

Mean hemoglobin level (Z score ± SD) -1.5 ± 0.93 -0.8 ± 1.91 0.016

Mean serum calcium level (mg/dl ± SD) 9.0 ± 0.55 9.4 ± 0.49 0.342

* Statistical analysis using Chi-Square test


RESEARCH

Serum 25-hydroxyvitamin D level was measured in Clinical Pathology laboratory of Soetomo General Academic Hospital. There was a significant difference in serum 25-hydroxyvitamin D level and vitamin D status between groups (p <0.05). The results of serum 25-hydroxyvitamin D level and vitamin D status in both groups are shown in Table 2.

Table 2. The Mean of Serum 25-Hydroxyvitamin D Level

Characteristic Children with Epilepsy Healthy Childrenp

Mean of 25(oH)D level (ng/ml ± SD) 21,5±8,41 34,3±10,09 0.000*

Vitamin D status (n/%) 0.001** Sufficient 2/9 14/64

Insufficient 14/64 5/23

Deficient 6/27 3/13

Statistical analysis with *T-test and **Anova test

DISCUSSIONlow level of serum vitamin D are one of the health problems in children. Previous study examined serum 25-hydroxyvitamin D level at 48 districts in Indonesia to determine the prevalence of vitamin D deficiency and insufficiency in child population. Vitamin D insufficiency occurs in 38.76% children, while vitamin D deficiency occurs in 1.08% children.9 The result of this study showed that vitamin D insufficiency and deficiency are more prevalent in children with epilepsy receiving long-term AED treatment than in the healthy subjects in control group.

There are still different of opinions regarding the decrease of vitamin D level in children with epilepsy who are given long-term antiepileptic drugs. Several studies have concluded that the use of antiepileptic drugs is associated with low serum vitamin D level. However, other studies have produced different conclusions which stated that there is no association between the consumption of antiepileptic drug and serum 25-hydroxyvitamin D level.10 As seen in this study, there was a significant difference of serum 25-hydroxyvitamin D level between children receiving long-term AED treatment and control group.

Fong compared serum 25-hydroxyvitamin D level in children with epilepsy receiving long-term AED treatment and healthy children in Malaysia. The study proved that there was significant difference between groups.3 Vitamin D level are influenced by several factors, one of them is the process of vitamin D degradation. long-term administration of antiepileptic drugs activates pregnane X receptors which increase the enzyme activity of CYP24A1 and CYP3A4. The increasing activity of CYP24A1 and CYP3A4 enzymes results in higher vitamin D catabolism rate. Several studies have suggested that many antiepileptic drugs affect the activity of CYP24A1 and CYP3A4, thus increasing their activity.11 This enzyme inducing process thereby reducing vitamin D level in the blood.12

Study by Babayigit study showed different results. The study also compared serum 25-hydroxyvitamin D level in children with epilepsy receiving long-term AED treatment and healthy children. Data found that administration of long-term AED in children with epilepsy was not significantly reduce serum vitamin D level compared to healthy children. It is suspected that compensation mechanism of vitamin D catabolism preserve the serum 25-hydroxyvitamin D level in normal range.10

There were several limitations of this study, such as relatively small number of subjects. But from this study we can conclude that children with epilepsy receiving long-term AED treatment have lower level of serum 25-hydroxyvitamin D than healthy children.

Conflicts of InterestNo potential conflict of interest in this study.

AcknowledgmentsWe thank or colleague Ni luh Suwasanti for the measurement of serum 25-hydroxyvitamin D level in all subjects.


RESEARCH

DAFTAR PUSTAKA

1. Andrianti PT, Gunawan PI, Hoesin F. Profile of Epilepsy in Children and its Treatment Result in Dr Soetomo General

Hospital. Sari Pediatri. 2016;18:34-9.

2. Harivenkatesh N, Haribalaji N, David DC, Kumar CP. Therapeutic Drug Monitoring of Antiepileptic Drugs in a Tertiary

Care Hospital in India. Clin Neuropharmacol. 2015;38:1–5.

3. Fong CY, Riney CJ. Vitamin D Deficiency Among Children with Epilepsy in South Queensland. J Child Neurol.

2014;29:368–73.

4. Jones G. Extrarenal Vitamin D Activation and Interactions Between Vitamin D2, Vitamin D3, and Vitamin D Analogs.

Annu Rev Nutr. 2013;33:23–44.

5. Misra A, Aggarwal A, Singh o, Sharma S. Effect of Carbamazepine Therapy on Vitamin D and Parathormone in Epileptic

Children. Pediatr Neurol. 2010;43:320–4.

6. Millward DJ. Nutrition, Infection and Stunting: The Roles of Deficiencies of Individual Nutrients and Foods, and of

Inflammation, as Determinants of Reduced linear Growth of Children. Nutr Res Rev. 2017;1–23.

7. Guo CY, Ronen GM, Atkinson SA. long-Term Valproate and lamotrigine Treatment May be a Marker for Reduced

Growth and Bone Mass in Children with Epilepsy. Epilepsia. 2001;42:1141–7.

8. Bullinger M, Quitmann J, Power M, Herdman M, Mimoun E, DeBusk K, et al. Assessing The Quality of life of Health-

Referred Children and Adolescents with Short Stature: Development and Psychometric Testing of The QolISSY

Instrument. Health Qual life outcomes. 2013;11:76.

9. Valentina V, Sri N, Andarwulan N. Asupan Kalsium Dan Vitamin D Pada Anak Indonesia Usia 2 – 12 Tahun. Jurnal

Teknologi dan Industri Pangan. 2014;25:83–9.

10. Babayigit A, Dirik E, Bober E, et al., 2006. Adverse Effects of Antiepileptic Drugs on Bone Mineral Density, Pediatr.

Neurol.; vol. 35, no 04: pp.177–81.

11. Xin-He, Jiang P, Zhu W, Xue Y, li H, Dang R, et al. Effect of Antiepileptic Therapy on Serum 25(oH)D3 and 24,25(oH)2D3

level in Epileptic Children. Ann Nutr Metab. 2016;68:119–27.

12. Robien K, oppeneer SJ, Kelly JA, Hamilton-Reeves JM. Drug–Vitamin D Interactions. Nutr Clin Pract. 2013;28:194–208.


CONGENITALANALBUMINEMIAPutu Adi Santosa, Anik Widijanti, Hani Susianti, Sherly Intanwati, Rossy Meilani.Bagian Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya,

RSUD dr. Saiful Anwar Malang

ABSTRAK

Congenital analbuminemia (CAA) merupakan kelainan autosomal resesif yang langka, disebabkan oleh adanya kelainan pada kromosom nomor 4 yang mengodekan albumin. CAA ditandai dengan kadar serum albumin yang sangat rendah atau bahkan tidak ada. CAA didefinisikan sebagai kadar serum albumin <1 g/l dengan fungsi liver normal dan tanpa protein loss. Prevalensi CAA diperkirakan kurang dari 1 kasus per 1 juta kelahiran.

Kasus anak laki-laki berusia 10 tahun, dengan keluhan edema menyeluruh. Edema memberat sejak 1 bulan sebelumnya. Dua tahun sebelumnya pasien pernah didiagnosis dengan sindrom nefrotik, kemudian menjadi protein-losing enteropathy. Tidak ada keluhan batuk ataupun diare. Pasien memiliki riwayat alergi makanan. Pemeriksaan fisik: tampak sakit sedang, nilai Glasgow Coma Scale (GCS) E4V5M6, tekanan darah 90/50 mmHg, nadi 120x/menit, laju pernafasan 30x/menit, palpebral edema, shifting dullness, undulasi (+), edema nonpitting pada ekstremitas. Hasil pemeriksaan laboratorium menunjukkan leukositosis (neutrofilia), apusan darah tepi menunjukkan eritrosit hipokromik mikrositer anisositosis. Serum AAT 246 mg/dl, serum besi 28 µg/dl, TIBC 411 µg/dl, saturasi transferin 7%, IgE total 775,90 U/ml, serum GGT 88 U/l. Hasil Serum Protein Electrophoresis (SPE) menunjukkan hipoalbuminemia (1,4 g/dl), hipogammaglobulin (0,21 g/dl), total protein 2,91 g/dl. Hasil foto toraks menunjukkan pneumonia dengan efusi pleura dextra minimal. Overestimasi kadar serum albumin disebabkan pada metode bromocresol green (BCG), di mana alfa dan beta globulin terukur sebagai albumin. Kondisi CAA diperberat dengan alergi sehingga klinis mengarah kepada malnutrisi.

Data klinis dan laboratorium menunjang diagnosis CAA disertai sepsis dan anemia defisiensi besi. Saran penatalaksanaan terdiri dari kultur darah, pemeriksaan kadar procalcitonin, biopsi limfonodi inguinal, analisis sekuens DNA, serta analisis cairan pleura dan cairan asites.

Kata kunci: congenital analbuminemia, sepsis, anemia defisiensi besi

ABSTRACT

Congenital analbuminemia (CAA) is a rare autosomal recessive disorder, characterized by the absence or very low level of serum albumin (human serum albumin/HSA) as a result of defect on chromosome 4 which encodes albumin. It is defined as albumin level <1 g/l with normal liver function and the absence of protein loss.1,2 Estimated CAA prevalence is less than 1 in 1 million.


CASE REPORT

A 10-year-old boy suffered from generalized edema that got worsened since last month. The patient had been misdiagnosed with nephrotic syndrome 2 years earlier, and then became protein-losing enteropathy. Neither cough nor diarrhea were reported. The patient had history of food allergy. Physical examination showed moderately ill condition, Glasgow Coma Scale (GCS) score E4V5M6, blood pressure 90/50 mmHg, pulse 120 x/min, respiratory rate 30x/min, palpebral edema, shifting dullness, undulation (+), with nonpitting edema on the extremities. Laboratory findings: leukocytosis (neutrophilia), peripheral blood smear showed hypochromic microcytic anisositosis erythrocyte. AAT serum 246 mg/dl, GGT serum: 88 U/l, iron serum 28 µg/dl, TIBC 411 µg/dl, transferrin saturation 7%, total IgE 775,90 U/ml. Serum Protein Electrophoresis (SPE) results were hypoalbuminemia (1,4 g/dl), hypogammaglobulinemia (0,21 g/dl), and total protein 2,91 g/dl. Chest X-ray showed pneumonia with minimal right pleural effusion. overestimation of serum albumin level was caused by alpha and beta globulin that were detected as albumin in bromocresol green (BCG) methods. CAA aggravated with by allergy caused malnutrition in this patient.

These data support the diagnosis of CAA with sepsis and iron deficiency anemia. Suggestion for the management consist of blood culture, procalcitonin level measurement, inguinal lymph node biopsy, DNA sequence analysis, also analysis of pleural and ascites fluid.

Key word : congenital analbuminemia, sepsis, iron deficiency anemia

PENDAHULUAN

Congenital analbuminemia (CAA) merupakan kelainan autosomal resesif yang langka, disebabkan oleh adanya kelainan pada kromosom 4 yang mengode albumin. CAA ditandai dengan kadar serum albumin (human serum albumin/HSA) yang sangat rendah atau bahkan tidak ada. Kelainan ini secara konvensional didefinisikan sebagai kadar serum albumin <1 g/dl dengan fungsi liver normal dan tanpa disertai dengan protein loss1,2. Insiden CAA diperkirakan kurang dari 1 kasus setiap 1 juta kelahiran hidup, tanpa predileksi terhadap jenis kelamin dan ras. Dari 39 kasus yang ditemukan, 16 kasus di antaranya terjadi pada anak3.

Walaupun secara fisiologis fungsi HSA sangat beragam4, kondisi ketiadaan albumin ini relatif masih dapat ditoleransi oleh tubuh, kecuali pada kasus yang disertai dengan hiperlipidemia, edema minor, dan fatigue. Umumnya penderita analbuminemia hanya menunjukkan beberapa gejala ringan3,5,6. Gejala yang relatif ringan ini disebabkan oleh adanya mekanisme kompensasi berupa peningkatan protein plasma yang lain oleh biosintesis hati7,8. CAA disebabkan oleh kegagalan gen membuat kode HSA yang berlokasi di kromosom 4 dan terpisah menjadi 15 exon oleh 14 intron yang mengintervensi9. Identifikasi dari mutasi multipel yang menyebabkan analbuminemia menunjukkan bahwa penyakit ini merupakan kelainan genetik heterogenous. Enam dari rangkaian mutasi ini menunjukkan keterlibatan stop codons10-13, dan dua di antaranya menyebabkan splicing defect sehingga menyebabkan terminasi prematur pada translasi14,15. Kesemuanya dapat ditemukan pada fase homozygous.

Diagnosis CAA didasarkan pada anamnesis, temuan klinis, serta pemeriksaan laboratorium. Gejala klinis yang timbul pada CAA tidak terlalu spesifik, meliputi edema ringan, hipotensi dan fatigue dengan disertai hiperlipidemia atau hiperkolesterolemia dan peningkatan titer kolesterol lDl1,3. Penurunan kadar albumin terkompensasi oleh tekanan darah yang rendah dan peningkatan kadar serum globulin, yang diasumsikan dapat menggantikan fungsi albumin sebagai protein pembawa1,3. Kondisi ini sangat langka, meskipun prevalensi yang sebenarnya mungkin tidak diketahui dengan pasti dikarenakan gejalanya yang yang tidak khas dan asimptomatis. Sampai saat ini, sekitar 51 kasus dilaporkan di seluruh dunia pada 43 keluarga dan dicatat kronologisnya pada register kasus analbuminemia4.

Diagnosis klinis berdasarkan kadar albumin yang rendah dengan hampir tidak ditemukannya band albumin sama sekali pada pemeriksaan serum protein electrophoresis (SPE) konvensional, tanpa adanya protein loss dari ginjal ataupun saluran cerna, disfungsi liver, atau penyebab yang lebih jarang seperti kelainan neurologis berupa early-onset ataxia disertai apraxia ocular motor. Pada umumnya, albumin tidak selalu benar-benar tidak ditemukan pada penderita, namun masih ada tetapi dengan kadar yang rendah yaitu sekitar 0,1–1,0 g/l3,4,9,10. CAA merupakan kelainan autosomal resesif yang diturunkan dari abnormal albumin allele dari kedua orang tua. Kondisi ini muncul secara homozygous atau compound heterozygous3,4. Pada keadaan heterozygous, allele tunggal yang normal dapat memproduksi sekitar setengah dari produksi albumin walaupun allele pasangannnya tidak berfungsi, dan penderita yang menderita kelainan semacam ini pada umumnya memiliki kadar albumin sedikit di bawah nilai normal (sekitar 3,0–3,5 g/l)1.

Kompensasi dari rendahnya kadar albumin adalah peningkatan sintesis imunoglobulin dan protein serum yang lain seperti ceruloplasmin, fibrinogen, transferrin dan apo-B. Diagnosis CAA yang cepat dapat terhambat bila metode pemeriksaan serum albumin yang digunakan


CASE REPORT

salah mendeteksi kadar albumin yang sebenarnya.

Pada laporan kasus ini dibahas mengenai kasus seorang pasien anak laki-laki dengan CAA yang disertai sepsis dan anemia defisiensi besi. Pada awalnya, pasien sempat didiagnosis dengan sindrom nefrotik pada tahun 2012, kemudian didiagnosis dengan protein-losing enteropathy di awal tahun 2015. Penegakan diagnosis CAA didasarkan pada gambaran klinis dan pemeriksaan laboratorium. Tujuan dari penulisan ini adalah untuk memperdalam pemahaman mengenai kelainan CAA yang jarang dijumpai

KASUS

Seorang anak laki-laki berusia 10 tahun datang ke rumah sakit tipe A dengan keluhan edema menyeluruh. Edema dilaporkan memberat sejak 1 bulan sebelumnya. Dua tahun yang lalu pasien didiagnosis dengan sindrom nefrotik di rumah sakit daerah, lalu diberi pengobatan dengan steroid dan suplemen oral untuk meningkatkan sintesis albumin. Setelah itu, awal tahun 2015 pasien dirujuk ke rumah sakit tipe A, dan mendapatkan diagnosis protein-losing enteropathy (PlE) karena dijumpai peningkatan alpha 1-antitrypsin tinja pada saat pemeriksaan. Ternyata pada waktu itu terdapat kesalahan dalam pemeriksaan laboratorium, di mana yang diukur adalah alpha 1-antitrypsin serum dan bukan alpha 1-antitrypsin tinja, sehingga diagnosis protein-losing enteropathy tereliminasi. Tidak dilaporkan adanya riwayat batuk, pilek, ataupun diare. Pasien memiliki riwayat alergi makanan, yaitu alergi terhadap ayam dan telur. Pada penelurusan riwayat penyakit terdahulu pasien pernah dirawat dua kali di RS daerah dengan keluhan yang sama dan diberi terapi transfusi albumin. Pasien sering masuk RS karena batuk berat yang diduga akibat alergi. Pada pemeriksaan fisik pasien mulai menunjukkan manifestasi klinis berupa asites. Riwayat penyakit dalam keluarga: pasien adalah anak ketiga dari empat bersaudara, anak terakhir lahir dengan sindrom Down. Tidak ada riwayat infeksi tuberculosis dalam keluarga.

Pada pemeriksaan fisik didapatkan pasien tampak sakit sedang, kesadaran compos mentis, tekanan darah 90/50 mmHg, nadi 120 x/menit, laju pernafasan 30 x/menit, berat badan 25 kg (sesuai untuk anak berumur 7 tahun), tinggi badan 117 cm (sesuai untuk anak berumur 7 tahun). Pada pemeriksaan kepala didapatkan edema palpebra. Pemeriksaan leher dalam batas normal. Tidak ada pembesaran kelenjar getah bening. Pemeriksaan jantung dan paru dalam batas normal. Pada pemeriksaan abdomen, hepar dan limpa tidak teraba, namun didapatkan shifting dullness dengan undulasi positif. Pemeriksaan ekstremitas menjumpai adanya edema nonpitting.

Pemeriksaan laboratorium menunjukkan peningkatan serum alpha 1-antitrypsin (AAT) 246 mg/dl (N 93,1-125,5 mg/dl), serum besi 28 µg/dl, TIBC (Total Iron Binding Capacity) 411 µg/dl, saturasi transferrin menurun sampai 7%, IgE total meningkat 775,90 U/ml, serum GGT 88 U/l. Hasil Serum Protein Electrophoresis (SPE) menunjukkan hipoalbuminemia 1,4 g/dl, hipogammaglobulinemia 0,21 g/dl, total protein rendah 2,91 g/dl. Hasil foto thorax menunjukkan pneumonia dengan efusi pleura dextra minimal.

Pemeriksaan darah rutin menunjukkan kadar Hb 11,0 g/dl, PCV 33,20%. Jumlah eritrosit 4,17 juta /μL, jumlah lekosit 16.340/μL, jumlah trombosit 411.000/μL, MCV 33,20%, MCH 26,4 fl, MCHC 26,4 pg, MCHC 33,1 g/dl, RDW 17,7%, retikulosit 1,94%. Hasil hitung jenis 0/0/0/95/3/2. Evaluasi apusan darah tepi menunjukkan eritrosit anisositosis mikrositik hipokromik, leukosit kesan jumlah meningkat dengan netrofilia, trombosit kesan jumlah normal.

Pemeriksaan kimia darah rutin menunjukkan SGoT 34 U/l, SGPT 34 U/l, gula darah sewaktu 76 mg/dl, ureum 30,80 mg/dl, kreatinin 0,43 mg/dl, kolesterol total 147 mg/dl, trigliserida 136 mg/dl, HDl kolesterol rendah 34 mg/dl, lDl kolesterol 97 mg/dl, albumin rendah 2,95 g/dl, globulin 1,11 g/dl, total protein rendah 4,06 g/dl, bilirubin direk 0,11 mg/dl, bilirubin total 0,24 g/dl, gamma GT 88 U/l, alkali fosfatase 140 U/l. Di hari lain dilakukan pengukuran albumin serum dengan metode bromocresol green (BCG) didapatkan hasil 2,4 g/dl, di mana hasil ini tak sesuai dengan hasil SPE yang menunjukkan kadar albumin 1,4 g/dl (pemeriksaan menggunakan sampel yang sama).

Hasil urinalisis dalam batas normal, natrium 132 mmol/l, kalium 4,04 mmol/l, klorida 117 mmol/l. Kalsium sudah dikoreksi terhadap albumin 9,2 mg/dl, lDH 401 U/l. PPT & APTT dalam batas normal, ASTo negatif, IgE total meningkat 775,90 IU/ml, ANA test negatif 0,20; anti-dsDNA negatif 8,20 IU/ml.


CASE REPORT

Tabel 1. Hasil pemeriksaan laboratorium elektroforesis protein serum

Elektroforesa protein (5/03) - RSSA

Albumin 1,4 g/dl 3,50–5,01

α1-globulin 0,21 g/dl 0,14–0,43

α2-globulin 0,55 g/dl 0,43–1,21

β-globulin 0,44 g/dl 0,53–1,28

γ-globulin 0,21 g/dl 0,70–1,50

Total protein 2,91 g/dl

Rasio A/G 1,05

Kesimpulan Malignansi dengan penurunan gamma globulin dengan diferensial diagnosis inflamasi kronik

Hasil Pemeriksaan Penunjang Lain : Hasil pemeriksaan foto rontgen toraks pada tanggal 30 Januari menunjukkan adanya pneumonia dengan efusi pleura dextra minimal. Hasil CT-scan abdomen tanggal 30 Januari menunjukkan adanya hepatosplenomegali yang tidak teraba, fibroinfiltrat di segmen keempat dan kelima paru, yang sesuai dengan gambaran pneumonia. Dari hasil endoskopi didapatkan adanya edema mukosa pada gaster dengan duodenum yang ‘aphtous’ dan dari hasil biopsi duodenum didapatkan adanya inflamasi kronis gaster dengan metaplasia pada intestinal serta penyebaran eosinofil. Dari hasil pemeriksaan tes Mantoux pada tanggal 15 Januari, USG abdominal pada tanggal 16 Januari, dan biopsi renal pada tanggal 16 Januari tidak dijumpai adanya abnormalitas. Sementara itu dari hasil pemeriksaan mikrobiologi sputum pada tanggal 20 Januari , didapatkan adanya bakteri Pseudomonas aeruginosa pada kultur sputum.

DISKUSIPada pasien ini didapatkan kadar albumin yang rendah dengan faal hati normal serta tidak ada kehilangan protein melalui ginjal maupun sistem gastrointestinal, maka pasien didiagnosis dengan congenital analbuminemia (CAA). Pada kasus CAA di mana kadar albumin di dalam tubuh rendah, maka terjadi serangkaian mekanisme kompensasi, termasuk peningkatan produksi beberapa protein lain, peningkatan waktu paruh protein serta pengaturan gradien tekanan osmotik dan hidrostatik1. Pada kondisi ketiadaan albumin, sel hati berkompensasi dengan meningkatkan biosintesis protein plasma lain seperti alfa, beta dan gamma globulin5. Protein-protein ini akan meningkatkan kadar protein total serum, berkontribusi terhadap tekanan osmotik dan bahkan diduga dapat menggantikan sebagian peran albumin11. Jika serum albumin kembali pada nilai rentang normal, peningkatan regulasi kompensasi akan berhenti dan protein yang terlibat didalamnya akan kembali ke nilai normal. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa waktu paruh infus albumin pada penderita CAA memanjang hingga empat kali lipat, dengan disertai penurunan laju degradasi albumin serum2,12,13. Gradien tekanan osmotik dijaga oleh kompensasi berupa peningkatan protein plasma, peningkatan filtrasi cairan transkapiler dan drainase aliran pembuluh limfa, sementara penurunan gradien tekanan hidrostatik dipengaruhi oleh penurunan tekanan kapiler darah dan peningkatan tekanan hidrostatik interstisial1. Diagnosis analbuminemia bisa ditegakkan bila ada hipoproteinemia persisten dengan fungsi hepatik yang normal tanpa adanya bukti protein loss yang disebabkan oleh kelainan renal atau sistem gastrointestinal. Diagnosis pada umumnya ditegakkan dengan pemeriksaan serum protein electrophoresis (SPE) yang menunjukkan tidak adanya band albumin. Diagnosis cepat dari analbuminemia dapat terhambat bila metode pemeriksaan serum albumin salah menunjukkan keberadaan albumin yang sesungguhnya, seperti yang terjadi pada kasus ini, di mana awalnya albumin hanya diperiksa dengan metode konvensional bromocresol green (BCG) yang menunjukkan hasil kadar albumin 2,4 g/l tanpa pemeriksaan SPE. Setelah SPE dilakukan dengan sampel yang sama, diperoleh kadar albumin hanya sebesar 1,4 g/l, atau jauh lebih rendah jika albumin terukur dengan benar. Pada metode pengukuran dengan BCG, selain albumin, alfa dan beta globulin juga terukur sebagai albumin, sehingga pada penyakit tertentu hasilnya dapat tinggi palsu dan dapat menyebabkan keterlambatan diagnosis seperti pada kasus pasien tersebut.

Pada pasien ini ditemukan adanya hipoalbuminemia yang persisten meski telah diberikan terapi dengan suplemen oral untuk meningkatkan sintesis albumin dalam jangka waktu yang cukup lama, dengan fungsi liver yang normal tanpa adanya bukti protein loss baik dari renal maupun saluran cerna. oleh karena itu, pasien didiagnosis suspect CAA dengan diagnosis banding malnutrisi kronis. Sekitar dua tahun sebelumnya, pasien sempat didiagnosis dengan sindrom nefrotik dan diterapi karena edema menyeluruh yang dideritanya, juga diberikan pengobatan corticosteroid dan suplemen oral untuk meningkatkan sintesis albumin. Pada awal tahun penderita mengalami sakit yang


CASE REPORT

serupa, kemudian dirujuk ke RS tipe A, dan didiagnosis sebagai protein-losing enteropathy (PlE) setelah dijumpai peningkatan alpha 1-antitrypsin (AAT) yang diduga berasal dari spesimen fecal, namun ternyata kadar alpha 1-antitrypsin (AAT) tersebut berasal dari serum, bukan dari fecal, sehingga diagnosis PlE tereliminasi.

Pemberian terapi corticosteroid sejak pasien didiagnosis dengan sindrom nefrotik dapat menjadi salah satu kemungkinan penyebab hipoalbuminemia dan hipogammaglobulinemia yang menetap, selain juga salah satu faktor yang dapat menyebabkan infeksi berulang. Akibat dari rendahnya kadar albumin, maka akan terjadi peningkatan kadar alfa1, alfa2 dan beta globulin sebagai kompensasi, yang diduga dapat menggantikan sebagian peran albumin baik untuk mempertahankan tekanan osmotik maupun meningkatkan kadar total protein serum.

Kadar albumin serum pasien dilaporkan pernah mencapai >2 g/dl pada bulan Maret, yang disebabkan oleh penggunaan metode pemeriksaan albumin serum dengan menggunakan bromocresol green (BCG), di mana pada kondisi serum albumin dengan kadar rasio albumin:globulin rendah, seperti pada sindrom nefrotik, hasilnya bisa menjadi positif palsu. Hal ini disebabkan karena alfa dan beta globulin juga terhitung sebagai albumin, sehingga dijumpai hasil pemeriksaan albumin serum 2,4 g/dl. Nilai tersebut jauh lebih tinggi dari hasil pemeriksaan dengan serum protein electrophoresis (SPE) yang hanya mendapatkan kadar albumin sebesar 1,4 g/dl.

Waktu paruh albumin diketahui berada di rentang 16-20 hari, sehingga pada hari pertama setelah pemberian albumin intravena, kadar albumin dalam serum seharusnya meningkat lebih dari 50% pada kompartemen intravaskular, namun pada pasien ini kadar serum albumin tetap rendah, dengan fungsi hati normal dan tanpa adanya bukti protein loss dari renal ataupun saluran cerna (proteinuria negatif, serum alfa dan beta globulin serta alpha 1-antitrypsin meningkat). Hipoalbuminemia yang persisten pada pasien ini diduga juga disebabkan oleh pemberian terapi corticosteroid dalam jangka panjang, di mana corticosteroid diduga dapat meningkatkan degradasi albumin.

Dari hasil pemeriksaan SPE pada pasien ini, didapatkan band albumin sekitar 50%, padahal secara teoritis, pada kasus CAA hasil SPE hampir tidak akan mendapatkan band albumin atau kadar albumin serum akan kurang dari 1 g/dl. Hal ini dapat disebabkan oleh pemberian suplemen oral untuk meningkatkan sintesis albumin serta infus albumin intravena.

Di sisi lain, pemberian terapi corticosteroid bukan satu-satunya penyebab hipoalbuminemia persisten (karena pada hipoalbuminemia berat seharusnya kadar globulin akan meningkat sebagai kompensasi). Kondisi ini diduga dipengaruhi juga oleh malnutrisi kronis, berupa rendahnya asupan protein yang menyebabkan mekanisme kompensasi dengan cara peningkatan kadar globulin menjadi terhambat. Kecurigaan ini didukung dengan hasil biopsi duodenum yang menunjukkan adanya eosinofilia pada duodenum yang dapat disebabkan oleh alergi makanan (didukung dengan hasil pemeriksaan serum IgE yang tinggi) atau infeksi yang dipicu oleh kondisi immunocompromise disertai hipogammaglobulinemia karena penggunanan corticosteroid yang lama.

Kemungkinan lain adalah kurangnya perhatian dari orang tua penderita tentang status nutrisi pasien karena adik pasien merupakan anak dengan sindrom Down, yang relatif membutuhkan perhatian lebih banyak. Pada pasien juga didapatkan hepatosplenomegali yang tidak teraba pada pemeriksaan fisik namun terlihat pada CT-scan abdomen. Dari anamnesis tidak ditemukan adanya kecurigaan yang mengarah ke sana. Fungsi hati terpantau normal, walaupun pada pemeriksaan fisik terlihat adanya asites. Oleh karena itu, perlu dilakukan analisis cairan asites untuk mengetahui etiologinya. Kondisi splenomegali pada kasus ini juga belum ditemukan patofisiologinya, sehingga perlu dilakukan pemeriksaan lebih lanjut.

KESIMPULANKesimpulan dari kasus ini adalah adanya congenital analbuminemia (CAA) yang diperberat dengan alergi makanan dan kurangnya perhatian dari orang tua pasien yang berujung pada malnutrisi kronis, sehingga terjadi kesalahan proses diagnosis dan medication error berupa terapi dengan corticosteroid yang memperberat hipoalbuminemia.


CASE REPORT

DAFTAR PUSTAKA

1. Koot BG, Houwen R, Pot DJ, Nauta J. Analbuminemiakongenital: biochemical and clinical implications. A case report

and literarture review. European Journal Pediatric 2004; 163:664-70

2. Peters T Jr. All about albumin : biochemistry, genetics and medical applications. orlando, Fl:Academic Press, 1996:432

3. Campagna, Filomena et al. Analbuminemiakongenital attributable to compound heterozygosity for Novel Mutations in

the albumine gene. Clinical Chemistry 2005;51(7):1256

4. Watkins S, Madison l, Galliano M, Minchiotti l, Putnam FW. Analbuminemia:three cases resulting from different point

mutations in the albumingene, Proc Natl Acad Sci U S A 1994;91(21):9417

5. Gossi B, Kleinert D, Gossi U. A further case of analbuminemia, Schwiez Med Wochenschr; 2000; 130(9):583

6. Toye JM, lemire G, Baerg Kl. Perinatal and childhood morbidity and mortality in Analbuminemiakongenital.

Paediatric Child Health 2012;17(6):e20-e23

7. Peters T. Albumin Website: Register of Analbuminemia.www.albumin.org (Accessed on July 7, 2010)

8. lyon AW, Meinert P, Bruce GA, laxdal VA, Salkie Ml. Influence of methodology on the detection and diagnosis of

Analbuminemiakongenital. Clinical Chemistry 1998;44(7):2365

9. Del Ben M, Angelico F, loffredo l, Violi F. Treatment of a patient with Analbuminemiakongenital with atorvastatin and

albumin infusion. World Journal Clinical Cases. 2013 April 16;1(1):44-8

10. Galliano M, Campagnoli M, Rossi A, et al. Molecular diagnosis of analbuminemia : A novel mutation identified in two

Amerindian and two Turkish families. Clinical Chemistry; 2002;48(9):844

11. Le Carrer, Didier. Serum Protein electrophoresis and immunofixation : illustrated interpretations. Laboratories Sebia.

Hatier.1994;2:20-1

12. Buehler, B.A. Hereditary disorder of albumin synthesis. Annals of clininal and laboratory sciemce. 1978;8(4):283-6

13. Vorechovsky I. Aberrant 3’ splice sites in human diseasegenes: mutation pattern, nucleotide structure and

comparison of computational tools that predict their utilization. Nucleic Acids Res 2006;34:4630-41.

14. Minchiotti l, Galliano M, Caridi G, Kragh-Hansen U, Peters T Jr. Congenital analbuminaemia: Molecular defects and

biochemical and clinical aspects. Biochim Biophys Acta 2013;1830:5494-502.

15. Ruho MS, Greene MW, Peters T. location of the mutation site in the frst two reported cases of analbuminemia.Clin

Biochem 2010;43:525-7.

http://www.albumin.org


lIPATAN PERTAMA

lIPATAN KEDUA

BARANG CET AKAN

Stapler di sin i

Perangko

Kepada:

Redaksi CME MEDICINUS

Gedung Titan Center Lt. 1 0

Jl. Boulevard Bintaro blok

B7/B1 No. 0 5

Bintaro Jaya Sektor 7

Tangerang Selatan 15224

BIODATA(gunakan huruf cetak dan tulis dengan jelas)

NAMA lENGKAP (beserta titel lengkap)*:

AlAMAT*:

KoTA*:

EMAIl* :

KoTA*: No. TElEPoN* :

DoKTER UMUM/GP* DoKTER SPESIAlIS* :

No. ANGGoTA IDI/PoGI/IDAI*:

* Wajib diis i


MEDICAL REVIEW

Lymphedema:Diagnosis dan Terapi

Medisa PrimasariResiden Bedah Plastik Rekonstruksi dan Estetik Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga/

RSUD Dr. Soetomo, Surabaya

Abstrak Lymphedema merupakan kondisi akibat gangguan transportasi aliran limfa yang menyebabkan terjadinya akumulasi cairan limfatik di ruang interstitial. Gangguan transportasi aliran limfa dapat disebabkan oleh kelainan kongenital ataupun yang didapat, seperti akibat trauma, infeksi, keganasan, dan pascatrombosis vena. Tindakan yang dapat dilakukan untuk mencegah komplikasi dan progresi penyakit berupa terapi non-operatif dan terapi operatif. Terapi konservatif yang dilakukan berupa edukasi perawatan kulit, manual lymphatic drainage (MlD), kompresi dengan short-stretch bandage, serta latihan ringan. Adapun terapi pembedahan dilakukan pada kondisi berat dan mengalami gangguan fungsional yang tidak membaik dengan terapi non-operatif. Pada lymphedema derajat awal, terapi yang dapat dilakukan adalah metode fisiologis seperti lympholymphatic bypass, lymphovenous bypass serta transfer kelenjar limfa; sedangkan pada lymphedema berat dengan jumlah jaringan fibroadiposa yang tinggi, digunakan metode reduksi yang terdiri dari eksisi langsung atau liposuction.

Kata kunci: lymphedema, lympholymphatic bypass, lymphovenous bypass, transfer kelenjar limfa, terapi lymphedema

PendahuluanLymphedema merupakan kondisi yang terjadi akibat gangguan transportasi aliran limfa yang menyebabkan terjadinya akumulasi cairan limfatik di ruang interstitial. Kondisi ini menyebabkan pembengkakan pada satu atau beberapa area tubuh. Lymphedema dapat terjadi pada ekstremitas, batang tubuh, perut, kepala dan leher, genitalia eksterna serta pada organ dalam.1

Lymphedema dapat terjadi secara primer (lymphedema primer) akibat dari gangguan sistem limfa secara kongenital, atau secara sekunder (lymphedema sekunder) akibat faktor lain seperti infeksi dan keganasan.2 Di Amerika Serikat, sebanyak 20-50% pasien kanker payudara dengan eksisi total kelenjar limfa aksila saat masektomi mengalami lymphedema.3,4

Terapi untuk lymphedema dapat berupa terapi non-operatif dan terapi operatif. Terapi non-operatif paling sederhana dimulai dari edukasi tentang perawatan kulit dan elevasi kaki yang bisa dilakukan secara berkelanjutan oleh pasien sendiri hingga terapi yang harus dilakukan dengan bantuan dan pengawasan tenaga medis. Pemahaman klinisi tentang tujuan terapi serta derajat lymphedema dapat membantu efektifitas dalam tatalaksana lymphedema.5

Lymphedema merupakan kondisi yang kronis dan progresif sehingga jika tidak ditangani dengan baik, akan menyebabkan masalah dalam aktivitas fisik dan gangguan psikologis.2,3 Pendekatan multidisiplin harus dilakukan pada pasien dengan lymphedema secara holistik. Kerjasama yang baik dalam tatalaksana antara spesialis kedokteran fisik dan rehabilitasi, kulit, bedah plastik/vaskular, serta fisioterapis, ahli gizi dan psikolog dapat membantu pasien mencapai kualitas hidup yang optimal.2 Walaupun belum ada terapi definitif yang dapat menyembuhkan lymphedema, penegakan diagnosis serta tatalaksana yang sesuai dapat mencegah progresi serta komplikasi yang dapat terjadi.5

Patogenesis dan Etiologi lymphedemaLymphedema terjadi akibat dari akumulasi cairan kaya protein pada rongga interstitial. Pada individu yang normal, pembuluh darah kapiler mendorong cairan ke ruang interstitial, yang kemudian sebagian besar cairan di ruang interstitial akan kembali ke pembuluh darah


MEDICAL REVIEW

kapiler. Sistem limfa bertugas untuk menghilangkan cairan yang tersisa dari ruang interstitial. Namun jika terjadi gangguan transportasi pada pembuluh limfa, maka dapat terjadi akumulasi cairan kaya protein di ruang interstitial.6

Penyebab dari lymphedema dibagi menjadi dua yaitu genetik/kongenital (lymphedema primer) atau akibat dari faktor sekunder (lymphedema sekunder), seperti trauma, infeksi, keganasan, atau pascatrombosis vena (bagan 1).3 Faktor genetik yang menyebabkan lymphedema primer adalah mutasi dari beberapa gen yang berpengaruh dalam pembentukan saluran limfa, seperti GJC2, FoXC2, CCBE1, VGFR-3, PTPN14, GATA2, and SoX18.2 Lymphedema primer yang terjadi pada awal kelahiran hingga sebelum usia 35 tahun disebut sebagai lymphedema praecox (angka kejadian 65-80%), sedangkan jika manifestasi klinis muncul di atas usia 35 tahun maka disebut lymphedema tarda.3

Trauma sebagai akibat dari terapi kanker atau reseksi kulit, luka bakar, dan paparan radiasi pada pembuluh limfa dapat menjadi penyebab terjadinya lymphedema.3 Selain kanker payudara, terapi untuk keganasan lain seperti melanoma, sarcoma, serta keganasan pada ginekologi, kepala-leher serta urologi berhubungan dengan angka kejadian lymphedema sebanyak 17%.4 Namun demikian, infeksi filariasis masih menjadi penyebab tertinggi terjadinya lymphedema di negara berkembang.4

Bagan 1. Etiologi penyebab terjadinya lymphedema.3

Tanda Klinis dan Penegakan Diagnosis

Pasien dengan lymphedema akan merasakan gejala seperti nyeri, pembengkakan disertai rasa berat, penurunan fungsi anggota tubuh, serta penurunan kualitas hidup.4 Jika tidak segera mendapatkan penanganan, penumpukan cairan limfa dalam waktu lama akan menstimulasi fibroblast, adiposit, keratinosit, serta infiltrasi neutrophil dan kolagen yang menyebabkan terjadinya permasalahan pada kulit seperti fibrosis limfostatik, pengerasan lapisan kulit, papilloma, serta lipatan kulit semakin dalam, serta infeksi yang berulang seperti selulitis atau limfangitis.4,7

Perubahan dari jaringan ikat subkutan, tekstur, serta suhu pada kulit dapat dievaluasi lebih dalam dengan palpasi. Ketebalan dari lapisan dermis dan terjadinya fibrosis dapat dinilai dengan Stemmer’s sign. Jika kulit pada dorsum jari tangan atau ibu jari kaki tidak bisa diangkat dengan mudah, maka dapat diartikan Stemmer’s sign positif, yang menandakan terdapat fibrosis pada lapisan kulit. Namun demikian, hasil negatif tidak mengekslusi kemungkinan adanya lymphedema.2

Pengukuran lingkar dan volume anggota tubuh sering digunakan dalam diagnosis dan melihat progresi dari penyakit. Pengukuran dilakukan pada lokasi yang dicurigai mengalami pembengkakan dan kemudian dibandingkan dengan sisi kontralateralnya. Jika lebih dari sama dengan 2 cm atau 200 ml lebih maka bisa dikonfimasi adanya pembengkakan.4

Dalam menetukan derajat dari lymphedema, International Society of Lymphology (ISl) membagi menjadi 4 tingkatan berdasarkan tampilan klinis, diameter edema, dan dengan atau tanpa adanya pitting edema (tabel 1).5


MEDICAL REVIEW

Tabel 1. Klasifikasi derajat lymphedema berdasarkan tampilan klinis dan pitting edema berdasarkan International Society of Lymphology (ISl).5

Derajat Keterangan

0 (Latent lymphedema)Pasien dengan kerusakan pada pembuluh darah limfa dan terdapat gejala lymphedema namun tidak terdapat perubahan volume/lingkar anggota tubuh

1 (Spontaneously reversible)Terdapat pembengkakan anggota tubuh yang dapat diukur serta terdapat pitting edema yang membaik dengan penekanan

2 (Non-spontaneously reversible)Terdapat pembengkakan anggota tubuh akibat deposisi jaringan adiposa dan jaringan ikat yang tidak membaik dengan tekanan

3 (Lymphostatic elephantiasis) End-stage disease dengan pembengkakan berat dan perubahan pada kulit

Dalam beberapa kasus, penegakan diagnosis lymphedema memerlukan pemeriksaan penunjang (bagan 2). Lymphoskintigraphy merupakan salah satu pemeriksaan radiologis tambahan yang dapat digunakan untuk mendiagnosis lymphedema. Dengan menyuntikkan radiolabeled colloid pada area yang akan diperiksa, kemudian transportasi cairan limfa diikuti dengan menggunakan gamma counter. Selain lymphoskintigraphy, pemeriksaan radiologis lain yang bisa dilakukan adalah dengan menggunakan MRI, CT-scan dan USG. Pada MRI dan CT scan, lymphedema menunjukkan gambaran sarang lebah pada subkutan. Pemeriksaan non-invasif lain yang dapat digunakan adalah dengan menggunakan tonometer jaringan, perometri dan bioimpendance spectroscopy.3

Bagan 2. Bagan penegakan diagnosis lymphedema.2,3,4,7


MEDICAL REVIEW

Terapi KonservatifComplex decongestive therapy (CDT) merupakan rangkaian terapi yang digunakan dalam tatalaksana lymphedema sekunder. Prinsip yang digunakan dalam CDT bertujuan untuk memperlancar aliran limfa dengan melakukan pemijatan dan kompresi pada area yang mengalami pembengkakan.4 Secara umum, CDT dibagi menjadi 2 fase, yaitu fase intensif yang dilakukan setiap satu atau dua kali sehari selama 4-6 minggu serta fase pemeliharaan yang dilakukan oleh pasien sendiri. Pada fase intensif, pasien diberikan edukasi perawatan kulit, terapi manual lymphatic drainage (MlD), kompresi dengan short-stretch bandage, serta latihan ringan.3

Edukasi tentang cara merawat kulit penting untuk dilakukan pada kedua fase CDT. Beberapa edukasi yang penting untuk diberikan meliputi2:

• Penggunaan pelembab • Menghindari trauma• Menghindari terapi panas ataupun sauna• Menghindari pemasangan akses intravena pada lokasi yang mengalami edema• Menggunakan alas kaki atau pelindung saat beraktivitas untuk menghindari gigitan serangga, atau iritasi dari zat kimia

(detergen, cairan pembersih lantai, dan lain-lain)• Menggunakan pembersih badan yang lembut, tidak mengandung sabun, dengan pH netral untuk mencegah terjadinya

selulitis pada kulit yang mengering Manual lymphatic drainage (MlD) merupakan terapi utama pada fase ini. Prinsip yang digunakan dalam terapi ini adalah

memberikan pijatan lembut ke arah proksimal. Tindakan pemijatan ini dimaksudkan untuk meregangkan saluran limfa dan diharapkan bisa memperbaiki kontraktilitas saluran limfa.2,4 Syarat dari pemberian pijatan dan tekanan dalam MDl adalah bebas dari rasa nyeri dan tidak menyebabkan ketidaknyamanan pasien.2

Terapi lain dalam rangkaian CDT adalah penggunaan short-stretch bandage atau pembalutan multilayer. Kompresi dengan short-stretch bandage saat ini lebih dipilih dibandingkan dengan penggunaan stocking kompresi karena memberikan tekanan yang lebih baik dan stabil, sehingga dapat meningatkan transportasi aliran limfa lebih baik.4

Saat ini, terapi kompresi tidak hanya dicapai dengan menggunakan pembalut atau stocking kompresi, namun dapat pula menggunakan intermittent pneumatic compression. Alat ini dapat memberikan stimulasi kontraksi otot untuk memompa aliran pembuluh limfa. Walaupun beberapa studi menunjukkan efektivitas dari penggunaan teknologi ini jika dikombinasikan dengan stocking kompresi, sampai saat ini belum ada konsensus yang dengan jelas merekomendasikan penggunaan intermittent pneumatic compression.3

Latihan fisik pada terapi lymphedema ditujukan untuk 2 hal, yaitu melatih otot dan sendi agar dapat berkontraksi secara efektif memompa aliran darah limfa dan untuk menurunkan berat badan.3 Jenis latihan fisik yang bisa dilakukan pada penderita lymphedema adalah melawan atau tanpa tahanan, isometrik dan aerobik yang diulang dan progresif sesuai gerakan yang dilatih oleh terapis.2 obesitas serta peningkatan berat badan pasca operasi meningkatkan resiko kejadian lymphedema sekunder serta perburukan lymphedema sebanyak 4-5x.8,9

Terapi OperatifTerapi pembedahan diindikasikan bagi pasien dengan kondisi berat dan mengalami gangguan fungsional yang tidak membaik dengan terapi non-operatif. Teknik operasi yang dipilih dapat mengangkat kelebihan jaringan fibroadiposa (disebut juga teknik reduksi) serta teknik fisiologis yang bertujuan untuk menormalkan aliran pembuluh darah limfa.3,4 Pemilihan teknik pembedahan disesuaikan dengan derajat lymphedema dan jumlah jaringan fibroadiposa yang ada.4 Teknik fisiologis meliputi lympholymphatic bypass, lymphovenous bypass serta transfer kelenjar limfa. Sedangkan teknik reduksi terdiri dari eksisi langsung atau liposuction (bagan 3).3


MEDICAL REVIEW

Bagan 3. Pilihan teknik operatif lymphedema.3

Metode FisiologisLympholymphatic bypass dilakukan dengan memindahkan graft jaringan lunak yang mengandung pembuluh limfa superfisial dari area paha anterior ke regio sehat yang lebih proksimal dari area edema.3 Pilihan bypass lain yang dapat dilakukan adalah dengan membuat anastomosis dari pembuluh darah limfa dengan pembuluh darah vena regional pada bagian distal dan proksimal limfa yang mengalami gangguan aliran. Prosedur ini disebut dengan lympovenous bypass atau anastomosis lymphaticovenular. Anastomosis antara limfa-vena regional dilakukan untuk menghubungkan pembuluh limfa bagian distal dengan bagian proksimal dari area edema (gambar 1).3,10

Prosedur lain yang dapat dilakukan untuk mengembalikan fungsi fisiologis dari sistem limfa adalah pemindahan kelenjar limfa (transfer kelenjar limfa) dari area yang sehat (paling sering diambil dari inguinalis superfisial) sebagai graft atau flap bebas dengan teknik bedah mikro (vascularized lymph node transfer/VlNF).3 Pada metode VlNF, jaringan lunak yang didalamnya terdapat beberapa kelenjar limfa diambil bersamaan dengan arteri dan vena yang menutrisinya untuk dipindahkan ke area kelenjar limfa yang mengalami gangguan. Setelah dipindahkan ke area resipien, pembuluh darah arteri dan vena donor disambungkan ke pembuluh darah arteri dan vena resipien. Dengan adanya pasokan nutrisi dari arteri, kelenjar limfa dapat mendukung limfangiogenesis untuk membentuk jalan baru untuk drainase cairan limfa. Namun metode VlNF ini memiliki risiko menyebabkan terjadinya lymphedema pada area donor.3,11

A B CGambar 1. Teknik operatif dengan metode fisiologis dalam tatalaksana lymphedema. A, lympholymphatic bypass. B, lymphovenous bypass. C, transfer

kelenjar limfa.3

Walaupun belum ada konsensus yang pasti mengenai kapan tepatnya tindakan lymphatic bypass dilakukan, namun beberapa peneliti merekomendasikan prosedur ini dilakukan pada derajat awal lymphedema. Jika pada kondisi dengan akumulasi jaringan fibroadiposa yang tinggi, metode reduksi lebih dipilih.3


MEDICAL REVIEW

Metode ReduksiMetode reduksi, baik dengan eksisi langsung atau liposuction menjadi teknik yang dipilih pada lymphedema yang dengan jumlah jaringan fibroadiposa yang tinggi (gambar 2). Dua prosedur yang dikenal dalam eksisi langsung adalah prosedur Charles dan Sistrunk. Pada prosedur Charles yang dilakukan pada ekstremitas inferior, dilakukan eksisi secara melingkar pada kulit hingga sedalam fasia. Kemudian, defek ditutup dengan menggunakan skin graft. Untuk lymphedema pada ekstremitas superior, dilakukan prosedur Sistrunk dengan cara eksisi berbentuk elips pada bagian medial lengan dan dilakukan penutupan langsung. Namun, metode ini sangat invasif dengan morbiditas yang tinggi, seperti nyeri, komplikasi penyembuhan luka, infeksi dan fistula pembuluh darah limfa.3,4

Penelitian oleh Brorson (1998) dan o’brien (1898) menyebutkan bahwa liposuction merupakan terapi lini pertama untuk lymphedema, namun ada pula yang mengatakan bahwa liposuction dilakukan sebagai terapi lini kedua jika pembedahan mikro tidak menjadi pilihan, atau gagal.3

Adapun indikasi dari liposuction adalah edema nonpitting dengan volume dari jaringan fibroadiposa pada area edema >600 ml dibandingkan dengan kontralateralnya, serta pada pasien yang gagal dalam terapi non-operatif selama 3 bulan.3 Penelitian prospektif menyebutkan bahwa pada pasien dengan breast-cancer related lymphedema (BCRl), teknik liposuction ini dapat menurunkan volume sebanyak 50-100%. Namun karena deposisi jaringan fibroadiposa terjadi dengan cepat (dalam 3 bulan), kondisi ini hanya dapat dipertahankan jika compression garments digunakan secara terus menerus.4,12

A BGambar 2. Teknik operatif dengan metode reduksi dalam tatalaksana lymphedema.

A, eksisi langsung. B, liposuction.4

KesimpulanGangguan transportasi aliran limfa baik akibat kelainan kongenital ataupun yang didapat, seperti trauma, infeksi, keganasan, dan pasca trombosis vena memerlukan penegakan diagnosis dan terapi yang sesuai, baik secara non-operatif maupun operatif. Penegakan diagnosis diawali dari penggalian anamnesis tentang riwayat penyakit keluarga/penyakit dahulu, dan didukung dengan pemeriksaan fisik serta pemeriksaan tambahan radiologis ataupun nonradiologis.

Tatalaksana lymphedema harus dilakukan secara holistik dengan pendekatan multidisiplin. Kolaborasi antara spesialis kedokteran fisik dan rehabilitasi, kulit, bedah plastik/vaskular, serta fisioterapis, ahli gizi dan psikolog dapat membantu pasien dengan lymphedema mencapai kualitas hidup yang optimal.

Terapi untuk lymphedema dimulai dengan terapi non-operatif yang dilakukan dan didampingi oleh terapis kemudian terapi berkelanjutan yang dilakukan oleh pasien sendiri untuk mencegah progresivitas penyakit. Terapi pembedahan diindikasikan bagi pasien dengan kondisi berat dan mengalami gangguan fungsional yang tidak membaik dengan terapi non-operatif. Metode yang digunakan pada terapi pembedahan dimulai dari metode fisiologis yang bertujuan untuk mengembalikan transportasi aliran limfa secara fisiologis dengan cara menghubungkan saluran limfa dengan pembuluh darah vena atau saluran limfa, serta dengan metode pemindahan kelenjar limfa donor ke area yang mengalami gangguan transportasi limfa. Namun jika jumlah jaringan fibroadiposa pada area lymphedema tinggi, maka metode yang digunakan adalah dengan liposuction atau dengan eksisi langsung pada area yang mengalami pembengkakan.


MEDICAL REVIEW

DAFTAR PUSTAKA

1. Keast DH, Despatis M, Allen Jo, & Brassard A, 2015. Chronic oedema/lymphoedema: under-recognised and

undertreated. Int Wound J., 12(3): pp. 328 – 333. Doi: 10.1111/iwj.12224

2. Borman P, 2018. lymphedema diagnosis, treatment, and follow-up from the view point of physical medicine and

rehabilitation specialists. Turk J Phys Med Rehabil., 64(3): pp. 179–197. doi: 10.5606/tftrd.2018.3539

3. levine SM, Chang DW & Mehrara BJ, 2014. lympedema: diagnosis and treatment. In: Thorne CH, Gurtner GC, Chung

KC, Gosain A, Mehrara B, Rubin P, & Spear Sl, eds., Grabb and Smith’s Plastic Surgery. 7th ed., Philadelphia: lippincott

Williams & Wilkins, pp. 980 – 989.

4. Dayan JH, ly Cl, Kataru RP, & Mehrara BJ, 2018. lymphedema: pathogenesis and novel therapies. Annu Rev Med., 69:

pp. 263 – 276. doi: 10.1136/annurev-med-060116-022900

5. Executive Committee, 2016. The diagnosis and treatment of peripheral lymphedema: 2016 consensus document of the

International Society of lymphology. Lymphology, 49(4): pp. 170 – 184.

6. Ridner SH, 2013. Pathophysiology of lymphedema. Semin Oncol Nurs., 29(1): pp. 4–11. doi: 10.1016/j.soncn.2012.11.002

7. Michelini S, 2010. lymphedema etiology, epidemiology and clinical staging. In: Michelini S, Failla A, Moneta G, Cardone

M, editors. Compression therapy in lymphatic Insufficiency. Milano: Cizeta-Medicali, pp. 14 – 18..

8. Mclaughlin SA, Wright MJ, Morris KT, Giron Gl, Sampson MR, Brockway JP, Hurle KE, Riedel ER, & Van Zee KJ, 2008.

Prevalence of lymphedema in women with breast cancer 5 years after sentinel lymph node biopsy or axillary dissection:

objective measurements. J Clin Oncol., 26(32): pp. 5213 – 5219. doi: 10.1200/JCo.2008.16.3725

9. Werner RS, McCormick B, Petrek J, Cox l, Cirrincione C, Gray JR, & Yahalom J, 1991. Arm edema in

conservatively managed breast cancer: obesity is a major predictive factor. Radiology, 180: pp. 177 – 184. doi: 10.1148/

radiology.180.1.2052688

10. Chang EI, Skoracki RJ, & Chang DW, 2018. lymphovenous anastomosis bypass surgery. Semin Plast Surg., 32(1): pp.

22 – 27. doi:10.1055/s-0038-1636510

11. Becker C, 2015. Autologous lymph node transfers. J Reconstr Microsurg., 32(1): pp. 28 – 33. doi:10.1055/s-0035-1563393

12. Carl HM, Walia G, Bello R, Clarke-Pearson E, Hassanein AH, Cho B, Pedreira R, & Sacks JM, 2017. Systematic review of

the surgical treatment of extremity lymphedema. J Reconstr Microsurg., 33(6): pp. 412 – 425. doi: 10.1055/s-0037-

1599100


MEDICAL REVIEW

PATOFISIOLOGI DAN MANAJEMEN TERAPI SINDROM STEVENS-JOHNSON (SSJ) DAN

NEKROLISIS EPIDERMAL TOKSIK (NET)

Rina Diana, Muhammad Eko IrawantoBagian/ SMF Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin

Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret, RSUD Dr. Moewardi Surakarta

PENDAHULUAN

Nekrolisis epidermis (NE) adalah sindrom reaksi mukokutan akut yang ditandai dengan nekrosis dan pengelupasan epidermis yang luas serta dapat menyebabkan kematian. lesi awal berupa makula eritematosa, kemudian berkembang secara progresif menjadi lesi lepuh kendur dan selanjutnya terjadi pengelupasan epidermis.1 Berdasarkan luas permukaan tubuh yang terlibat, NE diklasifikasikan menjadi tiga kategori, yaitu sindrom Stevens-Johnson (SSJ) jika luas lesi <10%, overlap SSJ-nekrolisis epidermal toksik (SSJ-NET) jika luas lesi 10-30% dan nekrolisis epidermal toksik (NET) jika luas lesi >30%.2

Angka kejadian SSJ-NET di Eropa dan Amerika Serikat diperkirakan berjumlah 1-6 kasus per 1 juta pasien per tahun, di mana kejadiannya lebih jarang pada pria dengan sex ratio 0,6.1 Di Indonesia, angka kejadian untuk kasus ini belum diketahui secara pasti. Berdasarkan beberapa penelitian retrospektif didapatkan angka kejadian SSJ di RSUP dr. Mohammad Hoesin (Palembang) pada periode 2006-2008 yang tinggi, yaitu sebanyak 43 kasus, juga di RSU dr. Moewardi (Surakarta) pada periode Januari 2015-Mei 2016 sebanyak 10 kasus.3,4 Kasus SSJ-NET dapat terjadi pada semua tingkatan usia namun risikonya meningkat setelah dekade ke-4.1 Kasus ini juga pernah dilaporkan juga terjadi pada anak-anak berumur 3 bulan. Sindrom Stevens-Johnson (SSJ)-NET juga dilaporkan lebih sering terjadi pada ras Kaukasia.5 Angka kejadian pada anak-anak lebih rendah serta memiliki prognosis yang lebih baik dibandingkan pada orang dewasa.6 Meningkatnya usia, adanya komorbiditas penyakit dan keterlibatan kulit yang lebih luas berkorelasi dengan prognosis yang lebih buruk.1

Terdapat beragam penyebab SSJ maupun NET, antara lain infeksi, vaksinasi, obat, penyakit sistemik, dan makanan. Namun penyebab utama sebagaimana ditemukan pada banyak kasus adalah paparan obat. lima puluh persen kasus SSJ berhubungan dengan paparan obat; dan lebih dari 100 macam obat telah dilaporkan sebagai kemungkinan penyebab.7,8 Mycoplasma pneumoniae juga termasuk sebagai salah satu penyebab umum SSJ yang terjadi pada anak-anak.6,9

Sindrom Stevens-Johnson (SSJ) dan nekrolisis epidermal toksik (NET) merupakan penyakit yang dapat menyebabkan kematian, oleh karena itu memerlukan penanganan yang cepat dan tepat. Mengidentifikasi serta menghentikan penggunaan obat penyebab dengan segera (pada kasus yang meragukan, menghentikan semua obat yang dikonsumsi dalam 8 minggu sebelum onset) dan merawat pasien di rumah sakit.3 Walaupun demikian, patofisiologi NE sampai saat ini masih belum diketahui secara jelas.3 Berdasarkan hal


MEDICAL REVIEW

tersebut, penulisan tinjauan pustaka ini bertujuan untuk lebih memahami patofisiologi serta penatalaksanaan terkini pada kasus SSJ-NET.

ETIOLOGI

Nekrolisis epidermis (NE) yang terdiri dari SSJ dan NET adalah reaksi mukokutan yang akut yang mengancam jiwa, dengan karakteristik berupa nekrosis luas. Erupsi awal SSJ biasanya berupa makula eritema dengan lesi target atipikal menyerupai eritema multiformis, sehingga seringkali terjadi kesalahan diagnosis.10 Namun lesi target atipikal ini tidak selalu didapatkan. Diagnosis SSJ dilakukan terutama berdasarkan gejala klinis berupa ruam makula morbiliformis disertai purpura dengan bentuk tidak rata dan umumnya tidak gatal. Erupsi pada umumnya simetris pada wajah, bagian atas badan, dan bila terlihat difus dengan bula disertai tanda Nikolsky yang positif, namun tanda ini tidak khas untuk SSJ maupun NET. Umumnya bula timbul di area mata, telinga, hidung, serta daerah genital yang mudah pecah dan meninggalkan area kemerahan sehingga akan terlihat dermis yang basah (oozing dermis). Epidermis yang mengalami nekrosis akan terlihat sebagai kulit mengelupas mirip luka bakar derajat dua. Munculnya SSJ biasanya terjadi setelah mengonsumsi suatu obat dengan durasi antara 4-30 hari, yang didahului dengan gejala prodromal selama 1-14 hari, seperti demam atau gejala flu, sakit kepala, malaise, sakit tenggorokan, mialgia dan rinitis, terkadang disertai muntah dan diare.6,8

Terdapat berbagai kemungkinan penyebab SSJ maupun NET. Etiologi SSJ dan NET digolongkan menjadi empat kategori, antara lain infeksi, obat, berhubungan dengan keganasan, serta idiopatik, namun penyebab utama adalah paparan obat. Pada kasus SSJ, 50% kasus berhubungan dengan paparan obat dan lebih dari 100 macam obat telah dilaporkan sebagai kemungkinan penyebab. Pengobatan dengan obat tunggal dapat memprediksi obat sebagai penyebab pada 60-79% kasus, dan umumnya reaksi timbul antara 4-30 hari setelah paparan awal. Pada penggunaan obat dalam jangka waktu lama, seperti penggunaan carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, atau allopurinol, risiko tertinggi terjadinya SSJ adalah dalam 2 bulan pertama pemakaian obat, setelah itu risiko terjadinya SSJ akan menurun.1,8,11 Penyebab lainnya adalah imunisasi, paparan bahan kimia, transplantasi sumsum tulang, dan radioterapi. Sinar matahari juga dilaporkan bisa menjadi penyebab SSJ-NET walaupun kasusnya sangat jarang.8

PATOFISIOLOGI

Hingga saat ini patofisiologi SSJ-NET masih belum jelas sepenuhnya. Secara patologi, kerusakan jaringan berupa nekrolisis epidermal merupakan gambaran dari adanya kematian sel keratinosit secara masif melalui proses apoptosis. Apoptosis juga merupakan penanda awal dari SSJ-NET. Rangsangan yang dapat menginduksi apoptosis antara lain tekanan seluler, kerusakan DNA dan keberadaan sitokin intraselular.2,12 Apoptosis juga dapat terjadi akibat peranan dari sel T sitotoksik terhadap keratinosit, melalui perforin-granzim B atau interaksi Fas–Fasl. Chung dkk (2008) menemukan bukti bahwa terdapat molekul sitotoksik lain yang berperan dalam apoptosis keratinosit pada SSJ-NET, yaitu granulisin. Granulisin merupakan sebuah protein kationik, sitolitik yang diproduksi oleh limfosit T sitotoksik, sel natural killer (NK) dan sel natural killer T (NKT) yang ditemukan dengan konsentrasi yang tinggi di dalam cairan bula pasien SSJ. Selain itu, injeksi granulisin rekombinan pada kulit hewan coba tikus dapat menginduksi munculnya nekrolisis epidermal dan infiltrat sel radang.2

Teori lain tentang patofisiologi SSJ-NET ini adalah adanya slow acetylation (gangguan metabolisme obat) sehingga terjadi peningkatan produksi metabolit reaktif yang bersifat toksik yang dapat memicu respons imun sekunder. Selain itu, terdapat pula hipotesis teori kerentanan genetik, yang menyatakan bahwa terdapat asosiasi kuat antara HlA-B75 (alel B*1502) dari HlA-B dan SSJ akibat paparan carbamazepine dan phenytoin, serta antara HlA-B58 (alel B*5801) dan SSJ akibat paparan allopurinol pada orang Asia.2,5

A. Peran dari sel T sitotoksik terhadap keratinosit

Peran yang tepat dari sel T sitotoksik dalam proses reaksi alergi obat masih belum jelas. Terdapat beberapa jalur utama yang menyebabkan apoptosis sel target oleh limfosit T sitotoksik, yaitu jalur eksositosis yang dimediasi perforin-granzim dan interaksi Fas-Fasl serta peran granulisin.


MEDICAL REVIEW

1. Jalur perforin-granzim

Kehadiran sel T teraktivasi yang mengekspresikan granzim B (GrB) dan perforin telah diamati pada berbagai penyakit imunologi, termasuk penyakit jantung akut, paru-paru, dan penolakan allograft ginjal. Mekanisme ini juga terlihat pada adverse cutaneous drug reactions seperti SSJ dan NET (Gambar 1).

Gambar 1. Jalur perforin-granzim.8

Granzim B (GrB) dan perforin merupakan protein sitolitik yang dilepaskan oleh sel T sitotoksik teraktivasi dan sel NK. Perforin akan membentuk pori pada membran sel sehingga GrB bisa masuk dan menginduksi apoptosis dengan mengaktifkan caspase cascade. Namun penelitian terbaru menunjukkan bahwa perforin dan GrB terdapat dalam vesikel dan dikirim ke sel-sel lain melalui reseptor 6-fosfat mannose untuk menyebabkan apoptosis melalui berbagai jalur. Peningkatan jumlah perforin, GrB, tumor nekrosis faktor-α (TNF-α) dan FasL telah diamati berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit hipersensitivitas obat baik pada erupsi makulopapular yang ringan maupun pada NET yang lebih berat. Selain itu, efek sitotoksik dari limfosit terhadap keratinosit dapat dilemahkan melalui penghambatan perforin-GrB, namun tidak melalui antibodi monoklonal anti-Fas.13

2. Interaksi Fas-Fas ligand (Fas-FasL)

Fas ligand (Fasl) merupakan bagian dari sitokin TNF yang memiliki kemampuan untuk menginduksi apoptosis dengan cara mengikat reseptor permukaan sel spesifik, yaitu fas death receptor. Fas berfungsi sebagai sensor permukaan sel yang mendeteksi adanya sinyal kematian ekstraseluler yang spesifik dan secara cepat memicu kerusakan sel melalui proses apoptosis (Gambar 2). Ketika Fasl mengikat reseptor Fas yang seasal, sinyal apoptosis dikirim ke sel-sel dan ekspresi Fasl dimunculkan pada proses transkripsi serta tingkat protein di dalam sel T dan selanjutnya menyebabkan disintegrasi serta kematian sel. Pada SSJ dan NET, apoptosis keratinosit ini terjadi berlebihan dalam beberapa jam. Setelah itu terjadi nekrosis dan kohesi antar keratinosit yang berdekatan serta kohesi keranosit ke membranosit hilang dalam beberapa jam hingga beberapa hari. Seluruh epidermis yang telah rusak ini akan memberikan gambaran nekrolisis epidermal. Apoptosis ini dapat dicegah dengan antibodi monoklonal yang menghambat interaksi Fas-Fasl.2,12

Penelitian Posadas dkk juga mendapatkan peningkatan kadar sitokin proinflamasi (TNF-α) dan penanda sitotoksik (perforin, GrB dan Fasl) pada reaksi hipersensitivitas lambat yang diinduksi obat, terutama pada fase akut dan kadarnya menjadi


MEDICAL REVIEW

normal saat resolusi. Dengan demikian, dapat disimpulkan bahwa sitokin-sitokin ini dapat menginduksi adhesi, aktivasi sel T dan monosit serta berpartisipasi dalam proses apoptosis.12

3. Granulisin

Penelitian terbaru mengenai granulisin, suatu protein sitolitik yang multifungsi, menjelaskan mekanisme patogen yang mendasari kematian keratinosit yang luas pada SSJ-NET. Kadar granulisin 15-kDa lebih dominan dibandingkan kadar perforin, GrB, dan Fasl dalam cairan bula SSJ-NET. Penurunan jumlah granulisin menyebabkan berkurangnya sitotoksisitas cairan bula SSJ-NET terhadap keratinosit. Bahkan peningkatan kadar granulisin serum selama fase awal SSJ-NET juga teramati, namun tidak pada pasien dengan erupsi makulopapular akibat obat. Selain efek sitotoksik, granulisin telah terbukti berfungsi sebagai chemoattractant untuk limfosit T, sel NK, monosit, dan sel inflamasi lainnya. Berdasarkan temuan ini, diharapkan ditemukan terapi antigranulisin spesifik untuk SSJ-NET dalam waktu dekat.13

Patofisiologi SSJ-NET yang terbaru saat ini terangkum pada Gambar 3. Pada individu dengan faktor predisposisi tertentu setelah terpapar obat terdapat reaksi kekebalan spesifik terhadap obat atau salah satu metabolitnya. Selain itu, terdapat hubungan antara Fasl yang bersifat sitolitik terhadap keratinosit serta sekresi granulisin dari limfosit T sitotoksik, sel NK dan sel NKT. Hal ini menyebabkan apoptosis keratinosit yang dimediasi oleh Fasl dan granulisin yang berujung dengan nekrosis epidermal dan pelepasan epidermis (detachment).2

Bahkan, berbagai sitokin/kemokin yang dapat menyebabkan proliferasi dan aktivasi sel T serta sel kekebalan lainnya telah ditemukan meningkat pada lesi kulit, cairan bula, sel bula, peripheral blood mononuclear cell (PBMCs) atau plasma pasien SSJ-NET. Sitokin-sitokin ini antara lain interferon- (IFN), TNF-α, interleukin-2 (IL-2), IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, IL- 13, IL-15, IL-18, cell chemokine receptor tipe 3 (CCR3), chemokine CXC receptor (CXCR3), CXCR4 dan CCR10.13

Gambar 2. Kematian sel apoptosis melalui jalur sinyal Fas.

Fas dan Fasl merupakan protein transmembran. Sinyal Fas diinduksi saat kontak dengan membran yang berikatan dengan Fasl dari sel yang

berdekatan. Kemudian, protein sinyal intraseluler Fas-associated death domain (FADD) dan pro-caspase-8 dilepaskan dan menyebabkan

autoaktivasi protease caspase-8 serta apoptosis yang disebabkan oleh aktivasi caspase efektor (caspase-3, -6, -7) yang menyebabkan

disintegrasi dan kematian seluler.2,14


MEDICAL REVIEW

B. Kapasitas N-asetilasi

Kapasitas N-asetilasi yang rendah merupakan salah satu faktor predisposisi untuk terjadinya SSJ dan NET pada pasien yang memerlukan obat-obatan yang mengandung N-asetilasi, misalnya sulfonamide (sulfasalazine), isoniazid (INH), dapsone, hydralazine, procainamide, clonazepam dan nitrazepam. Reaksi asetilasi dari obat-obat ini dikatalisis oleh enzim N-asetiltransferase (NAT) yang dikodekan oleh 2 gen yang dinamai NAT-1 dan NAT-2 yang terletak di kromosom 8. lokus NAT-2 adalah situs untuk mengetahui polimorfisme genetik dari kapasitas N-asetilasi. Sampai saat ini, terdapat 2 fenotipe yaitu: asetilator lambat dan asetilator cepat. Fenotipe asetilator cepat ditemukan pada sebagian besar orang Eskimo Kanada, Jepang atau China. Sebaliknya, pada orang Kaukasia, distribusi asetilator lambat dan cepat berbeda-beda yaitu 60% dari populasi adalah asetilator cepat dan 40% adalah asetilator lambat.15 Polimorfisme genetik pada fenotip N-asetilisasi memiliki relevansi klinis yang penting dalam hal detoksifikasi zat karsinogenik dan dalam metabolisme obat. Secara khusus, peningkatan frekuensi kanker kandung kemih yang diinduksi oleh paparan kronis amina aromatis (yang memerlukan N-asetilasi untuk detoksifikasi) dikaitkan dengan fenotipe N-asetat yang lambat. Polimorfisme N-asetilasi juga memiliki implikasi klinis pada metabolisme obat, dosis obat dan efek samping obat, misalnya N-asetilator cepat memerlukan dosis INH yang lebih tinggi untuk mempertahankan tingkat serum obat yang adekuat daripada N-asetilator lambat. Dengan demikian, fenotipe N-asetilator lambat dapat menjadi predisposisi reaksi merugikan obat-obatan yang memerlukan N-asetilator.15

C. Faktor Genetik

Sebagian besar SSJ-NET disebabkan oleh obat dan berkaitan dengan genetik. Hubungan obat dan genetik (farmakogenomik) ini dengan terjadinya SSJ-NET dapat terjadi secara mekanisme imunologi maupun non-imunologi.16

1. Farmakogenomik yang dimediasi oleh imun

Selama dekade terakhir, terdapat banyak hubungan antara SSJ-NET dan alel Human Leucocyte Antigens (HlA) dari major histocompatibility complex (MHC) Kelas I dan II.

Beberapa model ekslusif non-mutual telah diajukan untuk menjelaskan bagaimana senyawa molekul sintetis yang kecil (obat-obatan) dikenali oleh sel T yang bergantung pada MHC, antara lain konsep hapten/model prohapten, model pharmacological interaction (p-i) yaitu interaksi farmakologis obat-obatan dengan kekebalan tubuh reseptor dan model repertoar yang berubah. Genetik juga memainkan peran penting dalam perkembangan SSJ-NET. HlA-B1502 telah dikaitkan dengan SSJ yang disebabkan oleh carbamazepine pada populasi Han Cina dan HlA-B5801 dikaitkan dengan SSJ-NET yang diinduksi oleh allopurinol pada populasi Jepang. Namun, temuan tersebut tidak dapat dikonfirmasi di Eropa. Dengan demikian, risiko SSJ-NET terkait dengan paparan obat berisiko tinggi dan juga kecenderungan genetik. Untuk meningkatkan keamanan obat-obatan, perlu dilakukan penapisan obat preklinis untuk mengevaluasi interaksi antara obat dan HlA.6,17

Kasus SSJ-NET juga dikaitkan dengan gangguan kemampuan dalam mendetoksifikasi metabolit obat intermediat reaktif. Hal ini diawali oleh respons imun terhadap kompleks antigen yang dibentuk oleh reaksi metabolit tersebut dengan jaringan inang tertentu. Kerentanan genetik juga dapat berperan, sebagaimana dibuktikan dengan identifikasi alel HLA yang terkait obat sebagai gen yang rentan untuk berkembang menjadi SSJ-NET. Selain alel yang tercantum dalam Tabel 1, alel HlA-DQB1*0601 telah dilaporkan dalam jumlah yang tidak proporsional pada pasien kulit putih dengan SSJ dan komplikasi okular, yang menunjukkan bahwa alel ini dapat memberikan peningkatan risiko pada fenotipe klinis spesifik ini.2 Pengamatan ini memiliki implikasi teoritis yang penting karena gen HlA berperan dalam mekanisme kekebalan tubuh. Akan tetapi, karena asosiasi yang ditemukan di Taiwan sangat berbeda dengan negara lain, hal ini tidak dapat diaplikasikan.18


MEDICAL REVIEW

Tabel 1. Farmakogenetik HLA yang berkaitan dengan SSJ-NET11

Obat Alel HLA Etnis

Allopurinol B*5801 Han Cina, Thailand, Korea, Jepang, Eropa

CarbamazepineB*1502 B*1511B*1518, B*5901, C*0704 A*3101

Han Cina, India, Eropa, Thailand Korea, JepangJepangHan Cina, Jepang, Eropa

Lamotrigine B*1502; B*38; B*5801, A*6801, Cw*0718, DQB1*0609,DRB1*1301 Han Cina, Eropa

Methazolamide HlA-B*5901, HlA-CW*0102 Korea, Jepang

Oxicam B 73; A*2, B*12 Eropa

Oxcarbazepine B*1502 Han Cina

Phenytoin B*1502 Han Cina, Thailand

Suplhamethoxazole A*29, B*12, DR7 Eropa

Beberapa hipotesis telah diusulkan untuk menjelaskan mekanisme SSJ-NET yang dimediasi oleh sistem imun, yang menjelaskan interaksi antara sel efektor-HlA dengan obat, antara lain:11

a. Hapten

Hipotesis ini menjelaskan bahwa obat atau metabolitnya tidak dapat menimbulkan reaksi imunogenik. obat bertindak sebagai hapten dan membentuk ikatan kovalen dengan peptida sel inang dan selanjutnya dipresentasikan oleh HlA ke reseptor sel T sesuai dengan jalur antigen peptida klasik.

b. Direct pharmacological interaction (P-I)

Hipotesis ini menjelaskan bahwa obat atau metabolitnya mengawali reaksi imun melalui interaksi yang reversible dan langsung dengan reseptor sel T dan HlA yang mengandung peptida tanpa membutuhkan metabolisme obat sebelumnya. Interaksi langsung ini tampak pada kasus SSJ yang diinduksi oleh carbamazepine yang mana tampak bahwa HlA-B*1502 mengandung peptida endogen yang berikatan secara langsung tanpa keterlibatan metabolisme obat intraseluler atau jalur proses antigen.


Gambar 3. Patomekanisme yang menjelaskan apoptosis keratinosit epidermal pada SSJ dan NET. Sejumlah obat dapat memicu apoptosis keratinosit yang luas pada epidermis pasien SSJ atau NET sehingga menyebabkan kulit melepuh dan mengelupas. Beberapa teori telah diajukan untuk kondisi ini: (A) obat tersebut dapat menyebabkan up-regulation FasL oleh keratinosit yang secara konstitutif mengekspresikan Fas, yang menimbulkan apoptosis yang dimediasi oleh reseptor kematian; (B) obat tersebut berinteraksi dengan sel yang mengekspresikan MHC kelas I dan kemudian sel T sitotoksik CD8+ yang spesifik terhadap obat menumpuk di dalam lepuh epidermal, melepaskan perforin dan granzim B yang membunuh keratinosit; dan (C) obat ini juga dapat

memicu aktivasi sel T CD8+ , sel NK dan sel NKT untuk mensekresikan granulisin yang menyebabkan kematian keratinosit tanpa kontak dengan sel.2,19

c. The ‘altered self-repertoire’

Berdasarkan hipotesis ini, ikatan obat dengan HLA meningkatkan spesifitas celah ikatan antigen yang memungkinkan reseptor baru peptida endogen berikatan dan dipresentasikan, menghasilkan respons sel T CD8+ alloreactive. Terdapat penelitian mengenai hipotesis ini, salah satunya adalah hipersensitivitas obat abacavir. Ikatan abacavir dengan antigen yang berikatan dengan HlA-B5701 mengakibatkan perubahan stereokimia celah ikatan antigen.11

Alterasi atau perubahan ini menghambat ikatan repertoire peptida normal dan menyebabkan ikatan reseptor peptida baru yang mengandung neoepitop imunogen. Selain itu, Illing dkk menjelaskan bahwa proses yang sama terjadi pada pasien SSJ yang diinduksi oleh carbamazepine yang dihubungkan dengan HlA-B*1502. Namun hipotesis ini tidak dapat menjelaskan hal yang harus diperhatikan pada praktek klinis. Hipotesis ’altered self-repertoire’ ini menjelaskan bahwa obat mengubah reseptoir peptida pada setiap pembawa alel (8% populasi Han Cina membawa alel HlA-B*1502), tetapi faktor lain juga dibutuhkan dalam SSJ yang diinduksi carbamazepine ini karena prevalensi SSJ yang diinduksi carbamazepine ini rendah (<0,1% pengguna

MEDICAL REVIEW


baru) dan 7% dari pengguna carbamazepine yang memiliki alel ini toleran terhadap carbamazepine, yang menegaskan bahwa dibutuhkan faktor lain dalam timbulnya SSJ.11

2. Farmakogenomik yang dimediasi oleh non-imun

Meskipun predisposisi HlA memainkan peran penting dalam SSJ-NET, faktor lain seperti perbedaan individu dalam pembersihan atau metabolisme obat juga dapat berkontribusi dalam terjadinya SSJ-NET, termasuk pemulihan atau prognosisnya. Pembersihan obat penting untuk mencegah kerusakan lebih lanjut akibat retensi toksisitas obat dalam tubuh, metabolisme obat menjadi bentuk lain merupakan kunci dalam terjadi SSJ-NET.16

Penelitian terbaru menunjukkan bahwa gangguan metabolisme obat terlibat dalam patofisiologi SSJ-NET, yaitu adanya varian lokus CYP2C terkait dengan SSJ-NET yang diinduksi oleh phenytoin. Dari studi asosiasi genom yang mencakup 105 kasus SSJ-NET terkait phenytoin, telah teridentifikasi 16 nukleotida tunggal polimorfik yang signifikan pada gen CYP2C pada 10q23.33. Hal ini menunjukkan bahwa CYP2C9*3 yang mengurangi aktivitas enzim CYP2C9 secara signifikan terkait dengan SSJ-NET yang diinduksi oleh phenytoin. Pada pasien SSJ-NET yang diinduksi oleh phenytoin yang membawa CYP2C9*3 terdapat keterlambatan pembersihan phenytoin dalam plasma.20 Telah diketahui bahwa CYP2C9*3 berkaitan dengan metabolisme obat dan dapat mengurangi pembersihan phenytoin.16 Chung dkk juga telah membuktikan bahwa insufisiensi ginjal secara langsung mempengaruhi ekskresi oxypurinol plasma, metabolit aktif allopurinol, yang terutama dieliminasi melalui ginjal. Selain itu terdapat kadar oxypurinol yang tinggi dalam plasma pasien pada pasien SSJ-NET yang diinduksi allopurinol. Berdasarkan analisis antara kasus SSJ-NET yang diinduksi allopurinol dan kontrol menunjukkan bahwa gangguan fungsi ginjal secara signifikan terkait dengan SSJ-NET yang diinduksi allopurinol. Selain itu, ditemukan juga bahwa kadar oxypurinol dalam plasma tetap tinggi setelah penghentian allopurinol. Hal ini berkorelasi dengan tingkat mortalitas dan reaksi kulit yang berkepanjangan pada SSJ-NET yang diinduksi allopurinol.21 Kadar oxypurinol yang tinggi dalam plasma dapat memicu limfosit T dan kemudian menginduksi reaksi kekebalan yang lebih kuat, sehingga menyebabkan remisi penyakit tertunda, prognosis yang buruk dan tingginya angka mortalitas pada pasien SSJ- NET.16

4. PENATALAKSANAAN

Manajemen terapi pada pasien SSJ-NET membutuhkan diagnosis yang cepat, penghentian obat yang dicurigai sebagai penyebab harus dilakukan sesegera mungkin, disertai pemberian terapi pendukung serta terapi khusus (Bagan 1). Hingga saat ini, belum terdapat terapi khusus yang terbaik untuk SSJ-NET. Salah satu aspek pengobatan yang telah terbukti sebagai tindakan life-saving pada pasien SSJ-NET adalah melalui penghentian cepat obat yang dicurigai sebagai penyebab. Penggunaan terapi khusus masih kontroversial.2,6

A. Terapi khusus

Nekrolisis epidermal sangat berhubungan dengan mekanisme imunologi dan sitotoksik sehingga sejumlah besar obat imunosupresif dan/atau terapi antiinflamasi diberikan untuk menghentikan perkembangan penyakit ini, walaupun tidak ada yang jelas terbukti efektivitasnya. Rendahnya prevalensi penyakit ini menyebabkan percobaan klinis acak sulit dilakukan.1,2,22

1. Kortikosteroid

Penggunaan kortikosteroid masih bersifat kontroversial. Kortikosteroid dapat mencegah perpanjangan penyakit apabila diberikan selama fase awal, yaitu dalam kurun waktu 72 jam sejak timbulnya gejala pertama, misalnya melalui pemberian dexamethasone intravena (IV) 1,5 mg/kg/hari selama 3 hari berturut-turut.1,2,23 Terapi dengan infus methypredinisolone 1.000 mg/hari selama 3 hari berturut-berturut juga telah terbukti efektif. Methypredinisolone IV 500 mg per hari selama 2 hari dan 250 mg per hari selama 3 hari berikutnya juga pernah dilaporkan.23 Kim dkk memberikan terapi methypredinisolone 250-1.000 mg/hari pada pasien NET dan dilakukan tapering off dose secara bertahap dengan methypredinisolone oral.24,25 Michael dkk menyarankan tapering off dose predinisolone oral selama 7-10 hari.26

Akan tetapi, penelitian lain menunjukkan bahwa steroid tidak menghentikan perkembangan penyakit dan bahkan terkait dengan

MEDICAL REVIEW


peningkatan angka kematian serta efek samping, terutama sepsis.27 Panduan spesifik dalam penggunaan kortikosteroid sistemik bervariasi dan akan tetap bervariasi karena tidak adanya uji coba terkontrol.26 Dengan demikian, kortikosteroid sistemik tidak dianjurkan sebagai pengobatan andalan pada kasus nekrolisis epidermal.1

Mekanisme kerja kortikosteroid pada SSJ-NET antara lain terjadi melalui penghambatan apoptosis epidermal oleh beberapa mekanisme, yaitu menghambat kerja berbagai sitokin, seperti TNF-α, penghambatan INF-yang dapat menginduksi terjadinya apoptosis, serta penghambatan apoptosis keratinosit yang dimediasi Fas.26

2. Intravenous immunoglobulin (IVIG)

Intravenous immunoglobulin (IVIG) merupakan antibodi yang dapat menghambat ikatan Fasl dengan Fas.19 Berdasarkan hipotesis bahwa kematian sel yang dipicu oleh Fas dapat dihambat oleh anti-Fas, dosis IVIG yang disarankan adalah dosis yang tinggi yaitu 0,75 g/kg/hari selama 4 hari berturut-turut.1,2 Semakin tinggi dosis IVIG yang diberikan akan berbanding lurus dengan peningkatan angka harapan hidup.22 Akan tetapi, IVIG juga tidak dapat dijadikan standar terapi dikarenakan adanya penemuan yang menyatakan bahwa tidak hanya jalur Fas-Fasl yang terlibat dalam terjadinya nekrolisis epidermal.28

3. Plasmaferesis atau hemodialisis

Penggunaan plasmaferesis atau hemodialisis dapat mengeluarkan obat yang beredar di sirkulasi, berikut juga metabolitnya ataupun mediator inflamasi seperti sitokin. Plasmaferesis dapat digunakan sebagai terapi ajuvan yang efektif untuk pasien SSJ yang tidak merespon kortikosteroid sistemik maupun IVIG dengan adekuat, serta untuk pasien dengan komplikasi klinis yang parah seperti ensefalopati hepatik serta pada pasien NET yang melibatkan lebih dari 70% luas permukaan tubuh.1,24,29

4. Cyclosporine

Cyclosporine merupakan calcineurin inhibitor yang sering digunakan pada pasien transplantasi dan penyakit autoimun. obat ini dapat memperpendek masa re-epitelisasi lengkap secara signifikan dan sedikit yang mengalami kegagalan fungsi organ dan kematian pada observasi. Mekanisme kerja cyclosporine sangat penting penggunaannya dalam pengobatan SSJ-NET. Sindrom Stevens-Johnson (SSJ)-NET ditandai dengan apoptosis keratinosit luas yang diprakarsai oleh sel NK, sel T sitotoksik dan TNF α. Sebagai imunosupresan kuat, cyclosporine pada NE mempunyai efek biologis yang dapat menghambat aktivasi sel T, mencegah produksi sitokin yang penting dalam patofisiologi SSJ-NET.8,30 Dengan demikian cyclosporine secara selektif bekerja pada perubahan imunologi yang memicu kematian keratinosit dan mencegah apoptosis.30 Pada penelitian Mohanty dkk, cyclosporine dengan dosis 5 mg/kg/hari selama 10 hari sejak onset SSJ-NET dapat menurunkan risiko kematian dan dapat memberikan penyembuhan lesi lebih cepat.31

B. Terapi pendukung

Pemberian terapi pendukung pada SSJ-NET mirip dengan penatalaksanaan pada pasien luka bakar dengan tujuan untuk menghindari komplikasi yang dapat menyebabkan kematian. Komplikasi yang dapat timbul antara lain hipovolemia, ketidakseimbangan elektrolit, insufisiensi ginjal, serta sepsis. Terapi pendukung yang dibutuhkan antara lain perawatan luka setiap hari, hidrasi dan dukungan nutrisi.2

MEDICAL REVIEW


Gambar 4. Pendekatan terapi pada pasien SSJ-NET.2

1. Perawatan lukaPerawatan luka paling baik dilakukan sekali sehari oleh seorang dermatologis. Mobilitas pasien harus dikurangi, karena setiap gerakan dapat memicu pelepasan epidermal. Perawatan kulit terutama difokuskan pada wajah, mata, hidung, mulut, telinga, area anogenital, lipatan ketiak serta ruas interdigital. Area yang tidak terlibat harus tetap kering dan tidak dimanipulasi. Area lesi, terutama pada daerah punggung dan yang sering mendapat tekanan harus dilapisi dengan kasa vaselin album hingga re-epitelisasi terjadi. Untuk daerah wajah, krusta hemoragik dan serosa dibersihkan setiap hari dengan larutan natrium klorida isotonik steril. Salep antibiotik (misalnya mupirocin) harus dioleskan pada area sekitar lubang telinga, hidung, mulut. Dressing silikon dapat digunakan untuk menutupi daerah yang erosi. Dressing silikon tidak perlu diganti dan bisa dibiarkan sampai terjadi re-epitelisasi, namun permukaannya harus dibersihkan setiap hari dengan larutan natrium klorida isotonik steril. Pilihan lainnya adalah menempatkan alas dressing non-adherent yang besar (misalnya Exu-Dry™) di atas pasien dan di tempat tidur.2

Untuk mata, pemeriksaan rutin oleh dokter spesialis mata dianjurkan. Kelopak mata harus dibersihkan dengan lembut setiap hari dengan larutan natrium klorida isotonik steril dan salep mata antibiotik dioleskan ke kelopak mata. Selain itu, tetes mata antibiotik harus diberikan ke kornea untuk mengurangi kolonisasi bakteri yang dapat menyebabkan jaringan parut.1,2 Hidung harus dibersihkan setiap hari dengan kapas steril, dibasahi dengan larutan natrium klorida isotonik steril dan kemudian prosedur yang sama digunakan untuk mengoleskan sedikit antibiotik salep (misalnya mupirocin). Mulut harus dibilas beberapa kali sehari menggunakan jarum suntik dengan larutan natrium klorida isotonik steril, dan kemudian

MEDICAL REVIEW


DAFTAR PUSTAKA

disedot jika pasien dalam kondisi tidak sadarkan diri. Pada area anogenital dan ruang interdigital, perawatan kulit dilakukan setiap hari dengan cara mengoleskan larutan perak nitrat (0,5%) dalam kasus maserasi atau larutan natrium klorida steril jika tidak ada maserasi.2 Akan tetapi, tidak terdapat pedoman standar dalam perawatan luka dan penggunaan antibiotik.1

2. Hidrasi

Nekrolisis epidermal berhubungan dengan hilangnya cairan melalui area yang erosi, sehingga menyebabkan hipovolemia dan gangguan elektrolit. Penggantian cairan harus dilakukan sesegera mungkin dan diukur setiap harinya.1 Pasien SSJ harus dirawat di ruang perawatan intensif terutama jika terjadi pelepasan epidermal sebesar 10-20% dari luas permukaan tubuh. Pengukuran tekanan darah, suhu serta lembar keseimbangan cairan sangat dibutuhkan. Suhu ruangan harus berada di rentang antara 29-30° C (82-86° F). Semua manipulasi pasien harus dilakukan secara steril dan kateter vena sebisa mungkin harus ditempatkan di area kulit yang tidak terlibat.1,2

3. Dukungan nutrisi

Dukungan nutrisi biasanya diberikan melalui nasogastric tube (NGT) untuk mempercepat penyembuhan dan mengurangi risiko translokasi bakteri dari traktus gastrointestinal

KESIMPULAN

Sindrom Stevens-Johnson (SSJ) dan NET memiliki dampak yang besar dalam kesehatan masyarakat karena tingginya angka kematian yang ditimbulkannya. Selama dekade terakhir, terdapat banyak penelitian terbaru mengenai patofisiologi SSJ-NET, seperti penemuan tentang penanda genetik, klarifikasi interaksi HLA dan reseptor sel T serta identifikasi granulisin sebagai mediator kunci pada nekrolisis epidermis.

Penanganan utama pada SSJ-NET adalah dengan menghentikan penggunaan obat yang dicurigai sebagai penyebab. Terapi lain yang dapat diberikan masih kontroversial, seperti pemberian kortikosteroid, IVIG, plasmaferesis dan cyclosporine. Pemahaman mengenai patofisiologi dan penatalaksaan terkini dari SSJ dan NET diharapkan dapat membantu dalam pencegahan penyakit, diagnosis dini serta dalam pemberian terapi yang lebih efektif untuk perawatan SSJ-NET.

MEDICAL REVIEW

1. Roujeau JC, Allanore lV. Epidermal necrolysis. Dalam: lowell A Goldsmith, Stephen I Katz, Barbara A Gilchiest, Amy

S Paller, David J leffel KW, editor. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Edisi ke-1. New York: Mc Graw

Hill; 2012. h. 439– 48.

2. Prins C, French lE. Erythem multiforme, Steven Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Dalam: Jean l

Bolognia, Joseph lorizzo RPR, editor. Dermatology. Edisi ke- 3. Spain: Elsevier; 2012. h. 323–33.

3. Thaha MA. Sindrom Stevens-Johnson dan Nekrolisis Epidermal Toksis di RSUP MH Palembang Periode 2006 -

2008. Media Med Indones. 2009;43(5):234–9.

4. Hastuti R, Ulya I, Irawanto ME. Hubungan antara SCoRTEN dengan terjadinya mortalitas pada pasien SSJ/ NET di

Instalasi Rawat Inap RSUD dr. Moewardi Surakarta. Subdivisi Dermatologi Alergi Imunologi Bagian Ilmu Kesehatan

Kulit & Kelamin FK UNS / RSUD Dr. Moewardi. Unpublished. 2016

5. Darmawan H. Sindrom Stevens-Johnson Diduga Akibat Siprofloksasin. Cdk-217. 2014;41(6):432–5.

6. Ferrandiz-Pulido C, Garcia-Patos V. A review of causes of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal

necrolysis in children. Arch Dis Child. 2013;98(12):998–1003.


MEDICAL REVIEW

7. letko E, Papaliodis DN, et al. Stevens- Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a review of the

literature. Ann Allergy Asthma Immunol. 2005;94(4):419-56.

8. Kariosentono H. Sindroma Steven Johnson. Dalam: Mochtar M, editor. Penyakit Kulit Gawat Darurat. Edisi ke 1.

Surakarta: UPT. Penerbitan dan Pencetakan UNS; 2015. h. 1– 15.

9. Meyer Sauteur PM, Goetschel P, lautenschlager S. Mycoplasma pneumoniae and mucositis - part of the Stevens-

Johnson syndrome spectrum. J der Dtsch Dermatologischen Gesellschaft. 2012;10(10):740–5.

10. Breathnach S. Erytem multiforme, Steven Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Dalam: Tony

Burns, Stephen Breathnach, Neil Cox CG, editor. Rook’s Textbook of dermatology. Edisi ke-8. Atrium: Blackwell

Publishing; 2010. h. 76.1-9.

11. Chung WH, lee HY. Toxic epidermal necrolysis: the year in review. Rev Anaesthesiol Intensive Ther.

2013;13(4):330–6

12. Posadas SJ, Padial A, et al. Delayed reactions to drugs show levels of perforin, granzyme B, and Fas-l to be

related to disease severity. J Allergy Clin Immunol. 2002;109(1):155–61.

13. Su SC, Chung WH. Update on pathobiology in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis.

Dermatologica Sin. 2103;31(4):175–80.

14. Barry M, Bleackley RC. Cytotoxic T lymphocytes: all roads lead to death. Nat Rev Immunol. 2002;2(6):401–9.

15. Dietrich A, Kawakubo Y, et al. low N- acetylating capacity in patients with Stevens-Johnson syndrome and toxic

epidermal necrolysis. Exp Dermatol. 1995;4(5):313–6.

16. Nickoloff BJ. Saving the skin from drug-induced detachment. Nat Med. 2008;14(12):1311–3.

17. Dao Rl, Su SC, Chung WH. Recent advances of pharmacogenomics in severe cutaneous adverse reactions:

immune and nonimmune mechanisms. Asia Pac Allergy. 2015;5:59–67.

18. Pavlos R, Mallal S, Phillips E. HlA and pharmacogenetics of drug hypersensitivity. Pharmacogenomics.

2012;13(11):1285–306.

19. Roujeau JC. Immune mechanisms in drug allergy. Allergol Int. 2006;55(1):27–33.

20. Chung WH, Chang WC, et al. Genetic Variants Associated With Phenytoin-Related Severe Cutaneous Adverse

Reactions. JAMA. 2014;312(5):525.

21. Chung WH, Chang WC, et al. Insights into the poor prognosis of allopurinol-induced severe cutaneous adverse

reactions: the impact of renal insufficiency, high plasma levels of oxypurinol and granulysin. Ann Rheum Dis.2.

2015;74(12):2157–64.

22. Jennifer T Trent, Ma Frangchao, et al. Dose of intravenous immunoglobulin and patient survival in SJS and toxic

epidermal necrolysis. Expert Rev Dermatol. 2007;2(3):299–303.

23. Jolanta Maciejewska, Marek Jankowski, Barbara Zegarska. Stevens-Johnson syndrome/ toxic epidermal

necrolysis presumably induced by norfloxacin. Dermatol Alergol. 2014;31(3):194–6.

24. Kazuhisa Hirahar, Yoko Kano. Methylprednisolone pulse therapy for Stevens-Johnson syndrome/ toxic epidermal

necrolysis: Clinical evaluation and analysis of biomarkers. J Am Acad Dermatol. 2013; 69(3):496–8.

25. Kim KJ, lee DP, et al. Toxic epidermal necrolysis: Analysis of clinical course and SCoRTEN-based comparison of

mortality rate and treatment modalities in Korean patients. Acta Derm Venereol. 2005;85(6):497–502.

26. Michaels B, Rosso JQ Del. The Role of Systemic Corticosteroid Therapy in Erythema Multiforme Major and

Stevens-Johnson Syndrome A Review of Past and Current opinions. J Clin Aesthet Dermatol. 2009;2(3):51–5.


DAFTAR PUSTAKA

MEDICAL REVIEW

27. Endorf FW, Cancio lC, Gibran NS. Toxic Epidermal Necrolysis Clinical Guidelines. J Burn Care Res. 2008;

29(5):706–12.

28. Chung WH, Hung SI, et al. Granulysin is a key mediator for disseminated keratinocyte death in Stevens-Johnson

syndrome and toxic epidermal necrolysis. Nat Med. 2008;14(12):1343–50.

29. Hung PC, Wang HS, Hsia SH, Wong AMC. Plasmapheresis as adjuvant therapy in Stevens-Johnson syndrome and

hepatic encephalopathy. Brain Dev. 2014;36(4):356–8.

30. St. John J, Ratushny V, et al. Successful Use of Cyclosporin A for Stevens-Johnson Syndrome and Toxic

Epidermal Necrolysis in Three Children. Pediatr Dermatol. 2017;34(5):540–6.

31. Swosti Mohanty, Anupam Das, et al. Effectiveness, safety and tolerability of cyclosporine versus supportive

treatment in Stevens–Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis: A record-based study. Indian J Dermatol

Venereol Leprol. 2017;83(3):312–6.


Agen stimulasi eritropoiesis dengan masa kerja panjang1,2,3,4

EFIKASI BAIK1,2

PEMAKAIAN PRAKTIS3,4

Referensi:1. Carrera F, Burnier M. Use of darbepoetin alfa in the treatment of anaemia of chronic kidney disease:

clinical and pharmacoeconomic considerations. NDT Plus 2009;2 (Suppl.1):i9–i17.2. Bock HA, et al. Darbepoetin alpha in lower-than-equimolar doses maintains haemoglobin levels in

stable haemodialysis patients converting from epoetin alpha/beta. Nephrol Dial Transplant 2008;23:301-8.

3. Akizawa T, Koshikawa S, Iwasaki M. Darbepoetin alfa effectively maintains hemoglobin concentrations at extended dose intervals relative to intravenous rHuEPO in Japanese dialysis patients. Ther Apher Dial 2007;11(3):220-6.

4. Vanrenterghem Y, et al. Randomized trial of darbepoetin alfa for treatment of renal anemia at a reduced dose frequency compared with rHuEPO in dialysis patients. Kidney Int 2002;62:2167-75.

Didistribusikan oleh:

PT ANUGRAH ARGON MEDICADistributor of Pharmaceuticals & Healthcare ProductsTitan Center, 3rd FloorJl. Boulevard Bintaro Blok B7/B1 No.5Bintaro Jaya Sektor 7, Tangerang 15224, IndonesiaT +62 21. 7454222F +62 21. 7453555www.anugrah-argon.com

Diimpor dan dipasarkan oleh:

Terumo Corporation, Kofu Factory1727-1 Tsuijiarai, Showa-cho, Nakakoma-gun, Yamanashi, 409-3853, Japan

Untuk:

Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.1-6-1, Ohtemachi, Chiyoda-ku, Tokyo, Jepang

Diproduksi oleh:

HANYA UNTUK PROFESI KESEHATAN

darbepoetin alfa 20, 30, 40 µg/0,5 mL

MPL

/NES

P/001/V

II/2

020


Roflumilast,PDE-4 Inhibitor Selektifuntuk Terapi PPOKPenyakit Paru obstruktif Kronis (PPoK) adalah penyakit paru yang dapat dicegah dan

diobati. PPoK berkembang dalam jangka waktu yang cukup lama, ditandai dengan

terjadinya hambatan aliran udara yang tidak sepenuhnya reversibel, bersifat progresif,

dan berhubungan dengan respons inflamasi paru yang timbul akibat paparan partikel

atau gas berbahaya. Secara global, PPoK merupakan penyebab kematian terbanyak

keempat di dunia, dengan perkiraan prevalensi global sebesar 11,7% serta proyeksi

kematian akibat PPoK diperkirakan meningkat sebanyak 4,5 juta pada tahun 2030.

Sementara itu, menurut data Riset Kesehatan Dasar (RISKESDAS) 2013, prevalensi

PPoK di Indonesia sebesar 3,7% dengan angka kejadian lebih tinggi pada pria, terutama

dengan riwayat merokok.

Kurangnya kesadaran masyarakat terhadap PPoK merupakan masalah utama dalam upaya menekan penyakit ini. Gejala awal PPoK sering tidak dikenali oleh penderita sehingga tidak mendapatkan pengobatan dengan baik. Salah satu gejala PPoK adalah sesak napas (dyspnea) yang dialami ketika beraktivitas. Sesak napas yang dialami oleh penderita biasanya bersifat progresif dan persisten yang mengakibatkan keterbatasan dalam beraktivitas. Hal ini tidak hanya menjadikan PPoK sebagai penyakit pernapasan kronis yang dapat mengancam jiwa, namun juga mengakibatkan penurunan kualitas hidup serta akan berdampak pada sosioekonomi pasien. Selain sesak napas, berikut adalah sejumlah gejala PPoK yang patut diwaspadai:

- Batuk berdahak yang tidak kunjung sembuh- Pernapasan sering tersengal-sengal- Napas berbunyi- Mudah lelah, dapat juga disertai penurunan berat badan

Faktor Risiko Terjadinya PPOKPaparan asap rokok, baik pada perokok aktif maupun pasif merupakan faktor utama yang dapat memicu PPoK serta sejumlah penyakit pernapasan lainnya. Sekitar 90% kasus PPoK berhubungan dengan riwayat merokok. Faktor lingkungan seperti paparan polusi dari zat kimia berbahaya, bahan bakar, atau debu di tempat kerja ataupun tempat tinggal juga meningkatkan risiko seseorang mengalami PPOK. Tumbuh kembang organ paru yang kurang optimal, defisiensi alpha-1 antitrypsin (protein yang berperan menjaga elastisitas paru), riwayat penyakit pernapasan lain, atau infeksi pada organ pernapasan juga merupakan faktor risiko penyebab terjadinya PPoK.

PATIENT COMPLIANCE


PATIENT COMPLIANCE

Patofisiologi PPOKKarakteristik pola inflamasi pada PPOK meliputi meningkatnya makrofag, limfosit T, limfosit B, bersama dengan netrofil dalam lumen saluran napas. Inhalasi asap rokok dan partikel berbahaya lainnya menyebabkan inflamasi di saluran napas dan paru pada penderita PPoK. Paparan gas beracun tersebut akan mengaktifkan makrofag alveolar dan sel epitel pada saluran pernapasan dalam membentuk faktor kemotaktik. Pelepasan faktor kemotaktik menginduksi mekanisme infiltrasi sel-sel hematopoetik pada paru yang dapat menimbulkan kerusakan pada struktur paru. Infiltrasi sel ini dapat menjadi sumber kemotaktik yang baru dan memperpanjang reaksi inflamasi paru menjadi penyakit kronis dan progresif.

Adanya inflamasi yang berkepanjangan serta ketidakseimbangan antara stres oksidatif dan antioksidan juga diketahui berperan dalam patogenesis PPoK. Respons inflamasi paru yang abnormal dapat menimbulkan inflamasi sistemik yang ditandai dengan mobilisasi dan aktivasi sel inflamasi ke dalam sirkulasi.

Tatalaksana PPOKTerapi PPoK bersifat individual, artinya disesuaikan dengan diagnosis serta evaluasi menyeluruh dari kondisi pasien. Tujuan terapi PPoK terutama adalah membantu memperbaiki kualitas hidup pasien dengan mengoptimalkan fungsi paru, menurunkan gejala, memperbaiki status kesehatan, mencegah progresivitas, serta mencegah dan mengatasi eksaserbasi akut. Tatalaksana PPoK secara umum meliputi kegiatan nonfarmakologi seperti pemberian edukasi, menghentikan kebiasaan merokok, dan memperbaiki status nutrisi, sedangkan terapi farmakologis terdiri dari:

- Bronkodilator: SABA (short-acting beta2 agonist), lABA (long-acting beta2 agonist), antikolinergik (ipratropium, tiotropium), kombinasi bronkodilator dan antikolinergik (fenoterol/ipratropium), golongan methylxantines (aminophylline, theophylline)

- Antiinflamasi- Antibiotik - Mukolitik dan antioksidan- Antitusif

Selain terapi farmakologis dan nonfarmakologis, pengobatan penunjang seperti kegiatan rehabilitasi paru dan pemberian vaksinasi influenza juga dapat disertakan sesuai dengan kondisi klinis pasien.

Efikasi Roflumilast sebagai PDE-4 Inhibitor untuk PPOK

Penyakit paru obstruktif kronis merupakan penyakit saluran pernapasan dengan patofisiologi yang kompleks, sehingga dalam pengobatannya seringkali melibatkan pilihan terapi kombinasi. Pada dasarnya PPoK merupakan penyakit inflamasi yang berlangsung progresif, sehingga penggunaan agen-agen yang mampu memperlambat atau mencegah progresivitas inflamasi merupakan pendekatan terapi yang rasional. Salah satunya adalah golongan penghambat PDE-4 (phosphodiesterase 4), selain obat-obatan golongan glukokortikoid oral seperti methylprednisolone, atau inhalasi: fluticasone, budesonide.Penghambat PDE-4 bekerja dengan mengurangi respons inflamasi melalui penghambatan degradasi cAMP intraseluler. Konsentrasi cAMP intraseluler yang meningkat akan menghambat reaksi inflamasi dengan mengurangi proliferasi dan pelepasan mediator inflamasi seperti sitokin, chemokines, metabolit asam arakidonat, protease, serta reactive oxygen species. Terjadinya down-regulasi faktor inflamasi akan berdampak pada perlambatan remodeling paru-paru. selain itu juga akan berdampak pada penghambatan pembentukan jaringan fibrosis, dan selanjutnya akan diikuti kemampuan otot polos bronkus untuk berdilatasi.

Salah satu obat golongan penghambat PDE-4 yang selektif adalah roflumilast, yang bekerja menghambat aktivitas sel proinflamasi yang terkait dengan patogenesis PPoK. Menurut Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GolD) 2020, penggunaan roflumilast satu kali sehari direkomendasikan pada pasien PPoK dengan bronkitis kronis, PPoK derajat berat hingga sangat berat, serta pada pasien yang memiliki riwayat eksaserbasi (level of evidence A).


Gambar 1. Mekanisme aksi roflumilast menghambat PDE-4 pada pathogenesis PPoK

(dikutip dari Mulhall, 2015)

Studi REACT (roflumilast and exacerbations in patients receiving appropriate combination therapy) tahun 2015 yang merupakan studi fase 3-4 penggunaan roflumilast menunjukkan hasil bahwa penambahan roflumilast pada kelompok pasien PPoK derajat berat dengan riwayat eksaserbasi sedang hingga berat yang sudah mendapatkan kombinasi terapi sebelumnya, ternyata dapat mengurangi kejadian eksaserbasi sedang hingga berat berulang 13,2% lebih rendah dibandingkan kelompok kontrol yang tidak mendapatkan roflumilast. Studi ini juga menunjukan bahwa terjadi perbaikan pada parameter FEV1 postbronchodilator pada pasien yang mendapatkan roflumilast dibandingkan pada pasien kelompok kontrol. Studi ini menyimpulkan bahwa penambahan roflumilast sebagai tambahan terapi pada pasien PPoK derajat berat dengan riwayat eksaserbasi sedang hingga berat dapat mengurangi keparahan serta kejadian eksaserbasi, juga dapat memperbaiki parameter fungsi paru. Penelitian JADE tahun 2016, yang mengevaluasi efikasi roflumilast pada pasien PPoK derajat sedang hingga berat di Korea juga menunjukkan hasil yang serupa, yaitu adanya perbaikan parameter fungsi paru yang signifikan dibandingkan kelompok kontrolnya.

Penambahan roflumilast pada terapi PPoK juga membantu memperbaiki kualitas hidup pasien seperti yang ditunjukkan pada studi DACoTA (Daxas for CoPD therapy) tahun 2016. Studi ini melibatkan sekitar 3.597 pasien PPoK dengan evaluasi menggunakan kuesioner yang digunakan untuk menilai perbaikan kualitas hidup pasien PPoK yaitu Clinical CoPD Questionnaire (CCQ) dan CoPD Assessment Test (CAT). Setelah 12 bulan evaluasi, didapatkan adanya perbaikan kualitas hidup pasien PPOK yang signifikan baik yang tergambar melalui angka CCQ maupun CAT, terutama pada frekuensi berkurangnya kejadian eksaserbasi. Kesimpulan dalam studi ini menyebutkan bahwa penambahan roflumilast pada pasien PPoK dapat membantu memperbaiki kualitas hidup pasien lebih efektif dibandingkan kelompok yang mendapatkan terapi standar tanpa roflumilast.

PATIENT COMPLIANCE


Roflumilast dan Upaya Meningkatkan Tolerabilitas Salah satu permasalahan terapi dengan roflumilast adalah kejadian efek samping gangguan saluran cerna seperti keluhan diare maupun mual. Baik studi REACT, JADE, maupun DACoTA menyebutkan adanya peningkatan kejadian keluhan efek samping pada penggunaan roflumilast dibandingkan terapi standar. Studi REACT menyebutkan kejadian efek samping pada kelompok roflumilast sekitar 67% vs 59% pada kelompok plasebo. Namun permasalahan ini dapat diatasi dengan menggunakan alternate dose pada awal terapi yaitu memulai dengan dosis 250 μg pada 4 minggu pertama terapi. Pada sebuah studi yang dilakukan oleh Watz, et al. (2018) mengenai penggunaan alternate dose untuk roflumilast dijelaskan bahwa memulai terapi roflumilast dengan dosis 1x250 μg selama 4 minggu kemudian dititrasi menjadi 500 μg dapat mengurangi risiko terjadinya efek samping dibandingkan dengan langsung menggunakan dosis 1x500 μg. Berdasarkan studi ini, pasien yang menggunakan dosis 1x500 μg pada awal terapi lebih sering mengeluhkan efek samping seperti diare, mual, sakit kepala, serta nyeri abdomen yang dapat memicu pada penghentian terapi, sedangkan pada pasien yang mendapatkan dosis separuh lebih kecil dari dosis anjuran terapi (250 μg) pada 4 minggu awal terapi mengalami kejadian efek samping lebih minimal sehingga pasien dapat melanjutkan terapi dengan lebih nyaman.

Efek samping lain yang umum terjadi di samping keluhan diare atau gangguan saluran cerna adalah terjadinya penurunan berat badan. Efek samping ini sering dikaitkan dengan meningkatnya aktivitas lipolisis karena terjadi peningkatan aktivitas signaling oleh cAMP. Penurunan berat badan hingga lebih dari 2,14 kg didapati pada kelompok pasien yang mendapat roflumilast. Penurunan berat badan ini bersifat reversibel dan cenderung banyak terjadi pada pasien dengan indeks massa tubuh >25. Penghentian terapi dilaporkan dapat mengembalikan berat badan pasien kembali. oleh karena itu, disarankan untuk melakukan monitoring berat badan secara teratur pada pasien PPoK yang mendapatkan roflumilast serta mempertimbangkan penggunaan alternate dose untuk bisa mengurangi dampak roflumilast terhadap penurunan berat badan yang drastis.

Kesimpulan

PPoK merupakan penyakit inflamasi pada saluran napas yang bersifat kronis yang ditandai dengan gejala pernapasan yang persisten, dan keterbatasan aliran udara yang disebabkan karena adanya kelainan saluran napas/dan atau alveolus. PPoK dapat terjadi karena adanya respons inflamasi abnormal pada paru yang disebabkan oleh adanya paparan signifikan terhadap partikel atau gas berbahaya seperti rokok, polusi udara, dan juga dapat disebabkan karena adanya faktor genetik.

Data menunjukkan bahwa prevalensi PPoK cenderung menunjukkan peningkatan dari waktu ke waktu serta menjadi salah satu penyebab kematian tertinggi dalam skala global. Dampak PPoK tidak hanya pada ancaman kematian pada penderitanya namun juga berdampak pada penurunan kualitas hidup seiring menurunnya fungsi paru. Tujuan terapi PPoK adalah memperlambat progresivitas penyakit dan menurunkan kejadian eksaserbasi.

Roflumilast merupakan salah satu penghambat PDE-4 yang selektif. Secara klinis, pemberian roflumilast pada pasien PPoK derajat berat dengan eksaserbasi sedang hingga berat dapat mengurangi kejadian eksaserbasi dan juga memperbaiki parameter fungsi paru. Strategi dengan alternate dose untuk terapi dengan roflumilast yaitu memulai dengan dosis 1x250 μg pada 4 minggu awal kemudian ditingkatkan menjadi dosis terapi yaitu 1x500 μg dapat mengurangi keluhan efek samping sehingga mengurangi kejadian penghentian terapi dengan roflumilast.

DAFTAR PUSTAKA1. Global Initiative for Chronic obstructive lung Disease (GolD). Global strategy for the diagnosis, management, and

prevention of chronic obstructive pulmonary disease: 2020 report. Updated 2019 (cited March 2019). Available from:

https://goldcopd.org/gold-reports/.

2. Kemenkes RI. Riset Kesehatan Dasar (RISKESDAS) 2013. Jakarta: Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan

Kementerian Kesehatan RI; 2013.

3. PDPI. Penyakit Paru obstruktif Kronis Pedoman Diagnosis dan Penatalaksanaan. Jakarta: Perhimpunan Dokter Paru

Indonesia; 2011.

PATIENT COMPLIANCE

https://goldcopd.org/gold-reports/


DAFTAR PUSTAKA

4. Rabe KF. Update on roflumilast, a phospodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary

disease. Br J Pharmacol 2011;163(1):53-67.

5. Vignola AM. PDE4 inhibitors in CoPD-a more selective approach to treatment. Respiratory Medicine 2004;98:495-503.

6. Mulhall AM, et al. Phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a review

of current and developing drugs. Expert opinion on Investigational Drugs 2015;24(12):1597-611.

7. Martinez FJ, et al. Effect of roflumilast on exacerbations in patients with sever chronic obstructive pulmonary

disease uncontrolled by combination therapy (REACT): a multicenter randomized controlled trial. The lancet

2015;385(9971):857-66.

8. Lee SJ, et al. Efficacy and safety of roflumilast in Korean patients with COPD. Yonsei Med J 2016;574(4):929-35.

9. Jadwiga WA, Calverley P, Rabe KF. Roflumilast: a review of its use in the treatment of CoPD. International Journal of

CoPD 2016;11:81-90.

10. Watz H, et al. Use of a 4-week up titration regimen of roflumilast in patients with severe CoPD. International Journal

of CoPD 2018;13:813-22.

11. Zhang X, et al. Pharmacological mechanism of roflumilast in the treatment of asthma-CoPD overlap. Drug Design,

Development and Therapy 2018;12:2371-79.

PATIENT COMPLIANCE

Journal-Medicinus-Agustus-2020.pdf - Dexa Group

Documents

Transcript of Journal-Medicinus-Agustus-2020.pdf - Dexa Group