197

Honeycomb 與 IPF 的機轉及鑑別診斷Jin Mo Goo １, 許樂仁 2

1 Department of Radiology, Seoul National University Hospital, Seoul, Korea 2 生物醫學編輯部 , 臺北 , 臺灣

特別專題

通訊作者 : 許樂仁 藥師 電話 : 886-2-2778-7711地址 : 106 台北市大安區忠孝東路三段 249-1 號

生物醫學 第十一卷第三期

1958 年，德 國 的 文 獻 首 度 使 用 蜂 窩 型 (honeycomb) 一詞來描述先天性支氣管擴張症 (bronchiectasis，BE) 患者的肺部，因外觀呈現出蜂巢樣小格狀而得此名；當時這個名詞僅用於描述肺部外觀，未與特定疾病作連結。英文文獻中最早使用 honeycomb 一詞的則是 1949 年一篇描述疑 似慢性間質性 肺炎 (interstitial pneumonitis，IP) 的文獻，不過截至 1960 年代前，honeycomb 都用於泛指因不同病理學機轉造成之類似外觀的肺部，直到 1965 年才開始侷限於描述末期慢性間質性肺炎 1。

時至今日，最普遍採納的 honeycomb 定義 是 由 Fleischner Society 提 出：病 理 學 表現為肺組織受損、纖維化，且內含大量具纖維厚 壁 的 囊 狀 空 間，電 腦 斷 層 (computerized tomography，CT) 影像為符合大小介於 3 – 10 mm( 少 數 可 至 2.5 cm)、群 聚 之 囊 狀 空 間，通常出現在胸膜下 (subpleural)，特色是空間壁十 分 清 楚 完 整；由 於 honeycomb 是 判 斷 是否出現尋常性間質性肺炎 (usual interstitial

壹、Honeycomb的歷史

貳、Honeycomb表現的鑑別診斷

pneumonia，UIP) 的重要關鍵，因此應謹慎使用此描述 2。

在影像判讀上，雖然 UIP 出現 honeycomb 的機率介於 40% 到 100%，但 honeycomb 並非專屬於 UIP 的表現，在非特異性間質性肺炎 (non-specific interstitial pneumonia，NSIP)、脫屑性間質性肺炎 (desquamative interstitial pneumonitis，DIP) 和急 性間質性 肺炎 (acute interstitial pneumonitis，AIP) 的影像上都有可能出現，需搭配分布位置 (UIP 的 honeycomb 主要分布在肺的後面及下方 ) 及出現頻率、範圍來進行分辨 1。有時 UIP 與肺基部的牽拉性支氣管擴張 (traction bronchiectasis) 不容易分辨，可藉由重組不同切面的影像以確認是否出現擴張支氣管來判定 ( 圖一 )3。

間 隔 旁 肺 氣 腫 (paraseptal emphysema) 的影像普遍會有較大的氣囊、以肺上部較常見且病患不會出現纖維化的徵象，但若病患同時

198

參、Honeycomb影像診斷的挑戰

合併肺炎和肺氣腫時，就很難與 honeycomb 的影像做區別，必須搭配病理診斷確認 1。隨著電腦斷層檢查越來越普及，吸菸相關間質纖維化 (smoking-related interstitial fibrosis) 的影像也越來越常見，須與 honeycomb 表現進行鑑別，有時會因病患同時合併 UIP 而致使影像不易判讀。

除 了 單 一 影 像 上 的 鑑 別 診 斷 外， 判 定 honeycomb 表 現 還 存 有 其 他 挑 戰， 其 一 就是依據組織學 ( 微觀 ) 及電腦斷層 ( 巨觀 ) 所判 定 的 UIP 是 否 代 表 相 同 的 臨 床 及 病 生 理學意義？又兩者判讀結果是否具有相關性？有研究指出用這兩種方式判定的微觀與巨觀 honeycomb 間並無顯著關聯性，有電腦斷層巨觀 honeycomb 的受試者中有 86% 的比例有微觀的 honeycomb，但無電腦斷層 honeycomb 表 現 的 受 試 者 也 有 86.4% 的 比 例 有 微 觀 的 honeycomb 4。此外，九成病患的 honeycomb

圖一 .Traction bronchiectasis 的水平及重組影像

圖二 . 不同時間點 honeycomb 表現對照

會隨時間而惡化，以下肺葉部分進展速度最快，因此在追蹤期間常會觀察到 honeycomb 氣囊變大或增多的現象 ( 圖二 ) 1,5,6。

Progression of honeycombing

Arakawa H et al. AJR 2011

78/F

Initial F/U, 15 months later

Progression of honeycombing

Arakawa H et al. AJR 2011

78/F

Initial F/U, 15 months later

根據 ARTEMIS-IPF 試驗，以高解析度電腦斷 層 (high resolution computed tomogra-phy，HRCT) 診斷特發性肺纖維化 (idiopathic pulmonary fibrosis，IPF) 的陽性預測值極高 ( 符合 UIP 型態者 97.3%、possible UIP 型態者 94.0%) 7，亦即在適當的臨床條件下，可僅用

199

表一 .Fleischner Society IPF 影像診斷標準

圖三 .IPF 診斷流程圖

Typical UIP Probable UIP Indeterminate Most c/w non-IPF

DistributionBasal, subpleural predominant; Often heterogeneous

Basal, subpleural predominant; Often heterogeneous

Variable or diffuse

Upper- or mid-lung predominant; Peribronchovascular predominance with subpleural sparing

Features

Honeycombing; reticular pattern with pph traction BE; no features suggesting an alternative Dx

No honeycombing; reticular pattern with pph traction BE; no features suggesting an alternative Dx

Evidence of fibrosis with some inconspicuous features suggestive of non-UIP pattern

Consolidation, extensive pure GGO. Extensive mosaic attenuation with extensive sharply defined lobular air trapping, diffuse nodules or cysts

200

圖四 .Honeycomb 病生理機轉假說

影像而不必依靠切片確診 IPF ( 圖三 ) 8， 因此判讀者間的一致性相當重要，然而一項研究發現 43 名 放 射 科 醫 師 依 Fleischner Society 的定義判讀 80 張電腦斷層影像的觀察者間一致性僅為中等 (κ = 0.40 - 0.58)， 而 29% 的意見不一主要發生於判讀合併 traction BE、肺氣腫等其他疾病表現的 honeycomb 影像 9。

隨著治療方式日益發展，臨床上也迫切需 要 提 升 對 UIP 的 判 定 共 識， 因 此 2018 年 Fleischner Society 公告的 IPF 診斷標準白皮書將過往的 possible UIP 修改為 probable UIP，並加入新的 indeterminate 等級 ( 表一 ) 10，希望能藉由更精確的定義，降低臨床判讀的不一致性，找出適合接受治療的病患。

肆、Honeycomb現象的病生理機轉Injury and abnormal repair

Galvin JR, et al. Radiology 2010

Multiple microinjuriesDisruption of BMExudateMigration of fibroblasts

Abnormal repairIncorporation of organized exudate and fibroblasts

Thickening of alveolar wall and partial reepithelialization

過 往 的 學 說 認 為 honeycomb 是 由 慢 性發炎所造成，但一來與發炎標記間沒有相關性，二來以抗發炎藥物治療病患亦未見起色，因此近年來這項假說已被揚棄，轉而認為成因是來自反覆的肺泡上皮損傷及異常傷口癒合。Galvin 等人提出的學說認為 honeycomb 的生成是源於肺泡的多重細微損傷，誘發纖維母細胞聚集、基底膜 (basement membrane，BM) 破裂併生成滲出液 (exudate)，而異常的修復機制則使肺泡壁增厚 ( 圖四 ) 11，從組織切片中可見纖維母細胞叢集 (fibroblast foci)，顯示該處有進行中的損傷及修復 12。這樣的狀態會導致肺泡表面張力上升，加以體積小的肺泡壓力又比大型肺泡高，因此越小的肺泡越容易塌陷，使病況逐漸惡化；肺部解剖構造中小型肺泡大多聚集於肺的下後方，亦可以此假說印證影像學觀察到的 honeycomb 好發位置 11。

201

有學者分別以電腦斷層、微電腦斷層 ( 解析度 8.4 μm) 及組織學切片三種方式觀察摘取出的 IPF 肺臟，互相對照所得出的結論顯示 IPF 病患的肺部纖維化和小囊泡生成都是從肺小葉 (lobule) 周邊開始，逐步往中央區域擴展，且在疾病早期、肺部只有些許纖維化的時候，就已經開始出現肺泡塌陷的現象 13 。 總結上述的病生理學及影像發現，就可從影像表現來預測病患預後，許多研究都提出合併評估影像中的網狀結構 (reticulation) 與 honeycomb 情況，評量所謂的

「纖維化分數」 ， 便能與疾病嚴重度和預後做連結 14-17。

Honeycomb 雖然是診斷 UIP 的關鍵指標，但由於這個現象也會出現在其他間質性肺病 (interstitial lung disease，ILD) 的影像中，臨床上仍需更積極地減少判讀者間的歧異性，未來也應進一步探討診斷時的對應臨床表現和治療反應。

伍、IPF的鑑別診斷

接下來的內容將進一步討論如何鑑別診斷 IPF 和其他 ILD。我們曾碰過根據影像認為是過 敏 性 肺 炎 (hypersensitivity pneumonitis，HP)、病理診斷為 NSIP，最後合併所有臨床表現綜合評估後判定為 HP 的例子，代表各種診斷方法雖然都很重要，但最終還是必須仰賴全方位的評估，多專科合作討論是診斷這類疾病的基本原則。

IPF 的電腦斷層影像可歸類於慢性纖維化 IP，基本上具備 traction BE、結構扭曲和體積減少等特點的肺部電腦斷層影像即可符合纖維

化 IP 的標準，但這只是依據形態學進行的推論，必須進一步探討病患的臨床 / 影像 / 病理特色，才能鑑別出特定疾病。此外，也要考量及排除 HP 或其他結締組織疾病 (connective tissue disease，CTD) 的可能性，如系統性自體免疫疾病、職業、環境相關肺病、藥物引發肺病或特定遺傳性症候群等 10。

相 較 於 過 往 僅 能 提 供 非 連 續 性 影 像 的 HRCT，目前電腦斷層在技術面上已能重組多個細切平面，得出病灶縱向分布圖，有助於分辨出結節或支氣管擴張。從臨床特點來看，IPF 多好發於 50 歲以上病患，因此若小於 40 歲的病患相形之下就不太尋常，相對於此大於 70 歲的肺部纖維化病患則多數都是 IPF 18；IPF 與吸菸有中度相關，約 5% – 20% 的病患有家族病史。IPF 的疾病進展多半是緩慢漸進式的肺功能惡化，但仍有部分病人會急遽惡化；造成死亡的原因約有六成是因肺部疾病惡化，其他常見死因為冠狀動脈疾病、肺栓塞和肺癌，值得注意的是曾有文獻提出 HRCT 有典型 UIP 表現的患者存活期比表現不明確者短的現象 19。

臨床上常需要與 IPF 進行鑑別診斷的疾病包括 NSIP、慢性 HP、CTD 相關 ILD、石棉沉著症 (asbestosis)、末期 sarcoidosis、吸菸相關間質性纖維化以及胸膜肺實質彈力纖維增生症 (pleuroparenchymal fibroelastosis，PPFE)，接下來將針對各疾病一一進行比較說明。

特發性 NSIP 在 HRCT 上的典型表現為雙側對稱性，有多半分布於下肺的毛玻璃樣陰影 (ground-glass opacity，GGO)， 合 併 網 狀 陰影和 traction BE，病灶較分散，普遍來說只

202

有少量或完全沒有 honeycomb 影像，重要的是若影像中沒有出現胸膜下病灶，診斷就會大幅傾向 NSIP ( 表二 ) 19,20。雖然影像學判讀標準看似明確，但研究統計發現經病理學診斷為 UIP 的病例，影像學上可能有各種不同程度的 UIP 表現，但相反過來若病理學診斷為 NSIP 者，影像幾乎都會符合 NSIP 表現 ( 表三 )；有趣的是電腦斷層表現為 NSIP 的病患預後顯著優於 UIP 者，但預後與病理診斷間並未出現此關聯性 21。此外，若病患同時合併患有肺氣腫時，UIP 與 NSIP 的影像診斷正確率會自 71% 降至 44% 22，是影響判讀的重要因素之一。

慢 性 HP 的 影 像 表 現 為 異 質 性 肺 部 衰 減 (attenuation) 且小葉區域衰減較少，顯示有肺內 氣 體 滯 積 (air-trapping) 情 形，變 化 多 半 出

表二 .UIP 與 NSIP 影像學表現比較

表三 .UIP 與 NSIP 之影像學與病理學診斷對照

Features UIP NSIP

Honeycombing +++ ±

GGO Less extenstive More extensive

Subpleural sparing - +

Distribution Patchy, heterogeneous Uniform, homogeneous

Age Older Younger

Finding UIP pattern Possible UIP UIP or NSIP NSIP Alternative DX

Pathologic UIP 16 23 12 21 3

Pathologic NSIP 1 1 1 35 1

現在中到上肺部，且會有小葉中央結節；偶爾可見 honeycomb 但大多不明顯。若干文獻指出經切片確診為 UIP 的病例影像中也有介於 27% - 43% 的比例呈現馬賽克樣衰減 (mosaic attenuation) 的型態 23,24，也就是說即便影像上出現類似的衰減，也不能完全排除 UIP 的可能性。

有些時候結締組織疾病只以肺部症狀作表現，統計發現在出現 IP 表現的病患中，有 15% 的 人 最 後 被 找 出 相 關 CTD。 罹 患 CTD-UIP 的病患常見特點為年輕女性、有 Raynaud 現象或發炎性關節炎的病史，往往在身體檢查時就可找出端倪。影像學方面原則上無法與 特 發 性 間 質 性 肺 炎 (idiopathic interstitial pneumonitis，IIP) 作區別，但往往會同時合併其他胸腔問題如胸膜 / 心外膜積水、增厚、

203

食道擴張或肌肉骨骼鈣化、關節異常等問題，可當做協助鑑別診斷的線索。同樣需要積極詢問病史資訊以做鑑別診斷的疾病還有石棉沉著症，影像學上常見胸膜斑塊或瀰漫性胸膜增厚，但診斷此病最重要的還是得問出石棉接觸史。

末 期 sarcoidosis 的 影 像 表 現 則 以 較 大的囊為主 ， 可能會在肺的中上部出現 honey-comb 表現 ， 胸膜下纖維化扭曲較少見且會合併淋巴旁結節 25 。 肺氣腫合併吸菸相關肺病也很常見，吸菸相關間質性纖維化的典型表現為合併纖維化的氣囊擴大 (airspace enlargement with fibrosis ， AEF) ， 擴大的肺泡壁多半是多層並較薄，分布位置離胸膜有一小段距離 26。Cottin 等人在文獻中提出病患可能同時發生上肺部肺氣腫與下肺纖維化，這個族群很難以肺功能測試數值來診斷，因為肺氣腫會讓用力肺活量 (forced vital capacity，FVC) 上升但 UIP 卻會使 FVC 下降，這類病患的氣體交換能力極差，合併肺高壓的比例高，存活情況也不佳 27。

最後一項鑑別診斷疾病則是 PPFE。以往專家們認為 PPFE 盛行率很低，但日本的團隊近期針對連續的 ILD 病患分析後發現其中達 6% 的比例是 PPFE 28，而另一方面亦有研究發現在 11 名有 UIP 表現的病患中竟有 9 人合併 PPFE，將這些病患與 IPF / UIP 病患比較後發現他們有較高的肺剩餘容積、較高的二氧化碳濃度 (PaCO2) 以及較高的氣胸與氣縱膈 (pneumomediastinum) 併發率 29，考量其臨床表現，作者群建議合併 UIP 的病患仍應歸類於 PPFE。

陸、影像學與病理學診斷不一致性

根據 IPF 診斷流程圖 ( 圖三 ) 8，無法以影像學診斷的 UIP 可能就需要進行切片，以病理學方式確診，然而病理學與影像診斷不一致的情形卻是存在已久的問題。在一項研究中，請 3 位放射科專家診斷 123 個病患，其中 55 名已接受切片確診為 IPF，另外 68 人則為其他不同的 ILD。結果卻顯示 3 名專家對 62% 已確診的 IPF 提出不同的診斷，主要包括 NSIP、慢性 HP 和 sarcoidosis，代表許多案例的影像學表現其實很容易造成專家對診斷看法不一 30。另一篇研究利用 3 個試驗 (PANTHER、STEP、ACE) 共 539 個 IPF 病例來探討這個診斷不一致的情形，所有病例經電腦斷層診斷為 UIP、possible UIP 和不符合 UIP 的比例分別為 42.3%、26.6% 和 31.1%，而經影像學診斷為 UIP 且病理學診斷亦為 UIP 的一致比例達 97.1%，不過影像學診斷為不符合 UIP 者仍有 94.7% 的比例經病理學確診為 UIP。這些診斷不一致的病人族群特性為年齡略輕、吸菸者較少，但後續生存期與診斷一致的族群間並無差異 31。

專家們提出導致影像學診斷不一致的表現可能包括分散性馬賽克樣 / 氣體滯積 (72%)、大量 GGO (23%)、病灶主要分布於肺臟中部或上部 (24%)、病灶為分散性縱向分布 (39%)、病灶為支氣管血管周圍分佈 (13%) 以及分散性平面分 布 (27%)。 據 此，Fleischner Society IPF 影像診斷標準白皮書 ( 表一 ) 特地列出了所謂「最符合非 IPF」的影像學表現，而非典型 UIP 但尚未達到非 IPF 標準的影像學表現則可歸類於 indeterminate 10，範例圖片如 ( 圖五 )。

204

CT pattern indeterminate for UIPperibronchovascularextension, patchy GGO, and mosaic attenuation

圖五 .Indeterminate 影像學範例

圖六 .IPF 與非 IPF 病患存活期比較

有一項有趣的試驗比較 7 個國家的專家團隊 ( 至少須包含一名臨床醫師、一名放射醫師、一名病理醫師 ) 之間的診斷一致性，結果發現各團隊的首選診斷一致性程度僅為中等 (κ = 0.50)，但令人驚喜的是 IPF (κ = 0.71) 和 CTD 相關 ILD (κ = 0.73) 的診斷一致性都較高 32；不過不論個別疾病的診斷一致性，整體比較還是能發現被專家團隊、臨床醫師或放射醫師診斷為 IPF 的病患生存情況明顯比被判定為非 IPF 者差 ( 圖六 ) 32，顯示診斷 IPF 確實有其臨床意義。Survival differences btw IPF and non-IPF

Walsh SLF, et al. Lancet Respir Med 2016

簡而言之，現今由於治療方法出現，IPF 的診斷有其重要性，理論上在能很有把握地用影像學診斷 IPF 時，幾乎就能確定 IPF 是最終診

斷，但實際上只有一半的病例能僅憑電腦斷層影像就做出有信心的診斷，因此另一半的病患常常還是需要接受切片檢查，方能確診。

參考文獻

1. Arakawa H, e t a l . AJR Am J Roentgeno l . 2011 Apr;196(4):773-82.

2. Hansell DM, et al. Radiology. 2008 Mar;246(3):697-722.3. Sve rze l l a t i N ,e t a l . Rad iog raph ics . 2015 Nov -

Dec;35(7):1849-71.4. Chung JH, et al. Chest. 2015 Feb;147(2):450-459. 5. Akira M et al. Radiology. 1993 Dec;189(3):687-91..6. Arakawa H, e t a l . AJR Am J Roentgeno l . 2008

Oct;191(4):1040-5.7. Raghu G, et al. Lancet Respir Med. 2014 Apr;2(4):277-84.8. Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Mar

15;183(6):788-824.9. Watadani T, et al. Radiology. 2013 Mar;266(3):936-44.10. Lynch DA, et al. Lancet Respir Med. 2018 Feb;6(2):138-

153.11. Galvin JR, et al. Radiology. 2010 Jun;255(3):692-706.12. Selman M, et al. Ann Intern Med. 2001 Jan 16;134(2):136-

51.13. Mai C, et al. Radiology. 2017 Apr;283(1):252-263.14. Lynch DA, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Aug

15;172(4):488-93.15. Shin KM, et al. Radiology. 2008 Oct;249(1):328-37.16. Best AC, et al. Radiology. 2008 Mar;246(3):935-40.17. Sumikawa H, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008 Feb

15;177(4):433-9.18. Fell CD, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2010 Apr

15;181(8):832-7.19. Travis WD, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008 Jun

15;177(12):1338-47.20. Travis WD, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2013 Sep

15;188(6):733-48.21. Sumikawa H, et al. Radiology. 2014 Aug;272(2):549-56.22. Akira M, et al. Radiology. 2009 Apr;251(1):271-9.23. Silva CI, et al. Radiology. 2008 Jan;246(1):288-97.24. Yagihashi K, et al. Eur Respir J. 2016 Apr;47(4):1189-97.25. Criado E, et al. Radiographics. 2010 Oct;30(6):1567-86.26. Watanabe Y, et al. Eur J Radiol. 2015 May;84(5):986-92.27. Cottin V, et al. Eur Respir J 2005. Eur Respir J. 2005

205

Oct;26(4):586-93.28. Nakatani T, et al. Eur Respir J. 2015 Apr;45(4):1183-6.29. Oda T, et al. Chest. 2014 Nov;146(5):1248-1255.30. Sverzellati N, et al. Radiology. 2010 Mar;254(3):957-64.31. Yagihashi K, et al. Eur Respir J. 2016 Apr;47(4):1189-97.32. Walsh SLF, et al. Lancet Respir Med. 2016 Jul;4(7):557-

565.