INSULIN RESISTANCE (HOMA-IR) PAD - perpustakaan ...

0

KARYA AKHIR

KESESUAIAN TRIGLYCERIDE-GLUCOSE INDEX

(TyG INDEX) DAN HOMEOSTASIS MODEL ASSESSMENT-

INSULIN RESISTANCE (HOMA-IR) PADA PRIA DEWASA

MUDA DENGAN OBESITAS SENTRAL

TRIGLYCERIDE-GLUCOSE INDEX (TyG INDEX) AND

HOMEOSTASIS MODEL ASSESSMENT-INSULIN RESISTANCE

(HOMA-IR) IN YOUNG ADULT MEN WITH CENTRAL OBESITY

MELISSA HEIDY WONGSARI

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-1 (SP.1) PROGRAM STUDI ILMU PATOLOGI KLINIK

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS HASANUDDIN

MAKASSAR 2 0 1 8

i

KESESUAIAN TRIGLYCERIDE-GLUCOSE INDEX (TyG INDEX) DAN

HOMEOSTASIS MODEL ASSESSMENT-INSULIN RESISTANCE

(HOMA-IR) PADA PRIA DEWASA MUDA DENGAN OBESITAS

SENTRAL

Karya Akhir

Sebagai Salah Satu Syarat Mencapai Gelar Spesialis-1 (Sp.1)

Program Studi

Ilmu Patologi Klinik

Disusun dan Diajukan oleh

Melissa Heidy Wongsari

Kepada

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS-1 (SP-1)

PROGRAM STUDI ILMU PATOLOGI KLINIK

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS HASANUDDIN

MAKASSAR

2 0 1 8

iii

PERNYATAAN KEASLIAN TESIS

Yang bertanda tangan di bawah ini:

Nama : Melissa Heidy Wongsari

Nomor Pokok : C108214104

Program Studi : Ilmu Patologi Klinik

Konsentrasi : Program Pendidikan Dokter Spesialis Fakultas

Kedokteran Universitas Hasanuddin

Menyatakan dengan sebenarnya bahwa tesis yang saya tulis ini

benar-benar merupakan hasil karya saya sendiri, bukan merupakan

pengambilalihan tulisan atau pemikiran orang lain. Apabila di kemudian

hari terbukti atau dapat dibuktikan bahwa sebagian atau keseluruhan tesis

ini hasil karya orang lain, saya bersedia menerima sanksi atas perbuatan

tersebut.

Makassar, April 2018

Yang menyatakan,


iv

PRAKATA

Segala puji dan syukur penulis panjatkan kepada Tuhan Yang Maha

Kuasa, Maha Pemurah, Maha Pengasih dan Penyayang atas limpahan

kasih dan anugerahNya sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis yang

berjudul “KESESUAIAN TRIGLYCERIDE-GLUCOSE INDEX (TyG

INDEX) DAN HOMEOSTASIS MODEL ASSESSMENT-INSULIN

RESISTANCE (HOMA-IR) PADA PRIA DEWASA MUDA DENGAN

OBESITAS SENTRAL” sebagai salah satu persyaratan dalam Program

Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Klinik.

Penulis menyadari bahwa tesis ini masih jauh dari kesempurnaan,

oleh karena itu dengan segala kerendahan hati penulis mengharapkan

saran dan koreksi dari semua pihak. Penulis juga menyadari bahwa tesis

ini dapat diselesaikan berkat bantuan dan partisipasi berbagai pihak.

Dalam kesempatan ini, penulis menghaturkan terima kasih yang tulus

kepada Dr. dr. Tenri Esa, MSi, SpPK selaku Ketua Komisi Penasihat /

Pembimbing Utama dan dr. Ruland DN Pakasi, SpPK(K) selaku Anggota

Penasihat / Sekretaris Pembimbing, Dr. dr. Burhanuddin Bahar, MS

sebagai Anggota Komisi Penasihat / Pembimbing Metode Penelitian dan

Statistik, Dr. dr. Husaini Umar, SpPK-KEMD sebagai Anggota Tim Penilai

dan dr. Uleng Bahrun, SpPK(K), PhD sebagai Anggota Tim Penilai, yang

telah memberi kesediaan waktu, saran dan bimbingan sejak masa

penelitian, penyusunan hingga seminar hasil penelitian ini.

v

Pada kesempatan ini pula penulis ingin menyampaikan terima kasih

dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada:

1. Guru Besar di Departemen Patologi Klinik dan Guru Besar Emeritus

FK UNHAS, Alm. Prof. dr. Hardjoeno, SpPK(K), yang telah merintis

program pendidikan dokter spesialis Patologi Klinik di FK UNHAS.

2. Guru sekaligus orang tua kami, dr. H. Ibrahim Abd. Samad, SpPK(K)

dan dr. Hj. Adriani Badji, SpPK yang senantiasa mendukung

pendidikan penulis sejak awal mendidik, membimbing dengan penuh

ketulusan hati dan memberi nasihat kepada penulis.

3. Guru Besar di Departemen Ilmu Patologi Klinik, Prof. dr. Mansyur

Arif, PhD, SpPK(K), guru kami yang telah membimbing, mengajar dan

memberikan ilmu yang tidak ternilai dengan penuh ketulusan hati.

4. Ketua Departemen Ilmu Patologi Klinik FK UNHAS, dr. Uleng

Bahrun, SpPK(K), PhD, guru kami yang bijaksana, senantiasa

membimbing dan memberikan arahan kepada penulis dalam berbagai

kegiatan, mengajar, memberi nasihat dan semangat serta mendorong

penulis supaya lebih maju.

5. Ketua Program Studi Ilmu Patologi Klinik FK UNHAS, Dr. dr. Tenri

Esa, MSi, SpPK, guru kami yang penuh pengertian dan senantiasa

memberi bimbingan, semangat dan mengajar penulis.

6. Sekretaris Program Studi Ilmu Patologi Klinik FK UNHAS,

dr. Rachmawati A. Muhiddin, SpPK(K), guru kami yang senantiasa

memberi bimbingan, semangat dan mengajar penulis.

vi

7. Penasihat akademik, dr. Fitriani Mangarengi, SpPK(K), guru kami

yang senantiasa memberi arahan dan bimbingan kepada penulis.

8. Semua guru, Supervisor di Departemen Ilmu Patologi Klinik FK

UNHAS yang senantiasa memberikan bimbingan dan saran sejak

awal pendidikan hingga penyusunan karya akhir ini.

9. Supervisor Departemen Ilmu Patologi Klinik, dr. Liong Boy Kurniawan,

MKes, SpPK yang telah mengizinkan penulis turut serta dalam pohon

penelitian beliau serta memberikan masukan dan bimbingan dalam

penyusunan karya akhir ini.

10. Direktur RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo Makassar atas kesempatan

yang diberikan kepada penulis untuk menjalani pendidikan di rumah

sakit ini.

11. Kepala Instalasi Laboratorium Patologi Klinik RSUP Dr. Wahidin

Sudirohusodo Makassar, dr. Asvin Nurulita, MKes, SpPK; Kepala

Instalasi Laboratorium RSPTN UNHAS, Dr. dr. Yuyun Widaningsih,

MKes, SpPK; Kepala Instalasi Laboratorium RS Labuang Baji, Kepala

Instalasi Laboratorium RS Stella Maris, Kepala Instalasi Laboratorium

RS Ibnu Sina, Direktur UPTD PMI Kota Makassar, Kepala Unit

Pelayanan Transfusi Darah Dinas Kesehatan Propinsi Sulawesi

Selatan, Ketua Departemen Ilmu Penyakit Dalam yang telah

menerima dan membantu penulis dalam menjalani masa pendidikan.

vii

12. Kepala Unit Penelitian Fakultas Kedokteran UNHAS beserta staf yang

telah memberi izin dan membantu dalam proses pemeriksaan sampel

untuk penelitian ini.

13. Seluruh mahasiswa yang telah bersedia menjadi subyek dalam

penelitian ini, penulis mengucapkan terima kasih.

14. Teman-teman sejawat PPDS Departemen Ilmu Patologi Klinik,

khususnya angkatan Juli 2014 dr. Dewi Kartika Tungadi, dr. Saraswati

Wulandari Hartono, dr. Sri Anita, dr. Asriyani Azikin, dr. Kartika

Paramita, dr. Gita Medita Sunusi, dr. Rahmi Rifany Latif dan dr. Dewi

Sri Kartini yang telah berbagi suka dan duka selama masa pendidikan

penulis. Kebersamaan dan persaudaraan merupakan hal yang tak

terlupakan dan semoga persaudaraan ini tetap terjaga.

15. Teman-teman sejawat PPDS dr. Chelvi Wijaya, dr. Efelina Sutanto,

dr. Rahmi Rifany Latif, dr. Saraswati Wulandari dan analis

laboratorium Yondri Tasidjawa, SSi, MSi yang telah berbagi suka dan

duka dalam proses pengumpulan sampel penelitian ini.

16. Seluruh pihak yang tidak dapat penulis tulis satu persatu yang telah

memberikan dukungan yang sangat berarti kepada penulis.

Akhirnya ucapan terima kasih dan penghargaan yang setinggi-

tingginya kepada orang tua tercinta, Ayahanda (alm) Thomas

Wongsari, BSc dan Ibunda Nancy Ina Tumedia atas doa yang tulus, kasih

sayang dan dukungan selama ini. Terima kasih kepada kakak dan

kakak ipar saya Ardi Suryanto Wongsari, BBus – Shelya Jaury, BBus dan

viii

drg. Nadia Suryanti Wongsari, SpKG – Irwandi Wirawan, SE beserta

seluruh keluarga besar atas kasih sayang dan dukungan serta doa

sehingga penulis dapat menyelesaikan setiap tahap proses pendidikan ini

dengan baik.

Penulis berharap karya akhir ini dapat memberi sumbangan bagi

perkembangan ilmu pengetahuan terutama di bidang Ilmu Patologi Klinik

di masa yang akan datang. Semoga Tuhan Yang Maha Esa senantiasa

menyertai dan memberkati setiap langkah pengabdian kita. Amin.

Makassar, April 2018


ix

ABSTRAK

MELISSA HEIDY WONGSARI. Kesesuaian Triglyceride-Glucose Index (TyG Index) dan Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance (HOMA-IR) pada Pria Dewasa Muda dengan Obesitas Sentral (Dibimbing oleh Tenri Esa dan Ruland DN Pakasi) Obesitas merupakan masalah kesehatan epidemik di seluruh dunia. Obesitas sentral telah dihubungkan dengan resistensi insulin yang mendahului perkembangan penyakit penyakit metabolik dan kardiovaskuler. Penilaian resistensi insulin rumit dan sulit diaplikasikan. Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance (HOMA-IR), yang menggunakan parameter glukosa puasa dan insulin, merupakan indeks resistensi insulin yang telah divalidasi dan digunakan secara luas. Namun pemeriksaan insulin mahal dan tidak tersedia di semua laboratorium. Produk trigliserida dan glukosa puasa, yaitu TyG index, diajukan sebagai salah satu marker resistensi insulin. Tujuan penelitian ini adalah menilai kesesuaian TyG index dan HOMA-IR untuk mendeteksi resistensi insulin. Penelitian ini merupakan studi cross sectional dengan subyek mahasiswa Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin yang berusia 18–25 tahun. Didapatkan 132 sampel yang terdiri atas 50 sampel kelompok obesitas sentral dan 82 non obesitas sentral. Perhitungan TyG index menggunakan rumus Ln [trigliserida (mg/dL) x glukosa puasa (mg/dL)] / 2. Batas HOMA-IR pada persentil ke-75 digunakan untuk menentukan resistensi insulin. Analisis data menggunakan uji Mann-Whitney, uji t-tidak berpasangan dan korelasi Spearman. Hasil penelitian menunjukkan perbedaan TyG index yang tidak signifikan pada kelompok obesitas sentral dan non obesitas sentral (p=0,249). Dilakukan pengelompokan sampel menjadi kelompok resistensi insulin (n=33) dan non resistensi insulin (n=99). TyG index secara signifikan lebih tinggi pada kelompok resistensi insulin (4,70±0,26) dibandingkan non resistensi insulin (4,55±0,19) (p=0,001). TyG index menunjukkan korelasi positif dengan HOMA-IR (p<0,001; r=0,303). Cut-off TyG index untuk mendeteksi resistensi insulin adalah 4,535 dengan sensitivitas 76% dan spesifisitas 51%. Kesimpulan: TyG index sejalan dengan HOMA-IR namun belum dapat menggantikan peranan HOMA-IR. Kata kunci: obesitas sentral, resitensi insulin, HOMA-IR, TyG index

x

ABSTRACT

MELISSA HEIDY WONGSARI. Triglyceride-Glucose Index (TyG Index) and Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance (HOMA-IR) in Young Adult Men With Central Obesity (Supervised by Tenri Esa and Ruland DN Pakasi) Obesity is considered a worldwide epidemic. Central obesity has been associated with insulin resistance which precedes metabolic and cadiovascular consequences. Insulin resistance assessment requires sophisticated methodology of difficult application. The homeostasis model assessment-insulin resistance (HOMA-IR) is a validated and widely used method to measure insulin resistance from fasting glucose and insulin. However, insulin assay is costly and not available in all laboratories. The TyG index, a product of fasting triglyceride and glucose, was proposed as a surrogate marker to assess insulin resistance. We aimed to asses the concordance between TyG index and HOMA-IR to diagnose insulin resistance. We conducted a cross-sectional study among 132 male students of Hasanuddin University Medical Faculty aged 18–25 years old (50 subjects with central obesity and 82 without central obesity). The TyG index was calculated as Ln[triglycerides(mg/dL)xfasting glucose(mg/dL)]/2. Insulin resistance was defined using 75th percentile of HOMA-IR. Data were analyzed statistically using Mann-Whitney, independent-t test and Spearman correlation. The result showed no significant difference of TyG index between central obesity and non central obesity groups (p=0,249). Insulin resistance was found in 33 subjects and non insulin resistance in 99 subjects. The TyG index was significantly higher in insulin resistance group (4,70±0,26) than non insulin resistance group (4,55±0,19) (p=0,001). The TyG index was positively correlated with HOMA-IR (p<0,001; r=0,303). The optimum cut-off value of TyG index was 4,535 with diagnostic sensitivity of 76% and specificity of 51%. Conclusion: TyG index is concordant with HOMA-IR. It is nevertheless not yet able to replace HOMA-IR to define insulin resistance. Keywords: central obesity, insulin resistance, HOMA-IR, TyG index

xi

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL .............................................................................. i

HALAMAN PENGESAHAN ................................................................. ii

PERNYATAAN KEASLIAN TESIS ...................................................... iii

PRAKATA ........................................................................................... iv

ABSTRAK ........................................................................................... ix

ABSTRACT ......................................................................................... x

DAFTAR ISI ........................................................................................ xi

DAFTAR TABEL ................................................................................. xiii

DAFTAR GAMBAR ............................................................................. xiv

DAFTAR SINGKATAN ........................................................................ xv

DAFTAR LAMPIRAN .......................................................................... xvii

I. PENDAHULUAN .......................................................................... 1

A. Latar Belakang ........................................................................ 1

B. Rumusan Masalah ................................................................. 4

C. Tujuan Penelitian ................................................................... 5

1. Tujuan Umum .................................................................... 5

2. Tujuan Khusus ................................................................... 5

D. Hipotesis ................................................................................ 6

E. Manfaat Penelitian .................................................................. 6

II. TINJAUAN PUSTAKA .................................................................. 7

A. Obesitas Sentral ..................................................................... 7

1. Definisi ............................................................................... 7

2. Epidemiologi ...................................................................... 9

3. Etiologi ............................................................................... 10

4. Patofisiologi ........................................................................ 13

5. Komplikasi .......................................................................... 15

6. Diagnosis ........................................................................... 17

B. Insulin dan Resistensi Insulin ................................................. 19

C. Obesitas Sentral dan Resistensi Insulin ................................. 25

D. Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance

(HOMA-IR) dan Triglyceride-Glucose Index (TyG Index) ....... 28

III. KERANGKA PENELITIAN ............................................................ 33

A. Kerangka Teori ....................................................................... 33

B. Kerangka Konsep ................................................................... 34

xii

IV. METODE PENELITIAN ................................................................. 35

A. Desain Penelitian ................................................................... 35

B. Tempat dan Waktu Penelitian ................................................ 35

1. Tempat Penelitian .............................................................. 35

2. Waktu Penelitian ................................................................ 35

C. Populasi Penelitian ................................................................. 36

D. Sampel dan Cara Pemilihan Sampel ...................................... 36

E. Perkiraan Besar Sampel ........................................................ 36

F. Kriteria Inklusi dan Eksklusi .................................................... 37

1. Kriteria Inklusi ..................................................................... 37

2. Kriteria Eksklusi................................................................... 37

G. Izin Subyek Penelitian ............................................................ 37

H. Cara Kerja .............................................................................. 37

1. Alokasi Subyek .................................................................. 37

2. Cara Penelitian .................................................................. 38

I. Prosedur Pemeriksaan Laboratorium ..................................... 39

J. Definisi Operasional dan Kriteria Obyektif .............................. 46

K. Metode Analisis ...................................................................... 47

L. Skema Alur Penelitian ............................................................ 48

V. HASIL DAN PEMBAHASAN ......................................................... 49

A. Hasil Penelitian ...................................................................... 49

1. Karakteristik Subyek Penelitian .......................................... 49

2. Korelasi HOMA-IR dan TyG index ..................................... 53

3. Penentuan cut-off TyG index ............................................. 53

B. Pembahasan .......................................................................... 54

C. Ringkasan Hasil Penelitian ..................................................... 61

VI. SIMPULAN DAN SARAN ............................................................. 62

A. Simpulan ................................................................................ 62

B. Saran ...................................................................................... 62

DAFTAR PUSTAKA ............................................................................ 63

LAMPIRAN .......................................................................................... 69

xiii

DAFTAR TABEL

Nomor Halaman

BAB I

1. Klasifikasi IMT unutk orang Asia ................................................... 18

2. Cut-off lingkar pinggang untuk kelompok etnis berbeda

3. berdasarkan IDF ........................................................................... 19

4. Nilai cut-off HOMA-IR dalam literatur ........................................... 30

BAB V

5. Karakteristik subyek penelitian (n=132) ........................................ 50

6. Karakteristik subyek penelitian berdasarkan kelompok

obesitas dan non obesitas sentral ................................................ 51

7. Karakteristik subyek penelitian berdasarkan kelompok

resistensi insulin dan non resistensi insulin .................................. 52

8. Korelasi antara HOMA-IR dan TyG index ..................................... 53

xiv

DAFTAR GAMBAR

Nomor Halaman

BAB II

1. Distribusi jaringan adiposa di bagian perut atau apple-shape

obesity dan di bagian panggul dan paha atau pear-shape

obesity .......................................................................................... 8

2. Lokasi anatomi jaringan adiposa .................................................. 9

3. Kecenderungan prevalensi obesitas sentral penduduk

umur ≥ 15 tahun menurut propinsi di Indonesia tahun 2007

dan 2013 ....................................................................................... 10

4. Regulasi keseimbangan energi .................................................... 14

5. Struktur skematik islet of Langerhans pankreas ........................... 20

6. Skematik proinsulin, insulin dan C peptide ................................... 21

7. Skematik reseptor insulin .............................................................. 22

8. Patofisiologi resistensi insulin ....................................................... 24

9. Hipoksia, inflamasi dan resistensi insulin ..................................... 26

10. Infiltrasi makrofag ke jaringan adiposa yang menyebabkan

resistensi insulin ........................................................................... 27

BAB V

11. Kurva ROC untuk TyG index ........................................................ 53

xv

DAFTAR SINGKATAN

AMA : American Medical Association

ATP : Adenosine Triphosphat

AUC : Area Under Curve

BIA : Bio-electrical Impedance Analysis

BMI : Body Mass Index

BMR : Basal Metabolic Rate

CT : Computed Tomography

Da : Dalton

DEXA : Dual Energy X-Ray Absroptiometry

DKI : Daerah Khusus Ibukota

DNA : Deoxyribonucleic Acid

dSAT : Deep Subcutaneous Adipose Tissue

ECLIA : Electro-chemiluminescence Immunoassay

ER : Endoplasmic Reticulum

FFA : Free Fatty Acid

GDP : Glukosa Darah Puasa

GLUT : Glucose Transporter

HDL : High Density Lipoprotein

HOMA-IR : Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance

IDF : International Diabetes Federation

IDL : Intermediate Density Lipoprotein

IKKβ : I kappa B kinase

IL-6 : Interleukin-6

IMT : Indeks Massa Tubuh

IRS-1 : Insulin Receptor Substrate-1

JNK : c-Jun N-terminal Kinase

KEPK : Komisi Etik Penelitian Kesehatan

LDL : Low Density Lipoprotein

MCP-1 : Monocyte Chemoattractant Protein-1

MRI : Magnetic Resonance Imaging

NAFLD : Nonalcoholic Fatty Liver Disease

xvi

NEAT : Nonexercise Activity Thermogenesis

NFκβ : Nuclear Factor kappa β

OECD : Organization for Economic Co-operation and Development

OSA : Obstructive Sleep Apneu

Pdk1 : PI3K-dependent kinase

PERKENI : Perkumpulan Endokrinologi Indonesia

PI3K : Phosphatidyl-3-kinase

PKC : Protein Kinase C

RISKESDAS : Riset Kesehatan Dasar

RMR : Resting Metabolic Rate

RNA : Ribonucleic Acid

ROC : Receiver Operating Characteristic

RSPTN UH : Rumah Sakit Perguruan Tinggi Negeri Universitas

Hasanuddin

RSUP : Rumah Sakit Umum Pusat

SAT : Subcutaneous Adipose Tissue

SD : Standar Deviasi

sSAT : Superficial Subcutaneous Adipose Tissue

TEE : Total Energy Expenditure

TLR : Toll-like Receptor

TNF-α : Tumor Necrosis Factor α

TOS : The Obesity Society

TyG index : Triglyceride-Glucose index

UPR : Unfolded Protein Response

VAT : Visceral Adipose Tissue

VLDL : Very Low Density Lipoprotein

WC : Waist Circumference

WHO : World Health Organization

xvii

DAFTAR LAMPIRAN

Nomor Halaman

1. Rekomendasi Persetujuan Etik ..................................................... 69

2. Naskah Penjelasan untuk Mendapat Persetujuan dari

Subyek Penelitian ......................................................................... 70

3. Formulir Informed Consent ........................................................... 72

4. Kuesioner ..................................................................................... 73

5. Data Dasar Penelitian ................................................................... 74

6. Curriculum Vitae ........................................................................... 77

1

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Obesitas adalah suatu keadaan akumulasi lemak yang berlebihan

(Tchernof and Després, 2013). Definisi operasional obesitas dan

overweight dibuat berdasarkan indeks massa tubuh (IMT atau body mass

index, BMI). Perhitungan IMT menggunakan parameter tinggi badan dan

berat badan. Indonesia mengikuti kriteria Asia Pasifik untuk klasifikasi

obesitas, yaitu kategori overweight bila IMT ≥ 23,0 kg/m2 dan obesitas bila

IMT ≥ 25,0 kg/m2 (WHO, 2000). Indeks massa tubuh merupakan indikator

obesitas yang baik, tetapi tidak dapat membedakan massa lemak dan

massa otot (lean mass) (Williams and Siraj, 2015).

Parameter lingkar pinggang juga digunakan dalam menilai obesitas.

Lingkar pinggang bertujuan untuk menilai lemak abdomen (Kushner,

2017). Lingkar pinggang pada obesitas sentral untuk orang Asia adalah

>90 cm pada pria dan >80 cm pada wanita (WHO, 2000, Haslam and

James, 2005).

Overweight dan obesitas merupakan masalah kesehatan mayor

secara global. Prevalensi overweight dan obesitas di seluruh dunia

mengalami peningkatan sebanyak 27,5% pada dewasa dan sebanyak

47,1% pada anak-anak antara tahun 1980 dan 2013 (Cowley et al., 2016,

OECD/WHO, 2016). Prevalensi obesitas di Indonesia pada kelompok

2

umur dewasa sebanyak 14,76% dan overweight sebesar 11,48%.

(KEMENKES, 2014, RISKESDAS, 2013). Data Riskesdas 2013 juga

menunjukkan bahwa prevalensi obesitas sentral di Indonesia secara

nasional adalah 26,6%, lebih tinggi dibandingkan prevalensi tahun 2007

yaitu 18,8% (RISKESDAS, 2013).

Obesitas saat ini telah menjadi epidemi dan seluruh dunia berjuang

dengan semakin meningkatnya prevalensi penyakit-penyakit yang

berhubungan dengan obesitas, yang meliputi diabetes melitus tipe 2,

sindrom metabolik, nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) dan penyakit

jantung atherosklerosis. Penyakit ini meresahkan karena menyebabkan

hilangnya kesehatan dan kualitas hidup serta menghabiskan sumber daya

kesehatan (Samuel and Shulman, 2012, Klein and Romijn, 2016).

Resistensi insulin sangat berperan dalam patogenesis penyakit-penyakit

modern tersebut. Pemahaman patogenesis resistensi insulin menjadi

semakin penting sebagai panduan terapi pada masa yang akan datang

serta kebijakan kesehatan dan ekonomi (Samuel and Shulman, 2012).

Pengukuran resistensi insulin berperan penting dalam pengembangan

ilmu pengetahuan dasar dan dalam praktik klinis. Gold standard untuk

pengukuran resistensi insulin adalah euglycemic hyperinsulinemic clamp,

tetapi memiliki prosedur yang rumit dan berbelit sehingga sulit diterapkan

pada pemeriksaan skala besar (Singh and Saxena, 2010, Simental-

Mendía et al., 2008). Marker lain untuk mengukur resistensi insulin yaitu

homeostasis model assessment-insulin resistance (HOMA-IR), yaitu

3

pengukuran resistensi insulin dari kadar glukosa basal atau puasa dan

insulin, yang dikemukakan oleh Matthews et al. pada tahun 1985 (Singh

and Saxena, 2010). Penelitian awal menunjukkan bahwa HOMA-IR

berkorelasi dengan euglycemic hyperinsulinemic clamp (r=0,88)

(Matthews et al., 1985). Sejumlah penelitian lain menunjukkan bahwa

HOMA-IR memiliki korelasi kuat dengan euglycemic hyperinsulinemic

clamp pada populasi yang berbeda (Singh and Saxena, 2010, Simental-

Mendía et al., 2008).

Tes insulin mahal dan belum semua laboratorium menyediakan tes

insulin terutama di negara-negara berkembang. Indeks trigliserida dan

glukosa (Triglyceride and Glucose index, TyG index) merupakan tes

alternatif yang terjangkau dan tersedia secara luas (Simental-Mendía et

al., 2008, Guerrero-Romero et al., 2010). Konsep TyG index ini berasal

dari pengamatan bahwa resistensi insulin juga meliputi gangguan

metabolisme lemak, terutama gangguan oksidasi dan utilisasi fatty acid

(Simental-Mendía et al., 2008, Guerrero-Romero et al., 2010). Pada

obesitas sentral ditemukan aktivitas lipolisis yang meningkat. Peningkatan

aliran fatty acid dari jaringan adiposa viseral ke hepar menyebabkan

peningkatan produksi very low density lipoprotein (VLDL) dan

hipertrigliseridemia yang menjadi karakteristik dislipidemia pada resistensi

insulin (Scherer et al., 2016).

Evaluasi TyG index pada berbagai kelompok etnis telah dilakukan

sejak indeks ini diperkenalkan, antara lain kelompok Meksiko-Amerika dan

4

Kaukasia, Korea, Cina, Meksiko, Italia dan Brazil (Guerrero-Romero et al.,

2016). Hasil penelitian-penelitian tersebut menunjukkan bahwa TyG index

secara konsisten berguna untuk identifikasi subjek dengan resistensi

insulin (Guerrero-Romero et al., 2016). Hal ini berbeda dengan hasil

penelitian di Indonesia. Penelitian yang dilakukan pada karyawan RSUP

Dr. Sardjito Yogyakarta menunjukkan TyG index memiliki sensitivitas

diagnostik yang rendah (43%) dan spesifisitas diagnostik yang tinggi

(85%) untuk diagnosis resistensi (Aulia, 2014).

Penelitian ini sepanjang pengetahuan peneliti masih sangat jarang di

Indonesia dan berdasarkan latar belakang di atas sehingga peneliti tertarik

untuk melakukan penelitian mengenai kesesuaian antara TyG index

dengan HOMA-IR pada pria dengan obesitas sentral.

B. Rumusan Masalah

Berdasarkan uraian latar belakang masalah di atas dapat dirumuskan

pertanyaan penelitian sebagai berikut:

1. Apakah terdapat kesesuaian antara TyG index dan HOMA-IR pada

obesitas sentral?

2. Apakah terdapat kesesuaian antara TyG index dan HOMA-IR untuk

mendeteksi resistensi insulin?

5

C. Tujuan Penelitian

1. Tujuan Umum

Mengetahui kesesuaian TyG index dengan HOMA-IR pada pria

dewasa muda dengan obesitas sentral dan resistensi insulin

2. Tujuan Khusus

a. Mengetahui TyG index pada pria dewasa muda dengan obesitas

sentral

b. Mengetahui TyG index pada pria dewasa muda non obesitas

sentral

c. Membandingkan TyG index pada pria pria dewasa muda dengan

obesitas sentral dan non obesitas sentral

d. Mengetahui TyG index pada pria dewasa muda dengan resistensi

insulin

e. Mengetahui TyG index pada pria dewasa muda non resistensi

insulin

f. Membandingkan TyG index pada pria pria dewasa muda dengan

resistensi insulin dan non resistensi insulin

g. Mengetahui kesesuaian antara TyG index dengan HOMA-IR pada

pria dewasa muda dengan resistensi insulin

6

D. Hipotesis

1. TyG index lebih tinggi pada pria dengan resistensi insulin

dibandingkan non resistensi insulin

2. TyG index sejalan dengan HOMA-IR sehingga dapat digunakan untuk

mendeteksi resistensi insulin

E. Manfaat Penelitian

1. Hasil penelitian diharapkan dapat memberikan informasi ilmiah

mengenai resistensi insulin, HOMA-IR dan TyG index.

2. Hasil penelitian dapat membantu klinisi untuk mendeteksi resistensi

insulin lebih mudah dan murah dengan menggunakan TyG index

sehingga dapat memulai penatalaksanaan lebih awal.

7

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Obesitas Sentral

1. Definisi

Obesitas adalah suatu keadaan peningkatan berat badan akibat

akumulasi jaringan adiposa berlebihan, yang dapat menyebabkan

masalah kesehatan (Kumar et al., 2018, Holt and Hanley, 2012). Pria

obese memiliki lemak tubuh total ≥ 25%, sedangkan wanita obese

memiliki lemak tubuh total ≥ 35% (Sugondo, 2014, Hall, 2016).

Seorang dokter berkebangsaan Perancis, Professor Jean Vague

pada tahun 1947 memperkenalkan istilah android obesity dan

gynecoid obesity (Gambar 1). Topografi lemak tubuh ini berperan

penting dalam kesehatan kardiometabolik (Tchernof and Després,

2013, Kumar et al., 2018).

a. Android obesity atau apple-shape obesity atau obesitas sentral

Jaringan adiposa terutama berakumulasi di bagian atas tubuh.

Bentuk obesitas ini berhubungan dengan diabetes dan penyakit

jantung. Akumulasi jaringan adiposa pada pria lebih cenderung

mengikuti pola ini.

b. Gynecoid obesity atau pear-shape obesity

Akumulasi jaringan adiposa terutama di bagian panggul dan paha.

Obesitas tipe ini kurang dihubungkan dengan komplikasi penyakit.

8

Wanita lebih cenderung terjadi akumulasi jaringan adiposa pada

bagian bawah tubuh.

Gambar 1. Distribusi jaringan adiposa di bagian perut atau apple-shape obesity

[kiri] dan di bagian panggul dan paha atau pear-shape obesity [kanan] (Williams and Siraj, 2015).

Lokasi anatomi jaringan adiposa secara umum dikelompokkan

menjadi jaringan adiposa subkutan (subcutaneous adipose tissue,

SAT), internal/viseral (visceral adipose tissue, VAT) dan jaringan

adiposa ektopik (Gambar 2). Jaringan adiposa subkutan berada tepat

di bawah kulit dan merupakan > 80% lemak tubuh total. Sekitar

10-20% lemak tubuh total merupakan VAT yang berada dalam cavum

abdominal di sekitar organ-organ internal, terutama organ digestif.

Jaringan adiposa ektopik meliputi jaringan adiposa intrahepatik atau

fatty liver, epikardial, perinefrik, intramuskular dan perivaskuler

(Walker et al., 2014, Tchernof and Després, 2013, Karastergiou et al.,

2012).

9

Gambar 2. Lokasi anatomi jaringan adiposa

Keterangan: L, liver; K, kidney; S, stomach; I, intestine; M, muscle (Walker et al., 2014)

2. Epidemiologi

Overweight dan obesitas merupakan masalah kesehatan mayor

secara global. Prevalensi overweight dan obesitas di seluruh dunia

mengalami peningkatan sebanyak 27,5% pada dewasa dan 47,1%

pada anak-anak antara tahun 1980 dan 2013. Pada tahun 2014

sebanyak 39% dewasa berusia di atas 18 tahun mengalami

overweight. Sebanyak 11% pria dan 15% wanita berusia di atas 18

tahun mengalami obesitas (Cowley et al., 2016, OECD/WHO, 2016).

Hasil Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) 2013 menunjukkan

bahwa prevalensi obesitas sentral di Indonesia secara nasional

adalah 26,6%, lebih tinggi dibandingkan prevalensi tahun 2007 yaitu

18,8% (Gambar 3). Sebanyak 18 propinsi memiliki prevalensi obesitas

sentral di atas angka nasional, salah satunya adalah Sulawesi Selatan

(RISKESDAS, 2013).

10

Gambar 3. Kecenderungan prevalensi obesitas sentral penduduk umur ≥15 tahun

menurut propinsi di Indonesia tahun 2007 dan 2013 (RISKESDAS, 2013).

3. Etiologi

Etiologi obesitas bersifat multifaktorial, yang melibatkan interaksi

beberapa faktor sebagai berikut (Kaila and Raman, 2008, Tchernof

and Després, 2013).

a. Usia

Beberapa penelitian telah menunjukkan hubungan usia

dengan perubahan distribusi akumulasi jaringan adiposa yang

ditandai dengan peningkatan lingkar pinggang dan rasio lingkar

pinggang-pinggul. Peningkatan deposit jaringan adiposa viseral

seiring bertambahnya usia terutama terlihat pada pria dan wanita

postmenopause (Tchernof and Després, 2013).

b. Jenis kelamin

Distribusi lemak tubuh berbeda pada pria dan wanita.

Akumulasi lemak tubuh pada pria cenderung di bagian atas tubuh,

yaitu badan dan abdomen; sedangkan pada wanita cenderung di

11

bagian bawah tubuh, yaitu pinggul dan paha (Tchernof and

Després, 2013).

c. Hormon seks

Dimorfisme pola lemak tubuh manusia pada pria dan wanita

menunjukkan peranan hormon seks dalam akumulasi lemak

regional. Hormon testoteron berhubungan dengan efek anabolik

untuk meningkatkan massa otot skeletal. Kadar testosteron yang

rendah pria berhubungan dengan obesitas abdominal. Hormon

estrogen yang rendah pada wanita menopause dihubungkan

dengan peningkatan lemak tubuh dan akumulasi lemak viseral

(Tchernof and Després, 2013, Hall, 2016).

d. Genetik

Obesitas seringkali bersifat familial. Pewarisan berat badan

sama dengan pewarisan tinggi badan, walaupun tidak mengikuti

hukum Mendel. Tingkat pewarisan IMT berkisar 40-70%

(Heymsfield and Wadden, 2017, Tchernof and Després, 2013).

Efek genetik ini tampaknya berhubungan dengan asupan dan

penggunaan energi (Flier and Maratos-Flier, 2017).

e. Etnis

Perbedaan distribusi jaringan adiposa regional tampak jelas di

antara berbagai populasi di seluruh dunia. Faktor etnis harus

diperhitungkan untuk menentukan cut-off antropometri. Populasi

Asia memiliki lebih banyak lemak tubuh pada IMT yang rendah

12

dibandingkan populasi Kaukasia. Orang Asia juga lebih rentan

terhadap akumulasi lemak viseral dibandingkan etnis lain

(Tchernof and Després, 2013).

f. Hormon tiroksin, growth hormone dan glukokortikoid

Tiroksin meningkatkan reaksi kimia banyak sel dalam tubuh,

sehingga meningkatkan metabolic rate. Metabolic rate dapat

meningkat 50-100% di atas normal ketika glandula tiroid

mensekresikan jumlah maksimal tiroksin dan sebaliknya. Growth

hormone meningkatkan metabolic rate melalui stimulasi

metabolisme sel dan meningkatkan massa otot skeletal (Hall,

2016). Peningkatan kadar glukokortikoid menyebabkan obesitas

abdominal, dislipdemia, resistensi insulin dan hipertensi, seperti

pada pasien Sindrom Cushing (Tchernof and Després, 2013).

g. Lingkungan

Faktor lingkungan berperan penting dalam obesitas. Faktor

yang mendukung keseimbangan energi positif dan penambahan

berat badan meliputi peningkatan konsumsi makanan, penurunan

aktivitas fisik, sedentary lifestyle dan istirahat yang tidak cukup

(Heymsfield and Wadden, 2017). Faktor budaya juga

mempengaruhi, yaitu komposisi diet dan aktivitas fisik. Obesitas di

daerah industri lebih sering ditemukan pada penduduk miskin,

sedangkan di negara kurang maju obesitas lebih sering pada

penduduk kaya/mampu. (Flier and Maratos-Flier, 2017).

13

4. Patofisiologi

Perubahan berat badan mengikuti hukum fisika, yaitu apabila

asupan energi lebih besar daripada penggunaan energi maka

kelebihan energi akan disimpan sebagai lemak dan terjadi

peningkatan berat badan (Cowley et al., 2016, Hall, 2016). Obesitas

secara sederhana terjadi akibat gangguan keseimbangan energi

(Kumar et al., 2018).

Komponen yang berperan dalam regulasi keseimbangan energi

dan berat badan adalah sistem aferen atau perifer, hipotalamus dan

sistem eferen (Gambar 4). Sistem aferen menghantarkan sinyal dari

berbagai sumber. Komponen utama sistem aferen ini adalah leptin

dan adiponektin yang diproduksi oleh adiposit, insulin dari pankreas,

ghrelin dari gaster, serta peptida YY dari ileum dan colon. Leptin

mengurangi asupan makanan, sedangkan sekresi ghrelin

menstimulasi nafsu makan. Peptida YY merupakan sinyal perasaan

kenyang. Hipotalamus memproses sinyal dari perifer dan mengirimkan

sinyal baru ke sistem eferen. Sistem eferen meliputi jalur respon

anabolik yang mengatur asupan makanan dan respon katabolik yang

mengatur penggunaan energi (Kumar et al., 2018).

14

Gambar 4. Regulasi keseimbangan energi (Kumar et al., 2018)

Penggunaan energi atau total daily energy expenditure (TEE)

dapat dibagi menjadi 4 komponen utama, yaitu resting/basal metabolic

rate (RMR atau BMR), efek thermogenik makanan, aktivitas fisik dan

nonexercise activity thermogenesis (NEAT). Massa otot skeletal

merupakan penentu utama BMR, yang meliputi 60-70% TEE (Cowley

et al., 2016, Hall, 2016). Efek thermogenik makanan berhubungan

dengan digesti, absorpsi dan penyimpanan makanan dalam tubuh.

Faktor yang sangat meningkatkan metabolic rate adalah olahraga.

Sejumlah energi digunakan untuk mempertahankan tonus otot dan

postur tubuh walaupun pada individu yang tidak beraktivitas fisik

(sedentary), yaitu sekitar 7% dari TEE (Hall, 2016).

15

5. Komplikasi

a. Resistensi insulin dan diabetes melitus tipe 2

Obesitas sentral dihubungkan dengan resistensi insulin dan

diabetes melitus tipe 2. Sejumlah penelitian menunjukkan

kelebihan lemak viseral berperan dalam perkembangan diabetes

tipe 2 dan lingkar pinggang merupakan prediktor yang kuat

penurunan kerja insulin (Tchernof and Despres, 2013).

b. Dislipidemia atherogenik

Dislipidemia pada pasien dengan obesitas sentral, yaitu kadar

trigliserida tinggi, kolesterol high density lipoprotein (HDL) rendah,

kolesterol total dan low density lipoprotein (LDL) relatif normal,

tetapi banyak partikel LDL yang lebih kecil dan padat dari normal

(Tchernof and Despres, 2013). Hipertrigliseridemia terjadi akibat

kombinasi peningkatan produksi trigliserida very low density

lipoprotein (VLDL) oleh hepar dan gangguan clearance dari

sirkulasi. Pada obesitas sentral terjadi peningkatan status lipolisis

jaringan adiposa viseral, yang menyebabkan tersedianya fatty acid

di hepar sehingga meningkatkan sintesis trigliserida yang

kemudian digabungkan dalam partikel VLDL dan disekresi ke

sirkulasi. Kadar trigliserida tinggi, kolesterol HDL rendah dan

partikel LDL small dense disebut atherogenic lipid triad dan

merupakan faktor risiko mayor penyakit kardiovaskuler (Tchernof

and Despres, 2013).

16

c. Hipertensi

Mekanisme yang dapat mendasari hipertensi pada individu

obese adalah gangguan sekresi angiotensin II dan aldosteron.

Obesitas juga diketahui menyebabkan kelainan struktur pada

ginjal yang menyebabkan berkurangnya fungsi nefron dan

meningkatnya tekanan darah. Hipertensi merupakan faktor risiko

komplikasi kardiovaskuler, serta dapat merusak sistem saraf dan

ginjal (Tchernof and Despres, 2013).

d. Penyakit kardiovaskuler

Obesitas sentral dan lemak viseral dihubungkan dengan

dislipedemia atherogenik dan penyakit kardiovaskuler. Penelitian

menunjukkan bahwa penambahan lingkar pinggang meningkatkan

risiko penyakit jantung koroner (Tchernof and Despres, 2013).

e. Kanker

Sejumlah data penelitian menunjukkan hubungan signifikan

antara obesitas dan meningkatnya risiko beberapa kanker,

terutama kanker colorectal (Tchernof and Despres, 2013).

f. Sleep apneu

Obstructive sleep apneu merupakan gangguan yang ditandai

dengan episode berulang dari obstruksi jalan napas bagian atas

yang terjadi selama tidur. Mekanisme yang mendasari OSA antara

lain penurunan compliance dada akibat akumulasi lemak bagian

atas tubuh dan lemak leher berlebihan yang menekan jalan napas.

17

Obstructive sleep apneu dapat menyebabkan berkurangnya

kualitas tidur, aktivitas fisik, dan meningkatnya nafsu makan

sehingga memudahkan terjadinya deposit lemak viseral (Tchernof

and Despres, 2013).

6. Diagnosis

Definisi obesitas adalah suatu keadaan lemak tubuh berlebih.

Definisi operasional obesitas dan overweight dibuat berdasarkan

indeks massa tubuh (IMT atau body mass index, BMI). Perhitungan

IMT menggunakan tinggi badan dan berat badan (WHO, 2000).

𝐈𝐌𝐓 = 𝐁𝐞𝐫𝐚𝐭 𝐁𝐚𝐝𝐚𝐧 (𝐤𝐠)

𝐓𝐢𝐧𝐠𝐠𝐢 𝐁𝐚𝐝𝐚𝐧 (𝐦) 𝟐

Konsekuensi penggunaan IMT yaitu asumsi bahwa jaringan

adiposa terdistribusi merata pada seluruh tubuh dan tidak

memperhitungkan heterogenitas deposisi lemak tubuh regional

(Tchernof and Després, 2013). Indeks massa tubuh merupakan

indikator obesitas yang baik, tetapi tidak dapat membedakan massa

lemak dan massa otot (lean mass) (Williams and Siraj, 2015).

Cut-off IMT yang digunakan untuk mendefinisikan obesitas

ditetapkan berdasarkan data statistik populasi atau morbiditas dan

mortalitas yang berhubungan dengan peningkatan lemak tubuh. World

Health Organization menetapkan cut-off IMT untuk orang Eropa pada

tahun 1998 (WHO, 2000). Populasi Asia memiliki persentasi lemak

tubuh lebih banyak dibandingkan etnis Kaukasia dengan IMT yang

18

sama, serta rasio lingkar pinggang-pinggul lebih besar dan

kecenderungan distribusi lemak tubuh sentral (Weisell, 2002). Wilayah

Asia Pasifik pada saat ini telah mengusulkan kriteria dan klasifikasi

obesitas sendiri, yang dapat dilihat pada Tabel 1 (Sugondo, 2014).

Tabel 1. Klasifikasi IMT untuk orang Asia

Klasifikasi IMT (kg/m2) Risiko komorbiditas

Underweight < 18,5 Rendah (risiko meningkat pada masalah klinis lain)

Normal 18,5 – 22,9 Menengah

Overweight ≥ 23,0 Risiko obesitas 23,0 – 24,9 Meningkat Obese I 25,0 – 29,9 Sedang Obese II ≥ 30,0 Berat

Sumber: The Asia-Pacific perspective: Redefining obesity and its treatment (WHO, 2000)

Distribusi lemak, selain jumlah lemak, juga menentukan risiko

penyakit yang berhubungan dengan obesitas. Lemak viseral pada

obesitas sentral berhubungan dengan faktor risiko kardiovaskuler.

Pengukuran distribusi lemak dapat dilakukan dengan magnetic

resonance imaging (MRI), computed tomography (CT) atau dual

energy x-ray absorptiometry (DEXA). Pengukuran klinis sederhana

untuk menilai massa lemak viseral adalah lingkar pinggang dan rasio

lingkar pinggang-pinggul (WHO, 2000). Pengukuran persentasi dan

distribusi lemak dapat juga menggunakan alat bio-electrical

impedance analysis atau BIA (WHO, 2000, Rani, 2014).

a. Lingkar pinggang atau waist circumference (WC)

Pengukuran lingkar pinggang menurut protokol WHO

dilakukan pada pertengahan antara batas bawah costa dan krista

19

iliaka (WHO, 2000, WHO, 2011, Sugondo, 2014). International

Diabetes Federation (IDF) merekomendasikan cut-off lingkar

pinggang pada tahun 2006 (Tabel 3). Rekomendasi ini

memperhitungkan perbedaan jenis kelamin dan populasi (WHO,

2011). World Health Organization menyarankan penggunaan

ukuran lingkar pinggang 90 cm pada pria dan 80 cm pada wanita

sebagai batas untuk populasi Asia (WHO, 2000).

Tabel 2. Cut-off lingkar pinggang untuk kelompok etnis berbeda berdasarkan rekomendasi IDF

Populasi Pria Wanita

Eropa > 94 cm > 80 cm Asia Selatan, Cina dan Jepang > 90 cm > 80 cm

Sumber: Waist Circumference and Waist–Hip Ratio: Report of a WHO Expert Consultation Geneva, 8–11 December 2008 (WHO, 2011)

b. Rasio lingkar pinggang-pinggul atau waist-to-hip ratio (WHR)

Rasio lingkar pinggang-pinggul juga digunakan untuk menilai

obesitas abdominal. Pengukuran lingkar pinggul dilakukan pada

bagian terbesar pinggul. Rasio lingkar pinggang-pinggul ≥1,0

untuk pria dan ≥0,85 untuk wanita digunkan untuk mengidentifikasi

akumulasi lemak abdominal (WHO, 2000, WHO, 2011).

B. Insulin dan Resistensi Insulin

Insulin merupakan hormon protein yang diproduksi oleh sel β pulau-

pulau Langerhans di pankreas atau islet of Langerhans (Hall, 2016,

Barrett et al., 2016, Meier, 2016). Pankreas memiliki 1-2 juta islet of

Langerhans, setiap islet berukuran diameter 0,3 mm dan berada di sekitar

20

kapiler (Gambar 5). Islet memiliki tiga sel utama, yaitu sel α, sel β dan sel

δ. Sel α berkisar 20-25% dari total sel di islet dan mensekresikan

glukagon. Sel β meliputi 60-75% sel di islet, mensekresikan insulin dan

umumnya terletak di bagian tengah islet. Sel δ sekitar 10% sel islet dan

mensekresikan somatostatin (Hall, 2016, Barrett et al., 2016).

Gambar 5. Struktur skematik islet of Langerhans pankreas (Patton and Thibodeau, 2014)

Hormon insulin merupakan protein yang terdiri atas dua rantai asam

amino yang dihubungkan oleh ikatan disulfida. Prekursor insulin disintesis

di ribosom sel β pankreas, yaitu preproinsulin. Preproinsulin ini dipotong di

endoplasmic reticulum (ER) oleh enzim mikrosom membentuk proinsulin

(Gambar 6). Proinsulin selanjutnya dipotong di aparatus Golgi untuk

membentuk insulin, yang terdiri atas rantai A dan rantai B yang

dihubungkan oleh ikatan disulfida, serta fragmen rantai C yang disebut

connecting peptide (C peptide). Insulin dan C peptide disimpan dalam

21

granula sekretorik dan disekresikan dalam jumlah yang sama (Funk, 2014,

Hall, 2016, Sacks, 2018).

➔

Gambar 6. Skematik proinsulin, insulin dan C peptide (Hall, 2016)

Insulin harus berikatan dengan reseptor spesifik di membran plasma

sel target agar dapat berfungsi. Reseptor insulin dan terdiri atas dua

subunit α dan dua subunit β (Gambar 7). Insulin berikatan dengan subunit

α kemudian terjadi autofosforilasi pada residu tyrosine subunit β reseptor

insulin. Selanjutnya terjadi translokasi insulin receptor substrate (IRS)-1 ke

membran plasma, IRS-1 berinteraksi dengan reseptor insulin dan

mengalami fosforilasi tyrosine, sehingga mengaktifkan phosphatidyl-3-

kinase (PI3K). Aktivasi PI3K mengaktifkan PI3K-dependent kinase (Pdk1),

kemudian Pdk1 mengalami fosforilasi dan mengaktifkan Akt. Insulin

mengarahkan sistem metabolik intraselular sebagai berikut (Hall, 2016,

Barrett et al., 2016, Sah et al., 2016, Sacks, 2018).

a. Terjadi peningkatan uptake glukosa oleh sel otot skeletal dan adiposit

melalui translokasi vesikel intraselular ke membran sel yang

membawa protein glucose transporter (GLUT). Protein GLUT

memfasilitasi uptake glukosa ke dalam sel.

22

b. Membran sel menjadi permeable terhadap asam amino, ion kalium

dan ion fosfat sehingga terjadi transpor substansi ini ke dalam sel.

c. Terjadi perubahan status fosforilasi enzim yang mempengaruhi

aktivitas metabolik intraselular. Insulin menyebabkan stimulasi sintesis

protein, menghambat degradasi protein, aktivasi enzim glikotik dan

glycogen synthase, serta menghambat glukoneogenesis.

d. Perubahan tingkat translasi RNA messenger di ribosom untuk

membentuk protein baru dan tingkat transkripsi DNA di nukleus sel.

Gambar 7. Skematik reseptor insulin (Hall, 2016)

Efek metabolik insulin terutama terhadap sel otot (yaitu otot skeletal

dan jantung), adiposit dan hepatosit (Widmaier et al., 2016). Efek

metabolik insulin bersifat anabolik, yaitu meningkatkan sintesis dan

menurunkan degradasi glikogen, lipid dan protein. Insulin menurunkan

produksi glukosa hepatik melalui interaksi insulin dengan hormon

kontraregulator (Kumar et al., 2018).

23

Definisi resistensi insulin yaitu kegagalan respon normal jaringan

target terhadap insulin, baik insulin endogen maupun eksogen (Polonsky

and Burant, 2016, Kumar et al., 2018). Gangguan protein pada tahapan

sinyal insulin dari reseptor insulin hingga protein Akt dapat mempengaruhi

kerja insulin sehingga terjadi resistensi insulin (Sah et al., 2016).

Resistensi insulin terjadi pada jaringan yang aktif secara metabolik,

termasuk otot skeletal, hepar dan jaringan adiposa. Sensitivitas insulin

menurun pada miosit individu obese seiring meningkatnya lipid adiposit,

yang mendukung konsep bahwa kelebihan lemak menyebabkan

penurunan sinyal insulin di otot skeletal. Resistensi insulin di hepar

bersifat selektif, yaitu insulin tidak mampu menekan glukoneogenesis,

tetapi tetap menstimulasi sintesis fatty acid, sehingga bermanifestasi

sebagai hiperglikemia dan hipertrigliseridemia. Manifestasi resistensi

insulin di jaringan adiposa yaitu gangguan transpor glukosa dan gangguan

inhibisi lipolisis (Hardy et al., 2012).

Beberapa penelitian menunjukkan peranan sitokin-sitokin proinflamasi

dan stres endoplasmic reticulum (ER) dalam resistensi insulin melalui

aktivasi c-Jun N-terminal kinase (JNK) dan I kappa B kinase (IKKβ)

sehingga terjadi fosforilasi IRS pada serine, yang menghambat sinyal

insulin normal (Gambar 8). Aktivasi IKKβ juga menyebabkan fosforilasi

protein IκB, yang merupakan inhibitor faktor transkripsi nuclear factor

kappa β (NFκβ). Fosforilasi IκB sebagai respon terhadap sitokin inflamasi

menyebabkan degradasi proteosom sehingga melepaskan NFκβ,

24

selanjutnya terjadi translokasi NFκβ ke nukleus dan merangsang ekspresi

gen yang menginduksi resistensi insulin (Sah et al., 2016).

Gambar 8. Patofisiologi resistensi insulin (Sah et al., 2016)

Obesitas dan konsumsi lemak jenuh juga mengaktifkan JNK.

Peningkatan deposisi lemak di adiposit pada obesitas menyebabkan

produksi sitokin-sitokin proinflamasi, yang meliputi TNF-α dan IL-6 yang

semakin mengaktifkan jalur JNK dan NFκβ. Aktivasi NFκβ pada obesitas

semakin menambah respon inflamasi yang memperberat resistensi

insulin. Mekanisme lain yang mendasari resistensi insulin pada obesitas

adalah peningkatan metabolit intraselular diacylglycerol yang

mengaktifkan protein kinase C (PKC) dan menyebabkan aktivasi serine

kinase yang selanjutnya mengganggu fosforilasi tyrosine IRS. Lipid dari

diet juga mengaktifkan Toll-like receptor (TLR), kemudian menyebabkan

inflamasi melalui jalur aktivasi NFκβ (Sah et al., 2016).

25

Stres ER berperan dalam resistensi insulin. Keadaan stres

meningkatkan jumlah protein yang misfolded sehingga mempengaruhi

kemampuan ER untuk fold dan mengeluarkan protein yang baru

disintesis, yang menyebabkan terjadinya stres ER. Stres ER mengaktifkan

jalur unfolded protein response (UPR) dan menyebabkan apoptosis (Sah

et al., 2016). Stres ER juga berperan dalam jalur inflamasi JNK dan NFκβ

yang memicu resistensi insulin (Flamment et al., 2012).

.

C. Obesitas Sentral dan Resistensi Insulin

Resistensi insulin merupakan penyebab utama diabetes melitus tipe 2

dan terjadi bertahun-tahun sebelum manifestasi klinis diabetes melitus

tipe 2 pada manusia. Beberapa faktor dikemukakan untuk menjelaskan

mekanisme resistensi insulin, terutama berhubungan dengan obesitas dan

inflamasi (Ye, 2013, Hardy et al., 2012).

Obesitas berhubungan dengan aliran darah jaringan adiposa yang

lebih rendah (Hardy et al., 2012). Hipertrofi adiposit yang tidak diimbangi

dengan suplai aliran darah dapat menyebabkan hipoksia jaringan adiposa

dan memicu inflamasi (Gambar 9). Kegagalan mempertahankan suplai

aliran darah dapat terjadi akibat kurangnya kompensasi angiogenesis atau

penurunan densitas kapiler akibat vasokonstriksi (Ravussin and Smith,

2016, White and Copps, 2016). Stres hipoksia jaringan adiposa dapat

menyebabkan remodeling matriks ekstraselular yang menyimpang

sehingga terjadi fibrosis dan inflamasi (Hardy et al., 2012).

26

Gambar 9. Hipoksia, inflamasi dan resistensi insulin (Ravussin and Smith, 2016)

Obesitas dihubungkan dengan peningkatan sitokin inflamasi dan

infiltrasi makrofag dalam jaringan adiposa (Ravussin and Smith, 2016).

Seiring bertambahnya permukaan adiposit (hipertrofi) pada obesitas,

terjadi peningkatan ekspresi adipokin, termasuk monocyte

chemoattractant protein-1 (MCP-1) dan granulocyte colony-stimulating

factor, sehingga memanggil monosit dari sirkulasi ke jaringan adiposa.

Monosit kemudian berdiferensiasi menjadi makrofag proinflamasi (tipe M1)

yang akan mensekresikan sitokin proinflamasi seperti tumor necrosis

factor-α (TNF-α), interleukin 6 (IL-6) dan MCP-1. Faktor TNF-α memiliki

efek inflamasi lokal dan sistemik (Polonsky and Burant, 2016, Tateya et

al., 2013). Peningkatan sitokin inflamasi ditemukan pada obesitas

menandakan jaringan adiposa yang berlebihan sebagai inflamasi sistemik

27

low-grade, yang menghubungkan obesitas dengan resistensi insulin dan

komorbidnya (Gambar 10). (Ravussin and Smith, 2016).

Gambar 10. Infiltrasi makrofag ke jaringan adiposa yang menyebabkan resistensi insulin

(Tateya et al., 2013).

Jaringan adiposa viseral pada obesitas sentral berhubungan dengan

resistensi insulin karena sangat rentan terhadap lipolisis akibat

peningkatan sensitivitas terhadap efek stimulasi hormon kontraregulator

yaitu ditemukan peningkatan jumlah reseptor β-adrenergik. Selain itu

jaringan adiposa viseral memiliki efek supresi insulin yang lemah akibat

afinitas reseptor insulin yang rendah (Funk, 2014, Polonsky and Burant,

2016).

Karakteristik obesitas yaitu peningkatan kadar free fatty acid (FFA)

plasma. Penelitian pada tikus dan manusia menunjukkan peningkatan

FFA akibat lipolisis trigliserida dari jaringan adiposa pada gangguan

metabolisme insulin (Ravussin and Smith, 2016). Distribusi lemak turut

berperan dalam fungsi metabolik. Jaringan adiposa gluteal bersifat

protektif terhadap resistensi insulin. Sebaliknya, jaringan adiposa

28

omentum viseral menunjukkan tingkat inflamasi yang lebih tinggi

dibandingkan jaringan adiposa subkutan dan intramuskular (Ravussin and

Smith, 2016, Polonsky and Burant, 2016). Jaringan adiposa viseral

bermuara ke vena porta, sehingga hepar langsung terpapar dengan kadar

FFA yang tinggi dan adipokin. Hal ini menyebabkan resistensi insulin yang

ditandai dengan peningkatan produksi glukosa hepatik dan peningkatan

kadar glukosa puasa. Peningkatan aliran FFA juga menyebabkan

peningkatan deposisi lemak di jaringan target insulin lainnya, seperti otot

skeletal, yang dihubungkan dengan disfungsi mitokondria dan resistensi

insulin, yang menyebabkan gangguan transpor glukosa setelah makan

akibat penurunan translokasi GLUT-4. Hiperinsulinemia juga berperan

dalam resistensi insulin melalui down-regulasi jumlah reseptor insulin

(Funk, 2014, Polonsky and Burant, 2016).

D. Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance (HOMA-IR)

dan Triglyceride-Glucose Index (TyG Index)

Pengukuran resistensi insulin pada manusia berperan penting dalam

ilmu pengetahuan dasar dan dalam praktik klinis. Teknik euglycemic

hyperinsulinemic clamp merupakan suatu metode untuk memperkirakan

resistensi insulin secara langsung. Teknik ini dianggap sebagai gold

standard, yang mengukur efek insulin terhadap penggunaan glukosa

secara terus-menerus in vivo. Teknik ini sulit diterapkan pada

pemeriksaan skala besar karena prosedur yang berbelit, meliputi infus

29

insulin intravena, pengambilan sampel darah berulang selama 3 jam dan

penyesuaian infus glukosa secara kontinu. (Singh and Saxena, 2010,

Simental-Mendía et al., 2008).

Marker lain untuk mengukur resistensi insulin yaitu homeostasis model

assessment insulin resistance (HOMA-IR). Indeks pengukuran resistensi

insulin ini pertama kali diperkenalkan oleh Matthews dkk pada tahun 1985,

menggunakan kadar glukosa puasa dan insulin. Kadar insulin bergantung

pada efek sel β pankreas terhadap kadar glukosa, sedangkan kadar

glukosa diregulasi oleh produksi glukosa hepatik yang dimediasi insulin.

Resistensi insulin digambarkan sebagai penurunan efek supresi insulin

terhadap produksi glukosa hepatik (Singh and Saxena, 2010).

𝐇𝐎𝐌𝐀 − 𝐈𝐑 =𝐆𝐥𝐮𝐤𝐨𝐬𝐚 (𝐦𝐦𝐨𝐥/𝐋) × 𝐈𝐧𝐬𝐮𝐥𝐢𝐧 (𝛍𝐔/𝐋)

𝟐𝟐, 𝟓

atau

𝐇𝐎𝐌𝐀 − 𝐈𝐑 =𝐆𝐥𝐮𝐤𝐨𝐬𝐚 (𝐦𝐠/𝐝𝐋) × 𝐈𝐧𝐬𝐮𝐥𝐢𝐧 (𝛍𝐔/𝐋)

𝟒𝟎𝟓

Sejumlah penelitian menunjukkan HOMA-IR memiliki korelasi tinggi

dengan gold standard pada populasi yang berbeda (Singh and Saxena,

2010, Simental-Mendía et al., 2008). Penelitian awal menunjukkan bahwa

HOMA-IR berkorelasi dengan euglycemic hyperinsulinemic clamp (r=0,88)

(Matthews et al., 1985). Penelitian yang dilakukan di Jepang menyatakan

HOMA-IR memiliki korelasi kuat dengan euglycemic hyperinsulinemic

clamp pada kelompok yang mendapatkan terapi sulfonilurea (r=0,727)

maupun pada kelompok diet (r=0,747) (Emoto et al., 1999). Penelitian di

30

Italia menemukan adanya korelasi kuat antara euglycemic

hyperinsulinemic clamp dengan HOMA-IR (r=0,820) (Bonora et al., 2000).

Resistensi insulin menggunakan HOMA-IR didefinisikan sebagai nilai

yang lebih dari persentil ke-75 pada subyek non diabetes berdasarkan

WHO, namun nilai cut-off yang dilaporkan dalam literatur berbeda-beda

(Tabel 3). Cut-off HOMA-IR bervariasi berdasarkan ras, usia, jenis

kelamin, penyakit dan komplikasi karena kompleksitas resistensi insulin.

Sejumlah negara, termasuk Indonesia belum mempublikasikan cut-off

HOMA-IR dalam menentukan resistensi insulin (Tang et al., 2015).

Tabel 3. Nilai cut-off HOMA-IR dalam literatur (jumlah sampel ≥ 1.000)

Lokasi dan Tahun

Jumlah Sampel

Karakteristik Populasi

Nilai Batas

Kriteria

Swedia, 2000 n=4.816 Populasi sehat 2,0 Persentil ke-75

Perancis, 2002 n=1.153 Usia: 35–64 tahun, populasi sehat

3,8 Persentil ke-75

Kaukasus, 2006

n=1.156 Populasi rural, non diabetes

2,29 Persentil ke-75

Brazil, 2006 n=1.317 Usia: 40±12 tahun, IMT: 34±10 kg/m2


Amerika Serikat, 2008

n=2.804 Usia ≥ 20 tahun, IMT dan GDP normal


Iran, 2010 n=3.071 Dewasa, usia 25–64 tahun

3,875 Kurva ROC

Iran, 2011 n=1.036 Wanita usia reproduktif 2,63 Persentil ke-95

Jepang, 2012 n=6.868 Subyek non diabetes 1,7 Kurva ROC

Cina, 2013 n=3.203 Usia: 6–18 tahun (anak dan remaja)

3,0 Persentil ke-95

Portugis, 2014 n=1.784

Subyek non diabetes di bangsal Kardiologi, IMT < 25 kg/m2, GDP < 100 mg/dL


Sumber: Optimal cut-off values for the homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) and pre-diabetes screening: Developments in research and prospects for the future (Tang et al., 2015).

Keterangan: IMT = Indeks Massa Tubuh (kg/m2) GDP = Glukosa Darah Puasa (mg/dL) ROC = Receiver Operating Characteristic

31

Tes insulin mahal dan tidak tersedia di semua laboratorium. Guerrero-

Romero dkk pada tahun 2008 mengemukakan suatu indeks untuk

mengukur resistensi insulin yaitu produk trigliserida dan glukosa puasa

atau Triglyceride and Glucose index (TyG index) (Simental-Mendía et al.,

2008, Guerrero-Romero et al., 2010).

𝐓𝐲𝐠 𝐢𝐧𝐝𝐞𝐱 = 𝐥𝐧 [ 𝐭𝐫𝐢𝐠𝐥𝐢𝐬𝐞𝐫𝐢𝐝𝐚 (𝐦𝐠/𝐝𝐋) × 𝐠𝐥𝐮𝐤𝐨𝐬𝐚 (𝐦𝐠/𝐝𝐋) ] ÷ 𝟐

Resistensi insulin berperan dalam regulasi kadar trigliserida plasma.

Resistensi insulin dihubungkan dengan peningkatan sumber trigliserida

untuk pembentukan VLDL, yaitu aliran fatty acid dari jaringan adiposa ke

hepar, uptake remnant VLDL, IDL dan kilomikron oleh hepar serta

lipogenesis de novo. Karakteristik dislipidemia pada resistensi insulin yaitu

peningkatan produksi VLDL dan hipertrigliseridemia (Scherer et al., 2016).

Kandungan trigliserida hepatik merupakan faktor yang menentukan

resistensi insulin hepatik dan trigliserida intramioselular menentukan

resistensi insulin otot (Simental-Mendía et al., 2008, Guerrero-Romero et

al., 2010).

Evaluasi TyG index pada berbagai kelompok etnis telah dilakukan

sejak indeks ini diperkenalkan, antara lain kelompok Meksiko-Amerika dan

Kaukasia, Korea, Cina, Meksiko, Italia dan Brazil. Penelitian yang

dilakukan pada kelompok etnis Meksiko yang terdiri dari pria dan wanita

tidak hamil berusia 18–65 tahun mendapatkan nilai TyG index untuk

diagnosis resistensi insulin adalah 4,65 dengan sensitivitas 84% dan

spesifisitas 45% (Simental-Mendía et al., 2008). Penelitian pada populasi

32

Brasil yang berusia 22–81 tahun menunjukkan TyG index memiliki korelasi

sedang dengan metode gold standard (r = 0,431), serta lebih baik

dibandingkan HOMA-IR (Vasques et al., 2011). Penelitian pada populasi

Cina menunjukkan bahwa TyG index merupakan marker yang lebih baik

dibandingkan rasio lipid untuk identifikasi awal resistensi insulin (Du et al.,

2014). Secara keseluruhan hasil dari penelitian tersebut menunjukkan

bahwa TyG index secara konsisten berguna untuk identifikasi subjek

dengan resistensi insulin (Guerrero-Romero et al., 2016).

Hal ini berbeda dengan hasil penelitian di Indonesia. Penelitian yang

dilakukan oleh Aulia pada karyawan RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta

mendapatkan cut-off optimum TyG index adalah 4,76 dengan sensitivitas

diagnostik yang rendah, yaitu 43% dan spesifisitas diagnostik yang tinggi,

yaitu 85%. (Aulia, 2014).

Penelitian oleh Er dkk di Taiwan membandingkan TyG index dengan

kombinasi TyG index dan IMT (TyG-BMI) serta kombinasi TyG index dan

lingkar pinggang (TyG-WC) untuk mendeteksi resistensi insulin. Hasil

penelitian menunjukkan bahwa TyG-BMI berkorelasi positif dengan

HOMA-IR menggunakan kurva ROC dengan AUC 0,801, yang lebih baik

dibandingkan TyG-WC (AUC 0,772) dan TyG index (AUC 0,708).

Penelitian ini menyimpulkan bahwa TyG-BMI merupakan surrogate marker

yang sederhana dan berguna untuk identifikasi awal resistensi insulin

(Er et al., 2016).

33

BAB III

KERANGKA PENELITIAN

A. Kerangka Teori

Usia Jenis kelamin Hormon seks Genetik Etnis Hormon lain Lingkungan

Obesitas sentral

Jaringan adiposa

viseral

FFA MCP-1

TNF-α

IL-6

Stres ER

Resistensi Insulin

Mekanisme endokrin Mekanisme inflamasi Mekanisme intrinsik

sel

VLDL

Trigliserida Glukosa Insulin

Adiposit Hepar Otot Pankreas

− Lipolisis

− Sintesis

trigliserida

− Sintesis

glikogen

− Glukoneo-

genesis

− Sintesis TG

dan VLDL

− Uptake glukosa

− Sintesis glikogen

Sekresi insulin

34

B. Kerangka Konsep

Keterangan: : Variabel bebas

: Variabel antara

: Variabel tergantung

: Variabel yang diteliti

Diukur

dengan:

Obesitas

Sentral

Resistensi

insulin

HOMA-IR

TyG index

FFA

MCP-1

TNF-α

IL-6

Stres ER

35

BAB IV

METODE PENELITIAN

A. Desain Penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian analitik cross sectional.

B. Tempat dan Waktu Penelitian

1. Tempat Penelitian

a. Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin Makassar untuk

pengambilan sampel penelitian.

b. Instalasi Laboratorium Patologi Klinik Rumah Sakit Perguruan

Tinggi Negeri Universitas Hasanuddin (RSPTN UH) untuk

pengukuran lingkar pinggang, pengambilan sampel darah dan

pemeriksaan glukosa dan trigliserida.

c. Unit Penelitian FKUH/ Rumah Sakit Perguruan Tinggi Negeri

Universitas Hasanuddin (RSPTN UH) untuk penyimpanan sampel

dan pemeriksaan insulin.

2. Waktu Penelitian

Penelitian dilakukan pada bulan Maret 2018, menggunakan

sampel serum subyek dengan dan tanpa obesitas sentral, yang telah

dikumpulkan pada bulan September–Oktober 2017 (Nomor: 1070/

H4.8.4.5.31/PP36-KOMETIK/2017) dan disimpan pada suhu -20oC.

36

C. Populasi Penelitian

Populasi penelitian adalah semua mahasiswa Fakultas Kedokteran

Universitas Hasanuddin Makassar.

D. Sampel dan Cara Pemilihan Sampel

Sampel adalah populasi terjangkau yang memenuhi kriteria penelitian

(kriteria inklusi).

E. Perkiraan Besar Sampel

Perkiraan besar sampel dihitung berdasarkan rumus untuk uji t tidak

berpasangan adalah:

𝐧𝟏 = 𝐧𝟐 = 𝟐 [ (𝚺𝛂 + 𝚺𝛃) 𝐒

𝐗𝟏 − 𝐗𝟐 ]

𝟐

Keterangan:

Σα : Nilai standar untuk 0,05 = 1,64

Σβ : Nilai standar untuk 0,2 = 0,842

S : Simpangan baku dari selisih rerata = 10

X1-X2 : Selisih rerata dua kelompok yang bermakna = 6

𝐧 = 𝟐 [ (𝟏, 𝟔𝟒 + 𝟎, 𝟖𝟒𝟐) 𝟏𝟎

𝟔 ]

𝟐

= 𝟑𝟒, 𝟐 𝟑𝟓 𝐬𝐚𝐦𝐩𝐞𝐥

Jumlah minimal sampel dalam penelitian ini adalah 35 sampel untuk

masing-masing kelompok sehingga total sampel minimal 70 sampel.

37

F. Kriteria Inklusi dan Eksklusi

1. Kriteria Inklusi

a. Pria dengan dan tanpa obesitas sentral yang berusia 18-25 tahun.

b. Bersedia ikut dalam penelitian dengan mengisi dan

menandatangani informed concent.

2. Kriteria Eksklusi

a. Subyek menderita penyakit diabetes melitus

b. Subyek mengkonsumsi obat kortikosteroid, kolesterol atau tiroid.

c. Sampel serum ikterik, lipemik atau hemolisis.

G. Izin Subyek Penelitian

Dalam pelaksanaan penelitian ini, setiap tindakan dilakukan atas izin

dan sepengetahuan pasien yang dijadikan sampel penelitian melalui

lembar informed concent dan dinyatakan memenuhi persyaratan etik

untuk dilaksanakan dari Komisi Etik Penelitian Kesehatan (KEPK) FKUH –

RSPTN UH – RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo Makassar Nomor:

245/H4.8.4.5.31/PP36-KOMETIK/2018.

H. Cara Kerja

1. Alokasi Subyek

Penelitian dilakukan pada semua mahasiswa Fakultas Kedokteran

Universitas Hasanuddin Makassar.

38

2. Cara Penelitian

a. Dilakukan identifikasi subyek yang berpotensi masuk dalam

penelitian. Selanjutnya diberi penjelasan lengkap mengenai apa

yang akan dilakukan terhadap subyek selama penelitian. Subyek

yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi, bila setuju ikut dalam

penelitian ini maka dipersilakan untuk mengisi dan menandatangani

lembar informed consent.

b. Dilakukan pemeriksaan antropometri lingkar pinggang pada subyek

penelitian. Pengukuran ini dijadikan dasar untuk mengelompokkan

subyek menjadi kelompok obesitas sentral.

c. Dilakukan pengambilan darah vena dari vena mediana cubiti

sebanyak 3 cc menggunakan vacuum tube dengan penutup warna

merah (tanpa antikoagulan dan mengandung clot activator). Serum

diperoleh setelah tabung yang berisi darah dibiarkan membeku

selama 30 menit pada suhu ruangan dan disentrifus selama 5

menit dengan kecepatan 3000 rpm. Sampel serum ikterik, lipemik

atau hemolisis dikeluarkan dari penelitian ini. Sampel biologis

disimpan pada suhu -20oC hingga jumlah sampel mencukupi.

d. Dilakukan tes insulin dengan metode electro-chemiluminescence

immunoassay (ECLIA) di Unit Penelitian FKUH/RSPTN UH serta

tes glukosa dengan metode enzimatik hexokinase dan tes

trigliserida dengan metode enzimatik di Instalasi Laboratorium

Patologi Klinik RSPTN UH.

39

e. Parameter insulin dan glukosa digunakan untuk perhitungan

HOMA-IR, sedangkan parameter glukosa dan trigliserida digunakan

untuk perhitungan TyG index.

I. Prosedur Pemeriksaan Laboratorium

1. Kadar insulin

a. Persiapan Pasien

Pasien puasa selama minimal 8 jam (Sacks, 2018).

b. Persiapan sampel

Sampel serum dapat disimpan selama 24 jam pada suhu

2-80C atau pada suhu -200C selama 6 bulan (Roche, 2013).

c. Alat dan bahan penelitian

1) Mikropipet dan tip

2) Alat Elecsys 2010

3) Reagen Insulin (Roche, 2013):

i. M: Streptavidin coated microparticles 6,5 mL

ii. R1: Anti insulin antibody-biotin 10 mL. Biotinylated

monoclonal anti-insulin antibody (mouse) 1mg/L; MES (2-

morpholino-ethane sulfonic acid) buffer 50mmol/L, pH 6,0.

iii. R2: Anti insulin antibody Ru, 10 mL. Monoclonal anti

insulin antibody (mouse) labelled with ruthenium complex

1,75 mg/L; MES buffer 50 mmol/L, pH 6,0.

40

d. Prinsip tes

Tes insulin menggunakan prinsip sandwich dengan dua

antibodi monoklonal yang spesifik terhadap insulin manusia.

Inkubasi pertama: insulin dari 20 µL sampel, biotinylated

monoclonal specific antibody dan monoclonal insulin specific

antibody berlabel ruthenium membentuk kompleks sandwich.

Inkubasi kedua: setelah penambahan streptavidin coated

microparticles, kompleks menjadi terikat pada fase solid via

interaksi biotin dan streptavidin. Campuran reaksi diaspirasikan ke

penghitung sel, mikropartikel ditangkap ke permukaan elektroda

secara magnetis. Zat yang tidak terikat dibuang dengan ProCell.

Pemberian arus listrik pada elektroda akan menginduksi reaksi

chemiluminescent yang dihitung oleh photomultiplier. Jumlah

cahaya yang dihasilkan secara langsung sebanding dengan

jumlah insulin dalam sampel. Hasil ditentukan dengan kurva

kalibrasi (Roche, 2013).

e. Cara kerja

1) Letakkan spesimen ke dalam rak sampel.

2) Tekan “orders” untuk membuka folder order.

3) Pastikan tombol Sampel, Kontrol, Kalibrator ditekan.

4) Tekan “Sample ID”.

5) Tekan disk untuk mengatur disk fields ke tempat yang sesuai.

6) Tekan tombol “insulin”.

41

7) Tekan “register” utuk menyimpan informasi.

8) Ulangi hingga semua sampel selesai di-order.

f. Nilai Rujukan

Nilai rujukan insulin serum adalah 2,5-24,9 μU/mL (Roche, 2013).

2. Kadar Glukosa Puasa

a. Persiapan Pasien

Pasien puasa selama minimal 8 jam (Nadkarni and Weinstock,

2017, Sacks, 2018).

b. Persiapan Sampel

Sampel serum dipisahkan dari sel dalam waktu 30 menit

(Nadkarni and Weinstock, 2017).

c. Alat dan Bahan Penelitian


2) Alat Clinical Chemistry Analyzer ABX Pentra 400

3) Reagen ABX Pentra Glucose HK CP (Horiba, 2006):

i. Reagen 1: Pipes Buffer, pH 7.60 100 mmol/l

NAD 3.8 mmol/l

ATP 2.2 mmol/l

Sodium azide < 0.1 %

ii. Reagen 2: Hexokinase ≥ 8500 U/l

G-6-PDH ≥ 8500 U/l

Magnesium sulphate 20 mmol/l

Sodium azide < 0.1 %

42

d. Prinsip Tes

Penentuan glukosa mengikuti reaksi berikut (Horiba, 2006):

Keterangan: HK = Hexokinase

G-6-PDH = Glucose-6-phosphate-dehydrogenase

Adenosin triphosphate (ATP) diubah menjadi adenosin

diphosphate (ADP). Glucose-6-phosphate yang terbentuk menjadi

substrat untuk reaksi enzimatik kedua. Nicotinamide adenine

dinucleotide phosphate (NADP) direduksi pada reaksi kedua

menjadi NADPH dan menghasilkan gluconate-6-phosphate.

Pembentukan NADPH menyebabkan peningkatan absorban pada

340 nm, yang sebanding dengan jumlah glukosa pada spesimen

(Horiba, 2006, Turgeon, 2012)

e. Cara Kerja (Horiba, 2006)

1) Sampel diletakkan pada rak sampel ABX Pentra 400

kemudian masukkan rak sampel ke dalam sample tray.

2) Pilih tanda “worklist” pada menu utama.

3) Identitas sampel diketik, selanjutnya pilih parameter glukosa

yang akan diperiksa.

4) Tekan tanda ”✓” pada bagian kanan bawah untuk konfirmasi

data dan order parameter pemeriksaan.

43

5) Tekan tanda “►” pada bagian atas layar, kemudian sampel

akan diperiksa secara otomatis.

6) Untuk melihat hasil, pilih menu “result validation”, pilih data

sesuai identitas sampel dan tekan “validate”.

f. Nilai Rujukan (PERKENI, 2015)

1) Glukosa puasa < 100 mg/dL : Normal

2) Glukosa puasa 100–125 mg/dL : Glukosa puasa terganggu

3) Glukosa puasa ≥126 mg/dL : Diabtes melitus

3. Kadar Trigliserida

a. Persiapan Pasien

Puasa selama 12 jam (Chen et al., 2017, Turgeon, 2012).

b. Persiapan Sampel

Sampel serum dapat disimpan pada suhu 15-300C selama

8 jam atau suhu 2-80C 48 jam atau -200C selama 4-8 minggu atau

lebih lama pada suhu -700C (Chen et al., 2017).

c. Alat dan Bahan Penelitian


2) Alat Clinical Chemistry Analyzer ABX Pentra 400

3) Reagen ABX Pentra Triglycerides CP (Horiba, 2007):

Pipes free acid 50 mmol/l

Sodium hydroxide 3.36 g/l

Triton X-100 1 ml/l

Magnesium salt 14.8 mmol/l

44

p-chlorophenol 2.69 mmol/l

ATP 3.14 mmol/l

Sodium azide 7.99 mmol/l

Potassium ferrocyanide 9.94 μmol/l

4-aminoantipyrine 0.31 mmol/l

Lipoprotein lipase 1.90 U/l

Glycerokinase 0.5050 KU/l

Glycerol phosphate Oxidase 4.15 KU/l

Peroxidase 0.4950 KU/l

Distilled water qs 1l/l

d. Prinsip Tes

Penentuan trigliserida secara enzimatik (Horiba, 2007):

Keterangan: DHAP = Dihydroxyacetone phosphate

4-AAP = 4-aminoantipyrine

Trigliserida dihidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase untuk

menghasilkan glycerol dan fatty acid. Glycerol mengalami

fosforilasi oleh ATP dengan adanya glycerol kinase dan

membentuk glycerol-3-phosphate. Glycerol-3-phosphate

dioksidasi untuk menghasilkan hydrogen peroxide (H2O2) dan

45

dihydroxyacetone phosphate (DHAP). Selanjutnya H2O2 yang

terbentuk bereaksi dengan 4-aminoantipyrine dan chlorophenol

dengan bantuan peroxidase dan menghasilkan chromophore

quinoneimine yang dibaca pada panjang gelombang 660 nm.

Peningkatan absorban sebanding dengan jumlah trigliserida pada

spesimen (Horiba, 2007, Turgeon, 2012).

e. Cara Kerja (Horiba, 2007)

1) Sampel diletakkan pada rak sampel ABX Pentra 400

kemudian masukkan rak sampel ke dalam sample tray.

2) Pilih tanda “worklist” pada menu utama.

3) Identitas sampel diketik, selanjutnya pilih parameter trigliserida

yang akan diperiksa.

4) Tekan tanda ”✓” pada bagian kanan bawah untuk konfirmasi

data dan order parameter pemeriksaan.

5) Tekan tanda “►” pada bagian atas layar, kemudian sampel

akan diperiksa secara otomatis.

6) Untuk melihat hasil, pilih menu “result validation”, pilih data

sesuai identitas sampel dan tekan “validate”.

f. Nilai Rujukan (Horiba, 2007)

Normal < 150 mg/dL

Low risk 150 – 200 mg/dL

High 200 – 500 mg/dL

Extremely high ≥ 500 mg/dL

46

J. Definisi Operasional dan Kriteria Obyektif

1. Pria dewasa muda dengan obesitas sentral adalah subjek jenis

kelamin pria berusia 18–25 tahun dengan lingkar pinggang > 90 cm

berdasarkan klasifikasi WHO untuk daerah Asia Pasifik

2. Pria dewasa muda tanpa obesitas sentral adalah subjek jenis kelamin

pria berusia 18–25 tahun dengan lingkar pinggang ≤ 90 cm

berdasarkan klasifikasi WHO untuk daerah Asia Pasifik.

3. Lingkar pinggang merupakan parameter antropometri yang diukur

menggunakan alat ukur atau pita yang diposisikan horisontal pada

pertengahan antara batas bawah costa dan crista iliaca. Subyek

berdiri tegak dalam posisi anatomis dengan tangan di samping badan,

posisi kaki berjarak 25–30 cm dan berat badan terdistribusi seimbang

pada kedua kaki. Pengukuran dilakukan pada akhir respirasi normal

dan hasil pengukuran dinyatakan dalam satuan cm.

4. Kadar insulin adalah kadar insulin puasa yang diukur dengan prinsip

Sandwich Immunoassay dan metode ECLIA menggunakan alat

Cobas® e411 (Roche, Jerman) yang dinyatakan dalam satuan μU/mL.

5. Kadar glukosa puasa adalah hasil pemeriksaan glukosa darah subyek

setelah berpuasa minimal 8 jam yang diukur dengan metode enzimatik

hexokinase menggunakan alat ABX Pentra 400 (Horiba, Jepang) yang

dinyatakan dalam satuan mg/dL. Subyek yang menderita diabetes

melitus atau kadar glukosa puasa >126 mg/dL tidak dimasukkan

dalam penelitian ini.

47

6. Kadar trigliserida adalah hasil pemeriksaan trigliserida darah subyek

setelah berpuasa selama 12 jam yang diukur dengan metode

enzimatik menggunakan alat ABX Pentra 400 (Horiba, Jepang) yang

dinyatakan dalam satuan mg/dL.

7. HOMA-IR adalah indeks resistensi insulin yang dikalkulasi dengan

menggunakan rumus = [ glukosa plasma puasa (mg/dL) x insulin

(µU/mL) / 405 ]. Penelitian ini menggunakan batasan HOMA-IR pada

persentil ke-75 untuk mengelompokkan resistensi insulin.

8. TyG index adalah indekx resistensi insulin yang dikalkulasi dengan

menggunakan rumus = ln [trigliserida (mg/dL) x glukosa plasma

puasa (mg/dL)] / 2.

K. Metode Analisis

Analisis data dilakukan dengan menggunakan SPSS versi 22. Metode

statistik yang digunakan adalah perhitungan statistik deskriptif (range,

median, mean, standar deviasi dan sebaran data) dan uji statistik.

Distribusi data HOMA-IR dan TyG index dinilai menggunakan uji

normalitas Kolmogorov-Smirnov test. Analisis hubungan antara HOMA-IR

dan TyG index pada resistensi insulin menggunakan Mann-Whitney dan

independent t-test. Hasil uji statistik signifikan jika nilai p < 0,05. Korelasi

antara HOMA-IR dan TyG index menggunakan uji korelasi Spearman.

Selanjutnya dilakukan penentuan cut-off TyG index menggunakan kurva

ROC.

48

L. Skema Alur Penelitian

Persiapan Penelitian

Populasi Penelitian

Sampel penelitian (n=137)

Pemeriksaan lingkar pinggang

Obesitas sentral (n=53)

Non obesitas sentral (n=84)

Pengambilan sampel darah

Kriteria inklusi: - Usia - Informed consent

Kriteria eksklusi: - Sampel hemolisis ,

ikterik atau lipemik

HOMA-IR TyG index

Analisis Data

Pemeriksaan Laboratorium: - GDP - Trigliserida - Insulin

Non Resistensi Insulin (n=44)

Resistensi Insulin (n=93)

Kriteria eksklusi: - Riwayat penyakit - Konsumsi obat

49

BAB V

HASIL DAN PEMBAHASAN

A. Hasil Penelitian

1. Karakteristik Subyek Penelitian

Penelitian ini menggunakan sampel yang dikumpulkan selama

periode bulan September sampai Oktober 2017. Jumlah sampel yang

memenuhi kriteria penelitian adalah sebanyak 132 sampel. Tabel 4

menunjukkan karakteristik subyek penelitian. Umur subyek antara

18–25 tahun dengan rerata umur 21,13 tahun. Karakteristik

pemeriksaan antropometri subyek yaitu rerata lingkar pinggang

subyek adalah 87,54 cm, rerata berat badan subyek adalah 69,45 kg,

rerata tinggi bada subyek adalah 167,08 cm dan rerata IMT subyek

adalah 24,87 kg/m2. Karakteristik pemeriksaan laboratorium pada

subyek penelitian ini yaitu rerata GDP subyek adalah 96,84 mg/dL,

rerata trigliserida subyek adalah 110,58 mg/dL dan rerata insulin

subyek adalah 12,77 μU/mL. Indeks HOMA-IR memiliki rentang nilai

antara 0,95–11,29 dan rerata 3,06; sedangkan TyG index memiliki

rentang nilai antara 4,21–5,41 dengan rerata 4,59.

50

Tabel 4. Karakteristik subyek penelitian (n=132)

Variabel Minimal Maksimal Median Mean ± SD

Umur (tahun) 18 25 21,00 21,13 ± 1,96

Antropometri

Lingkar pinggang (cm) 66,00 132,00 86,00 87,54 ± 13,35

Berat badan (kg) 44,40 115,60 66,50 69,45 ± 15,77 Tinggi badan (cm) 150,00 181,00 167,00 167,08 ± 5,71 IMT (kg/m2) 16,31 42,98 23,93 24,87 ± 5,44

Laboratorium GDP (mg/dL) 78,30 123,60 96,45 96,84 ± 7,89 Trigliserida (mg/dL) 50,80 495,20 94,65 110,58 ± 60,81 Insulin (μU/mL) 4,15 45,06 10,63 12,77 ± 7,49

HOMA-IR 0,95 11,29 2,60 3,06 ± 1,81

TyG index 4,21 5,41 4,55 4,59 ± 0,22 Sumber: Data primer Keterangan: IMT = Indeks massa tubuh GDP = Gula Darah Puasa HOMA-IR = Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance TyG index = Triglyceride-Glucose index

Batas lingkar pinggang > 90 cm digunakan untuk mendefinisikan

obesitas sentral pada pria berdasarkan kriteria Asia Pasifik. Sebanyak

50 subyek dimasukkan dalam kelompok obesitas sentral (38%) dan 82

subyek dalam kelompok non obesitas sentral (62%) dari total 132

sampel. Tabel 5 menunjukkan karakteristik subyek penelitian

berdasarkan kelompok obesitas sentral dan non obesitas sentral.

Terdapat perbedaan bermakna pada kelompok obesitas sentral dan

non obesitas sentral untuk pengukuran antropometri lingkar pinggang

(p<0,001), berat badan (p<0,001) dan IMT (p<0,001). Hanya

pemeriksaan laboratorium insulin yang menunjukkan perbedaan

bermakna pada kedua kelompok (p<0,001). Indeks HOMA-IR

menunjukkan perbedaan bermakna antara kelompok obesitas sentral

51

dan non obesitas sentral (p<0,001), sedangkan TyG index tidak

berbeda bermakna pada kedua kelompok tersebut (p=0,249).

Tabel 5. Karakteristik subyek penelitian berdasarkan kelompok obesitas sentral dan non obesitas sentral

Variabel

Kelompok

p Obesitas

sentral (n=50) [mean ± SD]

Non obesitas sentral (n=82) [mean ± SD]

Umur (tahun) 21,68 ± 1,90 20,79 ± 1,94 0,010*

Antropometri

Lingkar pinggang (cm) 101,95 ± 8,13 78,75 ± 6,47 <0,001*

Berat badan (kg) 85,64 ± 12,23 59,59 ± 7,16 <0,001* Tinggi badan (cm) 167,56 ± 6,66 166,79 ± 5,07 0,346* IMT (kg/m2) 30,50 ± 3,97 21,44 ± 2,61 <0,001*

Laboratorium GDP (mg/dL) 96,12 ± 7,10 97,28 ± 8,34 0,415** Trigliserida (mg/dL) 126,20 ± 84,35 101,05 ± 37,85 0,181* Insulin (μU/mL) 17,40 ± 9,38 9,94 ± 4,04 <0,001*

HOMA-IR 4,13 ± 2,29 2,40 ± 0,99 <0,001*

TyG index 4,63 ± 0,26 4,56 ± 0,18 0,249* Sumber: Data primer Keterangan: *Mann-Whitney test; ** Independent t-test IMT = Indeks massa tubuh GDP = Gula Darah Puasa HOMA-IR = Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance TyG index = Triglyceride-Glucose index

Penelitian ini menggunakan HOMA-IR sebagai patokan untuk

mendefininsikan resistensi insulin. Distribusi persentil HOMA-IR yaitu

1,813 pada persentil ke-25; 2,600 pada persentil ke-50; dan 3,675

pada persentil ke-75. Subyek dengan resistensi insulin memiliki indeks

HOMA-IR lebih dari angka persentil ke-75, yaitu 3,675. Didapatkan

sejumlah 33 subyek dengan resistensi insulin (25%) dan 99 subyek

tanpa resistensi insulin (75%) dari total 132 subyek. Karakteristik

subyek penelitian berdasarkan ada atau tidaknya resistensi insulin

ditunjukkan dalam Tabel 6. Rerata umur subyek dengan dan tanpa

52

resistensi insulin tidak berbeda bermakna dengan p=0,251, yang

berarti umur pada kedua kelompok tersebut homogen, demikian pula

dengan tinggi badan subyek pada kedua kelompok (p=0,107).

Ditemukan perbedaan bermakna bermakna antara kelompok

resistensi insulin dan non resistensi insulin pada parameter

antropometri lingkar pinggang (p<0,001), berat badan (p<0,001) dan

IMT (p<0,001), serta pemeriksaan laboratorium trigliserida (p<0,001)

dan insulin (p<0,001). Perbedaan bermakna juga ditemukan pada

HOMA-IR (p<0,001) dan TyG index (p=0,001) antara kedua kelompok

tersebut.

Tabel 6. Karakteristik subyek penelitian berdasarkan kelompok resistensi insulin dan non resistensi insulin

Variabel

Kelompok

p Resistensi

Insulin (n=33) [mean ± SD]

Non Resistensi Insulin (n=99) [mean ± SD]

Umur (tahun) 20,76 ± 1,92 21,25 ± 1,97 0,251*

Antropometri

Lingkar pinggang (cm) 98,02 ± 12,87 84,05 ± 11,61 <0,001*

Berat badan (kg) 82,63 ±16,25 65,07 ± 12,97 <0,001* Tinggi badan (cm) 168,85 ± 5,52 166,50 ± 5,68 0,107* IMT (kg/m2) 28,90 ± 5,13 23,53 ± 4,86 <0,001*

Laboratorium GDP (mg/dL) 96,57 ± 7,64 96,94 ± 8,00 0,820** Trigliserida (mg/dL) 143,47 ± 89,89 99,62 ± 42,64 <0,001* Insulin (μU/mL) 23,23 ± 7,40 9,28 ± 2,83 <0,001*

HOMA-IR 5,54 ± 1,84 2,23 ± 0,72 <0,001*

TyG index 4,70 ± 0,26 4,55 ± 0,19 0,001* Sumber: Data primer Keterangan: *Mann-Whitney test; ** Independent t-test IMT = Indeks massa tubuh GDP = Gula Darah Puasa HOMA-IR = Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance TyG index = Triglyceride-Glucose index

53

2. Korelasi HOMA-IR dan TyG index

Uji Spearman menunjukkan terdapat korelasi positif antara

HOMA-IR dan TyG index dengan p<0,001 dan r=0,303 seperti yang

terlihat pada Tabel 7.

Tabel 7. Korelasi antara HOMA-IR dan TyG index

Mean ± SD p* r

HOMA-IR 3,06 ± 1,81 <0,001 0,303

TyG index 4,59 ± 0,22 Sumber: Data primer Keterangan: *Spearman Correlation HOMA-IR = Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance TyG index = Triglyceride-Glucose index

3. Penentuan cut-off TyG index

Penentuan cut-off TyG index pada penelitian ini menggunakan

receiver operating characteristic curve (kurva ROC) dengan area

under curve (AUC) 0,691. Didapatkan cut-off TyG index 4,535 dengan

sensitivitas 76% dan spesifisitas 51% (Gambar 11).

Gambar 11. Kurva ROC TyG index

(Sumber: Data primer)

54

B. Pembahasan

Penelitian untuk mengetahui kesesuaian antara TyG index dengan

HOMA-IR dalam mendeteksi resistensi insulin dilakukan pada mahasiswa

yang berumur 18–25 tahun. Kelompok dewasa muda yang berumur 18–25

tahun merupakan kelompok yang rentan mengalami overweight dan

obesitas selama masa transisi dari remaja menjadi dewasa. Obesitas

awalnya dianggap sebagai masalah yang terjadi pada orang dewasa usia

pertengahan, namun terdapat peningkatan kecenderungan obesitas pada

dewasa muda terutama mahasiswa. Prevalensi obesitas pada kelompok

dewasa muda di negara berkembang bervariasi dari 2,3–12%. Penelitian

di India menunjukkan adanya peningkatan IMT dan lingkar pinggang

seiring usia terutama pada pria disertai peningkatan faktor risiko

metabolik. Penelitian lain pada 22 negara berpenghasilan rendah dan

menengah terhadap 15.746 subyek mahasiswa dengan rerata usia 20,8

tahun menunjukkan obesitas sebanyak 22%, yaitu 24,7% pria dan 19,3%

wanita (Poobalan and Aucott, 2016).

Rentang nilai HOMA-IR pada penelitian ini adalah 0,95–11,29 dengan

median 2,60 (Tabel 3). Hasil ini menunjukkan bahwa sebaran data

HOMA-IR tidak terdistribusi normal. Semakin tinggi angka HOMA-IR

menunjukkan semakin tinggi pula derajat derajat resistensi insulin

(Karrowni et al., 2013, Sah et al., 2016).

Subyek pada penelitian ini dikelompokkan menjadi obesitas sentral

dan non obesitas sentral berdasarkan pengukuran antropometri lingkar

55

pinggang menurut kriteria WHO untuk Asia Pasifik. Dikatakan obesitas

sentral apabila memiliki lingkar pinggang > 90 cm. Pengukuran

antropometri lain menunjukkan adanya perbedaan bermakna berat badan

dan IMT pada kedua kelompok (Tabel 4). Hasil ini sesuai dengan

penelitian Gierach dkk dan Ahmad dkk yang menyatakan lingkar pinggang

memiliki korelasi kuat dengan IMT (Gierach et al., 2014, Ahmad et al.,

2016). Indeks massa tubuh digunakan secara rutin untuk monitoring

obesitas, tetapi tidak memperhitungkan perbedaan fisiologis proporsi

jaringan adiposa, tulang dan otot (Gierach et al., 2014). Lingkar pinggang

merupakan pengukuran antropometri yang relevan dengan distribusi

lemak tubuh yang mencerminkan derajat adipositas sentral (Magalhães et

al., 2014).

Parameter laboratorium GDP dan trigliserida pada subyek penelitian

ini dalam batas normal dan tidak menunjukkan perbedaan bermakna pada

kelompok obesitas sentral dan non obesitas sentral karena subyek

penelitian ini adalah mahasiswa yang sehat, tidak menderita diabetes

melitus serta tidak mengkonsumsi obat antidiabetik dan kolesterol. Rerata

kadar insulin pada kedua kelompok penelitian ini juga dalam batas normal,

namun signifikan lebih tinggi pada kelompok obesitas sentral

dibandingkan non obesitas sentral (17,40 μU/mL vs 9,94 μU/mL) dengan

p<0,0001 (Tabel 4). Hal ini sejalan dengan Castro dkk yang menyatakan

bahwa subyek dengan obesitas terjadi peningkatan produksi insulin akibat

stimulasi fatty acid dan glukosa serta penurunan clearance insulin (Castro

56

et al., 2014). Indeks HOMA-IR pada penelitian ini berbeda bermakna pada

kedua kelompok, yaitu signifikan lebih tinggi pada kelompok obesitas

sentral dibandingkan non obesitas sentral. Hasil ini didukung oleh

penelitian Mamtani dkk bahwa lingkar pinggang merupakan parameter

antropometri yang berhubungan dengan resistensi insulin secara

signifikan. Peningkatan lingkar pinggang berhubungan dengan kadar

insulin, GDP dan trigliserida tinggi serta kolesterol HDL rendah, yang

mengindikasikan resistensi insulin (Mamtani et al., 2013). TyG index tidak

berbeda bermakna antara kelompok obesitas sentral dan non obesitas

sentral (p=0,249). Hal ini menunjukkan bahwa TyG index tidak mampu

mendeteksi resistensi insulin pada subyek yang berisiko, yaitu kelompok

obesitas sentral. Faktor lain yang dapat mempengaruhi adalah tidak

dilakukannya perhitungan lemak viseral pada subyek penelitian. Lingkar

pinggang tidak dapat sepenuhnya membedakan lemak subkutan dari

lemak viseral. Gold standard untuk membedakan lemak subkutan dan

lemak viseral adalah CT atau MRI (Eckel, 2017). Hubungan antara

obesitas dan resistensi insulin terutama pada distribusi lemak viseral yang

memiliki aktivitas lipolisis yang tinggi (Funk, 2014, Polonsky and Burant,

2016).

Subyek pada penelitian ini dikelompokkan pula menjadi resistensi

insulin dan non resistensi insulin menggunakan HOMA-IR. Cut-off

HOMA-IR bervariasi menurut ras dan etnis. Cut-off HOMA-IR pada orang

Jepang, Iran dan Spanyol berkisar 1,7–2,0; sedangkan penelitian pada

57

orang Portugis dan Brazil mendapatkan cut-off HOMA-IR 2,4–2,7.

Penelitian di Korea Selatan mendapatkan cut-off HOMA-IR 2,2–2,5 (Yun

et al., 2016, Tang et al., 2015). Cut-off HOMA-IR di Indonesia belum

ditetapkan, sehingga pada penelitian ini digunakan batas HOMA-IR pada

persentil ke-75 berdasarkan rekomendasi WHO untuk mendefinisikan

resistensi insulin (Tang et al., 2015). Pemeriksaan antropometri lingkar

pinggang, berat badan dan IMT serta pemeriksaan laboratorium

trigliserida dan insulin menunjukkan perbedaan bermakna pada kedua

kelompok (Tabel 5). Hasil ini didukung oleh sejumlah penelitian yang

menyatakan bahwa lingkar pinggang, IMT dan kadar insulin merupakan

prediktor resistensi insulin (Castro et al., 2014). Penelitian lain

menyatakan bahwa IMT yang tinggi berhubungan dengan resistensi

insulin (Chung et al., 2012). Suatu penelitian di Jepang menunjukkan

bahwa IMT berkorelasi positif dengan resistensi insulin (Tatsumi et al.,

2015). Penelitian di India juga menunjukkan bahwa IMT dan lingkar

pinggang merupakan prediktor resistensi insulin yang baik dan dapat

digunakan untuk identifikasi individu yang berisiko (Singh et al., 2013).

Resistensi insulin merupakan kegagalan respon normal jaringan target

terhadap insulin. Pengukuran resistensi insulin dapat menggunakan

indeks HOMA-IR, yaitu berdasarkan kadar glukosa basal dan insulin.

Kadar insulin bergantung pada efek sel β pankreas terhadap kadar

glukosa, sedangkan kadar glukosa diregulasi oleh produksi glukosa

hepatik yang dimediasi insulin. Resistensi insulin digambarkan sebagai

58

penurunan efek supresi insulin terhadap produksi glukosa hepatik dan

peningkatan kadar insulin dihubungkan dengan keadaan resistensi insulin.

Indeks HOMA-IR memiliki korelasi kuat dengan euglycemic

hyperinsulinemic clamp test yang merupakan gold standard penilaian

resistensi insulin (Singh and Saxena, 2010). Subyek dengan resistensi

insulin memiliki HOMA-IR yang lebih tinggi dibandingkan orang normal

(Salgado et al., 2010). Konsep tersebut sejalan dengan hasil penelitian ini,

yaitu kadar insulin dan indeks HOMA-IR yang signifikan lebih tinggi pada

kelompok resistensi insulin dibandingkan kelompon non resistensi insulin.

Kadar glukosa pada penelitian ini tidak berbeda secara statistik, walaupun

kadar insulin berbeda bermakna. Peningkatan kadar insulin bertujuan

untuk mengkompensasi keadaan resistensi insulin, sehingga kadar

glukosa dapat dipertahankan dalam batas normal.

Hasil penelitian ini mendapatkan kadar trigliserida dan TyG index yang

signifikan lebih tinggi pada kelompok resistensi insulin dibandingkan

kelompok non resistensi insulin (Tabel 5). Penemuan ini didukung oleh

penelitian di India yang menunjukkan bahwa peningkatan trigliserida

berkorelasi dengan HOMA-IR (Singh et al., 2013). Konsep resistensi

insulin tidak hanya mempengaruhi metabolisme glukosa, tetapi juga

meliputi gangguan oksidasi dan penggunaan fatty acid. Keadaan

resistensi insulin menyebabkan lipolisis jaringan adiposa dan terjadi

peningkatan aliran fatty acid ke jaringan non-adiposa termasuk hepar,

59

sehingga terjadi peningkatan produksi trigliserida oleh hepar (Simental-

Mendía et al., 2008, Guerrero-Romero et al., 2010).

Uji korelasi Spearman antara HOMA-IR dan TyG index menunjukkan

korelasi positif dengan kekuatan korelasi yang lemah (Tabel 6), yaitu

p<0,001 dan r=0,30. Hal ini berarti bahwa TyG index sejalan dengan

HOMA-IR, yaitu semakin tinggi HOMA-IR maka semakin tinggi pula TyG

index dan mencerminkan keadaan resistensi insulin.

Penelitian ini mendapatkan cut-off TyG index adalah 4,535 dengan

sensitivitas 76% dan spesifisitas 51%. Sensitivitas TyG index cukup tinggi,

sehingga dapat digunakan untuk screening resistensi insulin, namun

spesifisitas yang cukup rendah, sehingga memerlukan parameter atau

marker lain konfirmasi. Peranan HOMA-IR belum dapat digantikan oleh

TyG index untuk mendeteksi resistensi insulin. Hasil penelitian ini berbeda

dengan penelitian oleh Aulia di Yogyakarta, yang mendapatkan cut-off

TyG index 4,76 dengan sensitivitas 43% dan spesifisitas 85%, sehingga

dapat digunakan sebagai parameter konfirmasi diagnosis (Aulia, 2014).

Hasil penelitian ini cukup bervariasi dibandingkan dengan sejumlah

penelitian yang dilakukan di luar negeri. Penelitian di Meksiko yang

membandingkan TyG index dengan HOMA-IR mendapatkan batasan TyG

index 4,65 dengan sensitivitas 84% dan spesifisitas 45% (Simental-

Mendía et al., 2008). Penelitian lain di Meksiko menunjukkan korelasi kuat

antara TyG index dengan euglycemic hyperinsulinemic clamp (r=–0,681

dan p=0,005) dan hasil penelitian tersebut menetapkan batasan 4,68

60

dengan sensitivitas 96,5% dan spesifisitas 85% (Guerrero-Romero et al.,

2010). Penelitian di Brazil menunjukkan bahwa TyG index memiliki hasil

yang lebih baik untuk mengidentifikasi pasien dengan resistensi insulin

dibandingkan HOMA-IR (Vasques et al., 2011). Penelitian di Cina

mendapatkan AUC untuk TyG index adalah 0,709 pada pria dan 0,711

pada wanita (Du et al., 2014). Penelitian di Meksiko terhadap mahasiswa

berumur 18–23 tahun membandingkan TyG index dengan HOMA-IR dan

euglycemic hyperinsulinemic clamp. Hasil penelitian tersebut

mendapatkan batasan TyG index 4,68 untuk pria dengan sensitivitas

67,3% NPV 90% dan batasan 4,55 untuk wanita dengan sensitivitas

68,7% dan NPV 84,4% (Guerrero-Romero et al., 2016). Penelitian di

Venezuela mendapatkan cutoff optimal TyG index adalah 4,49 dengan

sensitivitas 82,6% dan spesifisitas 82,1% (Salazar et al., 2017). Suatu

penelitian cross sectional di Amerika Serikat menunjukkan bahwa HOMA-

IR memiliki korelasi positif yang signifikan dengan TyG index (r=0,502 dan

p<0,001) (Mazidi et al., 2017). Penelitian cross sectional di Korea Selatan

pada anak usia 9–13 tahun mendapatkan bahwa TyG index berkorelasi

baik dengan HOMA-IR (r=0,41 dan p<0,001) (Kang et al., 2017).

Perbedaan hasil penelitian tersebut kemungkinan dipengaruhi oleh

faktor ras dan/atau etnis yang berperan dalam penetapan cut-off

HOMA-IR untuk mendeteksi resistensi insulin. Indonesia belum pernah

mengumumkan cut-off HOMA-IR secara resmi. Penelitian ini

61

menggunakan persentil ke-75 HOMA-IR sebagai batasan resistensi

insulin, yaitu 4,535.

C. Ringkasan Hasil Penelitian

Hasil penelitian ini dapat dirangkum sebagai berikut.

1. Terdapat perbedaan TyG index yang tidak signifikan pada kelompok

obesitas sentral (4,63 ± 0,26) dan non obesitas sentral (4,56 ± 0,18)

dengan nilai p=0,249.

2. TyG index secara signifikan lebih tinggi pada kelompok resistensi

insulin (4,70 ± 0,26) dibandingkan non resistensi insulin (4,55 ± 0,19)

dengan nilai p=0,001.

3. Terdapat korelasi positif antara HOMA-IR dengan TyG index, yaitu

semakin tinggi HOMA-IR maka semakin tinggi pula TyG index

(p<0,001) dengan kekuatan korelasi lemah (r=0,303).

4. Cut-off TyG index adalah 4,535 dengan sensitivitas 76% dan

spesifisitas 51%.

62

BAB VI

SIMPULAN DAN SARAN

A. Simpulan

1. Tidak terdapat hubungan antara TyG index dengan obesitas sentral

pada pria dewasa muda.

2. Terdapat korelasi positif antara TyG index dengan HOMA-IR.

3. Cut-off TyG index adalah 4,535 dengan sensitivitas 76% dan

spesifisitas 51%.

4. TyG index sejalan dengan HOMA-IR tetapi belum dapat menggantikan

peranan HOMA-IR untuk mendeteksi resistensi insulin.

B. Saran

Diperlukan penelitian lanjut mengenai TyG index yang dikombinasikan

dengan parameter lain untuk meningkatkan sensitivitas dan spesifisitas

diagnostik resistensi insulin, seperti kombinasi TyG index dengan IMT

(TyG-BMI) atau kombinasi TyG index dengan lingkar pinggang (TyG-WC).

63

DAFTAR PUSTAKA

Ahmad, N., Adam, S. I. M., Nawi, A. M., Hassan, M. R. & Ghazi, H. F. 2016. Abdominal Obesity Indicators: Waist Circumference or Waist‑to‑Hip Ratio in Malaysian Adults Population. Int J Prev Med, 7, 82.

Aulia, R. 2014. Tyg-Index Untuk Diagnosis Resistensi Insulin pada Karyawan Rsup Dr. Sardjito Yogyakarta. Universitas Gadjah Mada.

Barrett, K. E., Barman, S. M., Boitano, S. & Brooks, H. L. 2016. Endocrine Functions of The Pancreas & Regulation of Carbohydrate Metabolism. Ganong’s Review of Medical Physiology. 25th ed. San Fransisco: McGraw-Hill Education.

Bonora, E., Targher, G., Alberiche, M., Bonadonna, R. C., Saggiani, F., Zenere, M. B., Monauni, T. & Muggeo, M. 2000. Homeostasis Model Assessment Closely Mirrors The Glucose Clamp Technique in The Assessment of Insulin Sensitivity: Studies wVarious Degrees of Glucose Tolerance and Insulin Sensitivity. Diabetes Care, 23, 57-63.

Castro, A. V. B., Kolka, C. M., Kim, S. P. & Bergman, R. N. 2014. Obesity, Insulin Resistance and Comorbidities – Mechanisms of Association. Arq Bras Endocrinol Metab, 58, 600-609.

Chen, X., Zhou, L. & Hussain, M. M. 2017. Lipids and Dyslipoproteinemia. In: Mcpherson, R. A. & Pincus, M. R. (eds.) Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods. 23rd ed. Missouri: Elsevier.

Chung, J. O., Cho, D. H., Chung, D. J. & Chung, M. Y. 2012. Associations Among Body Mass Index, Insulin Resistance, and Pancreatic ß-Cell Function In Korean Patients With New-Onset Type 2 Diabetes. Korean J Intern Med, 27, 66-71.

Cowley, M. A., Brown, W. A. & Considine, R. V. 2016. Obesity: The Problem and Its Management. In: Jameson, J. L., Groot, L. J. D., Kretser, D. M. D., Giudice, L. C., Grossman, A. B., Melmed, S., John T. Potts, J. & Weir, G. C. (Eds.) Endocrinology: Adult and Pediatric. 7th ed. Philadelphia: Elsevier.

Du, T., Yuan, G., Zhang, M., Zhou, X., Sun, X. & Yu, X. 2014. Clinical Usefulness of Lipid Ratios, Visceral Adiposity Indicators, and The Triglycerides and Glucose Index as Risk Markers of Insulin Resistance. Cardiovascular Diabetology, 13, 1-10.

Eckel, R. H. 2017. The Metabolic Syndrome. In: Jameson, J. L. (ed.) Harrison's Endocrinology. 4th Ed. Chicago: McGraw-Hill Education.

Emoto, M., Nishizawa, Y., Maekawa, K., Hiura, Y., Kanda, H., Kawagishi, T., Shoji, T., Okuno, Y. & Morii, H. 1999. Homeostasis Model Assessment as A Clinical Index of Insulin Resistance in Type 2

64

Diabetic Patients Treated with Sulfonylureas. Diabetes Care, 22, 818-822.

Er, L.-K., Wu, S., Chou, H.-H., Hsu, L.-A., Teng, M.-S., Sun, Y.-C. & Ko, Y.-L. 2016. Triglyceride Glucose-Body Mass index Is A Simple and Clinically Useful Surrogate Marker for Insulin Resistance in Nondiabetic Individuals. Plos One, 11, E0149731.

Flamment, M., Hajduch, E., Ferre, P. & Foufelle, F. 2012. New Insights Into ER Stress-Induced Insulin Resistance. Trends in Endocrinology and Metabolism, 23, 381-390.

Flier, J. S. & Maratos-Flier, E. 2017. Biology of Obesity. In: Jameson, J. L. (Ed.) Harrison’s Endocrinology. 4th ed. Chicago: McGraw-Hill Education.

Funk, J. L. 2014. Disorders of The Endocrine Pancreas. In: Hammer, G. D. & Mcphee, S. J. (Eds.) Pathophysiology of Disease: An Introduction to Clinical Medicine. 7th ed. Chicago: McGraw-Hill Education.

Gierach, M., Gierach, J., Ewertowska, M., Arndt, A. & Junik, R. 2014. Correlation Between Body Mass Index and Waist Circumference in Patients with Metabolic Syndrome. ISRN Endocrinology, 2014, 6.

Guerrero-Romero, F., Simental-Mendía, L. E., Gonzalez-Ortiz, M., Martínez-Abundis, E., Ramos-Zavala, M. G., Hernandez-Gonzalez, S. O., Jacques-Camarena, O. & Rodríguez-Moran, M. 2010. The Product of Triglycerides and Glucose, A Simple Measure of Insulin Sensitivity. Comparison with the Euglycemic-Hyperinsulinemic Clamp. J Clin Endocrinol Metab, 95, 3347-3351.

Guerrero-Romero, F., Villalobos-Molina, R., Jimenez-Flores, J. R., Simental-Mendia, L. E., Mendez-Cruz, R., Murguia-Romero, M. & Rodriguez-Moran, M. 2016. Fasting Triglycerides and Glucose Index as a Diagnostic Test for Insulin Resistance in Young Adults. Archives of Medical Research, 47, 382-387.

Hall, J. E. 2016. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology, Philadelphia, Elsevier.

Hardy, O. T., Czech, M. P. & Corvera, S. 2012. What Causes the Insulin Resistance Underlying Obesity? Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 19, 81–87.

Haslam, D. W. & James, W. P. T. 2005. Obesity. Lancet, 366, 1197-1209.

Heymsfield, S. B. & Wadden, T. A. 2017. Mechanisms, Pathophysiology, and Management of Obesity. N Engl J Med, 376, 254-266.

Holt, R. I. & Hanley, N. A. 2012. Obesity. Essential Endocrinology and Diabetes. 6th ed. Hoboken, NJ: Wiley-Blackwell.

65

Horiba 2006. Glucose HK CP: Diagnostic Reagent for Quantitative in-vitro Determination of Glucose HK in Serum and Plasma by Colorimetry. Montpellier: Horiba ABX.

Horiba 2007. Triglycerides CP: Diagnostic Reagent for Quantitative in-vitro Determination of Triglycerides in Serum and Plasma by Colorimetry. Montpellier: Horiba ABX.

Kaila, B. & Raman, M. 2008. Obesity: A Review of Pathogenesis and Management Strategies. Can J Gastroenterol, 22, 61-68.

Kang, B., Yang, Y., Lee, E. Y., Yang, H. K., Kim, H.-S., Lim, S.-Y., Lee, J.-H., Lee, S.-S., Suh, B.-K. & Yoon, K.-H. 2017. Triglycerides/Glucose Index is a Useful Surrogate Marker of Insulin Resistance among Adolescents. International Journal Of Obesity, accepted article preview 20 January 2017.

Karastergiou, K., Smith, S. R., Greenberg, A. S. & Fried, S. K. 2012. Sex Differences in Human Adipose Tissues – The Biology of Pear Shape. Biology of Sex Differences, 3, 1-12.

Karrowni, W., Li, Y., Jones, P. G., Cresci, S., Abdallah, M. S., Lanfear, D. E., Maddox, T. M., Mcguire, D. K., Spertus, J. A. & Horwitz, P. A. 2013. Insulin Resistance iIs Associated with Significant Clinical Atherosclerosis in Nondiabetic Patients with Acute Myocardial Infarction. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 33, 2245-2251.

KEMENKES 2014. Profil Kesehatan Indonesia Tahun 2013. Jakarta: Kementerian Kesehatan RI.

Klein, S. & Romijn, J. A. 2016. Obesity. In: Melmed, S., Polonsky, K. S., Larsen, P. R. & Kronenberg, H. M. (eds.) Williams Textbook of Endocrinology. 13th ed. Philadelphia: Elsevier.

Kumar, V., Abbas, A. K. & Aster, J. C. 2018. Robbins Basic Pathology, Philadelphia, Elsevier.

Kushner, R. F. 2017. Evaluation and Management of Obesity. In: Jameson, J. L. (Ed.) Harrison's Endocrinology. 4th ed. Chicago: McGraw-Hill Education.

Magalhães, E. I. D. S., Sant’ana, L. F. D. R., Priore, S. E. & Franceschini, S. D. C. C. 2014. Waist Circumference, Waist/Height Ratio, and Neck Circumference as Parameters of Central Obesity Assessment in Children. Rev Paul Pediatr, 32, 273−282.

Mamtani, M., Kulkarni, H., Dyer, T. D., Almasy, L., Mahaney, M. C., Duggirala, R., Comuzzie, A. G., Blangero, J. & Curran, J. E. 2013. Waist Circumference Independently Associates with the Risk of Insulin Resistance and Type 2 Diabetes in Mexican American Families. Plos One 8, E59153.

66

Matthews, D. R., Hosker, J. P., Rudenski, A. S., Naylor, B. A., Treacher, D. F. & Turner, R. C. 1985. Homeostasis Model Assessment: Insulin Resistance and Beta-Cell Function from Fasting Plasma Glucose and Insulin Concentrations in Man. Diabetologica, 28, 412-419.

Mazidi, M., Kengne, A.-P., Katsiki, N., Mikhailidis, D. P. & Banach, M. 2017. Lipid Accumulation Product and Triglycerides/Glucose Index are Useful Predictors of Insulin Resistance. Journal of Diabetes and its Complications.

Meier, J. J. 2016. Insulin Secretion. In: Jameson, J. L., Groot, L. J. D., Kretser, D. M. D., Giudice, L. C., Grossman, A. B., Melmed, S., John T. Potts, J. & Weir, G. C. (eds.) Endocrinology: Adult and Pediatric. Philadelphia: Elsevier.

Nadkarni, P. & Weinstock, R. S. 2017. Carbohydrates. In: Mcpherson, R. A. & Pincus, M. R. (eds.) Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods. 23rd ed. Missouri: Elsevier.

OECD/WHO 2016. Health at a Glance: Asia/Pacific 2016: Measuring Progress Towards Universal Health Coverage. Paris: OECD Publishing.

Patton, K. T. & Thibodeau, G. A. 2014. The Endocrine System. The Human Body in Health and Disease. 6th ed. Missouri: Elsevier.

Perkeni 2015. Konsensus Pengelolaan dan Pencegahan Diabetes Melitus Tipe 2 di Indonesia 2015. Jakarta: Pb Perkeni.

Polonsky, K. S. & Burant, C. F. 2016. Type 2 Diabetes Mellitus. In: Melmed, S., Polonsky, K. S., Larsen, P. R. & Kronenberg, H. M. (eds.) Williams Textbook Of Endocrinology. 13th ed. Philadelphia: Elsevier.

Poobalan, A. & Aucott, L. 2016. Obesity among Young Adults in Developing Countries: a Systematic Overview. Curr Obes Rep 5, 2-13.

Rani, G. S. 2014. Bioelectrical Impedance Analysis and its Interpretation. Int. Res. J. Of Science & Engineering, 2, 171-176.

Ravussin, E. & Smith, S. R. 2016. Role of the Adipocyte in Metabolism and Endocrine Function. In: Jameson, J. L., Groot, L. J. D., Kretser, D. M. D., Giudice, L. C., Grossman, A. B., Melmed, S., John T. Potts, J. & Weir, G. C. (eds.) Endocrinology: Adult And Pediatric. 7th ed. Philadelphia: Elsevier.

RISKESDAS 2013. Riset Kesehatan Dasar. Badan Penelitian Dan Pengembangan Kesehatan. Jakarta: Kementerian Kesehatan RI.

Roche 2013. Insulin. Indianapolis: Roche Diagnostics.

Sacks, D. B. 2018. Diabetes Mellitus. In: Rifai, N., Horvath, A. R. & Wittwer, C. T. (eds.) Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics. 6th ed. Missouri: Elsevier.

67

Sah, S. P., Singh, B., Choudhary, S. & Kumar, A. 2016. Animal Models of Insulin Resistance: a Review. Pharmacological Reports 68, 1165–1177.

Salazar, J., Bermúdez, V., Calvo, M., Olivar, L., Luzardo, E., Navarro, C., Mencia, H., Martínez, M., Rivas-Ríos, J., Wilches-Durán, S., Cerda, M., Graterol, M., Graterol, R., Garicano, C., Hernández, J. & Rojas, J. 2017. Optimal Cutoff for the Evaluation of Insulin Resistance through Triglyceride-Glucose Index: A Cross-Sectional Study in a Venezuelan Population. F1000research, 6, 1337.

Salgado, A. L. F. D. A., Carvalho, L. D., Oliveira, A. C., Santos, V. N. D., Vieira, J. G. & Parise, E. R. 2010. Insulin Resistance Index (HOMA-IR) in the Differentiation of Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Healthy Individuals. Arq Gastroenterol, 47, 165-169.

Samuel, V. T. & Shulman, G. I. 2012. Mechanisms for Insulin Resistance: Common Threads and Missing Links. Cell, 148, 852-871.

Scherer, T., Lindtner, C., O’hare, J., Hackl, M., Zielinski, E., Freudenthaler, A., Baumgartner-Parzer, S., Tödter, K., Heeren, J., Krššák, M., Scheja, L., Fürnsinn, C. & Buettner, C. 2016. Insulin Regulates Hepatic Triglyceride Secretion and Lipid Content via Signaling in the Brain. Diabetes, 65, 1511-1520.

Simental-Mendía, L. E., Rodríguez-Morán, M. & Guerrero-Romero, F. 2008. The Product of Fasting Glucose and Triglycerides as Surrogate for Identifying Insulin Resistance in Apparently Healthy Subjects. Metab Syndr Relat Disord, 6, 299-304.

Singh, B. & Saxena, A. 2010. Surrogate Markers of Insulin Resistance: A Review. World J Diabetes, 1, 36-47.

Singh, Y., Garg, M. K., Tandon, N. & Marwaha, R. K. 2013. A Study of Insulin Resistance by HOMA-IR and its Cut-Off Value to Identify Metabolic Syndrome in Urban Indian Adolescents. J Clin Res Pediatr Endocrinol 5, 245-251.

Sugondo, S. 2014. Obesitas. In: Sudoyo, A. W., Setiyohadi, B., Alwi, I., Simadibrata, M. & Setiati, S. (eds.) Ilmu Penyakit Dalam. 6th ed. Jakarta: Interna Publishing.

Tang, Q., Li, X., Song, P. & Xu, L. 2015. Optimal Cut-Off Values for the Homeostasis Model Assessment Of Insulin Resistance (HOMA-IR) and Pre-Diabetes Screening: Developments in Research and Prospects for the Future. Drug Discoveries & Therapeutics, 9, 380-385.

Tateya, S., Kim, F. & Tamori, Y. 2013. Recent Advances in Obesity-Induced Inflammation and Insulin Resistance. Frontiers in Endocrinology, 4, 1-14.

68

Tatsumi, Y., Morimoto, A., Miyamatsu, N., Noda, M., Ohno, Y. & Deura, K. 2015. Effect of Body Mass Index on Insulin Secretion or Sensitivity and Diabetes. Am J Prev Med, 48, 128-135.

Tchernof, A. & Després, J.-P. 2013. Pathophysiology of Human Visceral Obesity: an Update. Physiol Rev, 93 359–404.

Turgeon, M. L. 2012. Introduction to Clinical Chemistry. Linné and Ringsrud’s Clinical Laboratory Science: The Basics and Routine Techniques. 6th ed. Maryland Heights: Mosby.

Vasques, A. C. J., Novaes, F. S., Oliveira, M. D. S. D., Souza, J. R. M., Yamanaka, A., Pareja, J. C., Tambascia, M. A., Saad, M. J. A. & Geloneze, B. 2011. TyG Index Performs Better than HOMA in a Brazilian Population: A Hyperglycemic Clamp Validated Study. Diabetes Res Clin Pract, 93, E98-E100.

Walker, G. E., Marzullo, P., Ricotti, R., Bona, G. & Prodam, F. 2014. The Pathophysiology of Abdominal Adipose Tissue Depots in Health and Disease. Horm Mol Biol Clin Invest, 19, 57-74.

Weisell, R. C. 2002. Body Mass Index as an Indicator of Obesity. Asia Pacific J Clin Nutr, 11(Suppl), S681-S684.

White, M. F. & Copps, K. D. 2016. The Mechanisms of Insulin Action. In: Jameson, J. L., Groot, L. J. D., Kretser, D. M. D., Giudice, L. C., Grossman, A. B., Melmed, S., John T. Potts, J. & Weir, G. C. (eds.) Endocrinology: Adult and Pediatric. Philadelphia: Elsevier.

WHO. 2000. The Asia-Pacific Perspective: Redefining Obesity and Its Treatment. Health Communications Australia.

WHO. 2011. Waist Circumference And Waist–Hip Ratio: Report of A WHO Expert Consultation Geneva, 8–11 December 2008. Geneva: WHO Document Production Services.

Widmaier, E. P., Raff, H. & Strang, K. T. 2016. Regulation of Organic Metabolism and Energy Balance. In: Widmaier, E. P., Raff, H. & Strang, K. T. (eds.) Vander’s Human Physiology: The Mechanisms of Body Function. 14th ed. New York: McGraw-Hill Education.

Williams, K. J. & Siraj, E. S. 2015. Obesity and Diabetes Mellitus. In: Strayer, D. S. & Rubin, E. (eds.) Rubin’spathology: Clinicopathologic Foundations of Medicine. 7th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer Health.

Ye, J. 2013. Mechanisms of Insulin Resistance in Obesity. Front Med, 7, 14-24.

Yun, K.-J., Han, K., Kim, M. K., Park, Y.-M., Baek, K.-H., Song, K.-H. & Kwon, H.-S. 2016. Insulin Resistance Distribution and Cut-Off Value in Koreans from the 2008-2010 Korean National Health and Nutrition Examination Survey. Plos One, 11, E0154593.

69

LAMPIRAN 1. Rekomendasi Persetujuan Etik

70

LAMPIRAN 2. Naskah Penjelasan untuk Mendapat Persetujuan dari

Subyek Penelitian

72

LAMPIRAN 3. Formulir Informed Consent

73

LAMPIRAN 4. Kuesioner

74

LAMPIRAN 5. Data Dasar Penelitian

No Nama Umur BB TB IMT LP GDP TG Insulin HOMA

-IR TyG index

1 MSA 21 81,1 165 29,79 100 82,0 58,8 19,61 3,97 4,24

2 MFH 20 67,2 164 24,99 92 102,3 63,7 16,57 4,19 4,39

3 RND 20 68,8 163 25,89 98 93,2 84,3 6,61 1,52 4,48

4 MFM 19 81,6 171 27,91 97 93,0 58,7 19,79 4,54 4,30

5 EPP 19 89,0 169 31,16 105 99,2 317,1 10,79 2,64 5,18

6 GCK 20 93,8 172 31,71 111 106,5 145,2 25,03 6,58 4,82

7 HDR 21 71,3 173 23,82 93 100,6 215,5 21,61 5,37 4,99

8 KGY 20 88,1 179 27,50 99 99,4 186,7 22,21 5,45 4,91

9 YTL 20 85,7 179 26,75 99 99,6 406,2 18,61 4,58 5,30

10 LKM 21 105,1 168 37,24 116 80,2 186,9 25,78 5,11 4,81

11 EMT 20 77,8 166 28,23 93 108,0 126,7 13,03 3,47 4,76

12 MKH 24 108,0 167 38,72 119 109,1 145,4 30,00 8,08 4,84

13 AZR 25 101,7 175 33,21 108 87,4 159,8 21,27 4,59 4,77

14 LMI 19 76,9 165 28,25 99 101,5 121,0 45,06 11,29 4,71

15 ABD 22 86,0 168 30,47 102 93,8 70,9 11,73 2,72 4,40

16 MIS 21 94,4 168 33,45 107 94,6 83,2 42,93 10,03 4,49

17 MCA 23 73,3 168 25,97 97 102,4 98,5 8,76 2,21 4,61

18 ZAK 23 73,8 173 24,66 91 105,5 89,3 13,39 3,49 4,58

19 IMN 23 82,4 170 28,51 99 98,8 107,2 10,63 2,59 4,63

20 ALA 22 77,4 159 30,62 101 89,4 58,6 7,83 1,73 4,28

21 AYV 23 83,2 163 31,31 100 101,0 55,4 5,58 1,39 4,31

22 DAA 22 102,3 165 37,58 113 100,6 141,3 19,06 4,73 4,78

23 MSN 24 75,8 155 31,55 96 97,2 63,1 12,11 2,91 4,36

24 MJH 24 74,3 150 33,02 100 96,0 129,6 6,21 1,47 4,71

25 HTY 22 115,6 164 42,98 132 90,2 78,6 14,29 3,18 4,43

26 WLM 23 82,3 165 30,23 101 86,0 100,3 14,20 3,02 4,53

27 ERW 24 86,4 165 31,74 106 90,6 66,5 8,09 1,81 4,35

28 FAB 18 96,9 170 33,53 110 91,1 81,9 35,41 7,97 4,46

29 MFI 20 76,3 163 28,72 101 99,3 60,2 14,79 3,63 4,35

30 ARL 20 70,8 170 24,50 91 90,1 81,3 13,42 2,99 4,45

31 VCT 21 91,2 181 27,84 99,5 92,9 132,9 18,12 4,16 4,71

32 JFL 18 96,6 172 32,65 109 100,5 115,2 33,47 8,31 4,68

33 ATM 21 108,0 175 35,27 114 94,3 67,5 23,87 5,56 4,38

34 MCD 23 82,0 160 32,03 103 91,9 86,0 19,65 4,46 4,49

35 FZM 25 83,0 178 26,20 93 100,1 60,9 4,90 1,21 4,36

36 AMG 19 97,0 173 32,41 104 87,2 121,0 15,68 3,38 4,63

37 MAC 21 71,4 157 28,97 95 98,5 67,3 8,76 2,13 4,40

38 RAS 25 72,9 165 26,78 92 99,7 164,6 9,16 2,25 4,85

39 MRN 23 86,8 175 28,34 99 112,0 150,8 25,73 7,12 4,87

40 HZS 20 91,2 173 30,47 102 88,3 103,4 14,44 3,15 4,56

41 KHM 23 77,8 167 27,90 100 96,0 144,0 17,10 4,05 4,77

42 SLT 24 85,7 168 30,36 98 101,0 217,0 12,01 3,00 5,00

43 MRH 21 110,7 178 34,94 111 97,6 130,5 27,36 6,59 4,73

44 VJH 22 69,8 152 30,21 92 97,9 93,1 5,83 1,41 4,56

45 MAR 21 93,6 165 34,38 110 94,6 101,2 26,79 6,26 4,58

46 MIP 25 74,9 161 28,90 95 104,8 119,2 6,19 1,60 4,72

47 ATT 21 101,8 167 36,50 108 90,0 74,3 10,22 2,27 4,40

48 MAK 22 87,5 165 32,14 103 83,8 129,7 26,00 5,38 4,65

49 SYU 24 71,5 164 26,58 98 101,1 495,2 20,03 5,00 5,41

50 JSR 22 81,3 170 28,13 96 85,4 94,5 10,15 2,14 4,50

51 SDW 20 50,0 175 16,33 70 97,4 95,4 5,07 1,22 4,57

52 HMK 20 49,8 172 16,83 75 95,9 93,6 14,16 3,35 4,55

53 AAM 20 57,1 171 19,53 75 97,6 67,3 11,32 2,73 4,40

54 NJD 20 48,5 168 17,18 67 109,7 86,0 7,86 2,13 4,58

75

55 FDK 21 45,3 166 16,44 72 105,5 85,2 6,66 1,73 4,55

56 ALC 19 53,1 159 21,00 72 108,2 56,5 6,97 1,86 4,36

57 LTA 18 64,2 163 24,20 87 102,3 94,7 11,48 2,90 4,59

58 AKA 20 50,6 167 18,14 82 110,8 117,5 10,62 2,91 4,74

59 MGH 19 65,9 176 21,27 86 100,4 68,9 7,43 1,84 4,42

60 MAS 20 53,5 162 20,39 79 99,0 80,1 7,86 1,92 4,49

61 RHM 20 69,9 169 24,47 88 115,2 76,1 12,29 3,50 4,54

62 MRY 19 52,1 163 19,61 75 105,4 106,1 7,32 1,91 4,66

63 AMP 20 66,5 168 23,56 86 108,4 75,0 5,98 1,60 4,50

64 DNH 18 69,4 173 23,19 87 94,6 93,9 8,02 1,87 4,55

65 AFA 20 55,9 161 21,57 81 105,3 51,9 8,78 2,28 4,30

66 NPL 19 66,4 171 22,71 79 105,9 141,3 9,96 2,60 4,81

67 MUZ 21 53,1 170 18,37 73 101,7 81,2 4,65 1,17 4,51

68 MAA 21 57,3 165 21,05 73 92,7 163,6 4,15 0,95 4,81

69 SPT 20 69,8 170 24,15 89 87,8 100,3 9,21 2,00 4,54

70 IKH 22 67,5 165 24,79 83 91,3 79,6 11,74 2,65 4,45

71 MHZ 22 69,5 161 26,81 88 90,8 144,5 10,63 2,38 4,74

72 ART 22 62,9 159 24,88 85 97,0 118,4 8,21 1,97 4,67

73 MTN 19 53,7 168 19,03 71 90,2 112,6 6,77 1,51 4,61

74 BNW 19 53,9 168 19,10 66 104,2 117,0 10,11 2,60 4,70

75 ATP 19 59,9 166 21,74 76 99,0 154,6 9,51 2,32 4,82

76 MAZ 18 56,5 161 21,80 77 91,8 130,9 16,69 3,78 4,70

77 ANU 18 60,7 165 22,30 75 108,6 160,5 14,55 3,90 4,88

78 JNT 18 67,2 164 24,99 82 89,6 97,4 22,20 4,91 4,54

79 NAS 20 64,9 162 24,73 87 96,1 132,6 15,75 3,74 4,73

80 AWY 19 50,7 173 16,94 67 87,4 96,3 5,49 1,18 4,52

81 KLM 20 71,0 173 23,72 89 78,3 80,7 7,65 1,48 4,38

82 AWM 23 57,4 168 20,34 79 84,4 84,4 5,03 1,05 4,44

83 APJ 23 63,9 159 25,28 83 96,8 79,7 9,39 2,24 4,48

84 ADJ 23 61,9 158 24,80 79 91,8 110,7 8,54 1,94 4,61

85 MZH 21 65,2 169 22,83 87 90,6 107,0 7,43 1,66 4,59

86 SHZ 22 59,1 168 20,94 74 85,5 136,3 5,23 1,10 4,68

87 KTJ 19 59,7 171 20,42 77 99,0 130,9 18,47 4,51 4,73

88 MAF 22 66,5 172 22,48 86 103,6 131,7 9,56 2,45 4,76

89 AJS 23 61,7 164 22,94 80 93,8 75,7 9,46 2,19 4,43

90 AHZ 19 57,2 162 21,80 83 105,1 165,8 8,46 2,20 4,88

91 HER 22 67,6 167 24,24 87 87,3 78,1 5,64 1,22 4,41

92 RZK 24 51,6 167 18,50 75 95,7 67,9 7,48 1,77 4,39

93 MFF 21 60,7 175 19,82 78 98,1 66,1 11,71 2,84 4,39

94 MAA 20 63,8 167 22,88 87 96,8 137,7 15,43 3,69 4,75

95 MTQ 24 65,5 163 24,65 87 91,9 71,4 7,99 1,81 4,39

96 ADZ 20 59,6 177 19,02 83 89,1 88,2 8,94 1,97 4,48

97 AMY 20 49,9 157 20,24 71 89,0 68,8 5,70 1,25 4,36

98 AMF 18 67,6 163 25,44 88,5 81,3 107,3 11,60 2,33 4,54

99 SFP 19 58,6 166 21,27 71 90,4 61,0 25,98 5,80 4,31

100 AHO 18 63,4 177 20,24 76 108,4 138,7 12,11 3,24 4,81

101 WCH 19 65,7 173 21,95 79 89,6 72,8 8,21 1,82 4,39

102 EEL 18 54,8 169 19,19 72 95,6 107,0 7,07 1,67 4,62

103 YLD 20 53,5 166 19,42 71 96,0 89,3 10,62 2,52 4,53

104 MAD 21 65,0 168 23,03 84 105,0 69,4 6,72 1,74 4,45

105 AFN 18 52,4 159 20,73 70 111,5 55,9 10,16 2,80 4,37

106 DDN 20 67,4 168 23,88 80 98,4 60,9 9,92 2,41 4,35

107 MRS 19 74,6 164 27,74 88 97,5 77,7 8,32 2,00 4,47

108 IRS 20 57,9 161 22,34 82 96,0 130,3 11,28 2,67 4,72

109 RJJ 22 65,0 166 23,59 84 93,5 193,1 21,04 4,86 4,90

110 RSM 20 44,4 165 16,31 67 93,6 94,6 11,72 2,71 4,54

111 IAP 19 62,9 162 23,97 80 94,8 142,9 6,39 1,50 4,76

112 AKB 24 68,0 179 21,22 88 97,9 143,2 13,27 3,21 4,77

113 IHD 23 55,9 164 20,78 76 91,0 133,0 6,07 1,36 4,70

76

114 ZPL 22 54,0 165 19,83 75 101,6 57,0 6,85 1,72 4,33

115 NSE 22 55,4 164 20,60 78 82,8 117,0 4,94 1,01 4,59

116 ITC 21 54,7 173 18,28 70 113,6 75,2 11,31 3,17 4,53

117 MSY 22 56,0 158 22,43 82 95,0 168,0 8,45 1,98 4,84

118 RJA 23 70,5 167 25,28 85 108,5 83,0 15,33 4,11 4,55

119 AJO 23 71,6 174 23,65 80 123,6 263,5 11,85 3,62 5,20

120 FPR 23 50,5 172 17,07 67 100,3 144,5 6,55 1,62 4,79

121 AMA 25 64,5 171 22,06 84 106,5 133,0 12,88 3,39 4,78

122 NAS 22 45,6 160 17,81 70 88,0 54,0 6,57 1,43 4,23

123 MRZ 22 58,8 167 21,08 81 103,5 81,0 13,13 3,36 4,52

124 ZNA 20 54,9 162 20,92 79 97,6 59,3 8,66 2,09 4,33

125 FRM 22 58,7 165 21,56 76 104,0 73,0 13,08 3,36 4,47

126 MFR 23 61,3 165 22,52 79 95,4 130,0 8,66 2,04 4,71

127 AHN 25 57,9 168 20,51 78 90,6 67,0 6,38 1,43 4,36

128 YLT 25 55,3 165 20,31 79 93,5 60,3 9,54 2,20 4,32

129 MHL 24 62,1 176 20,05 79 95,4 93,3 12,13 2,86 4,55

130 YSO 23 49,3 166 17,89 69 94,6 50,8 15,37 3,59 4,24

131 MBP 24 49,0 160 19,14 69 90,0 86,5 12,01 2,67 4,48

132 RSS 19 70,8 171 24,21 83 85,7 52,8 7,60 1,61 4,21

Keterangan: - BB : Berat badan (kg) - TB : Tinggi badan (cm) - IMT : Indeks Massa Tubuh (kg/m2) - LP : Lingkar Pinggang (cm) - GDP : Glukosa darah sewaktu (mg/dL) - TG : Trigliserida (mg/dL) - HOMA-IR : Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance - TyG index : Triglyceride-Glucose Index

77

LAMPIRAN 6. Curriculum Vitae

CURRICULUM VITAE

A. Data Pribadi

Nama : dr. Melissa Heidy Wongsari

NIM : C108214104 (PPDS Ilmu Patologi Klinik)

Tempat/Tgl lahir : Ujung Pandang, 14 Mei 1987

Agama : Katolik

Status : Belum Menikah

Alamat : Jl. Pannampu No.36 Makassar

B. Riwayat Pendidikan

NO STRATA INSTITUSI TEMPAT TAHUN

TAMAT

1 SD SD Nusantara Makassar 1999

2 SMP SMP Nusantara Makassar 2002

3 SMA SMA Katolik Rajawali Makassar 2005

4 S-1 Profesi

Dokter

FK Universitas

Hasanuddin Makassar 2010

5 Spesialis

(sementara)

Bagian Patologi Klinik FK

UNHAS Makassar

2014-

sekarang

C. Riwayat Pekerjaan

No Kedudukan Instansi Tempat Periode

1 Dokter UGD RSU Hikmah Makassar Juli 2011 – Juni

2014

2 Kepala Instalasi

Rawat Inap RSU Hikmah Makassar

Maret 2012 –

Juni 2014

D. Karya Ilmiah

1. Analisis Kadar Glukosa pada Darah Simpan Packed Red Cells (PRC)

Diterbitkan di Indonesian Journal of Clinical Pathology and Medical

Laboratory (IJCP & ML) Volume 24 No. 2, Maret 2018

2. Acute Lymphoblastic Leukemia – L1 pada Pasien Usia Lanjut (Laporan

Kasus)

Dipresentasikan di PIT PDS PatKLin XV di Surakarta, 19 Oktober 2016

78

AHMAD, N., ADAM, S. I. M., NAWI, A. M., HASSAN, M. R. & GHAZI, H. F. 2016. Abdominal Obesity Indicators: Waist Circumference or Waist‑to‑hip Ratio in Malaysian Adults Population. Int J Prev Med, 7, 82.

AULIA, R. 2014. Tyg-Index untuk Diagnosis Resistensi Insulin pada Karyawan RSUP Dr.Sardjito Yogyakarta. Universitas Gadjah Mada.

BARRETT, K. E., BARMAN, S. M., BOITANO, S. & BROOKS, H. L. 2016. Endocrine Functions of the Pancreas & Regulation of Carbohydrate Metabolism. Ganong’s Review of Medical Physiology. 25th ed. San Fransisco: McGraw-Hill Education.

BONORA, E., TARGHER, G., ALBERICHE, M., BONADONNA, R. C., SAGGIANI, F., ZENERE, M. B., MONAUNI, T. & MUGGEO, M. 2000. Homeostasis Model Assessment Closely Mirrors the Glucose Clamp Technique in the Assessment of Insulin Sensitivity: Studies in subjects with various degrees of glucose tolerance and insulin sensitivity. Diabetes Care, 23, 57-63.

CASTRO, A. V. B., KOLKA, C. M., KIM, S. P. & BERGMAN, R. N. 2014. Obesity, insulin resistance and comorbidities – Mechanisms of association. Arq Bras Endocrinol Metab, 58, 600-609.

CHEN, X., ZHOU, L. & HUSSAIN, M. M. 2017. Lipids and Dyslipoproteinemia. In: MCPHERSON, R. A. & PINCUS, M. R. (eds.) Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods. 23rd ed. Missouri: Elsevier.

CHUNG, J. O., CHO, D. H., CHUNG, D. J. & CHUNG, M. Y. 2012. Associations among Body Mass Index, Insulin Resistance, and Pancreatic ß-Cell Function in Korean Patients with New-Onset Type 2 Diabetes. Korean J Intern Med, 27, 66-71.

COWLEY, M. A., BROWN, W. A. & CONSIDINE, R. V. 2016. Obesity: The Problem and Its Management. In: JAMESON, J. L., GROOT, L. J. D., KRETSER, D. M. D., GIUDICE, L. C., GROSSMAN, A. B., MELMED, S., JOHN T. POTTS, J. & WEIR, G. C. (eds.) Endocrinology: Adult and Pediatric. 7th ed. Philadelphia: Elsevier.

DU, T., YUAN, G., ZHANG, M., ZHOU, X., SUN, X. & YU, X. 2014. Clinical usefulness of lipid ratios, visceral adiposity indicators, and the triglycerides and glucose index as risk markers of insulin resistance. Cardiovascular Diabetology, 13, 1-10.

ECKEL, R. H. 2017. The Metabolic Syndrome. In: JAMESON, J. L. (ed.) Harrison's Endocrinology. 4th ed. Chicago: McGraw-Hill Education.

EMOTO, M., NISHIZAWA, Y., MAEKAWA, K., HIURA, Y., KANDA, H., KAWAGISHI, T., SHOJI, T., OKUNO, Y. & MORII, H. 1999. Homeostasis Model Assessment as a Clinical Index of Insulin Resistance in Type 2 Diabetic Patients Treated with Sulfonylureas. Diabetes Care, 22, 818-822.

ER, L.-K., WU, S., CHOU, H.-H., HSU, L.-A., TENG, M.-S., SUN, Y.-C. & KO, Y.-L. 2016. Triglyceride Glucose-Body Mass Index Is a Simple and Clinically Useful Surrogate Marker for Insulin Resistance in Nondiabetic Individuals. PLoS ONE, 11, e0149731.

FLAMMENT, M., HAJDUCH, E., FERRE, P. & FOUFELLE, F. 2012. New insights into ER stress-induced insulin resistance. Trends in Endocrinology and Metabolism, 23, 381-390.

FLIER, J. S. & MARATOS-FLIER, E. 2017. Biology of Obesity. In: JAMESON, J. L. (ed.) Harrison’s Endocrinology. 4th ed. Chicago: McGraw-Hill Education.

79

FUNK, J. L. 2014. Disorders of the Endocrine Pancreas. In: HAMMER, G. D. & MCPHEE, S. J. (eds.) Pathophysiology of Disease: An Introduction to Clinical Medicine. 7th ed. Chicago: McGraw-Hill Education.

GIERACH, M., GIERACH, J., EWERTOWSKA, M., ARNDT, A. & JUNIK, R. 2014. Correlation between Body Mass Index and Waist Circumference in Patients with Metabolic Syndrome. ISRN Endocrinology, 2014, 6.

GUERRERO-ROMERO, F., SIMENTAL-MENDÍA, L. E., GONZALEZ-ORTIZ, M., MARTÍNEZ-ABUNDIS, E., RAMOS-ZAVALA, M. G., HERNANDEZ-GONZALEZ, S. O., JACQUES-CAMARENA, O. & RODRÍGUEZ-MORAN, M. 2010. The Product of Triglycerides and Glucose, a Simple Measure of Insulin Sensitivity. Comparison with the Euglycemic-Hyperinsulinemic Clamp. J Clin Endocrinol Metab, 95, 3347-3351.

GUERRERO-ROMERO, F., VILLALOBOS-MOLINA, R., JIMENEZ-FLORES, J. R., SIMENTAL-MENDIA, L. E., MENDEZ-CRUZ, R., MURGUIA-ROMERO, M. & RODRIGUEZ-MORAN, M. 2016. Fasting Triglycerides and Glucose Index as a Diagnostic Test for Insulin Resistance in Young Adults. Archives of Medical Research, 47, 382-387.

HALL, J. E. 2016. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology, Philadelphia, Elsevier. HARDY, O. T., CZECH, M. P. & CORVERA, S. 2012. What causes the insulin resistance

underlying obesity? Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 19, 81–87. HASLAM, D. W. & JAMES, W. P. T. 2005. Obesity. Lancet, 366, 1197-1209. HEYMSFIELD, S. B. & WADDEN, T. A. 2017. Mechanisms, Pathophysiology, and

Management of Obesity. N Engl J Med, 376, 254-266. HOLT, R. I. & HANLEY, N. A. 2012. Obesity. Essential Endocrinology and Diabetes. 6th ed.

Hoboken, NJ: Wiley-Blackwell. HORIBA 2006. Glucose HK CP: Diagnostic reagent for quantitative in-vitro determination

of Glucose HK in serum and plasma by colorimetry. Montpellier: Horiba ABX. HORIBA 2007. Triglycerides CP: Diagnostic reagent for quantitative in-vitro

determination of Triglycerides in serum and plasma by colorimetry. Montpellier: Horiba ABX.

KAILA, B. & RAMAN, M. 2008. Obesity: A review of pathogenesis and management strategies. Can J Gastroenterol, 22, 61-68.

KANG, B., YANG, Y., LEE, E. Y., YANG, H. K., KIM, H.-S., LIM, S.-Y., LEE, J.-H., LEE, S.-S., SUH, B.-K. & YOON, K.-H. 2017. Triglycerides/glucose index is a useful surrogate marker of insulin resistance among adolescents. International Journal of Obesity.

KARASTERGIOU, K., SMITH, S. R., GREENBERG, A. S. & FRIED, S. K. 2012. Sex differences in human adipose tissues – the biology of pear shape. Biology of Sex Differences, 3, 1-12.

KARROWNI, W., LI, Y., JONES, P. G., CRESCI, S., ABDALLAH, M. S., LANFEAR, D. E., MADDOX, T. M., MCGUIRE, D. K., SPERTUS, J. A. & HORWITZ, P. A. 2013. Insulin Resistance Is Associated With Significant Clinical Atherosclerosis in Nondiabetic Patients With Acute Myocardial Infarction. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 33, 2245-2251.

KEMENKES 2014. Profil Kesehatan Indonesia Tahun 2013. Jakarta: Kementerian Kesehatan RI.

KLEIN, S. & ROMIJN, J. A. 2016. Obesity. In: MELMED, S., POLONSKY, K. S., LARSEN, P. R. & KRONENBERG, H. M. (eds.) Williams Textbook of Endocrinology. 13th ed. Philadelphia: Elsevier.

80

KUMAR, V., ABBAS, A. K. & ASTER, J. C. 2018. Robbins Basic Pathology, Philadelphia, Elsevier.

KUSHNER, R. F. 2017. Evaluation and Management of Obesity. In: JAMESON, J. L. (ed.) Harrison's Endocrinology. 4th ed. Chicago: McGraw-Hill Education.

MAGALHÃES, E. I. D. S., SANT’ANA, L. F. D. R., PRIORE, S. E. & FRANCESCHINI, S. D. C. C. 2014. Waist circumference, waist/height ratio, and neck circumference as parameters of central obesity assessment in children. Rev Paul Pediatr, 32, 273−282.

MAMTANI, M., KULKARNI, H., DYER, T. D., ALMASY, L., MAHANEY, M. C., DUGGIRALA, R., COMUZZIE, A. G., BLANGERO, J. & CURRAN, J. E. 2013. Waist Circumference Independently Associates with the Risk of Insulin Resistance and Type 2 Diabetes in Mexican American Families. PLoS ONE 8, e59153.

MATTHEWS, D. R., HOSKER, J. P., RUDENSKI, A. S., NAYLOR, B. A., TREACHER, D. F. & TURNER, R. C. 1985. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologica, 28, 412-419.

MAZIDI, M., KENGNE, A.-P., KATSIKI, N., MIKHAILIDIS, D. P. & BANACH, M. 2017. Lipid Accumulation Product and Triglycerides/Glucose Index are Useful Predictors of Insulin Resistance. Journal of Diabetes and Its Complications.

MEIER, J. J. 2016. Insulin Secretion. In: JAMESON, J. L., GROOT, L. J. D., KRETSER, D. M. D., GIUDICE, L. C., GROSSMAN, A. B., MELMED, S., JOHN T. POTTS, J. & WEIR, G. C. (eds.) Endocrinology: Adult and Pediatric. Philadelphia: Elsevier.

NADKARNI, P. & WEINSTOCK, R. S. 2017. Carbohydrates. In: MCPHERSON, R. A. & PINCUS, M. R. (eds.) Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods. 23rd ed. Missouri: Elsevier.

OECD/WHO 2016. Health at a Glance: Asia/Pacific 2016: Measuring Progress towards Universal Health Coverage. Paris: OECD Publishing.

PATTON, K. T. & THIBODEAU, G. A. 2014. The Endocrine System. The Human Body In Health and Disease. 6th ed. Missouri: Elsevier.

PERKENI 2015. Konsensus Pengelolaan dan Pencegahan Diabetes Melitus Tipe 2 di Indonesia 2015. Jakarta: PB PERKENI.

POLONSKY, K. S. & BURANT, C. F. 2016. Type 2 Diabetes Mellitus. In: MELMED, S., POLONSKY, K. S., LARSEN, P. R. & KRONENBERG, H. M. (eds.) Williams Textbook of Endocrinology. 13th ed. Philadelphia: Elsevier.

POOBALAN, A. & AUCOTT, L. 2016. Obesity Among Young Adults in Developing Countries: A Systematic Overview. Curr Obes Rep 5, 2-13.

RANI, G. S. 2014. Bioelectrical Impedance Analysis and its Interpretation. Int. Res. J. of Science & Engineering, 2, 171-176.

RAVUSSIN, E. & SMITH, S. R. 2016. Role of the Adipocyte in Metabolism and Endocrine Function. In: JAMESON, J. L., GROOT, L. J. D., KRETSER, D. M. D., GIUDICE, L. C., GROSSMAN, A. B., MELMED, S., JOHN T. POTTS, J. & WEIR, G. C. (eds.) Endocrinology: Adult and Pediatric. 7th ed. Philadelphia: Elsevier.

RISKESDAS 2013. Riset Kesehatan Dasar. Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan. Jakarta: Kementerian Kesehatan RI.

ROCHE 2013. Insulin. Indianapolis: Roche Diagnostics.

81

SACKS, D. B. 2018. Diabetes Mellitus. In: RIFAI, N., HORVATH, A. R. & WITTWER, C. T. (eds.) Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics. 6th ed. Missouri: Elsevier.

SAH, S. P., SINGH, B., CHOUDHARY, S. & KUMAR, A. 2016. Animal models of insulin resistance: A review. Pharmacological Reports 68, 1165–1177.

SALAZAR, J., BERMÚDEZ, V., CALVO, M., OLIVAR, L., LUZARDO, E., NAVARRO, C., MENCIA, H., MARTÍNEZ, M., RIVAS-RÍOS, J., WILCHES-DURÁN, S., CERDA, M., GRATEROL, M., GRATEROL, R., GARICANO, C., HERNÁNDEZ, J. & ROJAS, J. 2017. Optimal cutoff for the evaluation of insulin resistance through triglyceride-glucose index: A cross-sectional study in a Venezuelan population. F1000Research, 6, 1337.

SALGADO, A. L. F. D. A., CARVALHO, L. D., OLIVEIRA, A. C., SANTOS, V. N. D., VIEIRA, J. G. & PARISE, E. R. 2010. Insulin Resistance Index (HOMA-IR) in The Differentiation of Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Healthy Individuals. Arq Gastroenterol, 47, 165-169.

SAMUEL, V. T. & SHULMAN, G. I. 2012. Mechanisms for Insulin Resistance: Common Threads and Missing Links. Cell, 148, 852-871.

SCHERER, T., LINDTNER, C., O’HARE, J., HACKL, M., ZIELINSKI, E., FREUDENTHALER, A., BAUMGARTNER-PARZER, S., TÖDTER, K., HEEREN, J., KRŠŠÁK, M., SCHEJA, L., FÜRNSINN, C. & BUETTNER, C. 2016. Insulin Regulates Hepatic Triglyceride Secretion and Lipid Content via Signaling in the Brain. Diabetes, 65, 1511-1520.

SIMENTAL-MENDÍA, L. E., RODRÍGUEZ-MORÁN, M. & GUERRERO-ROMERO, F. 2008. The Product of Fasting Glucose and Triglycerides As Surrogate for Identifying Insulin Resistance in Apparently Healthy Subjects. Metab Syndr Relat Disord, 6, 299-304.

SINGH, B. & SAXENA, A. 2010. Surrogate markers of insulin resistance: A review. World J Diabetes, 1, 36-47.

SINGH, Y., GARG, M. K., TANDON, N. & MARWAHA, R. K. 2013. A Study of Insulin Resistance by HOMA-IR and its Cut-off Value to Identify Metabolic Syndrome in Urban Indian Adolescents. J Clin Res Pediatr Endocrinol 5, 245-251.

SUGONDO, S. 2014. Obesitas. In: SUDOYO, A. W., SETIYOHADI, B., ALWI, I., SIMADIBRATA, M. & SETIATI, S. (eds.) Ilmu Penyakit Dalam. 6th ed. Jakarta: Interna Publishing.

TANG, Q., LI, X., SONG, P. & XU, L. 2015. Optimal cut-off values for the homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) and pre-diabetes screening: Developments in research and prospects for the future. Drug Discoveries & Therapeutics, 9, 380-385.

TATEYA, S., KIM, F. & TAMORI, Y. 2013. Recent advances in obesity-induced inflammation and insulin resistance. Frontiers in Endocrinology, 4, 1-14.

TATSUMI, Y., MORIMOTO, A., MIYAMATSU, N., NODA, M., OHNO, Y. & DEURA, K. 2015. Effect of Body Mass Index on Insulin Secretion or Sensitivity and Diabetes. Am J Prev Med, 48, 128-135.

TCHERNOF, A. & DESPRES, J.-P. 2013. Pathophysiology of Human Visceral Obesity : An Update. 359-384.

TCHERNOF, A. & DESPRÉS, J.-P. 2013. Pathophysiology of Human Visceral Obesity: An Update. Physiol Rev, 93 359–404.

82

TURGEON, M. L. 2012. Introduction to Clinical Chemistry. Linné and Ringsrud’s Clinical Laboratory Science: The Basics and Routine Techniques. 6th ed. Maryland Heights: Mosby.

VASQUES, A. C. J., NOVAES, F. S., OLIVEIRA, M. D. S. D., SOUZA, J. R. M., YAMANAKA, A., PAREJA, J. C., TAMBASCIA, M. A., SAAD, M. J. A. & GELONEZE, B. 2011. TyG index performs better than HOMA in a Brazilian population: A hyperglycemic clamp validated study. Diabetes Res Clin Pract, 93, e98-e100.

WALKER, G. E., MARZULLO, P., RICOTTI, R., BONA, G. & PRODAM, F. 2014. The pathophysiology of abdominal adipose tissue depots in health and disease. Horm Mol Biol Clin Invest, 19, 57-74.

WEISELL, R. C. 2002. Body mass index as an indicator of obesity. Asia Pacific J Clin Nutr, 11(Suppl), S681-S684.

WHITE, M. F. & COPPS, K. D. 2016. The Mechanisms of Insulin Action. In: JAMESON, J. L., GROOT, L. J. D., KRETSER, D. M. D., GIUDICE, L. C., GROSSMAN, A. B., MELMED, S., JOHN T. POTTS, J. & WEIR, G. C. (eds.) Endocrinology: Adult and Pediatric. Philadelphia: Elsevier.

WHO 2000. The Asia-Pacific Perspective: Redefining Obesity and Its Treatment. Health Communications Australia.

WHO 2011. Waist Circumference and Waist–Hip Ratio: Report of a WHO Expert Consultation Geneva, 8–11 December 2008. Geneva: WHO Document Production Services.

WIDMAIER, E. P., RAFF, H. & STRANG, K. T. 2016. Regulation of Organic Metabolism and Energy Balance. In: WIDMAIER, E. P., RAFF, H. & STRANG, K. T. (eds.) Vander’s Human Physiology: The Mechanisms of Body Function. 14th ed. New York: McGraw-Hill Education.

WILLIAMS, K. J. & SIRAJ, E. S. 2015. Obesity and Diabetes Mellitus. In: STRAYER, D. S. & RUBIN, E. (eds.) Rubin’spathology: Clinicopathologic Foundations of Medicine. 7th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer Health.

YE, J. 2013. Mechanisms of insulin resistance in obesity. Front Med, 7, 14-24. YUN, K.-J., HAN, K., KIM, M. K., PARK, Y.-M., BAEK, K.-H., SONG, K.-H. & KWON, H.-S.

2016. Insulin Resistance Distribution and Cut-Off Value in Koreans from the 2008-2010 Korean National Health and Nutrition Examination Survey. PLoS ONE, 11, e0154593.

Contents PERNYATAAN KEASLIAN TESIS ................................................................................ ii

PRAKATA ..........................................................................................................................iv

ABSTRAK .......................................................................................................................... ix

ABSTRACT ....................................................................................................................... x

DAFTAR ISI....................................................................................................................... xi

DAFTAR TABEL ............................................................................................................. xiii

DAFTAR GAMBAR ........................................................................................................ xiv

DAFTAR SINGKATAN ................................................................................................... xv

83

DAFTAR LAMPIRAN .................................................................................................... xvii

PENDAHULUAN .............................................................................................................. 1

A. Latar Belakang ...................................................................................................... 1

B. Rumusan Masalah ............................................................................................... 4

C. Tujuan Penelitian .................................................................................................. 5

1. Tujuan Umum ................................................................................................... 5

2. Tujuan Khusus .................................................................................................. 5

D. Hipotesis ................................................................................................................ 6

E. Manfaat Penelitian ............................................................................................... 6

TINJAUAN PUSTAKA ..................................................................................................... 7

A. Obesitas Sentral ................................................................................................... 7

1. Definisi ............................................................................................................... 7

2. Epidemiologi ...................................................................................................... 9

3. Etiologi ............................................................................................................. 10

4. Patofisiologi ..................................................................................................... 13

5. Komplikasi ....................................................................................................... 15

6. Diagnosis ......................................................................................................... 17

B. Insulin dan Resistensi Insulin ........................................................................... 19

C. Obesitas Sentral dan Resistensi Insulin ......................................................... 25

D. Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance (HOMA-IR) dan

Triglyceride-Glucose Index (TyG Index) ................................................................. 28

KERANGKA PENELITIAN ............................................................................................ 33

A. Kerangka Teori ................................................................................................... 33

B. Kerangka Konsep ............................................................................................... 34

METODE PENELITIAN ................................................................................................. 35

A. Desain Penelitian ............................................................................................... 35

B. Tempat dan Waktu Penelitian .......................................................................... 35

1. Tempat Penelitian .......................................................................................... 35

2. Waktu Penelitian ............................................................................................. 35

C. Populasi Penelitian ............................................................................................. 36

D. Sampel dan Cara Pemilihan Sampel .............................................................. 36

E. Perkiraan Besar Sampel ................................................................................... 36

84

F. Kriteria Inklusi dan Eksklusi .............................................................................. 37

1. Kriteria Inklusi ................................................................................................. 37

2. Kriteria Eksklusi .............................................................................................. 37

G. Izin Subyek Penelitian ....................................................................................... 37

H. Cara Kerja ........................................................................................................... 37

1. Alokasi Subyek ............................................................................................... 37

2. Cara Penelitian ............................................................................................... 38

I. Prosedur Pemeriksaan Laboratorium ............................................................. 39

J. Definisi Operasional dan Kriteria Obyektif ...................................................... 46

K. Metode Analisis .................................................................................................. 47

L. Skema Alur Penelitian ....................................................................................... 48

HASIL DAN PEMBAHASAN ......................................................................................... 49

A. Hasil Penelitian ................................................................................................... 49

1. Karakteristik Subyek Penelitian........................................................................ 49

2. Korelasi HOMA-IR dan TyG index ................................................................... 53

3. Penentuan cut-off TyG index ............................................................................ 53

B. Pembahasan ....................................................................................................... 54

C. Ringkasan Hasil Penelitian ............................................................................... 61

SIMPULAN DAN SARAN .............................................................................................. 62

A. Simpulan .............................................................................................................. 62

B. Saran .................................................................................................................... 62

DAFTAR PUSTAKA ....................................................................................................... 63

LAMPIRAN ...................................................................................................................... 69

INSULIN RESISTANCE (HOMA-IR) PAD - perpustakaan ...

Documents

Transcript of INSULIN RESISTANCE (HOMA-IR) PAD - perpustakaan ...