Guideline - Accord

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Transcript of Guideline - Accord

Referências: 1. Lindberg J, Martin KJ, Gonz lez EA, Acchiardo SR, Valdin JR, Soltanek C. A long-term, multicenter study of the e cacyand safety of paricalcitol in end-stage renal disease. Clin Nephrol 2001;56:315-23. 2. Bula do produto. 3. Sprague SM, Llach F, Amdahl M, Taccetta C, Batlle D. Paricalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 2003;63:1483-90. 4.Teng M, Wolf M, Lowrie E, Ofsthun N, Lazarus JM, Thadhani R. Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol therapy. N Engl J Med 2003;349:446-56.

MEDICAMENTO GENÉRICO – LEI Nº 9.787/99. Paricalcitol - solução injetável – 5 mcg/mL - USO INTRAVENOSO - USO ADULTO - INDICAÇÕES: Tratamento e prevenção do hiperparatireoidismo secundário, associado à insu�ciência renal crônica. - CONTRAINDICAÇÕES: Não deve ser administrado a pacientes com evidência de toxicidade por vitamina D, hipercalcemia ou hipersensibilidade a algum componente deste produto. - ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: Superdosagem aguda de paricalcitol pode produzir hipercalcemia e levar à necessidade de cuidados de emergência. Durante o ajuste de dose, os níveis séricos de cálcio e fósforo devem ser cuidadosamente monitorados (ex., duas vezes por semana). CATEGORIA DE RISCO NA GRAVIDEZ: D; Carcinogênese: em um estudo de carcinogênese de 104 semanas em camundongos, foi observado um aumento na incidência de leiomiossarcoma e leiomioma uterino.Em um estudo de carcinogênese de 104 semanas em ratos, foi observado um aumento na incidência de feocromocitoma adrenal. O aumento na incidência do feocromocitoma em ratos pode estar relacionado à alteração da homeostase do cálcio causada pelo paricalcitol. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Um estudo de interação fármaco-fármaco de múltiplas doses com cetoconazol e paricalcitol cápsulas demonstrou que cetoconazol praticamente dobrou a biodisponibilidade de paricalcitol. Deve-se ter cautela ao administrar paricalcitol com cetoconazol ou outro forte inibidor de P450 3A. Prescrições baseadas em fosfatos ou produtos contendo vitamina D não devem ser utilizados concomitantemente a paricalcitol. A coadministração de altas doses de preparações contendo cálcio ou diuréticos tiazídicos e paricalcitol podem aumentar o risco de hipercalcemia. Preparações contendo magnésio (ex. antiácidos) não devem ser utilizadas em combinação com preparações de vitamina D. Preparações contendo alumínio (ex. antiácidos, aglutinantes de fosfato) não devem ser administrados cronicamente com produtos medicinais contendo vitamina D. - REAÇÕES ADVERSAS: Alterações do metabolismo e nutrição; do sistema nervoso; gastrointestinais; Alterações gerais e condições do local da administração; Infecções e infestações; Neoplasias benignas e malignas (incluindo cistos e pólipos); Alterações do sistema linfático e hematológico; endócrinas; do metabolismo e nutrição; psiquiátricas; do sistema nervoso; visuais; cardíacas; vasculares; respiratórias, torácicas e do mediastino; gastrointestinais; de pele e tecido subcutâneo; musculoesqueléticas, tecido conectivo e ósseo; no sistema reprodutivo; do ouvido e labirinto. POSOLOGIA: A via de administração usual de paricalcitol é pelo acesso para hemodiálise. Para pacientes sem acesso para hemodiálise, o paricalcitol deve ser administrado por via intravenosa, com injeção lenta, com pelo menos 30 segundos de duração, para minimizar a dor. Há dois métodos para determinação da dose inicial de paricalcitol. A dose máxima administrada com segurança nos estudos clínicos foi de 40 microgramas. – DIZERES LEGAIS: MS - 1.5537.0072 - Fabricado por: Intas Pharmaceuticals Ltd. – Matoda 382 210, Dist. Ahmedabad – Índia - Importado por: Accord Farmacêutica Ltda. - Av. Guido Caloi, 1985 - G.01 - Santo Amaro – São Paulo/SP - CNPJ: 64.171.697/0001-46 - VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA – USO RESTRITO A HOSPITAIS.

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Sumário | Table of ConTenTs

Volume 43, número 4 (Supl. 1)Out/Nov/Dez - 2021ISSN 0101-2800

Official Organ of the Brazilian Society of Nephrology

Órgão Oficial da Sociedade Brasileira de Nefrologia

Quarterly EditionPublicação Trimestral

ediTorial | ediTorial

Atualização das Diretrizes Brasileiras para o Tratamento e Avaliação do Distúrbio Mineral e Ósseo da Doença Renal CrônicaUpdate of Brazilian Guidelines for Treatment and Assessment of Chronic Kidney Disease – Mineral and Bone DisordersAluízio Barbosa Carvalho • Fellype Carvalho Barreto

direTrizes | Guidelines

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Diagnóstico do DMO-DRC: anormalidades bioquímicasCKD-MBD diagnosis: biochemical abnormalitiesLeandro Junior Lucca • Rosa Maria Affonso Moysés • Fabiana Rodrigues Hernandes • José Edvanilson Barros Gueiros

Diagnóstico das anormalidades ósseas do DMO-DRC (imagem e biópsia óssea)Diagnosis of bone abnormalities in CKD-MBD (Imaging and bone biopsy)Sérgio Gardano Elias Bucharles • Lillian Pires de Freitas do Carmo • Aluízio Barbosa Carvalho • Vanda Jorgetti

Diagnóstico da calcificação vascular relacionada aos distúrbios do metabolismo mineral e ósseo da doença renal crônicaDiagnosis of vascular calcification related to mineral and bone metabolism disorders in chronic kidney diseaseFabiana Oliveira Bastos Bonato • Cristina Karohl • Maria Eugênia Fernandes Canziani

Controle da hiperfosfatemia e manutenção da calcemia na DRCControl of hyperphosphatemia and maintenance of calcemia in CKDAluizio Barbosa Carvalho • Fabiana Baggio Nerbass • Lilian Cuppari

Hipovitaminose D na doença renal crônicaHypovitaminosis D in chronic kidney diseaseSérgio Gardano Elias Bucharles • Fellype Carvalho Barreto • Rodrigo Bueno de Oliveira

Tratamento do Hiperparatiroidismo secundário (HPTS)Treatment of Hyperparathyroidism (SHPT)Fabiana Rodrigues Hernandes • Patrícia Goldenstein • Melani Ribeiro Custódio

Doença óssea adinâmicaAdynamic bone diseaseAna Paula Santana Gueiros • Rodrigo Azevedo de Oliveira • Aluizio Barbosa Carvalho

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Braz. J. Nephrol. (J. Bras. Nefrol.) 2021;43(4 Suppl. 1):i-ii

ii Braz. J. Nephrol. (J. Bras. Nefrol.) 2021;43(4 Suppl. 1):i-ii

Tratamento da osteoporose na doença renal crônicaTreatment of Osteoporosis in Chronic Kidney Disease Fellype Carvalho Barreto • Sérgio Gardano Elias Bucharles • Vanda Jorgetti

Intoxicação óssea por alumínio na doença renal crônicaAluminum Intoxication in Chronic Kidney DiseaseRodrigo Bueno de Oliveira • Fellype Carvalho Barreto • Lucas Acatauassu Nunes • Melani Ribeiro Custódio

Diagnóstico e tratamento da calcifilaxia de pacientes com doença renal crônicaDiagnosis and treatment of calciphylaxis in patients with chronic kidney diseaseLeandro Junior Lucca • Rosa Maria Affonso Moysés • Adriano Souza Lima Neto

Paratireoidectomia na doença renal crônicaParathyroidectomy in chronic kidney diseaseLillian Andrade da Rocha • Murilo Catafesta das Neves • Fabio Luiz de Menezes Montenegro

Distúrbio mineral e ósseo após transplante renal (TxR)Distúrbio mineral e ósseo após transplante renal (TxR)Carolina Lara Neves • Igor Dernizate B. Marques • Melani Ribeiro Custódio

Diretrizes brasileiras dos distúrbios do metabolismo mineral e ósseo na doença renal crônica da criança e do adolescenteBrazilian guidelines for chronic kidney disease-mineral and bone metabolism disorders in children and adolescentsAna Lúcia Cardoso Santos Abreu • Emília Maria Dantas Soeiro • Leonardo Gonçalves Bedram • Maria Cristina de Andrade • Renata Lopes

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Braz. J. Nephrol. (J. Bras. Nefrol.) 2021;43(4 Suppl. 1):iii iii

Hugo Abensur (President)Miguel CArlos riellA (President)MArCio dAntAs (President)AnA MAriA MisAel dA silvA (viCe-President)dirCeu reis dA silvA (viCe-President)José bruno de AlMeidA (viCe-President)

João CesAr Mendes MoreirA (direCtor)ruy Antonio bArAtA (viCe-direCtor)AlexAndre silvestre CAbrAl

dAniel rinAldo dos sAntos

FernAndo CésAr de Menezes Assunção

Flávio Menezes de PAulA

KArlA CristinA silvA PetruCCelli

dirCeu reis dA silvA (direCtor)Hugo Abensur (viCe-direCtor)AnA FlAviA de souzA MourA

AnA MAriA MisAel dA silvA

AngiolinA CAMPos KrAyCHete

CintHiA Kruger sobrAl vieirA

FernAndA sAloMão gorAyeb

sergio riCArdo de Antônio

MArCelo MAzzA do nAsCiMento (direCtor)MArildA MAzzAli (viCe-direCtor)elizAbetH de FrAnCesCo dAHer

lúCio roberto requião MourA

MArCos viniCius de sousA

MAriA AliCe sPerto FerreirA bAPtistA

MAriA AlMerindA ribeiro Alves

CArlos Perez goMes (direCtor) Anderson riCArdo roMAn gonçAlves (viCe-direCtor) Antonio CArlos seguro KrissiA KAMile singer MArCelo Augusto duArte silveirA

MAurilo leite Jr. Miguel luis grACiAno

Cibele isAAC sAAd rodrigues (direCtor)CArlos eduArdo Poli Figueiredo (viCe-direCtor)FernAndo Antonio de AlMeidA

MAriA eliete PinHeiro

rogério AndrAde MulinAri

rogério bAuMgrAtz de PAulA

sebAstião rodrigues FerreirA FilHo

giAnnA MAstroiAnni KirsztAJn (direCtor)gerAldo bezerrA dA silvA Júnior (viCe-direCtor)FernAndo dAs MerCês de luCAs Júnior

João egídio roMão Junior

MArCus goMes bAstos

MArCus viníCius de PáduA netto

viviAne CAliCe dA silvA

irene de lourdes noronHA (direCtor)rodrigo José rAMAlHo (viCe-direCtor)ClAudiA MAriA CostA de oliveirA

FAbríCio Augusto MArques bArbosA

José de resende bArros neto

MAriliA bAHiense oliveirA

PreCil diego MirAndA de Menezes neves

luis yu (direCtor) eduArdo roCHA (viCe-direCtor) eMerson quintino de liMA

luCiA dA ConCeição AndrAde

MAuriCio yunes

tHiAgo de Azevedo reis

viniCius sArdão ColAres

MAriA goretti MoreirA guiMArães Penido (direCtor) liliAn Monteiro PereirA PAlMA (viCe-direCtor) ArnAuld KAuFMAn MArCelo de sousA tAvAres olberes vitor brAgA de AndrAde reJAne de PAulA bernArdes verA HerMinA KAliKA KoCH

President: Osvaldo Merege Vieira Netonational Vice President: Daniel Costa Chalabi Calazans

General secretary: Andrea Pio de AbreuFirst secretary: Alan Fernandes Laurindo treasurer: David José de Barros Machado

scientiFic director: José Hermoneges Rocco Suassuna

director oF associatiVe Policies: Ciro Bruno Silveira CostaVice President north: Tatiara Bueno Parreira

Vice President northeast: José Andrade Moura NetoVice President southeast: Alvaro Pacheco e Silva Filho

Vice President south: Denise Rodrigues Simão

leAndro Junior luCCA (direCtor) rosA MAriA AFFonso Moysés (viCe-direCtor) FellyPe de CArvAlHo bArreto

Aluizio bArbosA de CArvAlHo

MelAni ribeiro Custódio

rodrigo bueno de oliveirA

vAndA Jorgetti

Brazilian society oF nePhroloGy

executiVe Board 2021/2022

audit committee

leGal dePartment

dePartment oF dialysis

dePartment oF education and certiFication

dePartment oF renal PhysioloGy and PathoPhysioloGy

dePartment oF hyPertension

dePartment oF ePidemioloGy and renal disease PreVention

dePartment oF clinical nePhroloGy

dePartment oF Pediatric nePhroloGy

dePartment oF acute renal Failure

dePartment oF mineral Bone metaBolism disorders in chronic Kidney disease

tAiná verAs de sAndes FreitAs (direCtor)MAriA CristinA ribeiro de CAstro (viCe-direCtor)gustAvo FernAndes FerreirA

HélAdy sAnders PinHeiro

luis gustAvo Modelli de AndrAde

Miguel Moysés de neto

túlio CoelHo CArvAlHo

dePartment oF Kidney transPlants

Braz. J. Nephrol. (J. Bras. Nefrol.) 2021;43(4):iviv

43(4)-EN.indb 443(4)-EN.indb 4 23/11/2021 10:14:3623/11/2021 10:14:36

J Bras Nefrol 2010;31(5)

Rua Machado Bittencourt, 205 - 5º andar - conj. 53Vila Clementino, São Paulo - SP CEP 04044-000Telefone: 55 11 5579-1242E-mail: [email protected]. Site: https://bjnephrology.org/

Brazilian Journal of Nephrology (Jornal Brasileiro de Nefrologia) has as principle to publish scientific articles resulting of clinical and experimental investigation related to nephrologic themes.

The Brazilian Journal of Nephrology (Jornal Brasileiro de Nefrologia) is associated with ABEC and indexed on the following databases and information sources: Scopus, PubMED Central, MEDLINE/PubMed, SciELO, LILACS, DOAJ and Latindex.Edited by: Brazilian Society of Nephrology.

All rights reserved and protected by law 9610 of 02/19/98. No part of this publication may be reproduced without prior written authorization from the Brazilian Society of Nephrology (SBN), whatever the means employed: electronic, mechanical, photocopying, recording or any other.

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Órgão Oficial da Sociedade Brasileira de Nefrologia

Quarterly EditionPublicação Trimestral

Creative Commons Attribution 4.0 International License

our mission

Bsn oFFice

indexinG

oBserVations

Braz. J. Nephrol. (J. Bras. Nefrol.) 2021;43(4):v v

43(4)-EN.indb 543(4)-EN.indb 5 23/11/2021 10:14:3723/11/2021 10:14:37

iv Braz. J. Nephrol. (J. Bras. Nefrol.) 2021;43(4 Suppl. 1):iv

Prof. Dr. Miguel Carlos Riella Evangelic School of Medicine - Curitiba, PR, Brazil (Professor of Medicine)Pro-Renal Brazil Foundation - Curitiba, PR, Brazil (President)

Prof. Dr. José Augusto Barbosa de Aguiar (in memorian) - 1979-1981Prof. Dr. César Costa - 1982Prof. Dr. Emil Sabbaga (in memorian) -1983-1984Prof. Dr. José Francisco Figueiredo-1985-1989Prof. Dr. Horácio Ajzen (in memorian) -1990-1993

Prof. Dr. Décio Mion Jr.-1994-2001Prof. Dr. João Egídio Romão Junior-2002-2004Prof. Dr. Jocemir Ronaldo Lugon-2005-2006Prof. Dr. Marcus Gomes Bastos -2007-2012Prof. Dr. João Egídio Romão Junior – 2013-2014

Adriano Ammirati – Universidade Federal de São Paulo – São Paulo, SP, BrazilAnderson Ricardo Roman Gonçalves - Universidade da Região de Joinville – Joinville, SC, BrazilAndrea Emilia Marques Stinghen - Universidade Federal do Paraná – Curitiba, PR, BrazilAndrea Pio de Abreu - Universidade de São Paulo – São Paulo, SP, BrazilArif Asif – Jersey Shore Univeristy Medical Center – Neptune City, NJ, USADaniela Ponce – Universidade Estadual Paulista – Botucatu, SP, BrazilDirceu Reis da Silva – Hospital de Clínicas de Porto Alegre – Porto Alegre, RS, BrazilJosé Carolino Divino-Filho – Karolinska Institutet – Stockholm, SwedenLuis Quadrado Martin – Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho – Botucatu, SP, Brasil

Marcelo Rodrigues Bacci – Hospital do Rim – São Paulo, SP, BrasilMarina Pontello Cristelli – Hospital do Rim, São Paulo, SP, BrazilNatália Maria da Silva Fernandes – Universidade Federal de Juiz de Fora – Juiz de Fora, MG, BrazilPaulo Novis Rocha – Universidade Federal da Bahia – Salvador, BA, BrazilRoberto Ceratti Manfro – Universidade Federal do Rio Grande do Sul – Porto Alegre, RS, BrazilRodrigo Bueno de Oliveira – Universidade Estadual de Campinas – Campinas, SP, BrasilTainá Veras de Sandes-Freitas – Universidade Federal do Ceará – Fortaleza, CE, BrasilViviane Calice-Silva – Fundação Pró-Rim – Joinville, SC, Brasil

Daniel Costa Calazans - FSFX - Ipatinga, MG, BrazilDaniela Ponce - UNESP - Botucatu, SP, BrazilEmmanuel Burdmann - USP - São Paulo, SP, BrazilJosé Hermogenes Rocco Suassuna - UERJ - Rio de Janeiro, RJ, BrazilLucia da Conceição Andrade - USP - São Paulo, SP, BrazilLuis Yu - USP - São Paulo, SP, BrazilMaurício Younes Ibrahim - UERJ - Rio de Janeiro, RJ, Brazil

Cibele Isaac Saad Rodrigues - PUC - Sorocaba, SP, BrazilGiovanio Silva - USP - São Paulo, SP, BrazilLuis Cuadrado Martin – UNESP – Botucatu, SP, BrazilRogério de Paula - UFJF - Juiz de Fora, MG, Brazil Sebastião Rodrigues Ferreira Filho - UFU - Uberlândia, MG, Brazil

Antonio Carlos Seguro - USP - São Paulo, SP, BrazilNiels Olsen Saraiva Camara - USP - São Paulo, SP, Brazil Roberto Zatz - USP - São Paulo, SP, Brazil

José Hermogenes Rocco Suassuna - UERJ - Rio de Janeiro, RJ, BrazilMaria Eugênia F. Canziani - UNIFESP - São Paulo, SP, BrazilRafael Weissheimer - PUCPR - Curitiba, PR, Brazil

Elizabeth de Francesco Daher - UFC - Fortaleza, CE, Brazil

Elizabeth de Francesco Daher - UFC - Fortaleza, CE, BrazilJocemir Ronaldo Lugon - UFF - Niterói, RJ, BrazilJosé Hermogenes Rocco Suassuna - UERJ - Rio de Janeiro, RJ, BrazilManuel Carlos Martins Castro - USP - São Paulo, SP, BrazilMarcelo Mazza do Nascimento - UFPR - Curitiba, PR, Brazil

Aluizio Barbosa de Carvalho - UNIFESP - São Paulo, SP, BrazilMelani Ribeiro Custodio - USP - São Paulo, SP, BrazilRosa M. Affonso Moyses - USP - São Paulo, SP, Brazil

Editorial Board

Editor-in-Chief

Associate Editors

Editors Emeriti

Section Editors

Acute Renal Injury

Arterial Hypertension

Chronic Kidney Disease

Communicable Diseases

Disorders of Bone and Mineral Metabolism

Experimental Nephrology

General Nephrology

Cristian Vidal Riella - Harvard Medical School - Boston, MA, USALuiz Fernando Onuchic - USP - São Paulo, SP, Brazil

Genetics

Cristiane Bitencourt Dias - USP - São Paulo, SP, BrazilElizabeth de Francesco Daher - UFC - Fortaleza, CE, BrazilGianna Mastroiani Kirsztajn - UNIFESP - São Paulo, SP, BrazilMarcio Dantas - USP - Ribeirão Preto, SP, BrazilRui Toledo Barros - USP - São Paulo, SP, Brazil

Glomerulopathies and Tubulointerstitial Diseases

Jocemir Lugon - UFF - Niterói, RJ, BrazilJorge Paulo Strogoff De Mattos - UFF - Niterói, RJ, BrazilManuel Carlos Martins Castro - USP - São Paulo, SP, BrazilMarcelo Mazza do Nascimento - UFPR - Curitiba, PR, BrazilMaria Eugênia F. Canziani - UNIFESP - São Paulo, SP, BrazilRosilene Motta Elias - USP - São Paulo, SP, Brazil

Hemodialysis

Domingos Candiota Chula - Fundação Pró-Renal - Curitiba, PR, BrazilLilian Pires de Freitas do Carmo - UFMG - Belo Horizonte, MG, BrazilMarcus Gomes Bastos - UFJF - Juiz de Fora, MG, BrazilRicardo Portiolli Franco - Fundação Pró-Renal - Curitiba, PR, BrazilRodrigo Peixoto Campos - UFAL - Maceió, AL, Brazil

Interventional Nephrology

Braz. J. Nephrol. (J. Bras. Nefrol.) 2021;43(4):vi-viivi

Thyago Proença de Moraes - PUCPR – Curitiba, PR, BrazilCoeditor

43(4)-EN.indb 643(4)-EN.indb 6 23/11/2021 10:14:3723/11/2021 10:14:37

Braz. J. Nephrol. (J. Bras. Nefrol.) 2021;43(4 Suppl. 1):v-vi v

Andrea Carla Bauer - UFRS - Porto Alegre, RS, BrazilClaudia Felipe - UNIFESP - São Paulo, SP, BrazilElizete Keitel - UFCSPA - Porto Alegre, RS, BrazilFlávio Teles de Farias Filho - UNCISAL - Maceió, AL, BrazilGisele Meinerz - Santa Casa de Misericordia de Porto Alegre - Porto Alegre, RS, BrazilIrene L. Noronha - USP - São Paulo, SP, BrazilJuliana Mansur - UNIFESP - São Paulo, SP, BrazilLeonardo Vidal Riella - Harvard Medical School - Boston, MA, USAMarilda Mazzali - UNICAMP - Campinas, SP, BrazilMario Abbud Filho - FAMERP - São José do Rio Preto, SP, BrazilTaina Sandes Freitas - UFC - Fortaleza, CE, BrazilValter Duro Garcia - Santa Casa - Porto Alegre, RS, Brazil

Kidney Transplantation

Aldo Peixoto - University de Yale - New Haven, CT, USAAllan Collins - University of Minnesota - Lexington, MA, USAAluizio Barbosa De Carvalho - UNIFESP - São Paulo, SP, BrazilAmy Barton Pai - Albany Medical College - Albany, NY, USAAna Maria Cusumano - Instituto Universitário CEMIC - Buenos Aires, ArgentinaAnupam Agarwal - University of Alabama at Birmingham, AL, USABengt Lindholm - Karolinska Instituted - Estocolmo, SuéciaBrett Cullis - Greys e St Annes Hospital - Pietermaritzburg, Kwazulu - Natal, South AfricaCharles O’neil - Hospital Ar North Adams - Atlanta, GA, USACristianne Da Silva Alexandre - UFPB - João Pessoa, PB, BrazilDomingos D´Ávila - PUC - Porto Alegre, RS, BrazilEdison Souza - UERJ - Rio de Janeiro, RJ, BrazilEduardo Rocha - UFRJ - Rio de Janeiro, RJ, BrazilEleonora Moreira Lima - UFMG - Belo Horizonte, MG, BrazilElias David Neto - USP - São Paulo, SP, BrazilFernando C. Fervenza - Campus Rochester Nathodist - Rochester, MN, USAFernando Neves - British Hospital - Lisboa, PortugalFrancisco de Assis Rocha Neves - UnB - Brasília, DF, BrazilFrancisco Veronese - UFRGS - Porto Alegre, RG, BrazilGeorgi Abraham - University Sri Ramachandra - Chennai, TN, IndiaGuillermo Garcia Garcia - University of Guadalajara Health Sciences Center - Guadalajara, Jalisco, MexicoHelady Sanders Pinheiro - UFJF - Juiz de Fora, MG, BrazilJochen Raimann - Renal Research Institute - New York, NY, USAJoel Kopple - Roanld Reagan University of California - Los Angeles, CA, USAJorge Paulo Strogoff De Mattos - UFF - Niterói, Rj, BrazilJose Pacheco M. Ribeiro Neto - Instituto Materno Infantil Prof. Fernando Figueira - Recife, PE, BrazilJoseph Bonventre - Hospital Brighan - Boston, MA, USAJuan Fernandez Cean - Centromed - Montevideo, UruguayLucila Maria Valente - UFPE - Recife, PE, Brazil

Luis Alberto Batista Peres - UNIOESTE - Cascavel, PR, BrazilLuiz Antonio Miorin - Santa Casa - São Paulo, SP, BrazilLuiz Carlos Ferreira Andrade - UFJF - Juiz de Fora, MG, BrazilMarcello Tonelli - University de Alberta - University of Alberta - Alberta, CanadaMaria Fernanda Soares - Fundação Pró - Renal - Curitiba, PR, BrazilMario Abbud Filho - FAMERP - São José do Rio Preto, SP, BrazilMauricio Younes Ibrahim - UERJ - Rio De Janeiro, RJ, BrazilMaurilo Nazaré Leite Jr. - UFRJ - Rio de Janeiro, RJ, BrazilNatalia Fernandes - UFJF - Juiz de Fora, MG, BrazilNathan Levin - Good Health Medical - New York, NY, USAPaulo Benigno Pena Batista - EBMSP - Salvador, BA, BrazilPaulo C. Koch Nogueira - Unifesp - São Paulo, SP, BrazilPedro Gordan - UEL - Londrina, PR, BrazilPeter Blake - University of Western Ontario London - Edmonton, CanadaPeter Stenvinkel - Karolinska Instituted - Estocolmo, SwedenRashad S. Barsoum - Cairo University - Cairo, EgitoRichard Glassock - School of Medicina at UCLA - Los Angeles, USARichard Johnson - University of Colorado - Denver, CO, USARogério Baumgratz - UFJF - Juiz De Fora, MG, BrazilSaraladevi Naicker - University of the Witwatersrand - Johannesburg, ZA, South AfricaSergio Mezzano - Faculdade de Medicina Va - Valdivia, ChileSteve Ash - Nercy Medical Center - Des Moines - Lafayette, CA, USAVanda Jorgetti - USP - São Paulo, SP, BrazilVinicius Daher A. Delfino - UEL - Londrina, PR, BrazilVivekanand Jha - University de Oxford - Chandigarh, Punjabe, IndiaWilliam Couser - University of Washington in Seattle - Seattle, USAWolfgang Winkelmeyer - Baylor College of Medicina Houston - Houston, TX, USAYusuke Tsukamoto - Laboratory of computational Astrophysics - Riken - Tokio, JapanYvoty Alves Sens - Santa Casa - São Paulo, SP, BrazilZiad Massy - UniParis Ouset University (UVSQ) - Amiens, France

Editorial Board

Ita Pfefermann Heilberg - UNIFESP - São Paulo, SP, BrazilJosé Augusto Meneses da Silva - Núcleo de Nefrologia de B. Horizonte - Belo Horizonte, MG, BrazilMaurício de Carvalho - UFPR - Curitiba, PR, Brazil

Lithiasis

Gianna M. Kirsztajn - UNIFESP - São Paulo, SP, BrazilGuillermo Garcia Garcia - University of Guadalajara - Guadalajara, Jalisco, Mexico Ricardo Cintra Sesso - UNIFESP - São Paulo, SP, Brazil

Nephrology and Clinical Epidemiology

Andreia Watanabe - USP - São Paulo, SP, BrazilChristiane Ishikawa Ramos - UNIFESP - São Paulo, SP, BrazilCristina Martins - Fundação Pró-Renal - Curitiba, PR, BrazilFabiana Baggio Nerbass - Fundação Pró-Rim - Joinville, SC, BrazilLilian Cuppari - Fundação Oswaldo Ramos - São Paulo, SP, Brazil

Nutritional Sciences

Andreia Watanabe - USP - São Paulo, SP, BrazilClotilde Druck Garcia - Santa Casa - Porto Alegre, RS, Brazil Daltro Zunino - Hospital Universitário Evangelico de Curitiba - Curitiba, PR, BrazilLucimary de Castro Sylvestre - PUCPR - Curitiba, PR, BrazilMaria Goretti M. Penido - UFMG - Belo Horizonte, MG, BrazilVera Koch - USP - São Paulo, SP, Brazil

Pediatric Nephrology

Hugo Abensur - USP - São Paulo, SP, BrazilKleyton de Andrade Bastos - UFSE - Aracaju, SE, Brazil

Peritoneal Dialysis

Physical Therapy Specialty

Antonio Carlos Seguro - USP - São Paulo, SP, BrazilClaudia Maria de Barros Helou - USP - São Paulo, SP, Brazil

Physiology

Luciana Chiavegato - UNIFESP - São Paulo, SP, Brazil

Ana Flávia Moura - Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública - Salvador, Bahia, BrazilBianca Garcez Massignan - Curitiba, PR, BrazilDaniela de Queiroz Moura - Salvador, Bahia, BrazilJosé Andrade Moura-Neto - Bahiana School of Medicine and Public Health - Salvador, Bahia, BrazilPablo Rodrigues Costa Alves - Universidade Federal da Paraíba - João Pessoa, Paraíba, BrazilRegiane Stafim da Cunha - Universidade Federal do Paraná - Curitiba, Paraná, BrazilRodrigo Dias de Meira - Universidade de Passo Fundo - Passo Fundo, Rio Grande do Sul, Brazil

Social Media and Visual Abstract

Braz. J. Nephrol. (J. Bras. Nefrol.) 2021;43(4):vi-vii vii

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Braz. J. Nephrol. (J. Bras. Nefrol.) 2021;43(4 Suppl. 1):v-vivi

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Editorial | Editorial

DOI: https://doi.org/10.1590/2175-8239-JBN-2021-S101

Data de submissão: 07/11/2021.Data de aprovação: 08/11/2021.

Correspondência para:Fellype Carvalho Barreto.E-mail: [email protected]

Atualização das Diretrizes Brasileiras para o Tratamento e Avaliação do Distúrbio Mineral e Ósseo da Doença Renal Crônica

Update of Brazilian Guidelines for Treatment and Assessment of Chronic Kidney Disease – Mineral and Bone Disorders

A versão anterior da diretriz data de 2011, época em que a aplicabilidade da densitometria óssea na avaliação dos pacientes com doença renal crônica era questionável; o tratamento da osteoporose, quase um tabu; ainda engatinhávamos na incorporação do paricalcitol e do cinacalcete ao arsenal terapêutico disponível para o tratamento do hiperparatireoidismo secundário em nosso país; e o departamento de DMO-DRC ainda era considerado um comitê. A publicação da atualização das diretrizes do DMO-DRC do Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO), juntamente com a publicação de novos estudos clínicos relacionados ao diagnóstico e ao tratamento do DMO-DRC1, gerou, naturalmente, a necessidade de revisão e atualização das Diretrizes Brasileiras pelo, ora então, Departamento de DMO-DRC da Sociedade Brasileira de Nefrologia (SBN).

Em agosto de 2019, na sede da SBN, foi realizada a reunião que deu início à elaboração da atualização das diretrizes. Não poderíamos imaginar que, poucos meses depois, iniciaríamos a travessia da pandemia de covid-19, que tornou aquela primeira reunião a única do grupo das diretrizes e a última em que poderíamos estar juntos, presencialmente. Diante das novas e crescentes demandas profissionais e pessoais, que passaram abruptamente a fazer parte do nosso cotidiano, foi necessário esforço redobrado de todos para que as diretrizes, que passaram inevitavelmente para o plano secundário, não saíssem do nosso foco. A solidariedade e a amizade entre os elaboradores das diretrizes, o apoio irrestrito da Sociedade Brasileira de Nefrologia e o compromisso

de entregarmos as novas diretrizes aos colegas nefrologistas nos deram a força necessária para concluirmos as diretrizes em meados de 2021.

A versão atual das diretrizes está estruturada em três secções. A primeira voltada para o diagnóstico do DMO-DRC (capítulos 1 a 3); a segunda, para o tratamento (capítulos 4 a 10); e a terceira, a qual denominamos miscelânea (capítulos 11 a 13), por compreender diferentes áreas, como paratireoidectomia, transplante renal e nefrologia pediátrica. Na versão atualizada, foram incorporados assuntos que ganharam grande relevância nos últimos anos e que não haviam sido abordados na versão anterior, como calcifilaxia, osteoporose e o uso da densitometria óssea nos pacientes com doença renal crônica. O caráter multidisciplinar das diretrizes foi fortalecido pela colaboração de colegas da cirurgia de cabeça e pescoço, juntamente com a tradicional participação de nutricionistas e de nefropediatras. Da mesma forma que para as versões anteriores das Diretrizes (2008 e 2011)2,3, atribuiu-se o termo “Evidência” toda vez que a diretriz foi baseada em evidência publicada na literatura, independentemente de seu grau. Do contrário, foi utilizado o termo “Opinião”, decorrente das opiniões contidas nas Diretrizes consultadas, muitas vezes adaptadas à experiência pessoal deste fórum.

AgrAdecimentos

O grupo coordenador, mais uma vez, agradece o empenho e a dedicação de todos os que contribuíram para este trabalho.

AutoresAluízio Barbosa Carvalho1

Fellype Carvalho Barreto2

1Universidade Federal de São Paulo, Faculdade de Medicina, Disciplina de Nefrologia, São Paulo, SP, Brasil. 2Universidade Federal do Paraná, Faculdade de Medicina, Departamento de Clínica Médica, Curitiba, PR, Brasil.

Braz. J. Nephrol. (J. Bras. Nefrol.) 2021;43(4 Suppl. 1):613-614614

Atualização das Diretrizes do DMO-DRC

Agradecemos o apoio e incentivo da Diretoria da SBN, na sua gestão passada e atual. Agradecemos o apoio científico da Accord Farmacêutica para a publicação da atualização das diretrizes como suplemento do Brazilian Journal of Nephrology e, de forma inédita, na versão em língua inglesa.

referênciAs

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615

dirEtrizEs | GuidElinEs

DOI: https://doi.org/10.1590/2175-8239-JBN-2021-S102

Data de submissão: 03/06/2021.Data de aprovação: 10/06/2021.

Correspondência para:Leandro Junior Lucca.E-mail: [email protected]

AutoresLeandro Junior Lucca1

Rosa Maria Affonso Moysés2

Fabiana Rodrigues Hernandes3

José Edvanilson Barros Gueiros4

1Universidade de São Paulo, Faculdade de Medicina, Hospital de Clínicas, Ribeirão Preto, SP, Brasil.2Universidade de São Paulo, Laboratório de Fisiopatologia, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina, São Paulo, SP, Brasil.3Faculdade Santa Marcelina, Hospital Santa Marcelina, Unidade de Nefrologia, São Paulo, SP, Brasil.4Universidade Federal de Pernambuco, Hospital de Clínicas, Recife, PE, Brasil.

1. recomendAções gerAis

1.1 Devem ser levados em consideração os métodos de dosagens, tipo de amostra analisada (sangue ou plasma) e protoco-los de coleta e manuseio da amostra na interpretação dos resultados dos exames laboratoriais (Evidência).

1.2 A monitorização de cálcio, fósforo, fosfatase alcalina, paratormônio e 25OH vitamina D [25(OH)D] na doença renal crônica (DRC) deve ser iniciada a partir do estágio 3a (Evidência).

1.3 A frequência de dosagem deve ser es-tabelecida conforme o estágio da DRC e a tendência do resultado ou para o controle do tratamento (Opinião).

1.4 Considerar a tendência, mais que um valor isolado, dos resultados de cálcio, fósforo, fosfatase alcalina, paratormônio e 25OH vitamina D para guiar as decisões terapêuticas (Opinião).

1.5 A decisão de início, ajuste ou mudança de tratamento deve considerar o conjunto dos parâmetros bioquímicos do metabo-lismo mineral.

1.6 Não considerar o produto Ca x P e sim o valor individual do Ca e P para guiar a decisão terapêutica (Evidência).

2. dosAgem do cálcio e fósforo séricos

2.1 Na DRC E3a-5D, o cálcio e o fósforo séricos devem ser mantidos dentro da faixa da normalidade para o método utilizado (Evidência).

2.2 A calcemia deve, preferencialmente, ser avaliada pela dosagem do Ca iônico (Evidência).

2.2.1 Na indisponibilidade da dosagem do cálcio iônico, a calcemia pode ser avaliada pelo Ca total corrigido pela albumina sérica (Opinião).

2.3 Aceitam-se valores de fósforo sérico até 5,5 mg/dL para utilização de derivados ativos da vitamina D no tratamento do hiperparatireoidismo secundário a DRC.

3. dosAgem dA fosfAtAse AlcAlinA totAl (fAt)

3.1 Na DRC E3a-5, a dosagem da FA total deve ser realizada, pelo menos, a cada 12 meses ou, mais frequentemente, se o PTH estiver elevado (Opinião).

3.2 Na DRC E5D, a dosagem da FA total deve ser realizada a cada 3 meses (Opinião).

3.3 Na vigência de hepatopatias, a dosagem de FA óssea (FAO), ao invés de FAT, deve ser considerada (Opinião).

4. dosAgem do pArAtormônio (ptH)

4.1 Na DRC E3a-5, os níveis ideais do PTH intacto ainda não estão estabelecidos (Evidência).

4.2 Na DRC E5D, os níveis do PTH intacto devem ser mantidos entre 2 a 9 vezes o valor superior do método (Evidência).

4.3 Dependendo do método de dosagem do PTH intacto, considerar as diferentes proporções das frações amino-terminal

Diagnóstico do DMO-DRC: anormalidades bioquímicas

CKD-MBD diagnosis: biochemical abnormalities

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Anormalidades Bioquímicas no DMO-DRC

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(biologicamente ativa) e carboxi-terminal (biologica-mente inativa) (Opinião).

4.4 A amostra de sangue para dosagem do PTH intacto deve ser imediatamente conservada em gelo, podendo o soro ser estocado, em freezer -80oC, para posterior análise (Opinião).

5. dosAgem do cAlcidiol – 25(oH)d

5.1 Na DRC E3a-5D, o nível sérico da 25(OH)D deve estar entre 30 e 100 ng/dL (Opinião).

5.2 A amostra de sangue para dosagem da 25(OH)D deve ser preservada ao abrigo da luz (Evidência).

rAcionAl

É necessário conhecer a metodologia utilizada pelo laboratório de análises clínicas, uma vez que existem diferentes processos, materiais e ensaios de análise, valores de referências de normalidade, processos de transporte e acondicionamento dos materiais, entre outros fatores que podem interferir na tomada de decisão quanto ao tratamento e controle da doença1.

As alterações metabólicas do DMO-DRC se fazem mais evidentes a partir do estágio funcional renal “3A”. Assim, sugere-se que a dosagem do cálcio, fósforo, fosfatase alcalina, PTH e 25 vitamina D seja iniciada nesse estágio e baseada na frequência mostrada nas tabelas 1, 2, 3 e 41. Na avaliação dos parâmetros laboratoriais envolvidos no DMO-DRC, é salutar considerá-los ao longo do tempo em vez do resultado isolado atual, uma vez que os valores atuais representam muitas vezes atitudes recentes, que podem resultar em alterações séricas importantes, levando-nos a um diagnóstico metabólico desconectado do padrão histológico do osso. O passado bioquímico de pelo menos 1-2 anos nos leva à tendência de comportamento dessas variáveis e se faz necessário para a segurança diagnóstica e decisão de tratamento.

Os níveis séricos do cálcio, fósforo e PTH são influenciados por vários fatores, entre eles alimentação e suas mudanças, aderência e horário do consumo das drogas, métodos de análise e seus coeficientes de variação intramétodo, ritmo circadiano e o intervalo entre a última sessão de hemodiálise e a análise2-4, além dos procedimentos de coleta, transporte, acondicionamento e centrifugação.

Block e cols.5, em uma análise post hoc, avaliando uma grande coorte de pacientes em diálise, sugeriram que os marcadores bioquímicos envolvidos no DMO-DRC

tem implicação prognóstica limitada, uma vez que são observados vários comportamentos fenotípicos do DMO-DRC, conforme os alvos do KDIGO1/KDOQI6, quando baseia-se no cálcio, fósforo e PTH, o que evidencia potenciais interações entre eles para previsão de risco de morte e eventos cardiovasculares, o que reforça a necessidade de basear-se no conjunto de resultados em detrimento da unidade. Por fim, há de se considerar que qualquer atitude terapêutica baseada em um parâmetro tem efeito, mesmo que não intencional, nos demais, como observado no estudo EVOLVE7. Sugerimos que, apesar de não se ter evidência, mas com base na literatura vigente, deve-se levar em consideração não somente o cálcio, fósforo e PTH em conjunto para tomadas de decisões terapêuticas, mas também a fosfatase alcalina.

A fração solúvel do cálcio no corpo humano está presente principalmente no fluido extracelular e distribuído no líquido intersticial e no soro. A fração solúvel existe em 3 formas: a) cálcio livre (iônico - CaI), que é a forma fisiologicamente ativa e responsável por várias ações fisiológicas e metabólicas; b) íons cálcio ligados a albumina; c) cálcio ligado a íons orgânicos, como fosfato, sulfato e bicarbonato. Pequenas alterações no cálcio solúvel podem resultar em alterações nas funções neurológicas, renais, gastrointestinais e cardíacas8. Moore, entretanto, destaca o CaI como a forma metabolicamente ativa e responsável pelas ações biológicas nas condições patológicas e fisiológicas3. Assim, como o nível sérico do cálcio depende da sua ligação aos ânions orgânicos e à albumina, existe questionamento se é melhor considerar o CaT, CaTc (cálcio total corrigido) ou o CaI como o melhor método a ser empregado nas condições clínicas. Fórmulas para o cálculo do CaI não devem ser utilizadas, uma vez que não se correlacionam com o cálcio diretamente medido em pacientes críticos, com doença renal crônica, com hiperparatireoidismo, acidemia, naqueles que recebem transfusão e hemodialisados9-13. Sugere-se a fórmula [cálcio total corrigido (CaTc) = cálcio total + (4 – albumina sérica) x 0,8] para correção do cálcio total baseado na albumina sérica12. O KDIGO de 200914 sugeria que o cálcio sérico nos estágios de função renal 3A-5D deveria ser mantido dentro da faixa de normalidade para o método analítico utilizado. Já o KDIGO 20171, observando o perfil de evidência de estudos que avaliaram o nível sérico de cálcio nos estágios de função renal 3a-5D, todos observacionais, classificou-os como risco moderado de viés e baixa qualidade de evidência para desfechos clínicos. A

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maioria desses estudos observou elevado risco de morte e eventos cardiovasculares para níveis crescentes de cálcio, mas não mostrou evidência para manter os níveis de cálcio dentro da faixa de normalidade. Assim, a diretriz sugere, apenas, que se deve evitar a hipercalcemia. Já a hipocalcemia leve e assintomática pode ser tolerada, uma vez que mostra baixa tendência de risco para desfechos clínicos7. Com o advento dos calcimiméticos, inicialmente se postulou a correção vigorosa da hipocalcemia justificada pelo risco dos efeitos colaterais secundários a ela. Entretanto, o KDIGO 20171 evidencia que o risco da reposição suplanta o risco da hipocalcemia, sugerindo que seja tolerada, desde que assintomática e sem influência nos demais elementos bioquímicos envolvidos no DMO-DRC.

A concentração do cálcio no banho de diálise deve sempre ser individualizada, levando-se em consideração não somente o nível sérico do cálcio e sua necessidade de ajuste, mas também o possível perfil histológico do paciente. Karohl C e col.15 demonstraram que, durante a hemodiálise, o balanço de cálcio pode afetar ou ser afetado pelo metabolismo mineral. Apenas dois estudos controlados e randomizados tentaram elucidar a importância da concentração de cálcio no banho de diálise em desfechos clínicos e histológicos. Ok e col.16 submeteram pacientes em hemodiálise à concentração de cálcio de 2,5 e 3,5 mEq/L por 24 meses e posterior

biópsia óssea. Demonstraram maior tendência à hipercalcemia com cálcio 3,5 mEq/L, tendência à redução do escore de calcificação de coronárias com cálcio 2,5 mEq/L e melhora nos parâmetros histomorfométricos com uso de cálcio 2,5 mEq/L. Já Spasovsky e col.17 submeteram pacientes com diagnóstico não histológico de doença adinâmica (PTH <100 pg/mL) a cálcio de 2,5 e 3,5 mEq/L no banho de hemodiálise, por 6 meses, observando que aqueles submetidos ao cálcio 2,5 mEq/L mostraram melhores parâmetros bioquímicos, sugerindo melhora no metabolismo mineral ósseo. Entretanto, nenhum dos dois demonstrou se uma concentração de cálcio intermediária (3,0 mEq/L) poderia ser benéfica da mesma forma. Além disso, há de se considerar o elevado risco de viés nos desfechos de mortalidade global, cardiovascular e cerebrovascular, além da baixa qualidade para evidência dos resultados e, consequentemente, não demonstraram melhora nos desfechos citados.

O início da dosagem do fósforo sérico durante a evolução da DRC tem sido foco de debate na literatura. Apesar da hiperfosfatemia ser um evento tardio na progressão da DRC, o efeito do fósforo no PTH, calcitriol e FGF-23 é reconhecido. Baseado em dados observacionais, sugere-se a dosagem do fósforo durante a progressão da DRC e no período dialítico, conforme Tabela 1.

tAbelA 1 rEcomEndação dE valorEs E dosaGEm sérica do cálcio E fósforo nos EstáGios da drc

Estágio da DRCTFG

(mL/min)Ca e P séricos

(mg/dL)Frequência de dosagem

3a - 3b 30-59 Dentro dos valores de referência 6-12 m

4 15-29 Dentro dos valores de referência 3-6 m

5 < 15 Dentro dos valores de referência 1-3 m

5D diálise Dentro dos valores de referência 1-3 m

Em pacientes com anormalidades bioquímicas, pode-se aumentar a frequência das dosagens séricas para monitorar resultados, eficácia e efeitos colaterais do tratamento.

DRC: Doença renal crônica; TFG: Taxa de filtração glomerular; Ca: Cálcio; P: Fósforo

tAbelA 2 rEcomEndação dE valorEs E dosaGEm sérica da fosfatasE alcalina nos EstáGios da drc

Estágio da DRCTFG

(mL/min)FA sérica

(UI/L)Frequência de dosagem

3a - 3b 30-59 Dentro dos valores de referência12 m ou mais, se PTH

elevado4 15-29 Dentro dos valores de referência

5 < 15 Dentro dos valores de referência

5D diálise 1,5x o limite superior do normal 3 m

Em pacientes com anormalidades bioquímicas, pode-se aumentar a frequência das dosagens séricas para monitorar resultados, eficácia e efeitos colaterais do tratamento.

DRC: Doença renal crônica; TFG: Taxa de filtração glomerular, FA: fosfatase alcalina

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tAbelA 3 rEcomEndação dE valorEs E dosaGEm sérica dE PtH nos EstáGios da drc

Estágio da DRCTFG

(mL/min)PTH sérico

(pg/mL)Frequência de dosagem

3a-3b 30-59 Dentro dos valores de referência 6-12 m

4 15-29 Dentro dos valores de referência 3-6 m

5 < 15 Dentro dos valores de referência 3 m

5D diálise Dentro dos valores de referência 3 m

Em pacientes com anormalidades bioquímicas, pode-se aumentar a frequência das dosagens séricas para monitorar resultados, eficácia e efeitos colaterais do tratamento.

DRC: Doença renal crônica; TFG: Taxa de filtração glomerular

tAbelA 4 rEcomEndação dE valorEs E dosaGEm sérica da vitamina d nos EstáGios da drc

Estágio da DRCTFG

(mL/min)25(OH)D sérico

(ng/dL)Frequência de dosagem

3a - 3b 30-59

30-100 ng/dL variável, de acordo com o valor basal e para monitorar o tratamento

4 15-29

5 < 15

5D diálise

Em pacientes com anormalidades bioquímicas, pode-se aumentar a frequência das dosagens séricas para monitorar resultados, eficácia e efeitos colaterais do tratamento.

DRC: Doença renal crônica; TFG: Taxa de filtração glomerular

O KDIGO 20171, após análise da evidência dos trabalhos disponíveis a respeito do nível sérico de fósforo que deve ser adotado como meta, cita as principais conclusões: (i) a associação entre fosfato sérico e resultado clínico não é monotônica; (ii) existe uma falta de eficácia demonstrada dos quelantes de fosfato na redução do fosfato sérico em pacientes com DRC 3a-4; (iii) a segurança dos quelantes de fosfato nessa população não está comprovada; e (iv) há uma ausência de dados mostrando que a restrição dietética de fosfato melhora os resultados clínicos. Consequentemente, o grupo de trabalho abandonou a sugestão anterior (KDIGO 2009)14 de manter o fosfato na faixa normal, sugerindo que o tratamento seja focado em pacientes com hiperfosfatemia. O grupo de trabalho reconheceu que prevenir a hiperfosfatemia, em vez de tratá-la, pode ser útil em pacientes com DRC estágio 3a-5D, mas reconhece que os dados atuais são insuficientes para apoiar a segurança ou a eficácia de tal abordagem e incentiva a pesquisa nessa área.

Ainda não há consenso sobre qual seria o “melhor” nível sérico de fósforo para os pacientes com estágio 5D. Considerando o estudo prospectivo observacional COSMOS18, que avaliou uma coorte de pacientes em hemodiálise, a melhor sobrevida foi observada com fosfato sérico próximo a 4,4 mg/dL, ou seja, o limite

superior considerado normal na maioria dos ensaios laboratoriais. Além disso, alta qualidade de evidência tem sido reportada ligando altas concentrações de fósforo sérico a mortalidade em pacientes com estágio funcional da DRC 3A-5D e após o transplante renal19-27.

Apesar dessas considerações, aceita-se, para fins de tratamento com derivados ativos da vitamina D, o limite de fósforo sérico até 5,5 mg/dL. A associação entre elevados níveis séricos de FAT e risco relativo de fraturas foi reportada em pacientes em hemodiálise28, o que justifica sua monitorização, preferencialmente em consonância com o PTH. A FAO tem uma melhor correlação com a taxa de formação óssea, além de ter um melhor valor preditivo para alto e baixo remodelamento ósseo do que o PTH29-32.

O KDIGO 2017 recomenda manter o PTH sérico dentro dos limites de normalidades nos estágios não dialíticos da DRC1. Entretanto, até a atualidade, não existem publicações que definam o melhor valor, desfechos de mortalidade, hospitalização e fraturas. Nesse contexto, sugere-se considerar a evolução do PTH ao longo do tempo [persistentemente acima do limite superior do normal ou progressivamente em elevação] em conjunto com os fatores modificáveis (fósforo, cálcio e vitamina D séricos). Existe uma tendência a reconhecer que a elevada ingestão de fósforo nem sempre resulta

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em hiperfosfatemia, principalmente nos estágios não dialíticos da DRC, mas pode agravar o HPTS.

O controle da elevação do PTH se faz necessário pela sua associação com morbidade e mortalidade e deve passar antes pelo controle da ingestão de fósforo (observando-se a relação ingestão fósforo/proteína), correção da hipocalcemia, correção da hiperfosfatemia com quelantes e reposição de vitamina D1,33. Não controlado o PTH com as medidas acima, pode-se considerar o uso de calcitriol ou análogos da vitamina D (paricalcitol ou alfacalcidol), principalmente nos estágios 4-5 da DRC. O risco da hipercalcemia1,34,35 e possível progressão da DRC1 são fatores limitantes para o uso rotineiro, uma vez que as publicações disponíveis não mostram benefícios em desfechos duros de mortalidade e hospitalização, mas apenas no controle bioquímico e histológico11,35,36.

Não existe consenso sobre o nível sérico adequado ou tóxico do 25(OH)D. Entretanto, a Sociedade Brasileira de Patologia Clínica e a Sociedade Americana de Endocrinologia são unânimes em afirmar que, na DRC, independentemente do estágio, deve estar acima de 30 ng/mL e menor que 100 ng/mL.

A decisão de medir, quando e com que frequência medir e quanto ao nível sérico necessário deve ser individualizada conforme a condição dos demais biomarcadores do DMO-DRC. Existe associação demonstrada entre a deficiência de 25(OH)D (< 10 ou 15 ng/mL) com várias doenças37,38 e, na DRC, com a mortalidade39. Entretanto, não existe publicação mostrando que a repleção de calcidiol a um determinado nível a reduz. Desde o KDIGO 200914, apenas um estudo randomizado e controlado foi reportado, de Oksa e col.40, avaliando a suplementação de colecalciferol em doses alta (80.000 UI/mês) e baixa (20.000 UI/mês) em pacientes adultos com DRC estágio 2-4, mostrando o aumento do nível sérico em ambos os grupos, maior no grupo de alta dose. Contudo, o PTH não diferiu significantemente entre eles.

Não se recomenda a dosagem sérica rotineira do calcitriol, uma vez que os ensaios de análise não estão completamente padronizados, a meia-vida é curta, as medidas podem ser artificialmente alteradas pela oferta de calcitriol e análogas da vitamina D exógenos, e não há dados indicando que sua medida ajuda na definição terapêutica ou prediz desfechos clínicos14.

Finalmente, não existem evidências suficientes, até a presente data, que justifiquem a dosagem sérica de outros biomarcadores, como esclerostina, FGF-23,

klotho, CTX, P1NP, de forma rotineira, no manejo do DMO-DRC.

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621

dirEtrizEs | GuidElinEs

DOI: https://doi.org/10.1590/2175-8239-JBN-2021-S103

Data de submissão: 01/06/2021.Data de aprovação: 11/06/2021.

Correspondência para:Vanda Jorgetti.E-mail: [email protected]

AutoresSérgio Gardano Elias Bucharles 1

Lillian Pires de Freitas do Carmo 2

Aluízio Barbosa Carvalho 3

Vanda Jorgetti4

1Universidade Federal do Paraná, Complexo do Hospital de Clínicas, Serviço de Nefrologia, Curitiba, PR, Brasil. 2Universidade Federal de Minas Gerais, Faculdade de Medicina, Departamento de Clínica Médica, Belo Horizonte, MG, Brasil.3Universidade Federal de São Paulo, Faculdade de Medicina, Disciplina de Nefrologia, São Paulo, SP, Brasil.4Universidade de São Paulo, Laboratório de Fisiopatologia (LIM-16), Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP, São Paulo, SP, Brasil.

recomendAções sobre densitometriA ósseA (dXA)

1. Para pacientes com DRC em todos os seus estágios e após o transplante renal (Tx renal), os critérios para diagnóstico de osteopenia e osteoporose são os mesmos para a população geral (Evidência).

2. Para pacientes com DRC E1-2, sugere-se a mesma rotina de avaliação com DXA seguida para a população geral (Evidência).

3. Para pacientes com DRC E3A-5D com presença de alterações do DMO-DRC e fatores de risco para osteoporose, sugere-se a realização de densitometria óssea (DXA) para avaliação do risco de fratura (Opinião).

4. Para pacientes com DRC E3A-5D com osteopenia ou resultado normal pela DXA, sugere-se realização do exame a cada 2 anos (Opinião).

5. Para pacientes com DRC E3A-5D com osteoporose e/ou fraturas de fragilidade, recebendo tratamento antirreabsortivo ou com agentes anabólicos, sugere-se a rea-lização de exame de DXA a cada 1 ano (Opinião).

6. Para pacientes transplantados renais, sugere-se avaliação do risco de fratura pela DXA nos primeiros seis meses após o Tx Renal (Opinião).

7. Para pacientes transplantados renais estágios Tx1-5 com fatores de risco para osteoporose, sugere-se a avaliação do risco de fratura pela DXA com a mesma frequên-cia e da mesma maneira que para pacientes com DRC (Opinião).

rAcionAl

A osteodistrofia renal (OR) é o termo usa-do para descrever as alterações ósseas que ocorrem no curso da DRC1. Essas alterações prejudicam a remodelação, a mineralização, bem como a microarquitetura óssea cor-tical e trabecular, aumentando o risco de fratura pela redução tanto da massa quanto da qualidade e ósseas1,2. Resistência óssea (Figura 1) é definida pelas características da densidade mineral óssea e da qualidade óssea. Enquanto a massa óssea (densidade mineral óssea) pode ser avaliada por exames radiológicos bidimensionais (absorciometria de raio X de dupla energia - densitometria óssea, DXA), a qualidade óssea, que se re-fere às propriedades estruturais, inclui a re-modelação, a microarquitetura, a disposição do colágeno e os aspectos de mineralização, e não pode ser adequadamente determinada pela DXA, exigindo-se, quando possível, avaliação por meio de outros métodos radiológicos investigativos e mesmo a uti-lização da própria biópsia óssea3.

Diagnóstico das anormalidades ósseas do DMO-DRC (imagem e biópsia óssea)

Diagnosis of bone abnormalities in CKD-MBD (Imaging and bone biopsy)

Figura 1. Componentes da resistência óssea

622

Investigação por imagem e biópsia óssea na DRC

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Fraturas são 2-14 vezes mais frequentes entre pacien-tes com DRC quando comparados à população geral4,5, sua incidência e prevalência aumentam significativa-mente à medida que a TFGe diminui e estão associadas a elevados custos e morbimortalidade6,7. A atualização mais recente da diretriz KDIGO para os DMO-DRC8, quando comparada às diretrizes prévias, apresentou mudança no paradigma até então vigente, passando a reconhecer a utilidade da avaliação radiológica, em especial pela DXA, como uma importante ferramenta discriminatória do risco de fraturas na população com DRC, baseado, entre outras informações, numa compilação de estudos clínicos específicos publicada em 20159. Faremos uma breve revisão a respeito das recomendações para utilização de exames radiológicos na avaliação óssea da DRC, bem como da utilidade da ferramenta FRAX (Fracture Risk Assessment Tool) no ambiente da DRC.

densitometriA ósseA (dXA)

Considerando sua ampla disponibilidade, baixa exposição à radiação e o custo mais acessível, a DXA é atualmente a ferramenta mais amplamente utilizada na avaliação clínica da massa óssea e do risco de fratura, tanto na população geral10 quanto no ambiente da DRC.3,8,11 De maneira semelhante ao postulado para a população geral, valores de T score ≤ - 2,5 DP da normalidade são altamente preditivos de risco de fratura entre pacientes com DRC12. Uma baixa massa óssea verificada no terço distal do rádio, no colo de fêmur e na coluna lombar, através da DXA, é um preditor de risco de fratura em pacientes com DRC E3-5D8. Para crianças, mulheres pré- menopáusicas com menos de 40 anos e homens com menos de 50 anos o Z-escore, ao invés do T escore, deve ser usado para avaliar a densidade mineral óssea (Z escore <-2,0).13

Embora o uso da DXA como preditor de risco de fratura na DRC tenha sido historicamente controverso, as mais recentes revisões nessa temática identificaram ao menos quatro estudos de coorte prospectivos utilizando essa ferramenta, e estudando a incidência de fraturas de fragilidade em pacientes com DRC E3-5D2,8,9. Esses estudos demonstraram que a densidade mineral óssea (DMO) avaliada por DXA foi uma ferramenta preditora de risco de fraturas em pacientes com DRC (Tabela 1)12,14-16, informação que também parece ser válida para os pacientes transplantados renais, particularmente quando existe osteopenia (T escore de - 1,0 a - 2,4 DP) e DMO < 0,9 g/cm2 no colo femoral17. Esses

estudos também indicaram que os mesmos valores de T escore validados pela Organização Mundial da Saúde para diagnóstico de osteopenia e osteoporose (OP) na população geral podem ser utilizados para os pacientes com DRC1,11.

Em pacientes com DRC que sofrem fraturas de fragilidade, o principal dilema clínico é a diferenciação entre OP e as várias apresentações da OR (osteíte fibrosa, doença óssea de baixa remodelação, doença óssea mista, osteomalácia). Esse problema pode ser exacerbado na medida em que OR e OP coexistem, cenário mais prevalente em casos de DRC avançada1,11. Adicionalmente, um mesmo paciente pode se apresentar, em momentos distintos, com padrões diferentes de OR e, no ambiente da DRC, a elevação do PTH pode ser anabólica para o osso trabecular, mas catabólica para o cortical. Como a DXA não consegue separar esses 2 componentes (OR e OP), seu papel na avaliação da força óssea fica limitado. É importante também destacar que a DXA, como não avalia a qualidade óssea ou o tipo de OR subjacente, pode ser menos preditiva ou subestimar o risco de fraturas em pacientes com DRC E4-5D, quando comparada aos estágios mais precoces da DRC1,18.

Como recomendação geral, os pacientes devem ser submetidos a DXA em pelo menos 2 sítios distintos (colo do fêmur, coluna lombar ou terço distal do rádio), devendo-se invalidar a coluna lombar em situações de extensas calcificações vasculares ou osteoartrose significativa. Não se conhece o intervalo de tempo ideal para realização do exame, mas as diretrizes nacionais de tratamento da OP sugerem, no caso de pacientes de alto risco para fraturas, especialmente se estiverem recebendo tratamento farmacológico, realizar DXA a cada 1-2 anos19. Adicionalmente, diversos estudos sugerem que a aplicabilidade da DXA pode ser potencializada pela realização concomitante da estimativa de risco de fratura pela ferramenta FRAX (avaliação do risco de fratura em 10 anos) em pacientes transplantados renais e na DRC G3-G420,21, com provável menor utilidade do FRAX entre pacientes com DRC em terapia renal substitutiva (hemodiálise)14.

É fundamental observar que a utilidade da DXA é primariamente dependente da qualidade das imagens obtidas, bem como sua correta análise e interpretação, baseadas em padronizações bem estabelecidas, com o intuito de minimizar erros de execução22,23. Quando são feitos exames seriados do mesmo paciente, deve-se considerar, também, que existe uma mínima variação

623

Investigação por imagem e biópsia óssea na DRC

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significativa, que corresponde à variabilidade técnica intrínseca do exame, calculada para cada conjunto composto pelo aparelho utilizado e o técnico operador.22 Esse processo de certificação da qualidade do exame consiste em quantificar o valor da densidade óssea duas vezes consecutivas num conjunto de trinta pacientes, ou três vezes, em um conjunto de quinze pacientes, com reposicionamento entre os exames22,23.

escore de osso trAbeculAr (eot)

A natureza bidimensional da resolução espacial das imagens obtidas pela DXA não permite uma avaliação direta da microarquitetura óssea (espessura cortical e volume trabecular)10. Com o intuito de agregar informação nesse sentido, foi desenvolvido um programa de computador que extrai as imagens da DXA, obtidas da coluna lombar, para avaliação da microestrutura trabecular. Utilizando uma escala com diferentes tons de cinza, avalia-se a homogeneidade deles, cuja relação é diretamente proporcional à qualidade da organização da estrutura trabecular10,18. Vários centros de investigação radiológica incorporaram atualmente o EOT na realização habitual da DXA18.

Em estudos prospectivos com grande número de pacientes, o EOT reduzido tem-se mostrado um bom marcador de risco para fraturas de fragilidade na população geral, independentemente dos valores da DXA e de outros fatores de risco importantes, como idade avançada e fraturas prévias24,25. No ambiente da DRC, existe informação crescente a respeito da utilidade do

EOT. Naylor e cols. realizaram um estudo multicêntrico em pacientes com TFGe < 60 mL/min/1,73 m2 na população canadense e os resultados demostraram a associação do EOT com risco de fraturas de fragilidade. Pacientes > 40 anos, com DRC, seguidos por 5 anos, quando comparados à população com função renal normal, apresentavam EOT em média mais baixo (1.275 x 1.297) e com maior probabilidade de fraturas de fragilidade entre aqueles que apresentavam valores de EOT abaixo da mediana obtida no estudo26.

Em pacientes em HD, Yavropoulou e colaboradores observaram, num estudo de caso-controle, que os 50 pacientes estudados apresentavam valores de EOT significativamente mais baixos que os do grupo controle, diferença que permaneceu significativa após ajustes para idade, valores de PTH, 25OHD3, fósforo e fosfatase alcalina27. Já Brunerova e cols., investigando também pacientes em HD, observaram que metade de sua casuística (N = 59) apresentava severa alteração da microarquitetura trabecular avaliada por EOT, e que esses achados se correlacionaram com os resultados de tomografia computadorizada quantitativa periférica de alta resolução (HR-pQCT )28. Mais recentemente, Dusceac e cols., estudando 98 pacientes em HD, observaram que, quando comparados a controles saudáveis, os pacientes apresentavam valores de EOT de coluna lombar significativamente menores e risco de fraturas de fragilidade 5 vezes maior29.

De forma semelhante, na população transplantada renal, Naylor e cols. observaram que os valores de EOT

tAbelA 1 PrinciPais Estudos sobrE drc EvidEnciando dXa como PrEditora dE risco dE fraturas dE fraGilidadE

Autor principalAno de

publicaçãoPopulação estudada Principais achados

Iimori, S. et al.14 2012

DRC E5D em HDN = 485 Japão – único centroIdade média: 60 anos

↓ DMO linha de base (cabeça do fêmur e quadril total) preditora de fraturas PTH > 204 pg/mL e ↑ FAO ambos preditores bioquímicos de fraturas

Yenchek, R.H. et al.16 2012

DRC E3a-3bN = 587 População USA

Para cada redução de 1 DP na DXA, risco de fraturas 2,6 x maior em casos de DRC, tanto para colo de fêmur quanto quadril total

West, S.L. et al.12 2015

Coorte prospectivaDRC E3a, E3b, E4 e E5 não em diáliseN = 131 População canadense

Para cada redução de 1 DP na DXA houve risco de fratura de 1,75 x maior Baixa DMO em todos os sítios foi preditora de risco de fraturas

Naylor, K.L. et al.15 2015

DRC E3a e E3bN = 320 População canadenseFRAX com ou sem DXA

FRAX com DXA, sem DXA e T score da cabeça do fêmur; todos foram preditores de risco de fraturas

Fonte: Adaptado da referência 8.

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Investigação por imagem e biópsia óssea na DRC

Braz. J. Nephrol. (J. Bras. Nefrol.) 2021;43(4 Suppl. 1):621-627

são significativamente mais baixos quando comparados a controles, e o EOT se associou a maior risco de fraturas, novamente, independentemente do FRAX e da DXA30. Adicionalmente, Perez-Saez e cols. investigaram o EOT numa população de pacientes transplantados renais de longa evolução (seguimento médio de 10 anos) e observaram que os valores de EOT em média eram mais baixos quando comparados a controles saudáveis, achados independentes dos valores de DXA e da utilização de corticoide31. Luckman e cols. estudaram longitudinalmente durante 12 meses 47 transplantados renais avaliados com DXA, EOT e HR-pQCT. Com um ano de seguimento, apenas 50% dos pacientes apresentavam valores de EOT como sendo de baixo risco para fraturas de fragilidade (> 1.370), e 42% da população, embora apresentasse DXA dentro da normalidade, foram classificados como de alto risco para fraturas, baseado em valores de EOT. Adicionalmente, os valores de EOT se correlacionaram significativamente com a HR-pQCT nos parâmetros de espessura trabecular e densidade óssea32.

Em conjunto, esses estudos evidenciam que existe um significativo dano na microarquitetura óssea avaliada pelo EOT, confirmando seu papel como preditor de risco de fraturas de fragilidade na população com DRC E3A-E5D e em transplantados renais, tornando-se razoável sugerir que, quando disponível, essa ferramenta seja utilizada como preditor de risco de fraturas nessa população33.

Finalmente, algumas considerações a respeito da HR-pQCT, cuja vantagem é apresentar resolução de 60-82 µm3, fornecendo informações detalhadas em três dimensões a respeito da microarquitetura óssea e sua geometria, quantificando e qualificando o osso trabecular (espessura e número de trabéculas), bem como avaliando a porosidade cortical1,34. Essa modalidade de investigação não avalia a remodelação e a mineralização óssea e não pode, dessa maneira, trazer informações a respeito do tipo de OR do paciente avaliado1. Estudos transversais realizados em pacientes com DRC E3A-5D demonstraram que os parâmetros da HR-pQCT avaliados em tíbia e rádio distal se associavam com fraturas de fragilidade35,36.

Embora esse exame tenha aplicabilidade validada no ambiente da DRC, sua limitada disponibilidade e o custo mais elevado determinam que não seja recomendado como exame de rotina para detecção de OP e avaliação de risco de fraturas na DRC34. A Tabela 2 apresenta as vantagens, desvantagens e perspectivas relacionadas ao

uso dos diferentes métodos de investigação radiológica no DMO-DRC.

pApel do frAX (frActure risk Assessment tool)

Na população geral, a utilização do FRAX como ferramenta discriminadora de risco de fraturas está amplamente aceita e incorporada em diversas diretrizes, para avaliação e tratamento da OP37. O instrumento se vale da análise de onze variáveis clínicas e a informação adicional opcional da DXA obtida ao nível do colo femoral, não incluindo, contudo, a presença de doença renal. Assim, embora o FRAX não inclua ajustes para TFGe, sugere-se que a ferramenta seja útil como avaliação inicial, tanto para pacientes com DRC quanto no Tx Renal, embora provavelmente subestimando o risco real de fratura38.

Jamal e cols. observaram em pacientes com DRC que a capacidade discriminadora de risco de fratura da DXA em colo femoral foi semelhante ao FRAX para fraturas vertebrais morfométricas, com o FRAX sendo de utilidade superior para fraturas não vertebrais21. Naylor e cols. estudaram, utilizando FRAX e DXA, 320 pacientes com TFGe < 60 mL/min/1,73m2 e 1.787 pacientes com TFGe > 60 mL/min/1,73m2.15 Para pacientes com DRC, o risco observado de fratura de fragilidade foi de 5,3%, comparável à estimativa do FRAX (de 6,4% com DXA e 8,2% sem DXA)15. Adicionalmente, Whitlock e cols. estudaram uma coorte com mais de 10 mil pacientes, incluindo 2.154 pacientes com DRC 3A e 3B e 590 pacientes com DRC E4-E5. Durante um seguimento médio de cinco anos, observou-se que, para cada aumento no desvio-padrão de valores do FRAX, o risco de fratura de fragilidade foi significativamente maior e capturado adequadamente pelo FRAX, com ou sem a utilização da DXA, em todos os estágios da DRC39. Além disso, Przedlacki e cols., estudando 718 pacientes com DRC 5D (em HD, observaram que, em análise de regressão logística, o FRAX foi o mais robusto fator independente na avaliação do risco de fratura naquela população40. Finalmente, entre 458 pacientes transplantados renais, Naylor e cols. concluíram que o risco observado de fratura em 10 anos foi de 6,3%, semelhante aos valores estipulados pelo FRAX (5% com DXA e 5,6% sem DXA)20.

A despeito de todos esses resultados, novos estudos são necessários antes que o FRAX possa ser mais amplamente recomendado na prática diária, em especial para pacientes com DRC E4-5D, uma vez que a presença

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Investigação por imagem e biópsia óssea na DRC

Braz. J. Nephrol. (J. Bras. Nefrol.) 2021;43(4 Suppl. 1):621-627

do DMO-DRC nessa população afeta de forma mais significativa o metabolismo ósseo e carrega consigo implicações particulares de tratamento (análogos de vitamina D, calcimiméticos, quelantes de fósforo), potencialmente interferindo na avaliação do risco de fratura e no tratamento subsequente38.

recomendAções sobre biópsiA ósseA

1. A biópsia óssea com dupla marcação pela tetraciclina, seguida de análise histomorfométrica, é o padrão ouro para o diagnóstico e para a classificação da osteodistrofia renal (OR) (Evidência).

2. Em pacientes com DRC E 3a-5D, a biópsia óssea deve ser considerada nas seguintes condições: fraturas da fragilidade, hipofosfatemia e/ou hipercalcemia refratárias e não explicadas, suspeita de intoxicação por alumínio, discrepância entre biomarcadores séricos e apresentação clínica; e antes de iniciar medicamentos anti-osteoporóticos (Opinião).

rAcionAl

A osteodistrofia renal (OR) é definida como o conjunto das alterações da histologia óssea que fazem parte do espectro de manifestações do distúrbio mineral e ósseo da doença renal crônica (DMO-DRC)41. A biópsia óssea com dupla marcação pela tetraciclina,

seguida de análise histomorfométrica, é o padrão ouro para o diagnóstico e a classificação da osteodistrofia renal, por ser o único método capaz de proporcionar a avaliação, em osso trabecular e cortical, de parâmetros estruturais e dinâmicos da histologia óssea42,43. A biópsia óssea fornece, portanto, informações sobre volume (V), remodelação (T, do inglês turnover) e mineralização (M), que servem de base para a classificação do tipo de OR44.

O tratamento da OR depende do tipo de alteração óssea encontrada, se de alta ou de baixa remodelação, cujo diagnóstico presuntivo através da dosagem de biomarcadores séricos nem sempre é preciso45,46. Apesar disso, conforme delineado em outros capítulos dessa diretriz, reforçamos a importância de se avaliar a tendência dos níveis do PTH e da fosfatase alcalina para guiar a terapêutica45. Métodos não invasivos, como por exemplo densitometria óssea, tomografia computadorizada quantitativa e microrressonância magnética, embora sejam capazes de avaliar a massa e a microarquitetura ósseas, não avaliam a remodelação ou a mineralização, nem determinam o tipo de OR.

Por ser um método invasivo, que requer centros especializados para a sua realização, a biópsia óssea não é recomendada como parte da avaliação de rotina na DRC43. Sugerimos que, em pacientes com DRC estágio 3 a 5D, a biópsia óssea seja considerada principalmente nas seguintes condições: (i) fraturas de fragilidade; (ii) hipofosfatemia e/ou hipercalcemia refratárias, não

tAbelA 2 vantaGEns, limitaçõEs E PErsPEctivas dos métodos dE avaliação radiolóGica do tEcido óssEo no dmo-drc

Método Vantagens Desvantagens Perspectivas

DXA e EOT

Não invasivoBaixo custoAcessívelPreditor de risco de fraturaInforma microarquitetura trabecular (EOT)

Sem informações sobre remodelação e mineralização ósseaNão diferencia osso cortical e trabecular (DXA)

Utilização em estudos de intervenção em futuro imediato

HR-pQCT

Não invasivaAlta definiçãoElevada sensibilidadeDiferencia osso cortical e trabecular

Não amplamente disponívelCusto elevadoSem informações sobre remodelação e mineralizaçãoAinda sem consistência como preditor de risco de fratura

Maior disponibilidade em futuro próximoFuturos estudos prospectivos para definição como ferramenta de risco de fratura

Biópsia óssea

Elevada definição e sensibilidade (padrão “ouro”)Diferencia osso cortical e trabecularApresenta informações sobre remodelação e mineralização ósseas

InvasivoCusto elevadoDemanda expertiseNão avaliado como preditor de risco de fratura

Interesse crescente pelo método – novos grupos de pesquisaFuturos estudos integrando métodos radiológicos e biópsia óssea

DXA: Densitometria óssea; EOT: Escore de osso trabecular; HR-pQCT: Tomografia computadorizada quantitativa periférica de alta resolução.

Fonte: Adaptado da referência 33.

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Investigação por imagem e biópsia óssea na DRC

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explicadas; (iii) suspeita de intoxicação por alumínio, caso o teste para desferroxamina seja inconclusivo ou não possa ser realizado; (iv) discrepância entre biomarcadores séricos e apresentação clínica; (v) antes de iniciar medicamentos anti-osteoporóticos.

Todavia, embora a biópsia possa trazer informações importantes para guiar a terapêutica da osteoporose, sua realização não é obrigatória, assim como a impossibilidade de realização não deve ser considerada impeditiva para o início do tratamento da osteoporose, particularmente nos pacientes com DRC 3a, 3b e 4, para os quais o tratamento antirreabsortivo tem se mostrado seguro e eficaz47. Os objetivos da biópsia óssea são: descartar doença atípica ou inexplicada pela apresentação clínica e biomarcadores, determinar se o paciente tem doença de alto ou baixo remodelamento que possa alterar o tratamento (como iniciar ou descontinuar calcimiméticos ou análogos de vitamina D) ou identificar defeito de mineralização que precisam de tratamentos específicos47.

A realização da marcação do tecido ósseo pela tetraciclina, previamente à realização da biópsia óssea, é importante para permitir a avaliação histomorfométrica adequada43. A descrição detalhada de como realizar a dupla marcação pela tetraciclina, o procedimento da biópsia, seus cuidados e complicações, estão fora do escopo deste capítulo e podem ser encontrados em outras publicações42,43.

A expansão do arsenal terapêutico para o tratamento da DMO-DRC e da osteoporose pode, eventualmente, requerer o uso da biópsia óssea para possibilitar um tratamento mais individualizado, o que nem sempre é possível somente por meio da apresentação clínica e do uso de biomarcadores séricos48. Isso reforça a importância de mais nefrologistas se tornarem habilitados a realizar o procedimento e a análise histomorfométrica do tecido ósseo.

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dirEtrizEs | GuidElinEs

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DOI: https://doi.org/10.1590/2175-8239-JBN-2021-S104

Data de submissão: 14/06/2021.Data de aprovação: 24/06/2021.

Correspondência para:Maria Eugênia Fernandes Canziani.E-mail: [email protected]

AutoresFabiana Oliveira Bastos Bonato 1

Cristina Karohl 2

Maria Eugênia Fernandes Canziani 3

1Universidade Federal de Juiz de Fora, Juiz de Fora, MG, Brasil. 2Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS, Brasil.3Universidade Federal de São Paulo, Disciplina de Nefrologia, São Paulo, SP, Brasil.

1. A presença de calcificação vascular (CV) e valvar deve ser investigada anualmente em pacientes com DRC E3a-5D por meio de exames radiológicos (radiografia lateral do abdome ou da pelve e mãos) e ecocardio-grafia, respectivamente (Opinião).

2. Pacientes com DRC E3a-5D com cal-cificação vascular e/ou valvar conhecidas devem ser considerados como de alto risco cardiovascular (Evidência), sendo esta in-formação válida para guiar o tratamento dos DMO-DRC (Opinião).

rAcionAl

As doenças cardiovasculares (DCV) cons-tituem a principal causa de mortalidade em pacientes com doença renal crônica (DRC)1. As calcificações vascular (CV) e valvar estão entre as complicações mais frequentes da DRC, sendo um dos com-ponentes do distúrbio mineral e ósseo da DRC (DMO-DRC)2. A prevalência de CV aumenta com a progressão da DRC, po-dendo estar presente em mais de 30% dos pacientes em tratamento conservador3,4 e em mais de 80% daqueles em tratamento dialítico5,6. A calcificação valvar também é comum e é observada em cerca de 20% a 25% de pacientes com DRC em trata-mento conservador7 e entre 32% e 76% de pacientes em diálise8,9.

Vários são os fatores de risco para o desenvolvimento e a progressão da CV na

DRC, incluindo fatores de risco tradicionais, como idade avançada, presença de diabetes mellitus, hipertensão arterial sistêmica, dis-lipidemia, tabagismo e obesidade, e fatores de risco associados à própria doença renal. A CV pode estar presente tanto na camada íntima quanto na média das artérias10. A calcificação localizada na camada íntima do vaso é tipicamente secundária à inflamação sistêmica e à aterosclerose já instalada11. Pacientes com DRC, especialmente os dia-líticos, apresentam um estado inflamatório crônico que é um importante contribuinte para a lesão da célula endotelial e progres-são acelerada da placa aterosclerótica10,12. Por outro lado, a CV localizada na camada média do vaso está associada aos DMO-DRC, sendo um processo ativo de “ossifica-ção” dos vasos associado a um desequilíbrio entre fatores inibidores e promotores de calcificação10,13,14 (Tabela 1). Na presença de sobrecarga de cálcio (Ca), fósforo (P) e toxinas urêmicas, as células da musculatura vascular lisa sofrem uma transformação fenotípica e adquirem características de células osteoblásticas, produzindo matriz óssea dentro da parede vascular10,15. Um estudo åevidencia que elevados níveis de PTH também possam ter papel na fisiopa-tologia da CV16. A calcificação valvar nos pacientes com DRC, por sua vez, também está relacionada a DMO-DRC, inflamação, estresse oxidativo e sobrecarga de pressão e volume17.

Diagnóstico da calcificação vascular relacionada aos distúrbios do metabolismo mineral e ósseo da doença renal crônica

Diagnosis of vascular calcification related to mineral and bone metabolism disorders in chronic kidney disease

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Calcificação vascular na DRC

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tAbelA 1 fatorEs PromotorEs E inibidorEs da calcificação vascular14

Promotores Inibidores

BMP-2, 4 e 6 Proteína de Matriz Gla

Osteocalcina Osteopontina

Sialoproteína óssea Osteoprotegerina

Fosfatase alcalina Fetuína A

Cálcio e fósforo Klotho

Estresse oxidativo Pirofosfato

Citocinas inflamatórias Anidrase carbônica

Diabetes BMP-7

Dislipidemia Vitamina K

Cumarínicos Magnésio

Exossomas de matriz Tiossulfato de sódio

Células apoptóticas

MMP2, 3 e 7

Runx2

Sox9

Osterix/Sp7

BMP: Bone morphogenetic protein; MMP: Matrix metalloproteinases; Runx2, Sox9 e Osterix: Fatores de transcrição osteocondrogênicos.

Definir o exato valor prognóstico da CV é complexo em pacientes com DRC devido à dificuldade em discriminar o tipo histológico, se na camada íntima ou média, e os mecanismos fisiopatológicos de calcificação, os quais são distintos em relação à população geral18,19. Entretanto, a perda de elasticidade do vaso, isquemia e fibrose miocárdicas, causadas pela CV na DRC, acarretam aumento da mortalidade e maior risco de eventos cardiovasculares10,20,21. Já a calcificação valvar contribui para o aumento da pós-carga, agravando a hipertrofia ventricular esquerda e o desarranjo das fibras miocárdicas14. O produto final das alterações vasculares, valvares e miocárdicas é o aumento do risco de arritmias, insuficiência cardíaca e morte súbita14,22,23. A ausência de CV, em geral, está associada a bom prognóstico24.

Embora não haja, até o momento, terapia específica capaz de regredir a calcificação, uma investigação anual é recomendada com o objetivo de identificar pacientes com risco cardiovascular aumentado. O diagnóstico de CV e de calcificação valvar deve ser de fácil realização e interpretação, acurado, reprodutível, seguro e custo-efetivo. Diversos métodos têm sido utilizados para detectar e quantificar a CV e valvar, mas nenhum deles pode ser considerado ideal. Além disso, métodos para avaliar a CV geralmente não são capazes de diferenciar sua localização, se na camada intima ou média10. Os

métodos atualmente disponíveis podem ser classificados como qualitativos, semiquantitativos e quantitativos.

A. QuAlitAtivo

A.1 Radiografia simples: método acessível por ser de fácil obtenção e baixo custo, que permite detectar a presença de CV em vasos dos diferentes segmentos do corpo. No entanto, apresenta baixa sensibilidade e é incapaz de quantificar a severidade da CV25.

A.2 Ultrassonografia arterial: método qualitativo que permite a avaliação da presença de CV em artérias carotídeas comuns, aorta abdominal e artérias ilíacas-femorais. Apesar de se tratar de um método seguro e relativamente de baixo custo, a ultrassonografia tem a desvantagem de ser operador dependente. A presença de CV avaliada por esse método foi associada à mortalidade cardiovascular em pacientes com DRC24,26. Além disso, um estudo sugeriu que a medida da espessura da camada íntima-média das artérias carótidas poderia identificar não apenas a presença como também a progressão de CV27. No entanto, os estudos ainda são limitados nessa população.

A.3 Ecocardiograma: exame seguro, confiável e acessível, capaz de detectar calcificação e estenose valvar mitral e aórtica, com benefício adicional de diagnóstico precoce

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Calcificação vascular na DRC

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de alterações na função cardíaca. Tem a vantagem de não ser necessário o uso do contraste iodado ou gadolíneo, que devem ser evitados na população com DRC17.

b. semiQuAntitAtivo

B.1 Radiografia lateral da coluna lombar: o melhor método semiquantitativo foi descrito por Kauppila e col. com base no número e extensão dos focos de calcificação nos segmentos aórticos, no nível da primeira à quarta vértebra lombar, aplicando-se um escore de 0-2428. Esse escore mostrou boa correlação com calcificação coronariana detectada por tomografia computadorizada e também se associou com mortalidade e eventos cardiovasculares em pacientes dialíticos29,30. O uso dessa ferramenta pode auxiliar na estratificação de risco dessa população.

B.2 Radiografias de mãos e pelve: método simples, disponível, de baixo custo e fácil interpretação para avaliação da CV; consiste na divisão em quadrantes das radiografias das mãos e da pelve. O escore final é a soma dos quadrantes com calcificação, variando de 0 a 831. Esse método mostrou uma correlação significativa com a calcificação coronariana e mortalidade em pacientes com DRC32.

c. QuAntitAtivo

C.1 Tomografia coronariana computadorizada por feixe de elétrons ou tomografia computadorizada multislice: técnicas não invasivas com baixa exposição à radiação e sem necessidade de uso de contraste, sendo consideradas padrão-ouro para a presença e quantificação da CV. Quando realizadas em diferentes períodos, permitem a análise da progressão da calcificação24. A presença de cálcio na artéria coronária é quantificada pelo escore de Agatston, que é calculado pela multiplicação da área da placa por um coeficiente de densidade (medido em unidades de Hounsfield) e o escore é dado pela soma do escore de cada lesão coronariana. Esse método não possibilita a distinção entre calcificação da camada íntima e média33. Estudos mostram que a tomografia coronariana tem papel prognóstico, uma vez que a presença e a progressão da CV estão associadas a complicações cardiovasculares e mortalidade por todas as causas em pacientes em hemodiálise10,34,35. É importante salientar que, até o momento, não há terapia específica para regressão da CV e não se sabe ao certo o impacto da redução de sua velocidade de

progressão nos desfechos de pacientes com DRC. A recomendação de realização anual de radiografia simples de abdome para detecção da CV e o ecocardiograma para detecção de calcificação valvar e avaliação funcional cardíaca tem por objetivos principais avaliar o risco de mortalidade e implementar medidas que possam retardar a progressão da CV. Nesse sentido, a positividade de qualquer um desses exames aponta para um aumento de risco cardiovascular do paciente, impactando na individualização e intensificação do manejo dos fatores de risco modificáveis2,21. Quanto à quantificação da calcificação, não costuma ser realizada de rotina, visto que a tomografia tem alto custo e expõe o paciente à radiação. No entanto, pode ser considerada nos casos de positividade dos exames qualitativos, com intuito de melhor estratificação prognóstica, principalmente em situações de pesquisa10,14.

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dirEtrizEs | GuidElinEs

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DOI: https://doi.org/10.1590/2175-8239-JBN-2021-S105

Data de submissão: 16/06/2021.Data de aprovação: 25/06/2021.

Correspondência para:Aluizio Barbosa Carvalho.E-mail: [email protected]

AutoresAluizio Barbosa Carvalho 1

Fabiana Baggio Nerbass 2

Lilian Cuppari 1

1Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil. 2Fundação Pró-Rim, Joinville, SC, Brasil.

1. controle dos níveis de fósforo e cálcio séricos nA drc

1.1 No caso de adultos com DRC E3a-5D, recebendo tratamento para redução da sobrecarga de fósforo, as decisões devem ser baseadas nos níveis séricos de fósforo, persistente ou progressivamente elevados (Opinião).

1.2 Em adultos com DRC E3a-5D, os níveis de fósforo devem ser mantidos dentro da faixa de normalidade (Evidência).

1.3 Em adultos com DRC E3a-5D, com hipercalcemia ou presença de calcificação vascular, os quelantes de fósforo contendo cálcio devem ser evitados (Evidência).

1.4 Em adultos com DRC E5D, a con-centração de cálcio no dialisato deve ser preferencialmente 3,0 mEq/L (Opinião).

1.5 A adultos com DRC E3a-5D em tra-tamento para hiperfosfatemia, a dose de quelantes de fósforo à base de cálcio deve ser restrita (Opinião).

1.6 A adultos com DRC E3a-5D, o uso de quelantes de fósforo contendo alumínio deve ser evitado e, naqueles em diálise, a concentração de alumínio no dialisato deve ser continuamente monitorada (Evidência).

1.7 Para adultos com DRC E5D, com hiper-fosfatemia persistente, medidas no sentido de aumentar a remoção de fósforo pela diálise devem ser implementadas (Opinião).

2. AvAliAção dA ingestão de fósforo e orientAção dietéticA

2.1 A avaliação e a orientação quanto à ingestão de fósforo devem ser realizadas por nutricionista (Opinião).

2.2 Para adultos com DRC E3a-5D, reco-menda-se avaliar e, se necessário, ajustar a ingestão de fósforo para manter a fosfatemia dentro da faixa de normalidade (Evidência). É aconselhável considerar a fonte alimentar de fósforo (animal, vegetal, aditivos de fósforo) (Opinião).

2.3 Para adultos com DRC E5D, o ajuste na ingestão de fósforo deve considerar a recomendação de ingestão de proteína de 1,0 a 1,2 g/kg peso/dia (Opinião).

2.4 Para adultos com DRC E3a-5, o ajuste na ingestão de fósforo deve considerar a recomendação de ingestão de proteína de 0,6 a 0,8 g/kg peso/dia (Opinião).

2.5 Adultos com DRC E3a-5D devem tomar quelantes de fósforo em refeições/lanches que contenham quantidade significativa de fósforo (Opinião).

rAcionAl

A hiperfosfatemia na DRC é resultante de alguns fatores principais: redução da depuração de fósforo (P) (renal e pelos métodos dialíticos), estado da remodelação óssea (alta ou baixa), uso de análogos da vitamina D, uso inadequado dos quelantes

Controle da hiperfosfatemia e manutenção da calcemia na DRC

Control of hyperphosphatemia and maintenance of calcemia in CKD

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Hiperfosfatemia e calcemia na DRC

Braz. J. Nephrol. (J. Bras. Nefrol.) 2021;43(4 Suppl. 1):632-638

e ingestão excessiva de fósforo. A retenção de P e/ou a hiperfosfatemia estão entre os fatores que contribuem para o desenvolvimento do hiperparatireoidismo secundário (HPS) em pacientes com DRC. A hiperfosfatemia também está associada à morbidade e mortalidade nesses pacientes, principalmente relacionadas aos eventos cardiovasculares1,2. Os mecanismos pelos quais a retenção de P aumenta o risco de eventos cardiovasculares e de mortalidade ainda não estão totalmente elucidados3,4. Esses mecanismos envolvem a transformação fenotípica das células musculares lisas da camada média dos vasos arteriais, induzidas pelo P ou indiretamente pelos efeitos da hiperfosfatemia sobre o PTH, desencadeando o HPS e a calcificação vascular5,6. O racional para prevenir a retenção de P ou tratar a hiperfosfatemia estabelecida está no seu conhecido papel no desenvolvimento do HPS. Além disso, outros benefícios ainda não provados seriam a diminuição do risco de calcificação vascular e de tecidos moles, prevenção de eventos cardiovasculares e de progressão da DRC. As evidências disponíveis suportam que valores de P séricos, inferiores ou superiores aos da faixa de normalidade, se associam a piores desfechos, incluindo morte2,7. Porém, os níveis recomendados de P, associados a um melhor prognóstico, são difíceis de determinar. Nos estágios 2-4 da DRC, estudos que avaliam esse aspecto são escassos. É sabido que níveis de P sérico acima de 3,5 mg/dL, em pacientes na fase pré-dialítica, estão associados ao aumento da mortalidade.8 No estágio 5D da DRC, os achados de estudos observacionais indicam diferentes valores associados a risco de complicações cardiovasculares ou morte. Porém, uma análise de uma coorte de 40 mil pacientes prevalentes em HD demonstrou que o risco de morte aumenta quando o P plasmático se encontra acima de 5,0 mg/ dL2. Assim, as evidências sugerem que níveis de P sérico dentro da faixa de normalidade estão associados a melhores desfechos. No entanto, ainda há necessidade de estudos de intervenção que possam identificar com maior precisão os níveis ideais de P para os pacientes com DRC. Estudos mostram que a concentração sérica de P se mantém dentro da faixa de normalidade até que a TFG decline para 20 a 30 mL/min.8

AvAliAção e orientAção dietéticA

O tratamento da hiperfosfatemia envolve abordagem multidisciplinar, uma vez que sua causa é multifatorial e inclui não somente os aspectos dietéticos, mas também

os relacionados a remoção ineficiente de fósforo pela diálise, uso de análogos da vitamina D, características dos distúrbios do metabolismo mineral e ósseo, e uso inadequado dos quelantes de fósforo9.

É importante destacar que, antes de qualquer intervenção dietética, é fundamental conhecer o consumo alimentar do paciente. Ainda que os métodos de avaliação da ingestão alimentar tenham limitações, especialmente do ponto de vista quantitativo, usar vários recordatórios alimentares de 24 h, registro alimentar de vários dias, questionário de frequência alimentar ou até mesmo um levantamento detalhado da ingestão habitual, permite ao nutricionista com bom conhecimento sobre alimentos que são fonte de fósforo identificar se há e qual a influência da alimentação na hiperfosfatemia. Isso é fundamental para que não seja feito pré-julgamento equivocado e para que as restrições não sejam excessivas, situações que podem levar a baixa adesão e piora do estado nutricional e da qualidade da dieta, além de dificultar o estabelecimento e/ou a manutenção do vínculo com o paciente. Além disso, essa avaliação fornece subsídios para investigação de outras causas, especialmente quando não há relação clara entre a ingestão de fósforo e a hiperfosfatemia. Tradicionalmente, recomendava-se que a ingestão de fósforo deva ser mantida entre 800-1000 mg/dia, com o objetivo de manter a fosfatemia dentro de valores normais10,11. No entanto, a eficácia dessa recomendação não foi estabelecida.

O fósforo está distribuído em grande variedade de alimentos sob as formas orgânica e inorgânica. O fósforo orgânico é encontrado naturalmente, sobretudo em alimentos que são fonte de proteínas, seja de origem vegetal ou animal. No entanto, o fósforo dos alimentos de origem animal é absorvido de forma mais eficiente no trato gastrointestinal (TGI) do que o de alimentos de origem vegetal (aproximadamente > 70% vs. < 40%, respectivamente) 12,13. Nos vegetais, boa parte do fósforo encontra-se complexado ao fitato (carboidrato não digerível pelas enzimas do TGI), dificultando sua absorção. Já o fósforo inorgânico, cuja absorção pelo TGI pode chegar a 100%, encontra-se nos aditivos químicos utilizados em alimentos processados e ultraprocessados. O consumo desses alimentos tem aumentado nas últimas décadas, o que pode contribuir para a ingestão excessiva de fósforo na população em geral e para sobrecarga de fósforo na DRC14. Outra potencial fonte de fósforo, em geral negligenciada, é proveniente de medicamentos e suplementos alimentares,

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especialmente os que contêm uma gama variada de vitaminas e minerais15.

Conforme mostrado na Tabela 1, os principais alimentos fontes de fósforo são também aqueles ricos em proteínas, como carnes, ovos e laticínios (exceto manteiga). Na fase não dialítica da DRC, o controle da ingestão proteica (0,6 a 0,8 g/kg/dia) já limita a quantidade de fósforo da dieta, porém é importante lembrar que esse controle nem sempre é fácil de ser atingido e que os alimentos processados/ultraprocessados também podem contribuir de maneira importante para o total de fósforo ingerido.

Alguns ensaios clínicos controlados que avaliaram o efeito de uma dieta restrita em fósforo, associada ou não à dieta baixa em proteínas na fase não dialítica da DRC, observaram redução no fósforo sérico e urinário após a intervenção16. Nos estudos em que o controle da ingestão proteica foi ainda maior, como na dieta muito restrita em proteínas com suplementação com cetoácidos, o fósforo sérico também diminuiu de forma significante na maioria deles17–19.

Os ajustes na ingestão de P devem ser feitos com cuidado, para não provocar redução excessiva da concentração sérica, visto que a hipofosfatemia pode indicar ingestão insuficiente de proteína, além de estar associada a um maior risco de morbimortalidade20.

No estágio 5D da DRC (diálise), já que os métodos dialíticos são relativamente ineficientes na sua remoção,

é necessária a avaliação da ingestão de fósforo, bem como de outros fatores que contribuem para a hiperfosfatemia, quando o fósforo sérico se encontra persistentemente elevado. O ajuste na ingestão de fósforo deve ser feito com cautela, de forma a não comprometer a ingestão de proteína, que deve ser mantida entre 1,0 a 1,2 g/kg/dia nesse estágio da DRC. Os alimentos com alto teor de proteína são naturalmente ricos em P e contribuem com uma parte significativa do P ingerido. Uma forma de oferecer a quantidade necessária de proteína, com o menor teor possível de P, é selecionar os alimentos com menor relação P/proteína, conforme mostrado na Tabela 1. Um estudo com pacientes em hemodiálise demonstrou pela primeira vez que o risco de morte foi 2,37 vezes maior no maior tercil de ingestão de P quando comparado ao menor tercil, e o risco também foi maior no grupo de pacientes com relação P/proteína da dieta acima de 16 mg/g.21 Além disso, é importante reduzir alimentos processados que contêm aditivos à base de P (ácido fosfórico, polifosfatos e pirofosfatos), como alimentos semiprontos, os chamados fast-foods, embutidos, queijos processados, produtos instantâneos, biscoitos, cereais matinais e refrigerantes à base de cola. Um estudo nacional encontrou concentrações de fósforo bastante elevadas nos produtos industrializados nacionais comumente consumidos por pacientes em diálise na região Sudeste22. Há evidência de que a restrição de alimentos que contêm aditivos de P promove redução

tAbelA 1 PrinciPais alimEntos quE são fontE dE ProtEínas E fósforo

Alimento Quantidade (g) Medida caseira P (mg) Proteína (g) Relação P/proteína (mg/g)

Carne de frango 80 1 filé de peito médio 150 23 6,5

Carne de porco 80 1 bisteca média 147 21,2 6,9

Carne bovina 85 1 bife médio 209 26 8

Pescada branca 84 1 filé médio 241 20,6 11,7

Ovo inteiro 50 1 unidade 90 6 15

Clara de ovo 30 1 unidade 4,3 3,3 1,3

Fígado de boi 85 1 bife médio 404 22,7 17,8

Sardinha 34 1 unidade 170 8,4 20,2

Presunto 48 2 fatias médias 136 14 9,7

Queijo prato 30 2 fatias finas 153 7,5 20,4

Iogurte 120 1 pote pequeno 159 6,3 25,2

Leite 150 1 copo americano 140 4,9 28,6

Soja cozida 54 5 colheres de sopa 130 9 14,5

Feijão cozido 154 1 concha média 133 6,9 19,3

Amendoim 50 1 pacote pequeno 253 13 19,9

Chocolate 40 1 barra pequena 92 3 30,7

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na fosfatemia em pacientes em HD23. Um ensaio clínico randomizado e controlado, também realizado no Brasil, mostrou redução importante e significativa da fosfatemia em pacientes que receberam orientação nutricional para evitar o consumo de alimentos processados e preferir os in natura, com a manutenção do consumo proteico24. Uma orientação dietética individualizada por nutricionistas, associada a programas de educação nutricional, é fundamental para melhorar a adesão do paciente25. Uma meta-análise recente, que incluiu apenas estudos controlados e randomizados que utilizaram estratégias para melhorar a adesão ao tratamento da hiperfosfatemia, encontrou redução significativa nas concentrações de fósforo em pacientes submetidos às intervenções26. No Quadro 1 estão demonstradas as quatro orientações gerais recomendadas pelas diretrizes da National Kidney Foundation27.

Uma ferramenta que pode ser utilizada para auxiliar a orientação nutricional é o Guia alimentar para a população brasileira. O guia classifica os alimentos em categorias de acordo com o nível de processamento empregado em sua produção (alimentos in natura ou minimamente processados, alimentos processados e alimentos ultraprocessados) e recomenda que os primeiros sejam a base da alimentação dos brasileiros. Pode ser usado também para orientação dos pacientes com doença renal crônica, particularmente aqueles que necessitam do controle da fosfatemia. O guia ainda aborda os aspectos econômicos, sociais, comportamentais

e culturais que podem ser úteis para a orientação dos pacientes com hiperfosfatemia28.

QuelAntes de fósforo

Considerando-se as limitações associadas à restrição de P e à remoção de P pela diálise, os quelantes de P são necessários a quase todos os pacientes submetidos à diálise. Em teoria, os quelantes de P deveriam prevenir ou tratar a hiperfosfatemia. No entanto, na prática clínica observa-se que o efeito dos quelantes é limitado. Os principais quelantes de P utilizados em nosso meio, bem como suas características, estão listados na Tabela 2.

A escolha do tipo de quelante e a dose a ser prescrita dependerão de alguns fatores. Primeiramente, nas refeições em que a quantidade de P é maior, o quelante deve ser prescrito em maior quantidade e, naquelas refeições em que não há alimentos ricos em P, não há necessidade de quelante. Lanches ou alimentos com elevada quantidade de P, ingeridos a qualquer momento, devem ser sempre associados aos quelantes. Não existem doses estabelecidas para a prescrição de quelantes baseadas na quantidade de P da alimentação. Dessa forma, como o hábito alimentar é dinâmico e o consumo de fontes de fósforo varia entre os dias e as refeições, orientar o paciente em relação à necessidade de tomar ou não o quelante dependendo do consumo em determinada refeição é essencial para melhorar o processo de quelação desse mineral. O acompanhamento frequente é a melhor maneira de avaliar a adequação

QuAdro 1 rEcomEndaçõEs aos PaciEntEs Para controlE da fosfatEmia

1. Escolher preferencialmente alimentos in natura, com menor biodisponibilidade de fosfato.2. Quando consumir alimentos processados, escolher os que não têm aditivos de fósforo na composição.3. Dar preferência às fontes de proteínas com menor relação mg de fósforo por g de proteína. 4. Recomendar preparar as refeições em casa, preferindo, sempre que necessário, métodos de cozimentos úmidos, como a fervura, sempre descartando a água do cozimento.

Fonte: Diretrizes da National Kidney Foundation.

tAbelA 2 PrinciPais quElantEs dE fósforo com suas rEsPEctivas caractErísticas

Quelante Poder quelante Vantagens Efeitos adversos

Carbonato de cálcio (40% de cálcio elementar) Baixo Baixo custo

– Constipação – Hipercalcemia e calcificação metastática

Acetato de cálcio (25% de cálcio elementar) Moderado

Maior poder quelante com menor oferta de cálcio que o carbonato de cálcio

– Constipação e náuseas– Hipercalcemia e calcificação metastática

Cloridrato de sevelamer Moderado Não contém alumínio ou cálcio – Diarreia ou constipação, flatulência, náuseas e dispepsia

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da prescrição, fazendo ajustes, quando necessário. Os quelantes devem ser ingeridos juntamente com a alimentação, de forma a permitir a melhor mistura com os alimentos. É importante que o paciente compreenda como agem os quelantes, para que se obtenha a melhor adesão e, consequentemente, os melhores resultados.

Outra consideração é quanto aos níveis de Ca séricos. Pacientes com hipercalcemia ou calcificação vascular não devem utilizar quelantes que contenham Ca, e para aqueles com calcemia no limite superior da normalidade, a dose prescrita de quelantes à base de Ca deve ser bastante cautelosa. Se essa for a única opção, usar acetato de Ca. Em suma, em pacientes recebendo tratamento para redução de P, a dose de quelantes contendo Ca deve ser restrita29.

Caso haja contraindicação ao uso de quelantes à base de Ca, o cloridrato de sevelamer deve ser sempre empregado. Uma atenção deve ser dada àqueles pacientes em uso de 1,25-hidroxivitamina D (calcitriol), já que esse hormônio promove aumento na absorção intestinal de Ca e de P. A observação e o acompanhamento dos níveis de PTH ao longo do tratamento também são necessários, pois muitas vezes o HPS se mostra resistente ao tratamento clínico, situação que inviabiliza a diminuição do P sérico, mesmo com a restrição dietética e utilização maciça de quelantes. Além disso, na situação oposta, ou seja, no hipoparatireoidismo relativo, quando a remodelação óssea está diminuída, a reduzida incorporação de P pelo osso faz com que a hiperfosfatemia se mantenha. Nesses dois casos, outras opções de tratamento devem ser consideradas, sendo importante que o paciente seja informado quanto às razões da falha no tratamento. A avaliação do tratamento proposto deve acontecer periodicamente, para que ajustes dietéticos e medicamentosos possam ser realizados.

Finalmente, o sucesso da terapia depende fundamentalmente da participação do paciente. Assim, as orientações devem ser claras e objetivas e toda a equipe multiprofissional deve estar envolvida, especialmente o nutricionista. Quando o controle dietético e o uso de quelantes de P são insuficientes, mudanças na prescrição de diálise podem ser medidas coadjuvantes. O tratamento dialítico convencional é insuficiente para manter um balanço negativo de P na maioria dos pacientes em diálise. Tal fato torna-se óbvio quando comparamos a capacidade de depuração de P de uma sessão de 4 horas de HD, que é de aproximadamente

900 mg de P30, com a quantidade diária ingerida, que é de até 1.000 mg/dia, contida em uma dieta preconizada com 1,0 a 1,2 g de proteína/kg/dia27. Mesmo alterações na composição e no fluxo do dialisato, assim como no tipo de membrana capilar, não se mostram efetivas na melhora da depuração de P31,32. Já a diálise peritoneal (DP) pode prover um controle do P um pouco melhor que a HD, porém ainda insuficiente33.

A remoção inadequada do P pela HD convencional decorre de sua própria cinética. O P é um elemento predominantemente intracelular. Durante a primeira hora de uma sessão de HD, ocorre uma rápida remoção de P, que atinge o seu pico por volta dos 120 minutos. A partir daí, a taxa de remoção cai e se mantém em torno da metade daquela da fase inicial, sem que haja, porém, alteração do P sérico. Finalmente, pode haver um rebote pós-dialítico no qual os níveis de P podem até mesmo exceder os do início da sessão de diálise30,34. Portanto, a cinética da remoção do P obedece a um modelo de duas fases. Inicialmente, ocorre a remoção do P do compartimento extracelular, seguida por um fluxo de P do meio intra para o extracelular, o que mantém seu nível sérico constante ao longo do restante do tratamento. São justamente a velocidade de efluxo de P para o dialisato durante as primeiras horas de diálise e a velocidade de mobilização entre os compartimentos intra e extracelular que limitam a remoção do P. Daí, a frequência e a duração das sessões de diálise se correlacionarem diretamente com o controle adequado da fosfatemia.

Os efeitos de novos padrões de HD, como a diária, a prolongada noturna e a hemodiafiltração, sobre o controle do P têm sido estudados35–39. Um achado universal desses estudos é o melhor controle do P, com redução ou mesmo interrupção do uso de quelantes de P. Além disso, obtém-se melhor controle do PTH e do produto Ca x P38. Embora promissoras, nem todas essas modalidades dialíticas fazem parte da nossa prática diária. Nos casos de hiperfosfatemia grave, podemos sempre lançar mão do aumento no número de sessões semanais de diálise ou de sua duração, embora, por vezes, haja resistência por parte do paciente, em razão da interferência direta em seu cotidiano. Além disso, uma vez que a HD convencional é um método limitado para o controle do P, são de extrema importância a assiduidade do paciente e a manutenção da adequação de diálise, evitando-se a redução do tempo de tratamento, prática que vem tornando-se frequente em nosso meio.

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dirEtrizEs | GuidElinEs

DOI: https://doi.org/10.1590/2175-8239-JBN-2021-S106

Data de submissão: 22/06/2021.Data de aprovação: 02/07/2021.

Correspondência para:Sérgio G. E. Bucharles.E-mail: [email protected]

AutoresSérgio Gardano Elias Bucharles1,2

Fellype Carvalho Barreto1,2

Rodrigo Bueno de Oliveira3

1Universidade Federal do Paraná, Departamento de Clínica Médica, Serviço de Nefrologia, Curitiba, PR, Brasil. 2Universidade Federal do Paraná, Complexo do Hospital de Clínicas, Serviço de Nefrologia, Curitiba, PR, Brasil.3Universidade de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Departamento de Clínica Médica, Serviço de Nefrologia, Campinas, SP, Brasil.

recomendAções

1. Os níveis de vitamina D devem ser ava-liados em pacientes com DRC E3A-5D no início do acompanhamento clínico devido à elevada prevalência de hipovitaminose D nessa população e à sua associação com o hiperparatireoidismo secundário (HPTS) e redução da massa óssea (Evidência).

2. A frequência de avaliação dos níveis séricos de vitamina D deve ser individualizada, a depender dos níveis basais e intervenção terapêutica.

3. A suplementação de vitamina D (ergo-calciferol ou colecalciferol) para pacientes com DRC E3A-5D e pós-transplante renal deve ser implementada na presença de níveis séricos de vitamina D inferiores a 30 ng/mL (Evidência).

3.1 A suplementação de vitamina D não deve ser iniciada na vigência de hipercalcemia e até a correção dessa alteração (Evidência).

3.2 Durante a suplementação com vi-tamina D, os níveis de cálcio, fósforo e PTH devem ser avaliados conforme o recomendado para o estágio da DRC (Evidência).

3.3 A suplementação deve ser suspensa caso o paciente desenvolva hipercal-cemia (Ca > 10,5 mg/dL) e/ou níveis 25(OH)D > 100 ng/mL (Evidência).

3.4 A suplementação deve ser mantida pelo menos até a normalização dos ní-veis séricos da vitamina D (Opinião).

rAcionAl

A forma natural da vitamina D é produzida de forma endógena, como vitamina D3, a partir do colesterol. Na pele, o 7-dehidroco-lesterol, por ação ultravioleta, é convertido em pré-vitamina D e, posteriormente, sofre uma termo isomerização para ser convertido em vitamina D31. Por outro lado, a vitamina D2 (ergocalciferol) é derivada do ergosterol de plantas, obtido principalmente pela dieta. Em condições normais, cerca de 20-30% da forma natural da vitamina D é obtida por meio da alimentação, seja da vitamina D2 ou da vitamina D3. Poucos alimentos têm boas quantidades de vitamina D (peixes gordurosos, óleo de peixe, ovos). Assim, a exposição da pele ao sol é fundamental para a manutenção de níveis adequados de vitamina D2,3. As formas naturais de vitamina D (D2 e D3) são transportadas para o fígado pela proteína ligadora da vitamina D e ambas são hidroxiladas em seu carbono 25, sendo convertidas na 25(OH)D (calcidiol ou calcifediol) por diversas 25-hidroxilases diferentes4.

O nível circulante da 25(OH)D é con-siderado o marcador mais útil dos esto-ques de vitamina D no organismo1-4. Os rins são essenciais para a manutenção dos níveis séricos adequados de vitamina D, em razão da captação a partir do ultrafil-trado glomerular e posterior recirculação5. Adicionalmente, a 25(OH)D captada pelos rins é convertida em sua forma ativa (calci-triol) pela ação da 1-alfa hidroxilase renal (CYP27B1), cuja atividade é estimulada

Hipovitaminose D na doença renal crônica

Hypovitaminosis D in chronic kidney disease

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Hipovitaminose D na DRC

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pelo hormônio paratireoidiano (PTH) e suprimida pelo fator de crescimento derivado de fibroblastos 23 (FGF23) e pelo próprio calcitriol4. Além disso, diversos outros tecidos e tipos celulares extra-renais apresentam o armamentário enzimático necessário (megalina e 1-alfa hidroxilase) para conversão local do calcitriol, destacando-se as células principais das paratireoides, osteoblastos, trato digestivo, endotélio, cardiomiócitos e sistema imunológico6, locais onde a vitamina D pode exercer suas funções tradicionais (regulação da ativi-dade paratireoidiana, controle do balanço de cálcio e fósforo, mineralização óssea) ou não tradicionais (efeitos pleiotrópicos)6.

Tanto as prévias diretrizes nacionais7 quanto as inter-nacionais8,9,10 sugerem que os níveis séricos de 25(OH)D devam ser avaliados em pacientes com doença renal crônica (DRC) E3A-5D e que a correção da hipovita-minose D (níveis de 25(OH)D < 30,0 ng/mL) deve ser feita. Indivíduos com níveis séricos ≤ 20,0 ng/mL são classificados como deficientes em vitamina D, enquanto valores entre 20,1-29,9 ng/mL, como insuficientes11.

Pacientes com DRC em seus diversos estágios12,13, em especial entre os dialíticos14,15 e a população trans-plantada renal16, apresentam prevalência elevada de hipovitaminose D. A Tabela 1 apresenta as principais causas e fatores de risco para hipovitaminose D na população com DRC.

Na DRC, níveis baixos de vitamina D estão associados a hiperparatireoidismo secundário (HPTS), doença óssea de alta remodelação e redução na densidade mineral óssea17-20. Adicionalmente, a presença de hipovitaminose D se associa a fraqueza muscular e

quedas em pacientes de hemodiálise21, além de síndrome metabólica e obesidade22, hipertrofia ventricular esquerda23 e calcificações vasculares24,25. Além disso, hipovitaminose D se associa a mortalidade precoce em pacientes incidentes em terapia hemodialítica26, anemia27, inflamação sistêmica14,28 e albuminúria28. Um estudo de meta-análise identificou que cada elevação de 10 ng/mL nos níveis de 25(OH)D se associava a redução no risco de mortalidade de 14% entre pacientes com DRC29.

Finalmente, embora pouco documentado em estudos clínicos, postula-se que os efeitos renoprotetores da vitamina D possam estar ligados à inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona e da via NF-kβ30, além do aumento na síntese de óxido nítrico pelo endotélio vascular31.

vitAminA d nutricionAl em pAcientes drc e3-5

Embora existam controvérsias na literatura médica, postula-se que pacientes com DRC E3-5 devem ter os níveis séricos de 25(OH)D conhecidos e mantidos acima de 30 ng/mL, com intuito de prevenção do HPTS e redução no risco de fraturas de fragilidade7,8. Adicionalmente, a diretriz mais recente do KDIGO 2017 recomenda a avaliação dos níveis de 25(OH)D na DRC E3-4 quando os valores de PTH estiverem progressivamente aumentando ou persistentemente acima do limite superior da normalidade, sugerindo, para esses casos, a correção da hipovitaminose D, sem, contudo, considerar um valor de referência para a vitamina D10. A tabela 2 reúne as informações propostas pelas principais diretrizes sobre a investigação e conduta terapêutica para pacientes com DRC não dialíticos. Na DRC avançada, ocorre a conversão da 25(OH)D em calcitriol devido à produção extra-renal desse hormônio32, o que justificaria o uso da suplementação de vitamina D nativa como ferramenta auxiliar na atenuação da deficiência de calcitriol33.

Tradicionalmente, existem três formas disponíveis para reposição de 25(OH)D: duas pró-drogas (colecalciferol e ergocalciferol), que demandam conversão pela 25-alfa-hidroxilase hepática para formação da 25(OH)D3 e 25(OH)D2, respectivamente; e o calcifediol, disponível na forma 25(OH)D33. Diversos estudos clínicos sugerem a superioridade do colecalciferol em relação ao ergocalciferol em determinar o aumento nos níveis de 25(OH)D34, sendo sugerida como a primeira escolha para a suplementação.

tAbelA 1 PrinciPais causas E fatorEs dE risco Para

HiPovitaminosE d na drc

Idade avançada

Gênero feminino

Obesidade

Proteinúria

Diabetes mellitus

Diálise peritoneal

Redução da expressão do receptor de vitamina D

Prejuízo na reabsorção tubular de 25(OH)D

Redução na síntese cutânea de 25(OH)D

Utilização de inibidores de calcineurina

Redução na síntese hepática de 25(OH)D

Fonte: Adaptado de Souberbielle and Chazot, 201711.

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Hipovitaminose D na DRC

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Embora os valores alvo de PTH para a população com DRC 3-5 não estejam bem definidos até o momento, a utilização da forma nutricional da vitamina D é sugerida como medida inicial para prevenção e tratamento do HPTS3,35. Uma metaanálise que incluiu quatro estudos clínicos randomizados, que compararam os efeitos da vitamina D nutricional em relação ao placebo em pacientes com DRC não dialítica, sugeriu que a suplementação da vitamina D, colecalciferol ou ergocalciferol, é capaz de aumentar os níveis séricos de 25(OH)D e reduzir

os níveis de PTH3,36,37. Adicionalmente, doses maiores de 25(OH)D3 (colecalciferol 50.000 UI por semana, por 12 semanas, seguidas de 50.000 UI por semana a cada 2 semanas, por 40 semanas) se associaram com reduções mais pronunciadas e duradouras do PTH, além de estabilidade dos níveis de 25(OH)D38. O tratamento deve ser descontinuado na presença de níveis de 25(OH)D > 100 ng/mL e/ou de cálcio sérico > 10,5 mg/dL na ausência de tratamento concomitante com formas ativas da vitamina D3.

tAbelA 2 dirEtrizEs E vitamina d nutricional na drc 3-5 (não Em diálisE)

Diretriz Avaliação de 25(OH)D Alvo 25(OH)D Suplementação Indicação Terapêutica

KDOQI 2003 Na presença de PTH > limite superior do método ≥ 30 ng/mL 6 meses com

ergocalciferol Primeira linha de tratamento do HPTS

KDIGO 2009 Inicialmente e durante tratamento na DRC 3-5

Mesma recomendação da população geral

– Primeira linha de tratamento do HPTS

NICE* 2014 Todos os pacientes com DRC 4-5 ≥ 20 ng/mL – Tratar hipovitaminose D e o

HPTS

KDIGO 2017

Todos os pacientes com DRC 3-5 na presença de PTH > limite superior do método ou em progressiva elevação

Mesma recomendação da população geral (não há nível proposto)

Tratamento do HPTS em conjunto com ações de correção na calcemia, fosfatemia e ingesta de fósforo na dieta

* NICE: National Institute of Clinical Excellence

vitAminA d nutricionAl em pAcientes com drc e5d

A hipovitaminose D é comum na população em diálise crônica. Particularmente em pacientes de hemodiálise, observou-se associação de níveis baixos da 25(OH)D com mortalidade precoce em pacientes incidentes26,39, mortalidade geral tardia40 e por todas as causas (cardiovascular, infecciosa e oncológica)41. Duas diretrizes prévias (International Osteoporosis Foundation 2010 e KDOQI 2003)8,42 sugerem que, para pacientes adultos e com DRC 3-5, os valores ideais de 25(OH)D devam ser > 30 ng/mL. Esse mesmo alvo terapêutico tem sido extrapolado para a população com DRC 5D. Em diversos estudos prospectivos observacionais a administração de vitamina D nutricional, em quantidades e frequências variadas, resultou em aumento significativo nos níveis de 25(OH)D, sem impacto considerável nos demais parâmetros do metabolismo mineral43-46, sendo o colecalciferol a forma, aparentemente, mais eficaz para correção da hipovitaminose D45.

De maneira similar, estudos prospectivos e randomizados na população em diálise concluíram que a administração de colecalciferol e ergocalciferol foi eficaz para a correção da hipovitaminose D, não havendo, contudo, benefício para o controle do HPTS3,36. Conclusões semelhantes foram observadas em meta-análise publicada em 201137. Vale ressaltar que esses estudos utilizaram doses amplas de colecalciferol (10.000-200.000 UI semanais) por períodos de seguimento distintos (8-24 semanas), o que pode ter interferido na observação de algum efeito significativo nos valores de PTH e na calcificação vascular47-50. As posologias analisadas, mesmo as maiores, não se associaram a fenômenos de toxicidade da droga49. Em suma, a maioria dos dados disponíveis emerge a partir de estudos observacionais e alguns randomizados, porém com número limitado de participantes e com esquemas de suplementação muito variados.

Finalmente, destaca-se que, apesar de a população em diálise com valores baixos de PTH ter progressivamente aumentando51, estudos sobre a suplementação

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de vitamina D nessa população são escassos. Uma opção descrita seria a administração de doses baixas de colecalciferol (25.000 a 50.000 UI mensais)52, de maneira individualizada, com monitorização adequada e evitando-se as formas ativas da vitamina D, para que não ocorra supressão exagerada do PTH e intoxicação pela vitamina D3,51. Recentemente, foi publicada uma revisão de consenso com informações a respeito da

prescrição de colecalciferol, baseada em valores séricos

de 25(OH)D, ressaltando a importância da manutenção

desses níveis > 30 ng/mL na população com DRC, com

recomendação para não exceder 60 ng/mL53. A Tabela

3 apresenta uma recomendação de suplementação com

colecalciferol para correção da hipovitaminose D,

baseada em níveis séricos de 25(OH)D.

tAbelA 3 oriEntaçõEs Para suPlEmEntação com colEcalcifErol na drc

Nível de 25(OH)D (ng/ml)

Dose de colecalciferol (UI) Tempo de suplementação

< 5 50.000 UI/semana por 12 semanasApós 50.000 UI/mês 6 meses e nova dosagem

5-15 50.000 UI/semana por 4 semanasApós 50.000 UI/mês 6 meses e nova dosagem

16-30 50.000 UI/mês 6 meses e nova dosagem

vitAminA d nutricionAl em pAcientes trAnsplAntAdos renAis (tX renAl)

Pacientes transplantados renais têm prejuízo no metabolismo da vitamina D, o que é determinado pela função do enxerto, pelos níveis de FGF 23 e de PTH, bem como pela terapia imunossupressora e por outros fatores, como estado nutricional e exposição da pele ao sol54. Hipovitaminose D é comum em pacientes Tx renal, com prevalências variando entre 30-81%55, em especial entre pacientes afrodescendentes e durante o primeiro ano após o Tx renal56. A utilização habitual de esteroides prejudica a ativação das enzimas que regulam o metabolismo da vitamina D e favorece o aumento do PTH e do FGF-2357. Por outro lado, regimes imunossupressores que evitam a utilização de corticoide determinam melhora no metabolismo da vitamina D55. Adicionalmente, a utilização de inibidores de calcineurina se associa com a presença de níveis baixos de vitamina D58, enquanto a utilização de rapamicina parece não interferir no metabolismo da 25(OH)D59. Por fim, alguns autores observaram que a hipovitaminose D pode se associar a valores mais baixos da taxa de filtração glomerular (TFG) em 12 meses e maior risco de fibrose intersticial e atrofia tubular60, em especial quando há níveis séricos < 12 ng/mL54.

Embora alguns autores reportem benefício significativo no controle das variáveis do metabolismo

mineral (redução do PTH, melhora na saúde óssea e adequada regulação na calcemia) com a suplementação de 25(OH)D3 na população transplantada61,62, os efeitos da suplementação com colecalciferol e ergocalciferol permanecem ainda controversos. Finalmente, as diretrizes mais recentes sugerem que a deficiência e insuficiência de vitamina D devam ser ativamente verificadas na população em Tx renal e corrigidas com colecalciferol ou ergocalciferol, seguindo as mesmas recomendações para a população geral, dados seus efeitos positivos em controle de PTH e para massa óssea10.

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dirEtrizEs | GuidElinEs

DOI: https://doi.org/10.1590/2175-8239-JBN-2021-S107

Data de submissão: 24/06/2021.Data de aprovação: 01/07/2021.

Correspondência para:Melani Ribeiro Custódio.E-mail: [email protected]

pAcientes com drc e3-5

1. Os níveis ideais de PTH não estão es-tabelecidos para pacientes com DRC E3-5 (Evidência).

1.1 Se os níveis séricos de PTH estiverem em elevação progressiva ou persisten-temente acima do valor de referência para o método, deve-se avaliar os níveis séricos de cálcio (Ca), fósforo (P), fração de excreção urinária de P (se disponível), fosfatase alcalina (FA) e 25-hidroxivita-mina D (25-vit D) (Evidência).

1.2 As alterações encontradas devem ser corrigidas: sais de Ca para hipo-calcemia, orientação dietética e/ou uso de quelantes de P para hiperfosfatemia e uso de ergocalciferol (vitamina D2) ou colecalciferol (vitamina D3) para hipovitaminose D (Evidência).

1.3 Para pacientes com níveis de PTH persistentemente elevados, apesar da correção dos parâmetros citados nos subitens 1.2, o tratamento com calcitriol, na dose inicial de 0,25-0,5 mcg/dia, deve ser considerado (Evidência).

pAcientes com drc e5d

2. Os níveis de PTH para pacientes com DRC E5D devem ser mantidos dentro do nível-alvo de 2 a 9 vezes o valor superior do método.

2.1 Para pacientes com PTH em eleva-ção progressiva, mesmo que dentro do nível-alvo, ou acima de 9 vezes o valor de referência para o método, medidas de controle do Ca e P e o uso de análogos

da vitamina D (como o paricalcitol) e/ou calcimiméticos (como o cinacalcete) devem ser implementados (Evidência).

3. Para a escolha da droga para iniciar o tratamento do HPTS, devem ser levados em consideração os níveis séricos do Ca e P.

3.1 Na presença de hipercalcemia e/ou hiperfosfatemia, o uso de paricalcitol deve ser evitado. Nesse caso, recomenda--se iniciar o tratamento com cinacalcete (Evidência).

3.2 Em caso de hipocalcemia, o uso de cinacalcete deve ser evitado até a cor-reção da hipocalcemia. Recomenda-se iniciar o tratamento com paricalcitol (Evidência).

3.3 O uso do calcitriol oral na forma de pulsoterapia está reservado para pa-cientes em tratamento conservador, em diálise peritoneal e naqueles com HPTS persistente pós-Tx, com disfunção do enxerto (Opinião).

4. Pacientes tratados com paricalcitol que desenvolvam hipercalcemia e/ou hiperfos-fatemia devem ter a dose da medicação reduzida ou suspensa e, se necessário, acres-centar o cinacalcete ao esquema terapêutico (Evidência).

5. Pacientes tratados com cinacalcete, que desenvolvam hipocalcemia, devem ter sua dose reduzida ou suspensa e, se necessário, acrescentar paricalcitol ao esquema tera-pêutico (Evidência).

6. A associação de paricalcitol e cinacalcete é recomendada para otimizar o controle dos níveis séricos de PTH (Evidência).

Tratamento do Hiperparatiroidismo secundário (HPTS)

Treatment of Hyperparathyroidism (SHPT)

AutoresFabiana Rodrigues Hernandes1

Patrícia Goldenstein2

Melani Ribeiro Custódio3

1Faculdade Santa Marcelina, São Paulo, SP, Brasil. 2Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP, Brasil.3Universidade de São Paulo, Faculdade de Medicina, São Paulo, SP, Brasil.

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7. A titulação da dose de paricalcitol e cinacalcete pode ser feita a cada 2-4 semanas, com monitorização dos níveis séricos de Ca, P e PTH, com o objetivo de mantê--los dentro de seus níveis-alvo (Opinião).

8. Pacientes que apresentem níveis séricos de PTH abaixo de 150 pg/mL devem ter o uso de paricalcitol e/ou cinacalcete suspensos (Evidência).

9. Pacientes que não respondem ao tratamento farmacológico do HPTS, com paricalcitol e/ou cinacalcete, devem ser encaminhados para paratireoidectomia (Evidência).

rAcionAl

O HPTS é uma doença progressiva, associada ao aumento de morbidade e mortalidade. Apesar das restrições, apenas as alterações bioquímicas guiam a intervenção terapêutica. Além disso, as terapias para o controle do HPTS têm várias limitações, dificultando alcançar as metas atuais estabelecidas pelo KDIGO1.

Os níveis séricos ideais de PTH para os pacientes com DRC E3-5D ainda não foram estabelecidos. Nos estágios iniciais da DRC, em resposta à perda da função renal, ocorre elevação do PTH, visando manter os níveis de Ca e P dentro da normalidade. Nem sempre é possível distinguir quando essa alteração do PTH se torna anormal, por isso, quando há uma elevação progressiva, devem ser realizadas dosagens mais frequentes desse hormônio. Os níveis séricos da FA, analisados em conjunto com o PTH, são importantes para acompanhar a progressão e o tratamento do HPTS, em todos os estágios da DRC2.

Para os pacientes em tratamento conservador, a suplementação de Ca deve ser feita somente naqueles com hipocalcemia, para evitar o risco de calcificação vascular3. E, na presença de hiperfosfatemia, iniciar dieta pobre em P e quelantes à base de Ca, monitorando a fração de excreção de P4.

A hipovitaminose D está associada à progressão e gravidade do HPTS, sendo recomendado seu tratamento com suplementação de vitamina D5-7. É importante lembrar que o calcitriol não deve ser usado nessa situação, assim como as apresentações da vitamina D, associadas a Ca ou outras vitaminas, não são recomendadas.

O uso de análogo da vitamina D, calcitriol oral, em pacientes com DRC 3-5D tem sido discutido. O KDIGO 2009 sugere que elevações moderadas de PTH devem, provavelmente, corresponder a uma resposta

adaptativa à perda de função renal, conforme comentado previamente, ficando o uso do calcitriol reservado para os pacientes que apresentem elevação progressiva do PTH8,9.

Assim como no tratamento conservador, os níveis séricos ideais de PTH para pacientes em diálise não estão estabelecidos. Fatores ligados à metodologia empregada na dosagem do PTH, a falta de correlação entre histologia óssea e valores intermediários de PTH, dificultam a determinação de níveis ótimos desse hormônio10,11. Sabe-se que os extremos dos valores do PTH devem ser evitados, visto que há estudos demostrando aumento da mortalidade associado a níveis muito reduzidos ou aumentados de PTH12,13. Dessa forma, o KDIGO sugeriu valores entre 2 a 9 vezes o valor superior do método e, se houver tendência de aumento dos níveis séricos de PTH, um esquema terapêutico deve ser proposto, visando ao retorno aos níveis sugeridos1.

Com a progressão do HPTS, há uma modificação histológica das glândulas paratireoides. A hiperplasia difusa passa a ser nodular, com menor expressão dos receptores da vitamina D (VDR) e receptor sensível ao Ca (CaR), podendo resultar em uma resistência ao tratamento farmacológico. Assim, além do controle dos níveis séricos de Ca, P e vitamina D, as drogas que atuam na modulação e/ou expressão desses receptores são mais eficazes no tratamento do HPTS, como os análogos da vitamina D (paricalcitol) e os calcimiméticos (cinacalcete)14,15. Todas essas drogas são, igualmente, consideradas de primeira linha para se iniciar o tratamento do HPTS. Dessa forma, o critério de escolha da droga deve se basear nos níveis séricos de Ca e P. Se seus níveis séricos estiverem dentro da normalidade, qualquer uma das medicações, isto é, paricalcitol ou cinacalcete, pode ser iniciada, a critério do nefrologista. Na presença de hiperfosfatemia e/ou hipercalcemia, o tratamento deve ser iniciado com cinacalcete. Por outro lado, se o paciente apresentar hipocalcemia, o tratamento deve ser com paricalcitol.

O calcitriol, um ativador não seletivo do VDR, foi o primeiro agente terapêutico introduzido para o tratamento do HPTS. O calcitriol oral pode ser administrado na forma de dose alta intermitente (pulsoterapia) nos pacientes em tratamento conservador, em diálise peritoneal e naqueles com HPT persistente pós-Tx, com disfunção do enxerto. O tratamento com calcitriol pode levar a efeitos indesejáveis, como hipercalcemia e/ou hiperfosfatemia pela maior absorção intestinal de Ca e P, aumentando o risco de calcificação

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vascular e mortalidade14. Outra complicação do uso do calcitriol é a supressão excessiva do PTH, o que favorece o desenvolvimento da doença óssea adinâmica, reiterando a necessidade de monitorar o tratamento com dosagens de PTH e FA16.

O paricalcitol, um ativador seletivo do VDR, é uma droga cujo mecanismo de ação se diferencia do calcitriol por apresentar uma afinidade maior para a glândula paratireoide do que para o intestino. Dessa forma, promove a supressão do PTH com uma menor incidência de efeitos colaterais, como a hiperfosfatemia e/ou hipercalcemia. Sua eficácia e tolerância são bem descritas17, sendo que no nosso meio somente a apresentação IV está disponível. Estudos comparativos entre calcitriol e paricalcitol mostraram que o paricalcitol suprime o PTH mais rapidamente e com menor ocorrência de hipercalcemia18, além de que pacientes em uso de paricalcitol parecem ter maior sobrevida19. Outro estudo demonstrou resultados discordantes, por exemplo, não evidenciando a superioridade do paricalcitol em relação ao calcitriol na redução dos níveis séricos de PTH ou no aparecimento de hipercalcemia e/ou hiperfosfatemia20.

Diversos fatores estão associados à falta de resposta ao tratamento com calcitriol/paricalcitol, entre eles o desenvolvimento de hiperplasia monoclonal das glândulas paratireoides (autônomas), que têm número reduzido de VDR e CaR, além do desenvolvimento de hipercalcemia e/ou hiperfosfatemia, o que obriga a diminuição da dose ou suspensão da droga14,21.

O cinacalcete, um calcimimético oral, modula alostericamente o CaR, aumentando a sensibilidade das células paratireoides ao Ca extracelular, diminuindo a produção e secreção de PTH e a concentração de Ca e P séricos22,23. Está indicado no tratamento do HPTS como droga de primeira escolha, mesmo com os níveis séricos de cálcio e fósforo dentro dos limites da normalidade, ou na ausência de resposta do paciente ao tratamento com calcitriol/paricalcitol, por hiperfosfatemia e/ou hipercalcemia1. A escolha entre cinacalcete e paricalcitol como monoterapia nem sempre é fácil, devido às particularidades de cada droga, mesmo quando os níveis de Ca e P permitem24. Estudos reportam que ambas as drogas são igualmente eficazes no controle do HPTS leve ou moderado, juntamente com as outras medidas-padrão25,26. Além de suas ações clássicas, estudos mostraram outros efeitos benéficos do cinacalcete, como menor progressão da calcificação

vascular, redução de eventos cardiovasculares27-29 e incidência de fraturas clínicas30.

A prescrição do cinacalcete deve começar sempre com a menor dose (30 mg) e, se necessário, ser aumentada a cada 2-4 semanas, com novos controles do Ca, P e PTH. Vale ressaltar que, para melhor absorção da droga, o cinacalcete deve ser sempre administrado imediatamente após as maiores refeições do dia. O cinacalcete apresenta, como efeitos colaterais mais comuns, hipocalcemia e intolerância gastrointestinal14. A conduta em caso de hipocalcemia depende da gravidade, mas, geralmente, requer a diminuição da dose do cinacalcete, associação de análogos da vitamina D e, se necessário, a suplementação de Ca31que, se houver indicação, pode ser feita também com quelantes de P a base de Ca (acrescentar no texto). Nos casos de hipocalcemia grave, recomenda-se a suspensão do cinacalcete até que os valores do Ca estejam dentro da normalidade. Com relação à intolerância gástrica, que geralmente acontece após doses iguais ou maiores que 60 mg, recomendamos, antes da suspensão do cinacalcete, o fracionamento das doses conforme a preferência do paciente. A associação de inibidores de bomba de prótons e/ou antieméticos, muitas vezes melhora a intolerância gástrica ao cinacalcete32.

A falência do tratamento com cinacalcete está relacionada principalmente aos seus efeitos colaterais e à presença de HPTS grave33. Assim, considerando também os fatores que levam à ineficácia do calcitriol/paricalcitol, uma estratégia a ser considerada é a associação das duas drogas, principalmente para os pacientes com HPTS grave. Vale a pena ressaltar que essas drogas, além de apresentarem mecanismos de ação diferentes, têm ação complementar, visto que o cinacalcete, ao ativar o CaR, também aumenta a expressão do VDR34. Outra vantagem dessa associação é que o cinacalcete minimiza os efeitos colaterais do calcitriol/paricalcitol e vice-versa. O estudo de Moe e cols. mostrou que a adição de cinacalcete ao tratamento de um grupo de pacientes que já estava usando calcitriol, seus análogos ou ativadores seletivos do VDR, permitiu que uma maior proporção de pacientes atingisse níveis adequados de Ca, P e PTH35.

O uso do cinacalcete no tratamento conservador é off label e controverso entre os nefrologistas36,37, mas tem sido considerado em casos de pacientes que, apesar do uso da 25 vitamina D e calcitriol, persistem com PTH elevado. Entretanto, nesses casos, a associação do

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cinacalcete é feita em doses baixas, 30 mg, podendo ser usado diariamente, em dias alternados ou 3 vezes por semana, conforme a necessidade do paciente. O uso do cinacalcete nessas condições requer um monitoramento mais frequente do Ca, P e PTH38,39.

O HPTS é uma doença com fisiopatologia complexa, e um tratamento eficaz provavelmente inclua várias drogas. E para pacientes que não respondem à terapêutica clínica, ou seja, que desenvolvem HPTS refratário, é indicada a paratireoidectomia40,41.

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dirEtrizEs | GuidElinEs

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AutoresAna Paula Santana Gueiros 1

Rodrigo Azevedo de Oliveira 2

Aluizio Barbosa Carvalho3

1Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco, Recife, PE, Brasil. 2Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Departamento de Medicina Integrada, Natal, RN, Brasil.3Universidade Federal de São Paulo, Departamento de Medicina, Disciplina de Nefrologia, São Paulo, SP, Brasil.

DOI: https://doi.org/10.1590/2175-8239-JBN-2021-S108

Data de submissão: 07/06/2021.Data de aprovação: 14/06/2021.

Correspondência para:Aluízio Barbosa Carvalho.E-mail: [email protected]

1. diAgnóstico dA doençA ósseA AdinâmicA

1.1. Deve-se suspeitar de doença óssea adinâmica (DOA) em pacientes idosos, diabéticos, paratireoidectomizados, tra-tados intensivamente com calcimiméticos, calcitriol ou análogos, naqueles expostos ao alumínio ou à sobrecarga de cálcio, quer seja por via oral ou pelo dialisato com alta concentração de cálcio (3,5mEq/L) por tempo prolongado (Evidência).

1.2. O padrão ouro para o diagnóstico da DOA é a biópsia óssea (Evidência).

1.3. Em pacientes dialíticos, níveis séricos de PTHi inferiores a 2 vezes o limite supe-rior do método, sobretudo se associados a níveis normais/reduzidos de fosfatase alcalina (FA), são bastantes sugestivos de DOA (Evidência).

1.4. Níveis séricos elevados de FA total em pacientes sem doenças hepáticas, ou elevação da sua fração óssea, praticamente excluem DOA (Evidência).

1.5. Diante da suspeita de DOA associada à intoxicação alumínica, a biópsia óssea ou o teste à desferroxamina devem ser realizados (Evidência).

2. trAtAmento dA doençA ósseA AdinâmicA

2.1. Fatores que contribuem para o aumento da resistência óssea ao PTH como a hiper-fosfatemia, desnutrição, uso de corticoide, hipogonadismo, entre outros, devem ser evitados (Opinião).

2.2. Terapêuticas que contribuam para a supressão dos níveis séricos de PTHi, tais

como quelantes de fósforo à base de cálcio, calcitriol ou seus análogos, calcimiméticos e dialisato com concentração de cálcio de 3,5 mEq/L, devem ser evitados (Evidência).

2.3. Quelantes de fósforo isentos de cálcio, como o cloridrato de sevelamer devem pre-ferencialmente ser utilizados para o controle dos níveis séricos de fósforo (Evidência).

2.4. A desferroxamina é a droga de escolha para o tratamento da DOA associada à intoxicação alumínica (Evidência).

rAcionAl

A doença óssea adinâmica (DOA) repre-senta uma entidade clínica bem definida dentre os distúrbios do metabolismo mineral e ósseo da doença renal crônica (DMO-DRC)1-3. Sua prevalência vem aumentando nas últimas três décadas, atingindo até 50% e 70% dos pacientes com DRC E2-5 e 5D, respectivamente3-8. Esse aumento na preva-lência da DOA se deve, entre outros fatores, ao maior número de idosos e diabéticos com DRC e ao tratamento mais intensivo do hiperparatireoidismo secundário3.

A DOA é caracterizada por baixa remo-delação óssea, com taxa de formação óssea diminuída e, consequentemente, pouca matriz osteoide. A celularidade é escassa (osteoblastos e osteoclastos) e não há fibrose da medula óssea.

Trata-se de uma doença pouco sintomá-tica, exceto quando associada à intoxicação alumínica, situação que costuma causar dor óssea e fraqueza muscular. Entretanto, se associa a um maior risco de fraturas e calcificações vasculares, corroborando para desfechos desfavoráveis2,6,9,10.

Doença óssea adinâmica

Adynamic bone disease

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Duas condições são determinantes na patogênese da DOA: a supressão da secreção do paratormônio (PTH) e a resistência esquelética à ação desse hormônio2. A supressão da secreção de PTH ou estado de hipoparatireoidismo relativo é geralmente consequência do uso excessivo de calcitriol ou análogos, de calcimiméticos, bem como da sobrecarga de cálcio. O uso de quelantes de fósforo à base de cálcio e a alta concentração de cálcio no dialisato são importantes colaboradores para essa sobrecarga. Outros fatores também podem contribuir para os menores níveis de PTH e para a baixa remodelação óssea, como idade avançada, diabetes mellitus, diálise peritoneal, hipogonadismo, malnutrição, corticoterapia, uso de bisfosfonatos, intoxicação alumínica e paratireoidectomia (PTX)2,11-13.

Atualmente, a intoxicação alumínica ainda é uma realidade. O Registro Brasileiro de Biópsia Óssea (Rebrabo) detectou a presença de alumínio nas trabéculas ósseas de 38% das biópsias de pacientes com DRC14. Algumas publicações prévias afirmam que a intoxicação óssea por alumínio é muito rara no mundo contemporâneo15-17. No entanto, trata-se de estudos antigos e alguns deles se baseiam apenas em níveis séricos de alumínio. Acreditamos que tal dissonância tanto se deve a características regionais, mas sobretudo ao subdiagnóstico.

Uma série de fatores está envolvida na resistência óssea à ação do PTH, como sobrecarga de fósforo, deficiência de calcitriol, menor expressão dos receptores do PTH no tecido ósseo e a presença de toxinas urêmicas7,13. A esclerostina e o Dickkopf-related protein 1 (DKK1) são inibidores da formação óssea, uma vez que regulam negativamente a via de maturação dos osteoblastos. Por tal motivo, podem desenvolver importante papel na patogênese da DOA e ter implicações terapêuticas. O efeito anabólico do PTH no osso parece ser mediado pela supressão da atividade da esclerostina18-20. Há importante associação entre a presença de diabetes mellitus e maiores níveis de esclerostina – tanto sérica quanto expressa em tecido ósseo21.

A biópsia óssea é o padrão ouro para o diagnóstico da DOA, muito embora seu caráter invasivo e a falta de disponibilidade na maioria dos centros sejam fatores que impeçam a sua realização rotineira. Assim, na prática diária, o diagnóstico de DOA se baseia no uso de parâmetros bioquímicos e hormonais que reflitam a remodelação óssea, especialmente o PTH-intacto (PTHi)

e a FA total ou, preferencialmente, sua fração óssea1,22. Níveis séricos de PTHi menores que 150 pg/mL (2 vezes o limite superior para o método) são bons preditores de DOA22. Esse valor preditivo é maior quando associado a baixos níveis de FA total ou óssea. FA óssea elevada (≥ 20 ng/mL), isolada ou associada a nível de PTHi maior que 200 pg/mL, é capaz de excluir DOA23. Pacientes com níveis de PTHi dentro da faixa recomendada pelo KDIGO (2-9 vezes o limite da normalidade) podem apresentar DOA1.

Pacientes com DOA apresentam homeostase do cálcio anormal, caracterizada pela dificuldade de incorporação desse mineral pelo osso. Isso implica maior risco de hipercalcemia em situações de sobrecarga de cálcio24. Independentemente de sua origem, oral ou dialisato, a sobrecarga de cálcio gera um ciclo vicioso de supressão de PTH e baixa incorporação óssea de cálcio, favorecendo o desenvolvimento de calcificações extra ósseas. Assim, não se recomenda o uso de quelantes de fósforo à base de cálcio, bem como dialisatos com concentrações de cálcio maiores que 3,0 mEq/L para pacientes com DOA1,25. O uso de dialisato pobre em cálcio é uma ferramenta auxiliar para aumentar a secreção do PTH, o que tem se associado à restauração da remodelação óssea26-29.

Outra possível forma de melhorar a remodelação óssea seria através do uso do PTH recombinante, como o teriparatide (PTH 1-34), que é capaz de promover a atividade osteoblástica e osteoclástica30,31. Todavia, poucos estudos avaliaram o uso de teriparatide em pacientes com DMO-DRC. Essa droga já foi utilizada em poucos pacientes com DOA, resultando em aumento da remodelação, do volume e da densidade mineral óssea, além de controle de hipercalcemia associada à DOA32-40. Ensaios clínicos são necessários para demonstrar a segurança e eficácia do teriparatide no tratamento da DOA.

Até o presente momento, não há grandes estudos prospectivos, randomizados e controlados que embasem o tratamento da DOA de forma robusta. Em suma, sua terapia atual segue dois princípios básicos: redução da exposição de cálcio e elevação dos níveis de PTH. Uma revisão minuciosa da prescrição médica deve ser incentivada, visando à suspensão dos sais de cálcio, calcimiméticos, calcitriol e seus análogos. A redução da concentração de cálcio do dialisato é outra importante medida.

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dirEtrizEs | GuidElinEs

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DOI: https://doi.org/10.1590/2175-8239-JBN-2021-S109

Data de submissão: 09/06/2021.Data de aprovação: 18/06/2021.

Correspondência para:Fellype Carvalho Barreto.E-mail: [email protected]

recomendAções

1. No caso de pacientes com DRC E1-2 com osteoporose, fraturas de fragilidade ou alto risco para fraturas, o tratamento deve ser feito de forma semelhante ao da população geral (Evidência).

2. No caso de pacientes com DRC E3a-b com osteoporose, fraturas de fragilidade ou alto risco para fraturas, sem alterações bioquímicas do distúrbio mineral e ósseo da DRC (DMO-DRC), o tratamento deve ser feito de forma semelhante ao da população geral (Evidência).

3. No caso de pacientes com DRC E3a–5D com osteoporose, fraturas de fragilidade ou alto risco para fraturas e com alterações bioquímicas do DMO-DRC, o tratamento do DMO-DRC deve ser otimizado an-tes do início da terapia para osteoporose (Opinião).

4. No caso de pacientes com DRC E4–5D, qualquer tratamento farmacológico anti-os-teoporótico, seja antirreabsortivo ou ana-bólico, é empírico, dada a baixa evidência clínica. (Opinião)

4.1 Embora não mandatória, a bióp-sia óssea deve ser considerada antes de iniciar tratamento com medicações anti-osteoporóticas. (Opinião)

5. No caso de pacientes com DRC E1–E5D, intervenções não farmacológicas devem ser consideradas para todos, incluindo cessa-ção de tabagismo, moderação na ingestão alcoólica, aumento na atividade física e prevenção de quedas (Opinião).

6. Para pacientes com DRC E1-5D, rece-bendo terapia anti-osteoporótica, sugere-se

um intervalo para realização de DEXA de 1-2 anos (Opinião).

rAcionAl

Em pacientes com doença renal crônica (DRC), a prevalência de osteoporose e fratu-ras de fragilidade é significativamente maior do que a observada na população geral1,2, o que resulta em comprometimento na qua-lidade de vida e incremento em morbidade e mortalidade. A fisiopatologia da doença óssea no ambiente da DRC é complexa e ainda não completamente elucidada, bem como o tratamento para essa população em particular se constitui um verdadeiro desafio5. O risco de fratura aumenta à medida que a taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) diminui. A incidência cumulativa de fraturas em 3 anos atinge cerca de 5% dos homens e quase 10% das mulheres com idade superior a 65 anos e TFGe < 15 mL/min/1,73m2, enquanto que para pacientes na mesma faixa etária e com TFGe > 60 mL/min/1,73m2 é de 1,6% para homens e 4,3% para mulheres6. Entre os participantes do estudo NHANES III com DRC, a prevalência de fraturas foi 2 vezes maior do que a observada entre os participantes sem DRC7. Além disso, na população em diálise crônica, os pacientes que apresentaram fratura de quadril tive-ram a sobrevida média encurtada em 50% quando comparados a pacientes pareados e controlados para presença de doença cardiovascular, idade e duração da diálise, mas que não apresentaram fraturas8.

A osteoporose é definida pela Organização Mundial da Saúde (OMS)

Tratamento da osteoporose na doença renal crônica

Treatment of Osteoporosis in Chronic Kidney Disease

AutoresFellype Carvalho Barreto1,2

Sérgio Gardano Elias Bucharles2

Vanda Jorgetti3

1Universidade Federal do Paraná, Departamento de Clínica Médica, Serviço de Nefrologia, Curitiba, PR, Brasil. 2Universidade Federal do Paraná, Complexo do Hospital de Clínicas, Serviço de Nefrologia, Curitiba, PR, Brasil.3Universidade de São Paulo, Faculdade de Medicina, Hospital das Clínicas, Laboratório de Fisiopatologia (LIM-16), São Paulo, SP, Brasil.

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como uma doença esquelética sistêmica progressiva e caracterizada por baixa massa óssea, deterioração da microarquitetura, com consequente aumento da fragili-dade e risco de fraturas9. Enquanto a massa óssea pode ser avaliada por exames radiológicos bidimensionais (absorciometria de dupla energia – densitometria óssea, DEXA) ou tridimensionais (tomografia computadori-zada periférica)5, a qualidade óssea, cujos componentes principais são a remodelação, a mineralização, a estru-tura colágena e a microarquitetura, é melhor avaliada por meio de biópsia e análise histomorfométrica10.

Tanto o osso cortical quanto trabecular são responsáveis pela resistência óssea, sendo que aproximadamente 80% do esqueleto é composto por osso cortical. Os distúrbios do metabolismo mineral e ósseo na DRC contribuem significativamente para a redução da qualidade desse tecido. O volume ósseo trabecular pode estar diminuído nas diferentes formas de osteodistrofia renal11. O hiperparatireoidismo secundário (HPTs) pode levar ao aumento da porosidade e redução da espessura cortical ao longo dos diversos estágios da DRC12-15.

Adicionalmente, a idade avançada, o hipogonadismo e a utilização de certas medicações (corticoides e inibidores de calcineurina) podem resultar em perda de osso trabecular, associada ou não a defeitos de mineralização5. Outros contribuintes para a perda da qualidade óssea incluem estresse oxidativo, o acúmulo de produtos finais de glicosilação avançada, bem como desnutrição, acidose metabólica, diabetes mellitus e hipovitaminose D5.

Embora a biópsia óssea represente o “padrão ouro” para o diagnóstico do tipo de osteodistrofia renal, as mais recentes diretrizes internacionais de DMO-DRC não recomendam sua realização obrigatoriamente antes do início do tratamento da osteoporose, reconhecendo as dificuldades para sua obtenção e análise. Sugere-se que dosagens de PTH e fosfatase alcalina sejam utilizadas para avaliação do provável tipo de remodelação óssea, já que valores marcadamente baixos ou altos daqueles exames refletem, respectivamente, doença óssea de baixa e de alta remodelação16,17. A biópsia ficaria reservada para os casos em que o diagnóstico do tipo de remodelação óssea não esteja claro, o que pode ajudar na escolha do tratamento antiosteoporótico16.

trAtAmento dA osteoporose AssociAdA A doençA renAl crônicA

asPEctos GErais

O controle de fatores de risco tradicionais ligados à osteoporose e fraturas de fragilidade deve ser estimulado. Embora não haja estudos clínicos randomizados em pacientes com DRC, eles devem ser encorajados a realizar atividades físicas18 e a adotar medidas para evitar quedas19, a fim de reduzir o risco de fraturas de fragilidade.

A primeira linha de cuidados específicos no tratamento da OP associada à DRC é o controle dos distúrbios minerais da DRC, que deve ocorrer antes do início da farmacoterapia habitual para osteoporose16. O objetivo é manter calcemia e fosfatemia em valores de normalidade, sugestão para manter PTH em valores de normalidade para o método de dosagem na DRC E3-E5, e entre 2 e 9 vezes o limite superior do método na DRC E5D. Embora não exista uma faixa-alvo de valores para o PTH que inequivocamente resulte em redução no risco de fraturas, Limori e cols., em estudo retrospectivo, reportaram menor risco de fratura em pacientes em hemodiálise com valores de PTH entre 150-300 pg/mL quando comparados àqueles com valores de PTH fora dessa faixa20.

Com relação à suplementação de cálcio e vitamina D, sabe-se que a deficiência de cálcio de longa duração pode determinar aumento no risco de osteoporose, porém a qualidade da evidência de que a suplementação de cálcio previne fraturas é baixa21. Além disso, alguns estudos sugerem que a utilização de compostos contendo sais de cálcio pode se associar a eventos cardiovasculares22. Particularmente nos pacientes com DRC, o balanço positivo de cálcio pode ser deletério devido ao risco de calcificação ectópica23. É importante citar que a utilização de ergo ou colecalciferol, especialmente esse último composto para correção da hipovitaminose D, pode contribuir para a redução no risco de quedas24, e que os efeitos deletérios da osteomalácia secundária a hipovitaminose D não podem ser ignorados25. Doses diárias de pelo menos 800 UI se associam à redução no risco de fraturas em pacientes idosos24. Embora os níveis ideais de vitamina D não estejam bem estabelecidos

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para pacientes com DRC, alguns estudos sugerem que níveis > 30 ng/mL possam ser satisfatórios26.

uso de medicAções AntirreAbsortivAs

bisfosfonatos

São drogas derivadas do pirofosfato inorgânico, com alta afinidade pela matriz mineral óssea, que inibem a reabsorção óssea mediada por osteoclastos27. Os bisfosfonatos baseados em nitrogênio (alendronato, risedronato, ibandronato, pamidronato e ácido zoledrônico) inibem a enzima farnesil pirofosfatase sintase, processo chave na via do mevalonato, induzindo apoptose osteoclástica, ao mesmo tempo que preservam a atividade osteoblástica e osteocitária28,29. Essa classe de medicamentos está bem estabelecida como primeira linha de tratamento para a perda de massa óssea em diversos tipos de osteoporose (juvenil, pós-menopausa, senilidade, induzida por imobilidade)30. Essas medicações, contudo, são excretadas pelos rins e têm meia-vida longa, devendo ser evitadas em pacientes com TFGe < 30 mL/min/1,73m2.30

As diretrizes internacionais sugerem que pacientes em DRC E1-E3 com osteoporose e/ou alto risco de fraturas de fragilidade, com os DMO-DRC controlados, sejam tratados de forma semelhante à população geral16. Diretrizes internacionais para a população geral sugerem que a terapia com bisfosfonatos orais não exceda 5 anos em pacientes com critérios densitométricos de osteoporose e/ou fraturas de fragilidade ou, ainda, em pacientes com probabilidade ≥ 3% de fratura osteoporótica maior em 10 anos9. Essa não é, contudo, uma norma absolutamente estabelecida. Estudos mais recentes sugerem que pacientes com osteoporose pela DEXA e/ou fraturas de fragilidade podem se beneficiar do uso por até 10 anos, com avaliações periódicas dos potenciais benefícios e riscos da medicação31.

Além dos potenciais efeitos colaterais digestivos (refluxo gastroesofágico, esofagite), dor muscular, uveíte, hipocalcemia e febre (formas injetáveis), existem duas preocupações importantes: osteonecrose de mandíbula e doença óssea de baixa remodelação30. O risco de osteonecrose de mandíbula parece aumentado após exposição a altas doses de bisfosfonatos injetáveis e aparenta ser muito menos frequente com as formas orais. Higiene dental cuidadosa e tratamento odontológico regular são de importância fundamental27. A doença óssea de baixa remodelação, caracterizada por supressão da remodelação óssea e dificuldade para

reparar microfraturas, não parece ser uma complicação frequente32.

Análises post hoc de grandes estudos randomizados avaliando a eficácia de segurança dos agentes bisfosfonatos para o tratamento da osteoporose relacionada à menopausa demonstraram que essas drogas (alendronato e risedronato) têm eficácia comparável em recuperação de massa óssea em colo de fêmur e coluna lombar, além de prevenção de risco de fraturas vertebrais entre mulheres com DRC E3-E433,34. Biópsias ósseas realizadas em algumas dezenas de pacientes que participaram desses estudos não revelaram a presença de doença óssea de baixa remodelação ou defeitos de mineralização. Mais recentemente, outros estudos em populações em diferentes estágios de DRC (E2, E3a e E3b) revelaram que doses diárias, semanais ou mensais de risedronato são seguras, promoveram ganho de massa óssea semelhante àquela observada em pacientes sem DRC (TFGe > 90 mL/min/1,73m2)35,36 e determinaram redução dos marcadores urinários de remodelação óssea (telopeptídeo N-terminal do colágeno de tipo I, telopeptídeo C-terminal do colágeno tipo I e fração óssea da fosfatase alcalina), sem levar a alteração da função renal35. Digno de nota, contudo, é que os citados estudos foram desenvolvidos em pacientes com DRC E2-E4, sem evidência de DMO-DRC.

Poucos estudos avaliaram a utilização de bisfosfonatos em pacientes com DRC avançada e DMO-DRC. Toussaint e cols. avaliaram a utilização de alendronato em pacientes com DRC E3 e E4 por um período de 18 meses e observaram aumento na densidade mineral óssea da coluna lombar em comparação ao placebo37. Bergner e cols. administraram ibandronato a 16 pacientes em diálise com osteopenia, diagnosticada por densitometria, e hiperparatireoidismo, e observaram, após 48 semanas, aumento na massa óssea de coluna lombar, sem provocar modificações nos valores médios do PTH38. Nenhum desses estudos, contudo, avaliou biópsia óssea com análise histomorfométrica antes ou após o tratamento, com intuito de obter informações de segurança e aspectos de remodelação óssea. Já Ota e cols., em um modelo animal de nefrectomia 5/6 e indução de DRC E4, observaram que a utilização de alendronato promoveu melhora no volume ósseo trabecular e no processo de mineralização, sem afetar a função renal residual39.

Poucos estudos avaliaram a eliminação dos bisfosfonatos pelas terapias dialíticas. Bergner e cols. observaram, em 12 pacientes estáveis em tratamento por

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hemodiálise, que cerca de 36% do total de ibandronato de sódio administrado de forma endovenosa eram removidos após a primeira sessão de hemodiálise, enquanto a concentração plasmática da droga em relação ao seu pico máximo se reduzia em 78% após uma sessão de 4 horas de hemodiálise40. Já Iseri e cols. estudaram 6 pacientes osteoporóticos em hemodiálise crônica e documentaram a remoção intradialítica de aproximadamente 50% de alendronato de sódio endovenoso, remoção semelhante àquela observada em pacientes com função renal preservada41.

dEnosumabE

O denosumabe é um anticorpo monoclonal humano que tem como alvo o ligante ativador do receptor do fator nuclear-kappa B (RANKL). Ao ligar-se ao RANKL, bloqueia a ligação dessa citocina com seu receptor (RANK), o que diminui a atividade osteoclástica, a reabsorção e a formação ósseas. A excreção e o metabolismo do denosumabe não dependem do sistema renal, ocorrendo através do sistema retículo endotelial. Sua administração é feita por via subcutânea, a cada 6 meses. O uso de denosumabe por 36 meses, em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose, aumentou significativamente a densidade mineral óssea em coluna, quadril e rádio e diminuiu o risco de fraturas vertebrais e não vertebrais42.

Não há estudos clínicos randomizados, controlados por placebo, desenhados especificamente para avaliar os efeitos do denosumabe na população com DRC. Todavia, uma análise post hoc do estudo “Fracture reduction evaluation of denosumab in osteoporosis every 6 months (FREEDOM)” demonstrou que em pacientes (N = 2890) com DRC e TFGe pela fórmula Cockcrof-Gault < 60 mL/min/1,73m2, o denosumabe reduziu a incidência de fraturas vertebrais e aumentou a densidade mineral óssea em todos os sítios (coluna lombar, colo de fêmur, quadril total) durante o período do estudo, 36 meses, independentemente do estágio de função renal. Não foi observada redução significativa do número de fraturas não vertebrais. Os efeitos adversos foram semelhantes entre pacientes com ou sem DRC, e não houve efeito sobre a função renal43. É importante ressaltar que (i) a maioria das participantes tinha DRC E3 (N = 2817), apenas uma minoria tinha DRC E4 (N = 73), (ii) nenhuma delas tinha hiperparatireoidismo ou hipocalcemia, anormalidades bioquímicas do DMO-DRC comumente presentes nessas fases de DRC, por terem sido parte dos critérios de exclusão e (iii) a fórmula

utilizada para estimar a TFG não é considerada a de maior acurácia.

Estudos prospectivos, não controlados, de pequena duração e com um número reduzido de pacientes reportaram o efeito benéfico do denosumabe sobre a massa óssea em pacientes em hemodiálise. Embora esses resultados possam ser encorajadores, vale mencionar que nenhum desses estudos reportou efeito sobre a incidência de fratura. Observou-se um aumento na incidência de hipocalcemia, tanto sintomática quanto assintomática, sobretudo no sétimo dia após a dose da medicação. Essa alteração pode ser satisfatoriamente controlada com o ajuste de dose de calcitriol, suplementação com cálcio ou aumento na concentração do cálcio do dialisato44-46. Finalmente, não há estudos que avaliaram a segurança em longo prazo da medicação nos pacientes estágios E4, E5 e E5D, nem em pacientes em diálise peritoneal.

uso de medicAções AnAbólicAs

tEriParatida

Teriparatida é um peptídeo recombinante que contém os primeiros 34 aminoácidos do PTH humano. Possui duas apresentações de administração subcutânea, porém com frequências diferentes, uma diária (20 mcg) e outra semanal (56,5 mcg)

Em análise post hoc do estudo “Fracture Prevention Trial”, a teriparatida na dose de 20 ou 40 mcg/dia, em pacientes com DRC leve (TFGe entre 50-79 mL/min/1,73m2) ou moderada (TFGe entre 30-49 mL/min/1,73m2), se associou a ganho de massa óssea na coluna lombar e colo de fêmur, e redução do risco de fratura vertebral e não vertebral, em um tempo mediano de seguimento de 19 meses47. Observou-se maior incidência de hipercalcemia e de hiperuricemia nas pacientes com função renal alterada em comparação com aquelas com função renal normal, sem evidência de risco aumentado para gota, artralgia ou nefrolitíase47.

Apenas estudos não controlados, com um número reduzido de pacientes, avaliaram a teriparatida no tratamento da osteoporose em pacientes em hemodiálise, com níveis relativamente baixos de PTH48,49. O uso da teriparatida, na dose de 56,5 mcg/semana por 1 ano, se associou a ganho de massa óssea em coluna lombar. Vale ressaltar a ocorrência de um número elevado de efeitos adversos, principalmente hipotensão, que levou parte dos pacientes a descontinuarem a medicação49. Um estudo que avaliou a teriparatida (20 mcg/dia) em 8 pacientes em hemodiálise, com doença óssea adinâmica,

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reportou ganho de massa óssea em coluna lombar e colo de fêmur, porém sem atingir significância, o que pode ser explicado pelo pequeno número de pacientes avaliados50. Não há estudos que investigaram o uso de teriparatida em pacientes tratados com diálise peritoneal, nem de longo prazo que comprovem sua eficácia e segurança em pacientes dialíticos.

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dirEtrizEs | GuidElinEs

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AutoresRodrigo Bueno de Oliveira1

Fellype Carvalho Barreto2

Lucas Acatauassu Nunes3

Melani Ribeiro Custódio4

1Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Departamento de Clínica Médica, Serviço de Nefrologia, Campinas, SP, Brasil. 2Universidade Federal do Paraná, Complexo do Hospital de Clínicas, Serviço de Nefrologia, Curitiba, PR, Brasil.3Universidade Federal do Pará, Belém, PA, Brasil.4Universidade de São Paulo, Faculdade de Medicina, São Paulo, SP, Brasil

DOI: https://doi.org/10.1590/2175-8239-JBN-2021-S110

Data de submissão: 28/06/2021.Data de aprovação: 02/07/2021.

Correspondência para:Rodrigo Bueno de Oliveira.E-mail: [email protected]

1. diAgnóstico dA intoXicAção ósseA por Alumínio

1.1 O diagnóstico da intoxicação óssea por alumínio (Al) deve ser baseado na suspeita clínica e posterior confirmação laboratorial e/ou histológica (Evidência).

1.2 O diagnóstico laboratorial da intoxica-ção óssea por alumínio é confirmado pela presença de níveis séricos elevados de Al (> 100 µg/L) ou teste de desferroxamina (DFO) positivo (Al pós - Al pré DFO ≥ 50 µg/L) (Evidência).

1.3 Considerar o teste de DFO como falso positivo associado ao contexto de níveis séricos de ferritina < 100 ng/mL, ou falso negativo se > 500 ng/mL (Opinião).

1.4 Na impossibilidade de ser realizado o teste de DFO, ou na suspeita de resultado falso negativo, a biópsia óssea está indicada (Opinião).

1.4.1 Valores maiores que 30% da su-perfície trabecular recoberta por Al é o padrão ouro para o diagnóstico de into-xicação óssea por esse metal (Evidência).

1.5 A sobrecarga de alumínio em pacientes com DRC E5D deve ser monitorada a cada 6 meses, por dosagem sérica, ou teste de DFO quando indicado (Opinião).

2. trAtAmento dA intoXicAção ósseA por Alumínio

2.1 O tratamento da intoxicação óssea por Al independentemente da modalida-de dialítica, deve ser feito com mesilato de desferroxamina (DFO), na dose única

de 5 mg/kg/semana, por via intravenosa, durante 30 a 60 minutos, por um período de 6 meses (Evidência).

2.1.1 A pacientes em hemodiálise, a DFO deve ser administrada após o tér-mino da primeira ou segunda sessão de hemodiálise da semana (Opinião).

2.1.1.1 A pacientes com níveis séri-cos de alumínio > 100 µg/L, a DFO deve ser administrada 5 horas antes do início da primeira sessão de he-modiálise da semana (Opinião).

2.1.2 A pacientes em diálise peritoneal, a DFO deve ser administrada por via intravenosa, fora do período de diálise (cavidade abdominal vazia) (Opinião).

2.1.2.1 Em diálise peritoneal au-tomática (DPA), a DFO deve ser administrada 5 horas antes do início da diálise (Opinião).

2.1.2.2 Em CAPD, a diálise só deve ser reiniciada após um mínimo de 5 horas do término da administração da DFO (Opinião).

2.2. A DFO deve ser interrompida na ocor-rência de eventos adversos graves, como distúrbios visuais e/ou auditivos, alergia atribuída ao medicamento, ou infecções oportunistas (Evidência).

2.3. Um mês após o ciclo de tratamento de 6 meses, deve-se realizar um novo teste de DFO para avaliar a resposta terapêutica. Em caso de resultado ainda positivo, o paciente deverá receber novo ciclo de tratamento (Opinião).

Intoxicação óssea por alumínio na doença renal crônica

Aluminum Intoxication in Chronic Kidney Disease

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3. prevenção dA intoXicAção ósseA por Alumínio

3.1 A prevenção da intoxicação por Al se faz pela redução da exposição do paciente a fontes conhecidas de Al (Evidência).

3.2. Os quelantes de fosfato à base de Al devem ser proscritos aos pacientes com DRC E3-5D (Evidência).

3.3 A prescrição de medicamentos com Al na composição, em especial formulações intravenosas, deve ser evitada (Opinião).

3.4 A concentração de Al na água tratada para hemodiálise deve ser inferior a 3 µg/L (Evidência).

rAcionAl

Os efeitos tóxicos do alumínio (Al) em pacientes com DRC avançada foram descritos há mais de 45 anos, expressos por encefalopatia e doença óssea graves1,2. Com os esforços para reduzir a exposição de pacientes com DRC ao Al, como o controle dos seus níveis na água para diálise e a substituição de quelantes de fosfato à base de Al por sais de cálcio, observou-se redução expressiva de casos de intoxicação3. Atualmente, muitos autores acreditam que essa condição esteja limitada a contaminações esporádicas do dialisato, uso inadvertido de quelantes de fosfato à base de Al ou exposições ambientais esporádicas4,5.

Se por um lado o achado de pacientes com sintomas manifestos de intoxicação por Al tornou-se evento incomum, por outro o acúmulo de Al em tecido ósseo parece ser evento ainda frequente em nosso meio, com dados nacionais revelando alta prevalência ao longo das últimas décadas6-8.

Um estudo multicêntrico identificou 2.507 biópsias ósseas de pacientes com indicações clínicas, radiológicas ou laboratoriais de doença óssea. Foram diagnosticadas prevalências de intoxicação óssea por Al de 61,3% entre 1985-1990; 38,7% entre 1991-1996; e 42,4% entre 1997-2001. Dentre as amostras de tecido ósseo provenientes do Uruguai também se observou elevada prevalência de intoxicação óssea por Al ao longo das décadas (42% a 27%)6.

O Registro Brasileiro de Biópsias Ósseas (Rebrabo) analisou dados clínicos, laboratoriais e histológicos de 260 pacientes com DRC no período de agosto de 2015 a março de 2018, seguidos por um período médio de 21 meses. Em um total disponível de 171 amostras de tecido ósseo encontrou-se em 65 (38%)

pacientes mais de 30% da superfície das trabéculas ósseas recobertas por Al. Os autores não observaram diferenças significativas na prevalência de intoxicação óssea por Al entre os diferentes tipos de osteodistrofia renal, ou em desfechos clínicos como fraturas ósseas, hospitalização ou morte7. Uma interpretação possível é que as manifestações clínicas estejam atenuadas a ponto de impactar desfechos captados em estudos de curto ou médio tempo de seguimento.

Sabe-se que o acúmulo de Al leva a distúrbios da hematopoiese e da mineralização óssea. Por exemplo, Rao et al. observaram menor resposta ao tratamento com eritropoietina em 18 pacientes em hemodiálise com alta deposição de Al em frente de mineralização9. O Al também pode se acumular nas paratireoides e causar interferência na atividade dos receptores de cálcio e na síntese e liberação do paratormônio, com consequências sobre o tecido ósseo10,11.

Devido a essas evidências6-11, sugere-se que o acúmulo de alumínio em tecido ósseo de pacientes com DRC em diálise seja ativamente investigado em nosso meio a cada 6 meses. No entanto, ainda não está claro qual é o papel de testes aplicados como rotina (teste de desferroxamina, biópsia de tecido ósseo e dosagem sérica isolada de Al), por exemplo, naqueles pacientes com pequenas elevações dos níveis séricos de Al12,13.

No estudo Rebrabo, o diagnóstico de intoxicação óssea por Al foi um achado não esperado em cerca de metade dos casos. Embora a suspeita clínica de acúmulo de Al feita pelo nefrologista tenha resultado em um teste diagnóstico frágil (sensibilidade, 54%; especificidade, 65%), identificou-se que o gênero feminino, a realização prévia de paratireoidectomia e o tratamento por hemodiálise foram preditores independentes de acúmulo por Al em tecido ósseo7. Os preditores "paratireoidectomia" e "tratamento por hemodiálise" poderiam ser interpretados como maior tempo de DRC e maior exposição a fontes contendo Al, respectivamente.

Classicamente, a suspeita clínica da intoxicação óssea por Al deve ser levantada pela presença de miopatia proximal, dores ósseas, marcha “em pinguim” e fraturas, particularmente se houver história de exposição ao metal. Um estudo americano avaliou a frequência de detecção anormal de níveis séricos de Al em milhares de pacientes em diálise ao longo de três anos. Os autores observaram que apenas 2,1% a 2,5% das amostras encontravam-se fora dos valores de normalidade. Acredita-se que, apesar de os níveis séricos não refletirem bem a exposição

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crônica ao Al ou a carga tecidual, poderiam ter maior utilidade no contexto de exposição recente ou naqueles pacientes com manifestações clínicas de intoxicação12,14.

Kausz et al. estudaram a relação entre níveis plasmáticos de Al e doença óssea relacionada ao acúmulo de Al em pacientes assintomáticos em diálise. Tendo como referência um valor plasmático acima de 40 µg/L, os autores observaram sensibilidade de 65,2% e especificidade de 76,7% para o diagnóstico de doença óssea adinâmica relacionada ao acúmulo de Al13. Embora historicamente o acúmulo de Al em tecido ósseo esteja relacionado a doença óssea de baixa remodelação (osteomalácia e doença óssea adinâmica), dados recentes do estudo Rebrabo revelaram acúmulo de Al em todas as formas de osteodistrofia renal7.

A DFO é um medicamento usado para o diagnóstico e tratamento da intoxicação por Al desde 198015. Apresenta elevada afinidade com ferro e Al, mobilizando esses metais a partir dos depósitos tissulares e da transferrina. A desferroxamina liga-se ao alumínio formando o composto hidrossolúvel denominado aluminoxamina (C25H45AlN6O8; peso molecular = 584,6 g/mol), que é passível de remoção através das membranas biológicas e artificiais, como a membrana peritoneal e os capilares para hemodiálise16-18.

O uso da DFO como teste diagnóstico para intoxicação óssea por Al pode ser feito no caso de suspeita clínica de intoxicação, exposição aguda ou crônica a fontes de Al e antes da realização da paratireoidectomia. O teste consiste em realizar duas coletas de sangue em jejum, para determinação dos níveis séricos de Al, sendo a 1ª e a 2ª coletas realizadas antes da 1ª e da 2ª sessões de hemodiálise da semana, respectivamente. Após o término da 1ª sessão de hemodiálise, infundir por via intravenosa a DFO (5 mg/kg, diluídos em 100 mL de solução glicosada a 5% ou fisiológica a 0,9%, durante 60 minutos). O resultado do teste é considerado "positivo" quando a diferença (delta) da concentração sérica de Al entre as duas dosagens for > 50 µg/L19,20. Para pacientes em diálise peritoneal, o teste de DFO deve ser realizado também com duas coletas de sangue separadas por intervalo de 5 horas, com a cavidade abdominal vazia21.

O teste de DFO, interpretado de acordo com os níveis séricos de paratormônio e estoques de ferro, apresenta boa sensibilidade e especificidade para o diagnóstico da intoxicação óssea por Al19,22. Um teste positivo combinado com um nível sérico de paratormônio < 150 pg/mL tem valor preditivo positivo de 80% para

doença óssea relacionada ao Al, ao passo que um teste positivo combinado com paratormônio < 650 pg/mL apresenta sensibilidade de 92% e especificidade de 86%20. Resultados falso-positivos podem ser devidos à contaminação da amostra por Al, portanto deve-se usar tubo seco livre desse metal e utilizar como metodologia de análise a espectrofotometria de absorção atômica, com forno de grafite. Resultados falso-negativos podem ocorrer em pacientes em diálise com sobrecarga de ferro. Deve-se considerar o teste de DFO como falso-positivo se os níveis séricos de ferritina forem < 100 ng/mL, ou falso-negativo se > 500 ng/mL19,20. Por isso, em pacientes com forte suspeita clínica de intoxicação óssea por Al e teste de DFO negativo é recomendável a realização de biópsia óssea19.

A biópsia de tecido ósseo corada por solocromo-azurina e Perls para afastar a presença de depósitos de ferro representa o padrão ouro para o diagnóstico de intoxicação óssea por Al19,23,24. No entanto, o valor de corte da porcentagem de superfície trabecular óssea recoberta por Al para o diagnóstico de intoxicação óssea por Al é controverso, variando de > 0% a >20%19,20. No Brasil, especialistas e pesquisadores consideram a presença igual ou maior que 30% da superfície óssea trabecular recoberta por Al como critério diagnóstico19.

A dose de DFO recomendada para o tratamento da intoxicação óssea por Al é de 5 mg/kg, uma vez por semana, ao término da 1ª sessão de hemodiálise da semana, por um período variável de 3 meses a 1 ano, dose cuja efetividade é semelhante à de doses mais elevadas, com a vantagem de ser associada a menos efeitos colaterais25-28. Nos pacientes submetidos à diálise peritoneal, a administração de DFO pode ser feita por via intravenosa ou intraperitoneal, na mesma dose e frequência preconizadas para os pacientes em hemodiálise19. A infusão intravenosa deve ser feita lentamente, durante 60 minutos, fora do período de diálise (cavidade abdominal vazia). A diálise só deve ser reiniciada após um mínimo de 5 horas após o término da administração da medicação. De modo geral, a DFO é bem tolerada, porém não destituída de efeitos colaterais. Vários estudos relataram retinopatia, ototoxicidade, neurotoxicidade aguda dose relacionada, exacerbação da encefalopatia por Al, reações anafiláticas e maior suscetibilidade a infecções oportunistas, principalmente mucormicose e por Yersinia enteroclitica29-31. A ferrioxamina constitui nutriente para os microrganismos que utilizam ferro em seu metabolismo. Observou-se, experimentalmente,

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que a presença de ferrioxamina aumenta a taxa de proliferação de Rhizopus e reduz a eficácia terapêutica da anfotericina B32. Durante o tratamento com DFO, a exacerbação do hiperparatireoidismo secundário pode ser observada devido à retirada do Al dos vários tecidos do organismo, principalmente paratireoides e osso33,34. O controle do tratamento pode ser feito por meio do teste de DFO ou da biópsia óssea35-37.

A prevenção da intoxicação óssea por Al é composta por medidas de redução da exposição do paciente a fontes de Al, como não prescrever quelante de fosfato à base de Al em pacientes com DRC moderada, avançada ou em diálise, evitar a prescrição de medicamentos com alumínio em sua composição, em especial em formulações intravenosas, e manter baixa a concentração de Al na água tratada para hemodiálise (< 3 µg/L).

Medicamentos e alimentos contaminados no processo de preparo são possíveis fontes de exposição ao Al. Os medicamentos receitados com frequência para pacientes em diálise (por exemplo, dipirona, eritropoietina e sulfato de ferro), podem conter Al, especialmente na forma intravenosa38. O impacto dessa contaminação é desconhecido. Quanto à alimentação e absorção de Al pelo trato gastrointestinal, dados em indivíduos saudáveis revelam que pequenas quantidades (0,06-0,1%) são absorvidas de fontes alimentares. Os fatores que podem influenciar a absorção e sua biodisponibilidade giram em torno de compostos que se ligam ao Al na luz intestinal, acidez gástrica e dureza da água consumida. Pacientes com doença celíaca podem ter permeabilidade intestinal aumentada para Al e, assim, desenvolver doença óssea relacionada ao Al39-41.

Por fim, estudos têm demonstrado que, mesmo com sistemas atuais de tratamento de água para hemodiálise, pequenas e frequentes exposições ao Al podem ser comuns42-45. Em muitos países, inclusive no Brasil, o limite de segurança aceitável para a concentração de Al na água para hemodiálise é de 10 µg/L (no Brasil, a frequência desse controle é semestral)46. Autoridades médicas no assunto recomendam que o nível aceitável deveria ser reduzido para menos de 2-3 µg/L, e com controles de qualidade da água mais frequentes42-45.

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DOI: https://doi.org/10.1590/2175-8239-JBN-2021-S111

Data de submissão: 31/05/2021.Data de aprovação: 11/06/2021.

Correspondência para:Leandro Junior Lucca.Email: [email protected]

Diagnóstico e tratamento da calcifilaxia de pacientes com doença renal crônica

Diagnosis and treatment of calciphylaxis in patients with chronic kidney disease

1. A calcifilaxia é uma doença rara, porém, muito grave, associada a alta morbidade e mortalidade. Acomete mais comumente pacientes em diálise, mas pode ocorrer em indivíduos com doença renal crônica (DRC) em tratamento conservador, transplantados e até sem doença renal (Evidência).

2. Sua fisiopatologia não é completamente conhecida. No entanto, os achados histológicos mostram calcificação de arteríolas, além de trombose e lesão endotelial desses vasos. Essas alterações causam isquemia e necrose de subcutâneo, com aparecimento de úlceras necróticas nos estágios mais avançados (Evidência).

3. O diagnóstico de calcifilaxia é clínico. A calcifilaxia deve ser suspeitada em pacientes com DRC que apresentem lesões nodulares, purpúricas/eritematosas ou placas subcutâneas dolorosas, livedo reticular, úlceras que não cicatrizam e/ou necrose cutânea, principalmente quando presente nas coxas e em outras áreas de maior adiposidade (Evidência).

4. Fatores de risco associados ao aparecimento de calcifilaxia são: sexo feminino, diabetes mellitus, uso de varfarina, obesidade, hipoalbuminemia e alterações do metabolismo mineral [hipercalcemia, hiperfosfatemia e extremos de paratormônio (PTH)] (Evidência).

5. A biópsia de pele deve ser realizada naqueles pacientes com lesões atípicas (por exemplo, pápulas, eritema semelhante à celulite) ou naqueles pacientes sem DRC que apresentem lesões clássicas de calcifilaxia (Evidência).

5.1 A amostra de pele deve ser coletada por punção, ter de 4 a 5 mm de diâme-tro, de preferência na periferia da lesão, evitando áreas necróticas.

5.2 A biópsia é contraindicada se houver infecção subjacente (Evidência).

6. O tratamento se baseia no controle dos fatores de risco (interromper o uso de varfarina, sais de ferro, corticosteroides, controlar alterações do metabolismo mineral e intensificar diálise), no controle efetivo da dor, no tratamento de infecção secundária (Evidência).

7. O tratamento específico da calcifilaxia deve ser feito com tiossulfato de sódio, bis-fosfonatos ou oxigênio terapia hiperbárica (Opinião).

rAcionAl

A calcifilaxia é uma síndrome rara que ameaça a vida, caracterizada por oclusão de microvasos do tecido adiposo subcutâneo e derme, além de outros tecidos, que resulta em lesões isquêmicas extremamente dolorosas1. No entanto, sua fisiopatologia ainda é pouco compreendida. De qualquer modo, a análise dos fatores de risco a ela associados nos permite identificar possíveis mecanismos fisiopatológicos.

A calcifilaxia está associada ao uso de inibidores de vitamina K2. Essa inibição impede a ativação da proteína matriz Gla (MGP), uma proteína de matriz extracelular sintetizada no músculo liso vascular, endotelial e nos condrócitos. Ela é um potente inibidor de calcificação3. Outras condições associadas à deficiência

AutoresLeandro Junior Lucca1

Rosa Maria Affonso Moysés2

Adriano Souza Lima Neto1

1Universidade de São Paulo, Hospital de Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Ribeirão Preto, SP, Brasil. 2Universidade de São Paulo, Faculdade de Medicina, Hospital das Clínicas, Laboratório de Fisiopatologia, São Paulo, SP, Brasil.

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de vitamina K, como doença hepática, bypass gástrico e obesidade, também são fatores de risco para o surgimento da calcifilaxia4,5.

Outro fator de risco é a presença de alterações do metabolismo mineral, como hipercalcemia, hiperfosfatemia e extremos de PTH. Essas alterações podem facilitar o aparecimento de todas as formas de calcificação vascular (CV): da camada íntima das artérias (aterosclerose), da camada média (arteriosclerose, também conhecida como arteriosclerose de Monckeberg), calcificação valvar e calcifilaxia. A CV não é unicamente um processo passivo de deposição mineral, mas sim um processo ativo. As células musculares lisas vasculares, dependendo de vários estímulos, modificam seu fenótipo e expressam fatores como o RUNX2, que é um fator de transcrição fundamental para a diferenciação dos osteoblastos. Uma vez transdiferenciadas, as células musculares lisas produzem vesículas de matriz contendo cálcio e fósforo, que vão promover a mineralização dos vasos, ou calcificação6. Apesar de a calcifilaxia ocorrer frequentemente em pacientes com as outras formas de CV, não ocorre em 100% dos pacientes com essa complicação. Da mesma maneira, a presença das outras formas de CV não é condição sine qua non para o aparecimento de calcifilaxia7. A presença de hiperparatireoidismo secundário (HPTS), a administração de análogos da vitamina D (calcitriol ou paricalcitol), hiperfosfatemia e um produto CaxP elevado têm sido frequentemente implicados no desenvolvimento de calcifilaxia. Modelos animais aos quais se administra doses elevadas de PTH (modelo de hiperparatiroidismo) podem desenvolver necrose cutânea semelhante à calcifilaxia. Por outro lado, a paratireoidectomia tem sido associada à melhora dessa complicação em alguns pacientes. No entanto, a maioria dos pacientes com HPTS não apresenta calcifilaxia, e muitos pacientes com calcifilaxia não apresentam HPTS, sugerindo a participação de outras causas. Em modelos experimentais aos quais foram administradas altas doses de calcitriol observaram-se calcificações de partes moles e calcifilaxia. Esses estudos podem ser relevantes, pois o calcitriol e outros análogos da vitamina D são frequentemente utilizados no tratamento do HPTS. Estudos de caso controle comparando pacientes com e sem calcifilaxia mostraram que o uso dos análogos da vitamina D pode contribuir para a calcifilaxia, seja indiretamente, por meio de suas ações para aumentar o cálcio e o fósforo séricos, ou diretamente, pelos seus efeitos nas células vasculares8. A deficiência dos

inibidores de CV também pode atuar na patogênese da calcifilaxia, sendo os mais estudados a fetuína-A (glicoproteína 2-Heremens-Schmid) e a proteína de matriz Gla (MGP). A fetuína-A é uma glicoproteína sérica que se liga ao cálcio e ao fósforo formando as chamadas calciproteínas, diminuindo assim o excesso desses elementos na circulação. Em modelos animais, a presença da fetuína-A diminui a calcificação de órgãos, tecidos moles e vascular. Estudos clínicos em pacientes em hemodiálise demonstraram que os níveis séricos de fetuína são mais baixos quando comparados aos de indivíduos normais e têm menor capacidade de inibir a precipitação de cálcio e fósforo, além de se correlacionar negativamente com marcadores de inflamação. Os níveis de fetuína-A estão reduzidos em pacientes com calcifilaxia9.

A obesidade também é reconhecida como fator de risco, sugerindo a participação dos adipócitos no processo10. Essas células expostas a altos teores de fósforo podem calcificar. O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF-A) é uma adipocina, com potencial de calcificação quando estimulada pela proteína morfogenética 4 (BMP-4)11.

A deficiência de CD73, também referida como NT5E (doença autossômica recessiva), leva a uma síndrome cujo fenótipo se assemelha à calcifilaxia. Essa molécula regula a proliferação, migração e invasão de células cancerosas in vitro. Estudo recente que utilizou pacientes do Registro Alemão de Calcifilaxia avaliou o perfil genético de pacientes com e sem calcifilaxia e demonstrou que, além do gene CD73, outros, como o do receptor da vitamina D e do FGF-23, se associavam com essa complicação12.

Outros fatores de risco associados à calcifilaxia são: presença de DRC (onde haveria presença de um ambiente inflamatório propício para o desenvolvimento da calcifilaxia), sexo feminino (com habitual maior distribuição de gordura, além da possível presença de fatores genéticos associados ao sexo), diabetes mellitus (com presença de ambiente proinflamatório, desnutrição), trombofilia hereditária, deficiência de proteína C, anticoagulante lúpico, doenças autoimunes, injeções subcutâneas de repetição, perda de peso acelerada e uso de outras medicações, como ferro intravenoso e PTH recombinante1.

Os principais diagnósticos diferenciais com calcifilaxia são: embolia do colesterol, necrose de pele induzida por varfarina ou heparina, síndrome

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antifosfolípide, fibrose sistêmica nefrogênica, pioderma gangrenoso, vasculite e crioglobulinemia13.

O diagnóstico da calcifilaxia é clínico14. Pacientes com DRC dialítica ou não com queixas de dores intensas (geralmente lancinante), lesões cutâneas e endurecimento do subcutâneo à palpação têm, até prova em contrário, calcifilaxia. Se submetidos à biópsia de pele, os principais achados histológicos são: calcificação de pequenos vasos, hiperplasia da íntima e trombose dos microvasos no tecido adiposo, no subcutâneo e na derme. As lesões calcificadas são compostas por cálcio e fósforo. Infiltrado inflamatório é frequentemente observado. A calcificação arteriolar, associada à destruição do endotélio e trombose leva a manifestações clínicas da calcifilaxia. Colorações específicas para evidenciar a presença de cálcio no tecido, como a coloração de Von Kossa, são importantes para complementar o diagnóstico15.

O tratamento da calcifilaxia é multidisciplinar, envolvendo equipe especializada em feridas, dermatologistas, cirurgiões plásticos, especialistas no tratamento da dor, entre outros. Mas o primeiro item é o controle da dor. O emprego de opioides pode ser necessário, associado à gabapentina, quetamina, bem como, se não houver resposta, anestesia raquidiana. Quanto ao debridamento cirúrgico, os principais objetivos seriam remover o tecido necrótico e evitar infecção secundária. Porém, as feridas são de difícil cicatrização devido ao leito isquêmico das lesões e à dor durante a manipulação. Úlceras com sinais de infecção devem ser tratadas com antibióticos de largo espectro com cobertura para Staphylococcus aureus resistentes à oxacilina, gram-negativos, anaeróbios e estreptococos16.

As principais medicações usadas no tratamento da calcifilaxia são:

– Tiossulfato de sódio: agente antioxidante, vasodilatador, podendo inibir a capacidade dos adipócitos de induzir calcificação vascular. A dose preconizada é de 25 g, diluída em 100 mL de soro fisiológico/glicosado três vezes por semana nos últimos 30 a 60 minutos da hemodiálise por aproximadamente até três meses após cicatrização das lesões. Os principais efeitos colaterais são sobrecarga hídrica, hipocalcemia, aumento do intervalo QT, hipotensão e acidose metabólica. Porém, quando administrado durante a última hora de diálise, esses efeitos são irrelevantes. As doses para pacientes em tratamento conservador, diálise peritoneal e para crianças não são padronizadas1,17.

– Bisfosfonatos: essas medicações atuariam modulando os efeitos da fosfatase alcalina nas células musculares lisas vasculares, inibindo o transporte de fósforo e com isso diminuindo a formação de cristais de fosfato de cálcio, além dos efeitos anti-inflamatórios, envolvendo macrófagos, fator de necrose tumoral, interleucinas e outras citocinas. Não há consenso sobre a dose padronizada. Uma sugestão é o uso do pamidronato de sódio na dose de 1 mg/kg diluído em soro glicosado com tempo de infusão de 2 horas. Repetir a dose após 30 dias1,18.– Oxigenoterapia hiperbárica: é um complemento justificado pelo maior aporte de oxigênio ao tecido lesionado. O mecanismo exato de cicatrização de feridas promovido por oxigenoterapia não está totalmente esclarecido. A oxigenoterapia, aparentemente, melhora a função dos fibroblastos, a angiogênese e a atividade bactericida dos neutrófilos, atenuando a infecção local19.

Finalmente, como medidas gerais, recomendamos:

1. Otimizar a dose de diálise, principalmente diante de hiperfosfatemia persistente2. Evitar balanço positivo de cálcio (concentração de cálcio no dialisato, quelantes de fósforo à base de cálcio, uso de análogos da vitamina D).3. Indicar paratireoidectomia nos pacientes com hiperparatireoidismo secundário e calcifilaxia.4. Evitar níveis de PTH persistentemente abaixo de 100 pg/mL. Nessa condição, a diminuição da remodelação óssea também diminuirá a capacidade de tamponamento do esqueleto, favorecendo o surgimento de hipercalcemia e/ou hiperfosfatemia.

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AutoresLillian Andrade da Rocha1

Murilo Catafesta das Neves2

Fabio Luiz de Menezes Montenegro3

1Universidade Federal de São Paulo, Faculdade de Medicina, Disciplina de Nefrologia, São Paulo, SP, Brasil. 2Universidade Federal de São Paulo, Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço, Departamento de Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabeça e Pescoço, São Paulo, SP, Brasil.3Universidade de São Paulo, Faculdade de Medicina, Instituto Central do Hospital das Clínicas, Divisão de Cirurgia de Cabeça e Pescoço, São Paulo, SP, Brasil.

DOI: https://doi.org/10.1590/2175-8239-JBN-2021-S112

Data de submissão: 25/05/2021.Data de aprovação: 04/06/2021.

Correspondência para:Lillian Andrade da Rocha.E-mail: [email protected]

Paratireoidectomia na doença renal crônica

Parathyroidectomy in chronic kidney disease

1. indicAções de pArAtireoidectomiA (ptX)

1.1 Pacientes com hiperparatireoidismo secundário (HPS), com nível sérico de PTH persistentemente acima de 800 pg/mL, associado a uma ou mais das seguintes condições:

1.1.1 Hipercalcemia e/ou hiperfosfate-mia refratárias ao tratamento clínico (Evidência). 1.1.3 Calcificações extraósseas (tecidos moles e/ou cardiovasculares) ou arterio-lopatia urêmica calcificante (calcifilaxia) (Evidência). 1.1.4 Doença óssea avançada, progres-siva e debilitante que não responde ao tratamento clínico (Evidência). 1.1.5 Presença de glândulas paratireoi-des volumosas ao ultrassom (volume > 1,0 cm3) (Opinião).

1.2 Pacientes com hiperparatireoidismo pós-transplante renal (HPT), quando:

1.2.1 Associado à hipercalcemia maligna (Ca total > 14 mg/dL ou Ca iônico > 1,80 mmol/L) (Evidência). 1.2.2 Associado à hipercalcemia e perda progressiva e inexplicada da função do enxerto (Evidência). 1.2.3 Hipercalcemia persistente após o primeiro ano de transplante renal.

2. AvAliAção pré-operAtóriA

2.1 Identificar as glândulas paratireoides por meio de ultrassonografia e cintilografia com sestamibi 99mTc, sempre que possível (Evidência).

2.1.1 A impossibilidade ou dificuldade na realização de exames de imagem não deve retardar o tratamento cirúrgico (Evidência).2.1.2 Em caso de falha da cirurgia inicial, recomenda-se a realização da cintilogra-fia com sestamibi 99mTc para identifica-ção de glândulas paratireoides ectópicas ou supranumerárias (Evidência).

2.2 Descartar intoxicação alumínica nos pacientes com HPS, por meio do teste à desferroxamina, conforme orientação do capítulo referente a esse tema (Evidência).

2.2.1 Nos casos de alta probabilidade dessa associação e na presença de um teste negativo ou duvidoso à desferroxa-mina, realizar biópsia óssea (Evidência).

3. tipos de ptX e monitorizAção intrAoperAtóriA

3.1 A PTX deve ser subtotal ou total com autoenxerto de tecido paratireoidiano (Evidência).

3.1.1 O autoenxerto de tecido parati-reoidiano pode ser realizado no antebra-ço ou na região pré-esternal (Opinião).

3.2 Métodos adicionais relacionados à PTX, como dosagem de PTH intraoperatório, técnica de congelação e criopreservação de tecido de paratireoide, podem ser realizados a critério do cirurgião e conforme dispo-nibilidade da instituição de tratamento. Entretanto, a sua falta não deve ser impe-ditiva para a realização da PTX (Opinião).

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4. trAtAmento dA síndrome dA fome ósseA no pós-operAtório imediAto

4.1 Dosar cálcio (Ca) sérico, preferencialmente iônico, pelo menos duas vezes ao dia até a estabilização de seus níveis e alta hospitalar (Opinião).

4.1.1 Em pacientes transplantados ou em tratamento conservador, monitorar, além do Ca, creatinina e magnésio diariamente (Opinião).

4.2 Em pacientes dialíticos, iniciar gluconato de Ca IV imediatamente após o término da PTX. As soluções disponíveis são gluconato de cálcio a 10% (90 mg de cálcio por ampola de 10 mL) e cloreto de cálcio a 10% (272 mg de cálcio por ampola de 10 mL). Utilizar 10 ampolas de gluconato de Ca a 10% (ou 3 ampolas de cloreto de Ca a 10%) diluídas em 400 mL de solução fisiológica a 0,9%, infundidas em veia periférica ca-librosa ou acesso central, na velocidade de 10 mL/h por meio de bomba de infusão contínua (ou 1mg de Ca elementar/kg/hora). Posteriormente, a velocidade de infusão deve, baseada na calcemia, ser ajustada de 10 em 10 mL/h, a cada 12 horas, visando manter o Ca sérico ≥ 7,5 mg/dL ou Ca iônico ≥ 1,0 mmol/L (Opinião).

4.2.1 Fazer uma dose suplementar de gluconato de Ca (uma ampola de gluconato de Ca a 10% IV, diluída em 50 mL de glicose a 5%, em 10-20 mi-nutos) sempre que o Ca sérico estiver < 7,5 mg/dL (< 1,0 mmol/L) ou o paciente apresentar sintomas de hipocalcemia (Opinião). 4.2.2 Pacientes transplantados podem mais raramen-te necessitar de reposição endovenosa de Ca, seja em infusão contínua ou apenas como suplementar (descrita anteriormente), caso haja sintomas de hipocalcemia e/ou se o Ca sérico estiver < 7,5 mg/dL (< 1,0 mmol/L).

4.3 Em pacientes dialíticos, iniciar carbonato de Ca em pó ou comprimido, na dose inicial de 5-15 g (15g = 1 colher de sopa bem cheia), 2 ou 3 vezes ao dia, após a liberação da dieta, longe das refeições. Em pacientes transplantados renais, a reposição oral deve ser iniciada após normalização da hipercalcemia, na dose de 1 g, 2 ou 3 vezes ao dia (Opinião).

4.4 Iniciar calcitriol oral na dose de 2,5 µg/dia (em pacientes dialíticos) ou 0,75 µg/dia (em pacientes trans-plantados), fracionada em doses concomitantes ao uso de carbonato de Ca (Opinião).

4.5 Após o segundo dia de pós-operatório, as doses de carbonato de Ca e calcitriol devem ser ajustadas diaria-mente, de acordo com o Ca sérico, visando à suspensão da infusão de gluconato de Ca o mais precocemente possível (Opinião).

4.6 Em pacientes transplantados renais, iniciar hidrata-ção venosa abundante com solução fisiológica a 0,9%, na dose de 2-3L ao dia. Esse procedimento pode ser suspenso após restabelecimento da ingestão hídrica suficiente, com a função renal estabilizada. 4.7 Em pacientes transplantados ou em tratamento conservador, iniciar reposição de magnésio no caso de hipomagnesemia associada a hipocalcemia (Opinião).

4.7.1 Utilizar sulfato de magnésio 10%, 1-2 am-polas, diluídas em solução glicosada a 5%, por via endovenosa, em 1 hora, se o magnésio estiver < 1,2 mg/dL (Opinião). 4.7.2 A reposição oral deve ser mantida até a nor-malização da hipocalcemia e da hipomagnesemia (Opinião).

4.8 Suspender o uso de quelantes de fósforo e calcimi-méticos. Evitar o uso de diuréticos de alça nos pacientes transplantados (Opinião).

4.9 Após a PTX, para auxiliar o manejo da hipocalcemia durante a fome óssea, usar dialisato com concentração de Ca de 3,5 mEq/L. A hemodiálise deve ser realizada sem heparina nos primeiros 3 dias após a PTX (Opinião).

4.10 Realizar ao menos uma dosagem de PTH durante a internação, preferencialmente no 1º pós-operatório (Opinião).

4.11 Em pacientes dialíticos, dosar potássio duas vezes ao dia, durante as primeiras 24 horas subsequentes à PTX, e depois diariamente (Opinião).

5. cuidAdos no pós-operAtório tArdio

5.1 Monitorar Ca e P séricos semanalmente, nas primei-ras 4 semanas, após a alta hospitalar, e quinzenalmente até o término da fome óssea (Opinião).

5.2 Monitorar Ca, P, fosfatase alcalina, PTH e 25OH vitamina D a cada 3 meses no primeiro ano, após o término da fome óssea. Nos anos subsequentes, a

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Paratireoidectomia na DRC.

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monitoração deve ser realizada no mínimo a cada 6 meses em pacientes dialíticos, e anualmente em pacientes transplantados com função renal estável (Opinião).

5.2.1 Em pacientes dialíticos, retornar o uso de quelantes de fósforo no caso de hiperfosfatemia (Evidência). 5.2.2 Repor colecalciferol no caso de hipovitami-nose D conforme capítulo relacionado ao tema. (Evidência).

rAcionAl

O HPS é uma complicação frequente em pacientes com DRC e requer monitoração e medidas de prevenção e tratamento enérgicos. Na falência do tratamento clínico, a PTX é o tratamento cirúrgico seguro, com baixas taxas de complicações e que reduz morbimortalidade em pacientes com hiperparatiroidismo grave1-3.

Os métodos de imagem para a localização das glândulas paratireoides, na maioria das vezes, são incapazes de identificar todas as glândulas hiperfuncionantes4-6. A ultrassonografia e a cintilografia de paratireoides são consideradas métodos complementares, e a dificuldade na realização não deve retardar o tratamento cirúrgico, pois equipes preparadas conseguem atingir sucesso cirúrgico na maioria dos casos5. Os exames de imagem são particularmente importantes na localização de glândulas ectópicas, que ocorrem apenas em cerca de 2,5% dos pacientes5, ou nos casos de reabordagem por recidivas ou persistências, aumentando as taxas de resolução cirúrgica e diminuindo índices de complicações6.

No preparo pré-operatório, a intoxicação por alumínio deve ser afastada, pois esse metal se deposita na frente de mineralização óssea, impedindo o completo remodelamento ósseo que se segue à PTX. O teste à desferroxamina (DFO) demonstrou alta sensibilidade e especificidade7, reservando a biópsia óssea para diagnósticos duvidosos8.

São dois os tipos de PTX mais frequentemente realizadas: subtotal e total com autoenxerto de tecido paratireoideano. Na PTX subtotal, geralmente o cirurgião escolhe como glândula remanescente aquela de menor tamanho e/ou de melhor aspecto macroscópico, deixando-a inteira ou efetuando sua ressecção parcial, que normalmente é identificada com fio não reabsorvível para facilitar reintervenções em caso de recidiva. Na PTX total com autoenxerto, todas as quatro glândulas são removidas e uma parte da glândula de melhor aspecto macroscópico é seccionada e enxertada em leito

muscular, sendo os sítios mais comuns o antebraço e a região pré-esternal9-12.

Estudos mostram que ambas as técnicas são eficientes no controle do HPT. A escolha entre as técnicas deve levar em consideração aspectos clínicos e cirúrgicos, como grau de alteração das glândulas paratireoidianas, possibilidade de transplante renal, entre outros9-14. A PTX subtotal apresenta como vantagens menor taxa de hipoparatireoidismo grave logo após a cirurgia, em função da glândula remanescente apresentar função imediata, além de menor necessidade de reposição de cálcio e calcitriol no pós-operatório. No entanto, estudos observaram maior taxa de recidiva do HPT e a re-exploração está mais relacionada a complicações e morbidades cirúrgicas9. A PTX total com autoenxerto tem como vantagens a completa remoção de todas as glândulas do pescoço e menor taxa de recidiva que, quando ocorre, é, na maioria das vezes, por hiperplasia na topografia do enxerto, cuja re-exploração cirúrgica é mais simples e com menos complicações. As desvantagens dessa técnica é a elevada taxa de hipoparatireoidismo pós-cirúrgico e a labilidade de tempo relacionada ao funcionamento do enxerto, necessitando de reposição de maiores quantidades de cálcio e calcitriol no pós-operatório10.

A dosagem de PTH intraoperatório tem por objetivo confirmar a remoção de todas as glândulas paratireoides hiperfuncionantes (PTX total com autoenxerto) ou redução adequada da massa hiperfuncional (PTX subtotal), sendo possível devido à meia-vida curta do PTH intacto15-16. Um decaimento acima de 70% entre os valores coletados no início da cirurgia e após a remoção das glândulas prediz sucesso cirúrgico da maior parte dos pacientes, com boa correlação com os valores do PTH a longo prazo16. Apesar de eficiente, pode aumentar o tempo cirúrgico e poucas vezes tem a capacidade de alterar a conduta cirúrgica, além de ser pouco disponível no Brasil5. Uma alternativa útil é a dosagem do PTH nos primeiros dias após a PTX, pois níveis ainda elevados de PTH pressupõem a existência de tecido paratireoidiano residual significativo16.

A congelação intraoperatória é a melhor forma de confirmar se todos os tecidos removidos são efetivamente de origem paratireoidiana. Se indisponível, pode-se ampliar a operação com tireoidectomia parcial e timectomia, caso suspeite-se de que uma glândula não foi encontrada17.

A técnica auxiliar de criopreservação de tecido de paratireoide para uma possível utilização futura

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Paratireoidectomia na DRC.

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em casos de hipoparatireoidismo definitivo foi mais empregada no passado, com taxas de sucesso variáveis. Exige infraestrutura técnica com requisitos de banco de tecidos18. Por esse motivo, e por ser necessária numa minoria dos pacientes, sua realização foi descontinuada na maioria dos centros do Brasil5.

Após a PTX bem-sucedida, segue um período conhecido como “síndrome da fome óssea”, que ocorre geralmente nos primeiros dias de pós-operatório, mas que também pode ter início tardiamente, e dura até meses. As principais características dessa fase são hipocalcemia, hipofosfatemia e elevação da fosfatase alcalina10,19-21. Uma elevada fosfatase alcalina pré-operatória é o principal preditor da hipocalcemia mais acentuada na “fome óssea”19. Nessa fase, uma grande reposição de Ca, oral e endovenoso, e de calcitriol oral se faz necessária, e deve ser iniciada nas primeiras horas após a PTX. É importante atentar-se para o risco de flebite e necrose se ocorrer extravasamento da solução quando administrada em veia periférica, e relatos de acidose hiperclorêmica com o uso do cloreto de cálcio21.

Durante o período de “fome óssea”, atenção especial deve ser dada às dosagens do potássio sérico, pois um significativo percentual desses pacientes desenvolve hipercalemia no pós-operatório imediato, inclusive com necessidade de diálise emergencial. A causa da hipercalemia pós-PTX é controversa, podendo ser atribuída à maciça apoptose de osteoclastos e ao balanço eletrolítico. A hipocalcemia, consequente à queda abrupta do PTH, promove o influxo de sódio (Na) para as células musculares esqueléticas por um mecanismo de troca entre Na-Ca na membrana. A seguir, a entrada do sódio intracelular ativa a bomba Na/K-ATPase, que promove o efluxo de potássio. O potássio pré-operatório acima de 4,4 mEq/L é um preditor de hipercalemia no pós-operatório imediato22. Recomenda-se que pacientes dialíticos façam uma diálise nas 24 horas que antecedem a PTX, além de restrição dietética de potássio no período pré-cirúrgico.

Alguns pacientes, principalmente aqueles com DRC pré-dialítica ou transplantados, desenvolvem hipomagnesemia, que muitas vezes agrava a hipocalcemia sustentada no pós-operatório. A correção da hipomagnesemia é seguida por melhora da hipocalcemia. A reposição de magnésio é feita com sulfato de magnésio intravenoso ou sais de magnésio por via oral, até que os níveis voltem à normalidade23.

A hipofosfatemia que se segue à PTX ocorre devido à deposição de fósforo associado ao cálcio na matriz de

mineralização durante o processo de formação óssea. A reposição endovenosa de fósforo deve ser evitada, pois leva à precipitação com o cálcio. Exceção feita no caso de hipofosfatemia grave e sintomática, em que o nível sérico de P encontra-se abaixo de 1,0 mg/dL24.

Em pacientes transplantados renais, a função renal após a PTX pode manter-se estável ou se alterar, de forma transitória ou definitiva25-28. A causa ainda não foi claramente esclarecida e ocorre também em pacientes com HPT primário26, podendo estar relacionada ao efeito hemodinâmico do cálcio e do PTH sobre a vascularização renal27. Lesões tubulares prévias e valores mais altos de PTH podem ter relação com piora da taxa de filtração glomerular após a PTX28. Entretanto, é claro que o HPT persistente após o transplante deteriora a função do enxerto e aumenta o risco de perda do enxerto29, além da piora da massa óssea e possível implicação na progressão de calcificação. A PTX realizada antes do transplante renal tem melhores resultados do que se for realizada após o transplante renal, minimizando a hipercalcemia que se instala após o transplante renal, decorrente do HPT persistente29.

Após a alta hospitalar, é essencial a monitoração frequente dos parâmetros bioquímicos e hormonais relacionados ao metabolismo ósseo, para orientar os ajustes da posologia do Ca oral e do calcitriol. A necessidade da mudança do Ca oral da forma de suplemento para a forma quelante, ou mesmo uma associação de ambas, deve ser sempre considerada, caso ocorra hiperfosfatemia, que deve abranger restrição dietética, utilização de quelantes isentos de Ca, caso necessário, e readequação da dose de diálise em paralelo. Essa monitoração visa prevenir recidivas, agir precocemente caso ocorra persistência do HPS ou mesmo hipoparatireoidismo e suas consequências1,30.

Consideramos sucesso terapêutico do tratamento cirúrgico quando os valores de PTH caem para a faixa-alvo nos pacientes dialíticos (2 a 9 vezes o valor de referência do método)1 e há normalização da calcemia nos pacientes transplantados com queda do PTH > 50% do valor basal11. Para os pacientes transplantados renais, a faixa de PTH ideal é variável, sempre devendo ser considerada a taxa de filtração glomerular.

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dirEtrizEs | GuidElinEs

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DOI: https://doi.org/10.1590/2175-8239-JBN-2021-S113

Data de submissão: 24/05/2021.Data de aprovação: 03/06/2021.

Correspondência para:Melani R. Custódio.E-mail: [email protected]

AutoresCarolina Lara Neves1,2

Igor Dernizate B. Marques3

Melani Ribeiro Custódio4

1Universidade Federal da Bahia, Hospital das Clínicas, Salvador, BA, Brasil. 2Hospital Ana Nery, Salvador, BA, Brasil. 3Universidade Federal do Piauí, Hospital Universitário, Teresina, PI, Brasil.4Universidade de São Paulo, SP, Brasil.

1. freQuênciA de AvAliAção dAs AnormAlidAdes bioQuímicAs e HormonAis

1.1 Na avaliação pré-TxR, recomenda--se avaliar o perfil mineral e ósseo [cálcio (Ca), fósforo (P), fosfatase alcalina (FA), paratormônio (PTH) e 25-hidroxivitamina (VitD)], sendo que nos 3 primeiros meses pós-TxR os níveis séricos de cálcio e fósforo devem ser monitorados semanalmente, ou em menor frequência, de acordo com a evolução clínica (Opinião).

1.2 No período de 3-12 meses após o TxR, a frequência de avaliação dos exames la-boratoriais dependerá da magnitude das alterações bioquímicas e das terapêuticas estabelecidas (Opinião).

1.3 No período acima de 12 meses após o TxR, a frequência de avaliação dependerá da função do enxerto renal (seguir as re-comendações para os estágios da DRC) e da estabilização das alterações bioquímicas detectadas anteriormente (Opinião).

2. trAtAmento dAs AnormAlidAdes bioQuímicAs e HormonAis

2.1 O tratamento do hiperparatireoidismo após o transplante renal ou HPT persistente (HPTp) deve levar em conta os níveis séricos de Ca (Evidência).

2.1.1 Se hipercalcemia leve ou mode-rada (CaT < 14 mg/dL ou Cai < 1,80 mmol/L), o tratamento deverá ser feito com cinacalcete ou paratireoidectomia (PTX), caso haja falha no tratamento clínico (Evidência).

2.1.2 Se hipercalcemia grave (CaT > 14 mg/dL ou Cai > 1,80 mmol/L), o tratamento deverá ser feito por PTX e, até sua realização, com cinacalcete e/ou agentes antirreabsortivos (Evidência).

2.1.3 Se normocalcemia, o tratamento do HPTp deverá seguir as mesmas reco-mendações para os pacientes com DRC E3a-5D (Opinião).

2.1.4 O tipo de PTX no tratamento do HPTp deverá ser, preferencialmente, a PTX subtotal (Opinião).

2.2 A suplementação de P está indicada para os pacientes que apresentem hipofos-fatemia grave e sintomática (P < 1,5 mg/dL) (Evidência).

2.3 A suplementação de vitamina D deve seguir as mesmas recomendações para pa-cientes com DRC (Opinião).

3. diAgnóstico e trAtAmento dA osteopeniA/osteoporose pós-tXr

3.1 A densitometria óssea (DXA), associada ou não ao FRAX, é o método de escolha para avaliação da massa óssea e do risco de fratura após o TxR (Opinião).

3.2 A biópsia óssea deve ser considerada antes de iniciar o tratamento com agentes antirreabsortivos, para pacientes com TFGe < 30 mL/min/1.73m2 (Opinião).

3.3 A escolha do tratamento deve considerar a presença das anormalidades bioquímicas e hormonais dos DMO-DRC (Evidência).

Distúrbio mineral e ósseo após transplante renal (TxR)

Mineral and bone disorder after kidney transplantation (KTx)

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Doença óssea pós-Tx renal

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3.4 Para pacientes no 1o ano após o TxR, com baixa massa óssea e TFGe > 30 mL/min/1,73 m2, o tratamento com vitamina D, calcitriol e/ou agentes antirreabsortivos deve ser considerado (Evidência).

3.5 Para pacientes com DRC E4T–E5T com baixa massa óssea, é sugerido o mesmo tratamento que para pacientes com DRC E4-E5 não dialíticos.

3.6 Para todos os pacientes pós-TxR, com baixa massa óssea, a prática de atividade física e a interrupção do tabagismo e do abuso no consumo de álcool devem ser recomendadas.

rAcionAl

Os distúrbios do metabolismo mineral (DMO) são prevalentes nos primeiros 3 meses pós-TxR, e algumas alterações metabólicas persistem como níveis elevados de PTH e/ou hipercalcemia, caracterizando o HPTp1-4. A hipofosfatemia ocorre logo após o TxR em 50% dos pacientes, ocasionada pelo restabelecimento da função de filtração glomerular e pelos níveis séricos elevados de PTH e FGF23, que acarretam aumento da fosfatúria. A hipofosfatemia prolongada, P sérico < 2,4 mg/dL, pode levar a distúrbios na mineralização óssea. Entretanto, a reposição de fósforo deve ser evitada, pois colabora para elevar os níveis séricos do PTH, sendo recomendada apenas em casos de hipofosfatemia grave e sintomática (P sérico < 1,5 mg/dL)1,5,6.

A presença de hipercalcemia varia de 11% a 31%, sendo que alguns estudos mostram incidência de até 50%, dependendo da gravidade do HPTS no momento do TxR e tempo em diálise1,2,3. A principal etiologia da hipercalcemia é o HPTp, visto que, com o retorno da função renal, há uma melhora da resistência óssea à ação PTH, aumento da síntese de calcitriol, aumento da absorção intestinal de Ca e da reabsorção tubular distal de Ca4,7. Além disso, outros fatores colaboram para a presença da hipercalcemia, como a reabsorção de calcificações vasculares e ectópicas, imobilidade prolongada no pós-operatório e a suspensão abrupta do cinacalcete pós-TxR, que, associado a níveis elevados de PTH, podem levar a severa hipercalcemia. No período tardio do TxR, episódios de hipercalcemia devem ser investigados para afastar neoplasias ou graves infecções sistêmicas. As complicações associadas à hipercalcemia são a presença de calcificações túbulo-intersticiais (nefrocalcinose), a associação com a nefropatia crônica do enxerto e a exacerbação da calcificação da aorta7,8,9.

O tratamento da hipercalcemia leve a moderada (Cai 1,40 a 1,80 mmol/L) inclui suspensão de suplementos de Ca, uso de tiazídicos e, frequentemente, uso de cinacalcete, desde que haja uma resposta satisfatória a doses baixas da medicação (30-60 mg); caso contrário, recomenda-se PTX subtotal. O tratamento da hipercalcemia grave (Cai > 1,80 mmol/L), além das medidas citadas, recomenda-se hidratação venosa com soluções cristaloides, uso de diuréticos de alça, bisfosfonato de curta duração, como o pamidronato 60-90 mg/dose a cada 1-3 meses e/ou cinacalcete, enquanto aguarda PTX.

Os níveis séricos de PTH apresentam uma queda rápida entre 3-6 meses e se estabilizam em 6-12 meses após o TxR e, para estabelecer sua normalidade ou não, é necessário que se faça sempre um paralelo com a filtração glomerular do momento. A prevalência do HPTp varia de 25-80% entre os estudos, dependendo do nível sérico de PTH considerado na faixa de normalidade/função renal, visto que não há uma concordância na literatura sobre o PTH ideal pós-TxR. A maioria dos autores considera aceitável uma variação dos níveis séricos do PTH entre 100-150 pg/mL para pacientes com filtração glomerular ≥ 30 mL/min1,10,11,12.

O HPTp pode estar associado ou não à hipercalcemia, como nos casos de perda importante da função do enxerto, equivalente a DRC nos estágios 3-5. O tratamento deve ser iniciado com cinacalcete e, nos casos de insucesso ou HPTp grave, indicar PTX subtotal.

Há uma lacuna com relação a estudos randomizados no pós-transplante que mostram, além do controle da calcemia e PTH, a melhora da massa óssea, da função do enxerto, redução de fratura, como também do uso de cinacalcete versus PTX.

Uma revisão sistemática/meta-análise publicada em 2012 relata que a maioria dos estudos, usando o cinacalcete para o tratamento do HPTp e hipercalcemia, não foi randomizada, porém apresentou bom controle do Ca e do PTH13. Dois estudos clínicos com uma pequena série de casos mostraram benefício do uso do cinacalcete no controle da hipercalcemia, melhora da densidade mineral óssea do rádio e do quadril14,15. Por outro lado, quatro estudos que compararam o uso de cinacalcete versus PTX em pacientes com HPTp mostraram que os pacientes submetidos à PTX apresentaram melhor controle da calcemia e dos níveis de PTH16,17,18,19.

A PTX subtotal parece ser o tratamento mais efetivo e eficaz da hipercalcemia associada ao HPTp. Embora possa ocorrer discreta piora da função renal após o

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procedimento, geralmente é transitória e não diminui a sobrevida do enxerto20,21. Alguns autores sugerem que, quando possível, a indicação cirúrgica deve ser feita após o primeiro ano do TxR, visto que o risco de piora da função renal é menor, embora haja divergências com relação a essa programação22,23. O HPTp está associado à piora da função do enxerto11,24, ao aumento do risco de fraturas25,26 e à mortalidade27. Considerando as complicações causadas pelo HPTp e hipercalcemia, recomenda-se, quando possível, realizar PTX antes do TxR13,28.

Atualmente, a expectativa de vida dos pacientes e do enxerto renal tem aumentado significativamente. Dessa forma, a prevenção de complicações é importante, como a doença óssea, que leva a dores difusas, fraturas, deformidades e limitações. Sabe-se que, mesmo após um TxR bem-sucedido, além do HPTp ou outra doença óssea, o paciente também pode cursar com osteopenia/osteoporose desenvolvida antes ou após o transplante. A associação dessas alterações ósseas metabólicas aumenta o risco de fraturas, favorece o aparecimento precoce de hipercalcemia e hipofosfatemia e, tardiamente, a rejeição aguda e mortalidade12. Por essa razão, como dito anteriormente, é recomendado que o controle da doença óssea dos pacientes ocorra antes do TxR, seja com medicação ou PTX subtotal.

A perda de massa óssea anterior ao TxR (comprovada pela DXA) ocorre especialmente em pacientes cuja etiologia da DRC demanda o uso prolongado de corticoides. Após o TxR, a perda óssea ocorre mais em coluna lombar, decorrente da ação dos imunossupressores, mas cada vez menos significativa com os novos esquemas29,30. Entretanto, persistem os fatores de risco, como os observados na população geral: idade, sexo feminino, sedentarismo, estado nutricional inadequado, uso crônico de corticoides, fratura prévia e diabete mellitus.

O FRAX é uma ferramenta que se utiliza associada à DXA para avaliar riscos de fratura. Apesar de não ser específica para pacientes com DRC, o FRAX foi reconhecido e validado também para essa população, fornecendo informações sobre o risco de fratura de quadril em 10 anos31. Outro exame que complementa os dados fornecidos pela DXA (quantidade de massa óssea) é a tomografia computadorizada periférica de alta resolução (HR-pQCT), que avalia a qualidade do tecido ósseo32. Infelizmente, a realização do HR-pQCT está restrita a poucos centros diagnósticos, não sendo usado de rotina.

Na prática clínica, a conduta sugerida para o tratamento de osteoporose nos pacientes após o TxR deve ser pautada no controle das alterações metabólicas existentes e na instituição de medidas gerais, tais como mudança de hábitos e estilo de vida, introdução de exercícios físicos, abandono do tabagismo, moderação no consumo de álcool, dentre outras33. Essas medidas têm como objetivos estimular o aumento da massa óssea e a melhora do equilíbrio, evitando quedas e fraturas, e assim, melhorando a qualidade de vida. O tratamento medicamentoso para a osteoporose deve ser individualizado. Na população geral, esse tratamento é bem estabelecido, com diversas drogas disponíveis capazes de diminuir a perda e/ou estimular a formação da massa óssea, reduzindo a incidência de fraturas33. Entretanto, o uso dessas drogas em pacientes após o TxR, com filtração glomerular acima de 30 mL/min, apresenta algumas particularidades:

vitAminA d

A incidência de hipovitaminose D em pacientes após TxR é em torno de 50%. A reposição de vitamina D é importante para a redução da perda de massa óssea, mas está contraindicada na presença de hipercalcemia33.

bisfosfonAtos

Os bisfosfonatos são muito usados, por sua eficácia e baixo custo, em pacientes na população geral e em pacientes transplantados. O uso preventivo e generalizado dos bisfosfonatos, na perda de massa óssea logo após o TxR, tem sido questionado mesmo com estudos mostrando que essa medicação preserva a massa óssea, sem interferir nos níveis de PTH34,35. Entretanto, como comentado acima, a perda de massa óssea no esqueleto central não ocorre mais de forma tão significativa como anteriormente36 devido aos novos esquemas imunossupressores, baixas taxas de rejeição aguda, menor uso de glicocorticoides e uso generalizado de vitamina D. Além disso, há estudos mostrando que o uso dessa medicação não reduz os riscos de fratura nessa população36,37.

Os bisfosfonatos inibem a função osteoclástica, e sem monitorização cuidadosa podem causar um desacoplamento entre a formação e a reabsorção óssea, induzindo o desenvolvimento de doença óssea de baixa remodelação (adinâmica) ou defeito de mineralização. Apesar de os níveis séricos de PTH e outros marcadores ósseos não refletirem a histologia óssea, os pacientes

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com suspeita ou diagnóstico de doença óssea adinâmica não devem receber bisfosfonatos. Recentemente, alguns estudos demonstraram que os bisfosfonatos não induzem doença óssea adinâmica, como mostrado em publicações anteriores38,39,40, mas sua indicação continua controversa em pacientes TxR com filtração glomerular menor do que 30 mL/min/1,73m², semelhantes aos pacientes em DRC estágios 4, 5 e 5D1.

Estudo de Marques e col., utilizando HR-pQCT e biópsia óssea, demonstrou que o TxR induz a uma perda da conectividade do tecido ósseo, principalmente do esqueleto periférico, onde ocorre a maioria das fraturas41. Esse fato justifica a fratura em pacientes com DXA dentro da normalidade, demonstrando que as alterações ósseas ocorrem na sua microarquitetura. Portanto, os bisfosfonatos devem ser considerados para pacientes com elevado risco de fraturas, evidenciado pela perda de massa óssea, principalmente nesses sítios.

denosumAbe

O denosumabe aumenta a massa óssea principalmente na coluna lombar, mas também tem impacto positivo no colo de fêmur. Essa diferença observada entre os dois sítios é justificada pela maior ação do denosumabe no osso trabecular, que é mais predominante na coluna lombar. Um estudo comparando a eficácia do denosumabe e dos bisfosfonatos mostrou que a massa óssea aumentou na coluna lombar e colo do fêmur com o tratamento de ambas as drogas, predominando esse aumento no grupo denosumabe42.

Mecanismos que justificam essas diferenças:

1. Efeito inibidor: Os bisfosfonatos são absorvidos pelo osteoclasto maduro, e dessa forma inibem a ação reabsortiva dessa célula. Por outro lado, a ação do denosumabe é mais efetiva na redução da reabsorção óssea, por prevenir a maturação, ativação e sobrevida dos osteoclastos.

2. Eficácia antifratura: O denosumabe tem impacto maior no osso cortical, visto que, além da ação sobre a massa óssea, melhora os parâmetros da microarquitetura, evidenciada por estudo que utilizou a HR-pQCT43. Pela sua ação, alterando a microarquitetura óssea, o denosumabe promove inibição mais completa da reabsorção óssea e redução do risco de fratura, quando comparado aos bisfosfonatos.

O uso do denosumabe tem como efeito colateral a hipocalcemia, que pode ocorrer mesmo com níveis

estáveis de PTH, podendo ser prevenida e/ou corrigida com uso concomitante de calcitriol44,45. Apesar disso, é uma droga segura e eficaz no tratamento de osteoporose dos pacientes transplantados renais, podendo ser utilizada em quaisquer dos estágios da disfunção do enxerto.

outrAs terApiAs medicAmentosAs

O uso do hormônio paratireoidiano recombinante humano, o teriparatide, não apresenta dados consistentes no tratamento da osteoporose pós TxR. Cejka e col. mostraram que, após 6 meses de uso do teriparatide, não houve melhora na massa, histologia ou marcadores de turnover ósseos, com relação ao grupo-controle46. Provavelmente, tenha indicação em alguns casos de hipoparatireoidismo persistente que podem ocorrer em pacientes transplantados submetidos a PTX.

Em relação à reposição hormonal da paciente transplantada, não há estudos consistentes que indiquem a melhor terapia com relação à eficácia, segurança e às doses das drogas já disponíveis. Menopausa precoce ocorre em mulheres em todos os estágios da DRC e estudos clínicos são necessários para definir a melhor terapia e o impacto da DRC na menopausa47.

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dirEtrizEs | GuidElinEs

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DOI: https://doi.org/10.1590/2175-8239-JBN-2021-S114

Data de submissão: 29/06/2021.Data de aprovação: 09/07/2021.

Correspondência para:Leonardo Gonçalves Bedram.E-mail: [email protected]

AutoresAna Lúcia Cardoso Santos Abreu1

Emília Maria Dantas Soeiro2,3

Leonardo Gonçalves Bedram1

Maria Cristina de Andrade1

Renata Lopes1

1Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil. 2Universidade Federal de Pernambuco, Recife, PE, Brasil.3Instituto de Medicina Integral Professor Fernando Figueira – IMIP, Recife, PE, Brasil.

1. diAgnóstico dos distúrbios minerAl e ósseo dA doençA renAl crônicA (dmo-drc)

1.1 avaliação clínica

1.1.1 Em crianças com DRC, realizar história clínica e exame físico procuran-do alterações dos DMO-DRC (Opinião).

1.1.2 A frequência da avaliação de-pende da idade do paciente, das altera-ções encontradas e do estágio da DRC (Opinião).

rAcionAl

Considerando a alta prevalência de deformi-dades ósseas, de baixa estatura e de fratura nas crianças com DRC, que nem sempre são relatadas, é importante questionar na anamnese e avaliar essas alterações no exame físico1.

1.2 avaliação das altEraçõEs bioquímicas

1.2.1 Recomendamos a avaliação dos níveis séricos de cálcio (Ca), fósforo (P), fosfatase alcalina total (FA), para-tormônio-intacto (PTH), bicarbonato (HCO3) e 25(OH)vitamina D em todas as crianças e todos os adolescentes com DRC E2-5D (Evidência).

1.2.2 A frequência da monitorização deve ser baseada na presença e na mag-nitude das alterações bioquímicas, na velocidade de progressão da DRC, de acordo com o tratamento da DMO-DRC, com o uso de hormônio de cres-cimento ou transplante renal (Opinião).

1.2.3 A pacientes com DRC E2-5D, recomendamos que as decisões terapêuti-cas sejam baseadas nas tendências, e não somente em um único valor laboratorial (Evidência).

1.2.4 Em pacientes com DRC E2-5D, os níveis de Ca e P devem ser mantidos dentro dos limites da normalidade para idade (Evidência).

1.2.5 Em pacientes com DRC E5D, re-comendamos a manutenção dos níveis de PTH na faixa de 3 a 5 vezes o limite superior da normalidade (Opinião).

1.2.6 Em pacientes com DRC E2-5D, o nível sérico de HCO3

- deve ser mantido entre 22 e 26 mEq/L (Opinião).

1.2.7 Em pacientes com DRC E2-5D, os níveis de 25(OH)vitamina D devem ser mantidos acima de 30 ng/mL (Opinião).

rAcionAl

Durante o período da infância e da ado-lescência, ocorre um aumento significativo da massa óssea, em torno de 80%, sendo maior até o 3º ano e diminuindo até o início da puberdade, quando novamente se ele-va e o indivíduo alcança o pico de massa óssea entre os 21 e 25 anos2,3. O aumento progressivo da massa óssea é causado pelo estado anabólico característico dessa faixa etária, porém doenças crônicas como a DRC podem comprometer esse padrão com a redução da massa óssea final. Na popula-ção pediátrica, alterações do metabolismo ósseo podem ocorrer precocemente, já nos estágios iniciais da DRC, como dores ós-seas, déficit de crescimento e evoluir com

Diretrizes brasileiras dos distúrbios do metabolismo mineral e ósseo na doença renal crônica da criança e do adolescente

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DMO-DRC no paciente pediátrico

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deformidades ósseas e fraturas4,5. Dessa forma, é im-portante avaliar o metabolismo ósseo dessas crianças e adolescentes por meio das dosagens séricas de Ca, P, FA, PTH e 25(OH)vitamina D. Importante observar que os valores séricos de Ca e P sofrem variações de acordo com a idade (Tabela 1)5. O nível sérico da FA sofre influência de diversos fatores, entre eles a idade e o sexo, elevando-se conforme o crescimento ósseo e a puberdade. Ela também se difere entre alguns ensaios laboratoriais disponíveis comercialmente (Tabela 2). A FA expressa atividade osteoblástica e, apesar da fração óssea ser mais fidedigna, devido ao seu alto custo, usamos a fosfatase alcalina total6-9.

Os níveis séricos do PTH podem se elevar desde o estágio 2, aumentando progressivamente à medida que a função renal deteriora, com o objetivo de manter os níveis de Ca e P em uma faixa adequada10,11. Os valores ideais de PTH no paciente com DRC, tanto para adulto quanto para criança, ainda são um desafio, principalmente devido à variabilidade dos resultados obtidos por diferentes ensaios de PTH.

O KDIGO de 2017 sugere níveis de PTH entre 2 a 9 vezes o limite superior normal para crianças em diálise, o que corresponde a uma faixa-alvo de 120-540 pg/mL11,12. Por outro lado, o Grupo de Pesquisa Europeu em Diálise Pediátrica mostrou que a doença de alta remodelação pode ocorrer com níveis mais baixos de PTH do que as diretrizes atuais sugerem13. Reiteram as recomendações de 2006 e sugerem manter os níveis de PTH em até 2 a 3 vezes o limite superior normal em crianças em diálise (120-180 pg/mL). Atualmente, alguns autores sugerem para crianças com DRC estágios 2-3, níveis de PTH 1 a 2 vezes o limite superior da normalidade, e para crianças em estágios 4-5D, valores 1,7 a 5 vezes o limite da normalidade. Consideram que o aumento do PTH seria uma resposta adaptativa à diminuição da função renal nesses pacientes, evitando a hiperfosfatemia, hipocalcemia e a deficiência de calcitriol14. Recentemente, um estudo realizado no Brasil, com biópsias ósseas de 42 crianças e adolescentes em diálise, mostrou que níveis de PTH menores que 2 vezes o valor normal para a idade estavam associados à baixa remodelação óssea15.

tAbelA 1 valorEs normais dE ca iônico, ca total E fósforo conformE a idadE

Faixa etária Ca iônico (mmol/L) Ca total (mg/dL) P (mg/dL)

0–5 meses 1,22 – 1,40 8,7 – 11,3 5,2 – 8,4

6–12 meses 1,20 – 1,40 8,7 – 11,0 5,0 – 7,8

1–5 anos 1,22 – 1,32 9,4 – 10,8 4,5 – 6,5

6–12 anos 1,15 – 1,32 9,4 – 10,3 3,6 – 5,8

13–20 anos 1,12 – 1,30 8,8 – 10,2 2,3 – 4,5

Fonte: Adaptado da referência 5.

tAbelA 2 valorEs dE rEfErência dE fosfatasE alcalina total conformE idadE, sEXo E mEtodoloGia

Faixa etária

Fosfatase alcalina

Roche Cobas Siemens Vista Beckman Coulter Ortho Vitros

F M F M F M F M

0–14 dias 83 - 248 83 - 248 81,5 - 248,7 81,5 - 248,7 77 – 237 77 - 237 91 - 256 91 - 256

15 dias – 1 ano 122 - 469 122 -469 121,7 - 472,6 121,7 - 472,6 116 - 450 116 - 450 131 - 476 131 - 476

1–10 anos 142 - 335 142 - 335 141,8- 336,4 141,8 - 336,4 135 – 320 135 - 320 151 - 342 151 - 342

10–13 anos 129 - 417 129 - 417 128,1-419,6 128,1 - 419,6 122 – 400 122 - 400 137 - 424 137 - 424

13–15 anos 57 - 254 116 - 468 55,5 - 255,2 114,9 - 471,3 52 - 243 109 - 449 66 - 263 124 - 474

15–17 anos 50 - 117 82 - 331 48,7 - 116,3 80,9 - 333,2 46 - 110 77 -317 59 - 126 91 - 339

17–19 anos 45 - 87 55 - 149 43,1 - 86,1 53,2 - 149,1 41 - 82 50 – 142 54 – 96 64 - 158

Fonte: Referência 6. * ensaio laboratorial ** F = sexo feminino; M = sexo masculino

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Em uma análise prospectiva, o estudo Chronic Kidney Disease in Children (CKiD) demonstrou que a prevalência de acidose metabólica se correlacionou positivamente com estágios da DRC 2-5D16. Os níveis de bicarbonato sérico dos pacientes < 18 mEq/L comparados com > 22 mEq/L estão associados à maior progressão da DRC, baixa estatura e maior mortalidade17, 18. Por outro lado, níveis de bicarbonato sérico > 32 mEq/L também aumentam a mortalidade17, portanto, recomenda-se cautela quanto à alcalinização rápida ou excessiva, que pode predispor à hipocalemia, ao prolongamento do intervalo QT e à arritmia cardíaca19. Assim, sugerimos manter níveis de bicarbonato sérico entre 22 e 26 mEq/L.

O termo vitamina D engloba tanto o ergocalciferol (vitamina D2) como o colecalciferol (vitamina D3). Ambas sofrem hidroxilação no fígado, formando a 25-hidroxivitamina D (ergocalcidiol e calcidiol), e posteriormente ocorre uma segunda hidroxilação nos rins, formando a 1,25 dihidroxivitamina D (calcitriol), que é sua forma ativa20,21. Pacientes com DRC geralmente apresentam hipovitaminose D por menor exposição à luz solar, diminuição da ingestão de alimentos ricos em

vitamina D, perda da proteína carreadora de vitamina D pela urina ou diálise peritoneal, entre outras causas22,13.

Os níveis séricos são classificados da seguinte forma: suficiência: > 30 ng/mL, insuficiência: 20-30 ng/mL, deficiência: 5-20 ng/mL, deficiência grave: < 5 ng/mL13. Considera-se nível de intoxicação valores maiores que 150 ng/mL.

No caso de crianças com DRC, há poucos estudos avaliando os efeitos da 25(OH)vitamina D sobre o osso e não há um nível ótimo estabelecido. Entretanto, mostrou-se que crianças com 25(OH)vitamina D acima de 30 ng/mL apresentaram retardo na progressão do HPTS23, e outros autores observaram que níveis mais baixos de cálcio e 25(OH)vitamina D foram independentemente associados a um menor volume cortical da tíbia24,25. Dessa forma, sugerimos manter os níveis de 25(OH)vitamina D acima de 30 ng/mL.

Com relação à periodicidade da avaliação bioquímica para DMO-DRC, sugerimos que seja feita de acordo com os estágios da DRC, a partir do estágio 2, conforme a Tabela 326,27.

tAbelA 3 intErvalo dE monitorização da bioquímica dE acordo com os EstáGios da drc

Estágios da DRC Cálcio, Fósforo e HCO3* FA PTH 25(OH)vitamina D

2 a 3 6 a 12 meses Conforme o valor basal

Conforme o valor basal Conforme o valor

basal e a intervenção terapêutica4 3 a 6 meses 6 a 12 meses 6 a 12 meses

5 e 5 D 1 a 3 meses 3 a 6 meses 3 a 6 meses

Fonte: Referências 26 e 27.

1.3 avaliação das altEraçõEs óssEas dos dmo-drc

1.3.1 Em pacientes com DRC E2-5D, as alterações osteometabólicas podem ser avaliadas pela radiografia dos ossos (Opinião).

1.3.2 Em pacientes com DRC E2-5D, é recomendado considerar a biópsia óssea se os achados clínicos e bioquímicos forem discordantes entre si e/ou na presença de deformidade ou dor óssea, fratura de fragilidade, hipercalcemia e hipofosfatemia persistente (Opinião).

rAcionAl

As evidências para recomendar avaliação radiológica da doença óssea na DRC pediátrica são escassas. De acordo com a Sociedade Internacional de Densitometria

Clínica (ISCD), a densitometria óssea (DXA) é o método de escolha para avaliação da densidade mineral e óssea em adultos28. Com relação às crianças, os resultados da DXA não são preditores de risco de fraturas; dessa forma, o KDIGO 2017 não recomenda o uso desse exame nessa faixa etária11. Denburg e cols. observaram correlação entre a alteração na densidade mineral cortical tibial e o risco de fraturas24. Recentemente, um estudo do grupo da Universidade de São Paulo mostrou associação de baixa densidade mineral óssea e defeito de mineralização em crianças com DRC, avaliadas pela DXA15. Mais recentemente, outro estudo, que avaliou baixa densidade mineral óssea pela tomografia computadorizada quantitativa periférica de alta resolução (HR-pQCT), não observou correlação com os achados da DXA29. A HR-pQCT é uma técnica tridimensional (3D) que mede a densidade mineral óssea

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volumétrica e as dimensões do osso cortical, e analisa a microarquitetura óssea trabecular, possibilitando a medida do número, da espessura e da separação das trabéculas ósseas30. Entretanto, em 2011, Bacchetta e cols. não encontraram diferenças nos parâmetros ósseos em 22 crianças e adolescentes com DRC, quando comparados ao grupo-controle de crianças saudáveis31. Por ser uma ferramenta de custo elevado, o uso da HR-pQCT ainda está restrito ao campo das pesquisas científicas. Dessa forma, não recomendamos avaliação radiológica de rotina para essas crianças e esses adolescentes.

Recentemente, a Sociedade Europeia de Nefrologia Pediátrica sugere a realização de radiografia convencional em crianças com dores ósseas, suspeita de fraturas não traumáticas, doenças genéticas com envolvimento ósseo específico, suspeita de necrose avascular e epífise proximal do fêmur e calcificações extraesqueléticas. Além disso, sugerem radiografia de punho esquerdo para avaliação de idade óssea ou radiografia do joelho para avaliar a área metafisária em bebês. Ponderam por um lado o baixo custo do exame e a disponibilidade nos serviços, e por outro lado a baixa sensibilidade do exame, cuja interpretação depende da experiência do radiologista, além da exposição à radiação1.

Crianças e adolescentes com DRC podem apresentar alterações na remodelação óssea e na mineralização32. Tais comprometimentos resultam em risco aumentado de fraturas, dor, deformidades ósseas, déficit de crescimento e afetam a qualidade de vida desses pacientes. Assim, o diagnóstico da osteodistrofia renal é de suma importância e, por vezes, necessitamos do auxílio da biópsia óssea para relacionar os achados clínicos com os histológicos, orientando o tratamento adequado4. A análise histomorfométrica resulta no diagnóstico da osteodistrofia renal, analisados pelo sistema TMV (turnover, volume e mineralização)33. Estudos em crianças brasileiras em diálise mostraram doença de baixa remodelação em 60% dos pacientes15,34, acompanhada de defeito de mineralização em um terço dessas crianças. Esses achados se assemelham aos de crianças norte-americanas35 e diferem da maioria de outros estudos que mostram doença de alta remodelação36,37, mesmo em estágios precoces da DRC36. É possível que os achados de baixa remodelação sejam resultantes das terapias com vitamina D e seus análogos. No que diz respeito à mineralização, as alterações estão presentes em estágios precoces da DRC, e se perpetuam nos pacientes em diálise15,36. Essas alterações podem persistir a despeito do tratamento com calcitriol38.

Tendo em vista o caráter invasivo da biópsia óssea, esforços têm sido realizados na tentativa de se utilizar biomarcadores circulantes e exames de imagem que possam refletir a remodelação e a mineralização óssea. Na prática clínica, PTH e FA sérico aumentados podem caracterizar uma doença de alta remodelação, enquanto o PTH e a FA baixos sugerem doença óssea adinâmica. No entanto, não há um ponto de corte para o PTH e para a FA que possa prever remodelação e mineralização óssea nessas crianças34,39. Além disso, em estágios precoces da DRC, podem ocorrer defeitos de mineralização antes mesmo das alterações bioquímicas40. Dessa forma, algumas vezes é necessária a indicação de biópsia óssea, para nortear o tratamento.

1.4 avaliação da calcificação vascular na dmo-drc

1.4.1 A pacientes com DRC E3-5D, é recomendada a avaliação cardiovascular por ecocardiografia, e sua frequência de monitorização deve ser de acordo com as alterações encontradas (Opinião).

1.4.2 O ecocardiograma pode ser utilizado para avaliar a presença ou ausência de calcificação valvar, como alternativa à tomografia computadorizada (Evidência). Esta é uma conduta preconizada pelo KDIGO 2009 para pacientes adultos, mas ainda não está bem estabelecida na faixa etária pediátrica.

rAcionAl

A doença cardiovascular é a causa mais importante de morbimortalidade para os pacientes pediátricos com DRC, com mortalidade até 30 vezes maior do que nas crianças saudáveis41,42,43. A presença de calcificação vascular, valvar e de partes moles aumenta o risco de mortalidade4, e a sua prevalência aumenta com a progressão da DRC.

Os preditores independentes de calcificação de artéria coronariana (CAC) são: tempo em diálise, níveis elevados de Ca, P e PTH44,45,46. Outro fator associado à calcificação vascular é a diminuição dos níveis séricos de inibidores de calcificação (fetuína A e osteoprotegerina), causada pela diálise47,48 e o tratamento das alterações metabólicas com quelantes de P à base de Ca e análogos da vitamina D49, levando à hipercalcemia.

O ecocardiograma é o padrão ouro para o acesso à morfologia e função das valvas cardíacas, e a presença de calcificação valvar é um bom preditor de CAC4

. Por outro lado, a tomografia computadorizada de feixe de elétrons (EBCT) e a tomografia computadorizada

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“multislice” (MSTC) eventualmente têm sido utilizadas para avaliar e quantificar a calcificação vascular50. Apesar de a literatura propor diversas modalidades de avaliação da calcificação, sabemos que esses exames não são realizados rotineiramente na prática médica pediátrica.

2.trAtAmento dA dmo-drc

2.1 controlE dos nívEis séricos dE ca, P E vitamina d

2.1.1 Para pacientes com DRC E2–5D, sugerimos um diário alimentar de 24 horas para identificar as principais fontes dietéticas de Ca e P, incluindo os aditivos contendo P presentes nos alimentos processados (Opinião).

2.1.2 Sugerimos que a ingestão total de Ca (incluindo dieta, medicamentos e quelantes de P) deva estar dentro da sugestão de ingestão dietética (SDI) (Opinião).

2.1.3 Para lactentes jovens ou em situações especiais, como hipocalcemia persistente, a ingestão de Ca pode ser mantida duas vezes acima da SDI, somada à suplementação de Ca, vitamina D e/ou uso de dialisato com alto teor de Ca (Opinião).

2.1.4 Quando o nível sérico de Ca for maior que o limite superior para a idade, é recomendado descontinuar o uso de vitamina D, calcitriol ou análogos da vitamina D, e substituir o quelante de fósforo à base de Ca pelo sevelamer (Opinião).

2.1.5 Sugerimos que a ingestão alimentar de P deva estar dentro da SDI para a idade, desde que não comprometa a nutrição adequada (Opinião).

2.1.6 Para pacientes com DRC E2–5D e hiperfosfatemia, sugerimos reduzir a ingestão de P dietético até o limite inferior da SDI, sem comprometer a nutrição (Opinião).

2.1.7 A pacientes com hiperfosfatemia, apesar da restrição dietética de P, recomenda-se a introdução de quelante de fósforo (Opinião).

2.1.8 Dar preferência ao uso de quelantes à base de cálcio, caso não haja hipercalcemia (Opinião).

2.1.9 A pacientes dialíticos e com hiperfosfatemia persistente, é recomendado o aumento da frequência e/ou tempo da diálise (Evidência).

2.1.10 A pacientes com hipofosfatemia persistente, é recomendado aumentar a ingestão de P na dieta e, se necessário, suplementar P, particularmente naqueles em diálise diária ou com perda renal de P (Opinião).

2.1.11 A crianças com deficiência ou insuficiência de 25(OH)vitamina D, é recomendado que as alterações sejam corrigidas como para a população geral.

rAcionAl

O tratamento da DMO-DRC na população pediátrica é especialmente difícil devido à demanda do esqueleto em crescimento. Sem o adequado controle das alterações metabólicas, pode ocorrer raquitismo, fraturas, déficit de crescimento, hiperparatireoidismo secundário, além de doença óssea adinâmica, calcificação vascular51, au-mentando a mortalidade e piorando a qualidade de vida.

De acordo com dados epidemiológicos, níveis elevados de fósforo, e até mesmo níveis dentro da normalidade, estão associados a um maior risco de eventos cardiovasculares e/ou mortalidade4. A introdução da dieta pobre em P deve ser cautelosa, visto que, na população pediátrica, restrições alimentares rigorosas podem levar a uma baixa mineralização óssea, prejudicando o crescimento32,52.

Recentemente, o Pediatric Renal Nutrition Taskforce adotou uma abordagem de recomendação de valores de Ca e P que se baseiam na média de dois desvios-padrão dos valores internacionais previamente publicados, que denominou Sugestão de Ingestão Dietética (SDI)53 (Tabela 4).

tAbelA 4. suGEstão dE inGEstão diEtética Para cálcio E fósforo Em crianças com drc 2-5d.

Idade SDI cálcio (mg) SDI fósforo (mg)

0 a 4 meses 220 120

4 a 12 meses 330-540 275-420

1 a 3 anos 450-700 250-500

4 a 10 anos 700-1000 440-800

11 a 17 anos 900-1300 640-1250

Fonte: Referência 53.

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Uma das dificuldades na restrição do P dietético deve-se ao consumo de alimentos que contêm aditivos de P, visto que promovem aumento desse íon em até duas vezes, comparados aos alimentos não processados. Quando há controle na ingestão de P, deve-se atentar para a quantidade de proteínas ofertadas diariamente, a fim de que a dieta não fique hipoproteica. A recomendação é de uma dieta normoproteica para as crianças, visando a uma taxa de crescimento normal, ainda que 50% das fontes de proteína sejam de alto valor biológico5.

A dieta com baixo teor de P deve ser individualizada, para que não seja muito restritiva e forneça nutrientes de acordo com as necessidades de cada paciente, levando em consideração o acesso aos alimentos, hábitos e preferências alimentares. Tais fatores contribuem para que o paciente tenha uma melhor adesão ao programa alimentar, que deve ser orientado por uma nutricionista experiente.

Frequentemente, o paciente com DRC e hiperfosfatemia, apesar da aderência à dieta, não consegue um bom controle do P, sendo necessário usar os quelantes de P; naqueles em hemodiálise, otimizar a hemodiálise, o tempo e a frequência das sessões.

O carbonato de cálcio (CaCO3) é um quelante de P eficaz, barato, com poucos efeitos colaterais e a primeira opção de tratamento, entretanto seu uso depende dos níveis séricos de Ca e da quantidade necessária para controlar os níveis de P, sempre com o cuidado de se evitar hipercalcemia54. Além disso, a solubilidade do CaCO3 é maior em meio ácido, portanto não deve ser ofertado juntamente como bicarbonato de sódio. Alguns serviços preferem usar o acetato de cálcio considerando a solubilidade em uma faixa mais ampla de pH e uma eficácia um pouco melhor que o CaCO3 como quelante de fósforo, no entanto essa preparação apresenta maiores efeitos colaterais55.

O sevelamer é um quelante de P sem Ca, igualmente eficaz aos quelantes de cálcio, mas que pode apresentar efeitos colaterais gastrointestinais. A dose de sevelamer recomendada deve ser proporcional ao teor de P da dieta, sendo sugerido, na faixa etária acima de 10 meses e menores de 2 anos, 140 ± 86 mg/kg/dia (5,38 ± 3,24 g/dia)56. Para crianças maiores de 2 anos e adolescentes, a dose inicial é de 400 ou 800 mg, 3 vezes ao dia, nas refeições principais, com a média final de 140-163 mg/kg/dia (5,38 até 6,7g/dia)57,58.

Com relação ao Ca, como referido previamente no texto, o balanço ósseo muda ao longo da vida, dependendo das taxas relativas de formação e reabsorção

óssea. O manejo da ingestão oral e/ou enteral de cálcio em crianças com DRC é um problema desafiador para médicos e nutricionistas. Se por um lado o fornecimento insuficiente de cálcio pode causar alteração na mineralização óssea, aumentar o risco de fraturas e comprometer o crescimento, por outro a sobrecarga de cálcio pode estar associada a risco de calcificação vascular e eventos cardiovasculares5. Na população pediátrica, é importante manter o equilíbrio do Ca no intuito de garantir o crescimento adequado e o ganho de massa óssea59. Para os pacientes com hipercalcemia, deve-se suspender o uso de quelantes à base de Ca e análogos da vitamina D até a normalização dos níveis séricos de Ca53.

A hipovitaminose D é muito frequente em pacientes com DRC, tanto em adultos quanto em crianças, e dificilmente se corrige apenas com dieta, visto que a ingestão de alimentos ricos em vitamina D – como óleo de fígado de bacalhau, peixes (atum, salmão e sardinha), fígado, gema de ovo, leite e queijos fortificados53 – é insuficiente, pois esses alimentos não são habitualmente consumidos por nossa população. Assim, orientamos sua suplementação quando os níveis de 25(OH)vitamina D estiverem abaixo de 30 ng/mL13. A Tabela 5 mostra o esquema de tratamento para hipovitaminose D26.

2.2. controlE do HiPErParatirEoidismo sEcundário (HPts)

2.2.1 A pacientes em DRC E3-5, recomenda-se o uso de calcitriol e vitamina D para a manutenção dos níveis séricos de PTH na faixa apropriada para o estágio da DRC (Opinião).

2.2.2 Para pacientes com DRC E3-5D e HPTS, sugerimos o uso de calcitriol ou análogos da vitamina D, se os níveis séricos de Ca e P estiverem dentro dos limites da normalidade (Evidência).

2.2.3 A pacientes com DRC E5D e HPTS, cujos níveis séricos de Ca e/ou P não permitirem o uso de calcitriol ou análogos da vitamina D, recomenda-se iniciar o tratamento com cinacalcete (Opinião).

2.2.4 O cinacalcete não deve ser utilizado em pacientes com cálcio sérico abaixo do valor de referência (Opinião).

2.2.5 A pacientes com DRC E5D e HPTS grave, a associação de calcitriol ou análogos da vitamina D com cinacalcete é recomendada para otimização do tratamento (Opinião).

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tAbelA 5 rEcomEndação dE dosEs da suPlEmEntação dE vitamina d2 ou d3 na drc EstáGios 2–5d

Nível sérico de 25(OH)vitamina D

Grau de deficiênciaDose de 25(OH)vitamina D (oral)

DuraçãoControle sérico da 25(OH)vitamina D*

< 5 ng/mL Grave

8.000 UI/dia por 4 sem ou50.000 UI/sem por 4 sem e após, 4.000 UI/dia por 2 meses ou 50.000 UI, 2x/mês por 2 meses

3 meses DRC 2 a 5: 3 mesesDR C5D: mensal

5-15 ng/mL Moderada 4.000 UI/dia por 3 meses ou50.000 UI 2x/mês por 3 meses 3 meses DRC 2 a 5: 3 meses

DRC 5D: mensal

16-30 ng/mL Insuficiência 2.000 UI/dia ou 50.000 UI/mês 3 meses DRC 2 a 5: 3 meses

DRC 5D: mensal

Fonte: Referência 26.

tAbelA 6 rEcomEndação Para dosE inicial dE calcitriol nos PaciEntEs PEdiátricos com drc E2-4

Ca sérico P sérico Fosfatase alcalina Paratormônio Calcitriol

Normal Normal Normal/Aumentado < 2x o valor de referência –

Normal Normal Normal/Aumentado > 2x o valor de referência

Considerar o uso (máximo 0,25 mcg/dia)

Fonte: Adaptado da referência 26.

tAbelA 7 rEcomEndação Para dosE inicial dE calcitriol nos PaciEntEs PEdiátricos com drc 5-5d

Ca sérico P sérico Fosfatase alcalina Paratormônio Calcitriol

Normal Normal Normal/Aumentado 2 a 9x o valorde referência

Iniciar com 0,25 mcg/dia e conforme evolução aumentar progressivamente até 1 mcg/diaNormal Normal Normal/Aumentado ≥ 9x o valor de

referência

Fonte: Adaptado da referência 26.

2.2.6 A pacientes com DRC E5D e HPTS grave que não respondam ao tratamento clínico, é recomendada a paratireoidectomia (Evidência).

rAcionAl

O PTH é um importante marcador bioquímico da DMO-DRC, mas, embora esteja associado a alterações na remodelação e na mineralização óssea, os níveis séricos ideais ainda são motivos de debate. É importante considerar o potencial de crescimento linear das crianças, lembrando que o déficit de crescimento que ocorre é multifatorial e que o PTH isoladamente não é um marcador ideal, variando a associação entre PTH e crescimento14,60. Essa discussão é importante nas

tomadas de decisões terapêuticas, pois, de qualquer forma, o tratamento do HPTS conta com o controle do fósforo, do cálcio e o uso de vitamina D e seus análogos, como discutido acima.

Nos pacientes com DRC avançada, os análogos da vitamina D, como o calcitriol, são rotineiramente utilizados no controle do HPTS. Apesar de alguns nefrologistas pediátricos fazerem uso do calcitriol na forma de pulsoterapia, essa forma não está bem estabelecida na literatura. Schmitt e cols. abordaram o uso de calcitriol diário e intermitente com doses comparáveis durante um ano, e concluíram que não houve diferença entre os grupos, sendo que ambos reduziram os níveis de PTH61,62. O esquema inicial para o uso do calcitriol está demonstrado nas Tabelas 6 e 726.

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O paricalcitol é um análogo seletivo da vitamina D, que se diferencia do calcitriol por reduzir efeitos colaterais como a hipercalcemia e a hiperfosfatemia. Estudos em pediatria demonstraram que o uso do paricalcitol foi eficaz na redução dos níveis de PTH, sem o aumento de Ca e P63,64. Porém, no Brasil, só temos a forma injetável e não está liberado para menores de 18 anos.

O cloridrato de cinacalcete é um modulador dos receptores sensíveis de Ca (CaSR) que auxilia na redução do PTH65,66, e está disponível para uso pediátrico. Em 2017, a Agência Europeia de Medicina aprovou o uso do cinacalcete para o tratamento do HPTS em crianças dialíticas maiores de 3 anos que não apresentaram controle adequado dos níveis de PTH com análogo da vitamina D67. Recomendam a dose inicial de cinacalcete de ± 0,2 mg/kg/dia com base no peso seco, por via oral ou por sonda nasogástrica, e pode ser aumentada 0,2 mg/kg/dia até uma dose diária máxima de 2,5 mg/kg (não excedendo 180 mg). Esses aumentos dependem dos níveis de PTH e de cálcio corrigido para albumina, que deve permanecer > 2,2 mmol/L, sendo que a droga deve ser suspensa se os níveis de cálcio estiverem abaixo desse valor. Os intervalos de titulação da dose devem ser de pelo menos 4 semanas. A dose do cinacalcete deve ser reduzida quando os níveis de PTH estiverem entre 100 e 150 pg/mL, ou quando diminuir muito rapidamente. Descontinuar o cinacalcete quando as concentrações de PTH estiverem abaixo da faixa-alvo. Os níveis séricos de cálcio devem ser monitorados uma semana após o início da terapia, semanalmente durante a fase de aumento da dose, e pelo menos mensalmente quando a dose de manutenção for estabelecida, no paciente estável. Os níveis séricos de PTH devem ser verificados mensalmente. Importante alertar os cuidadores sobre sintomas de hipocalcemia nas crianças, como: parestesia, mialgia, cãibras, tetania e convulsões. Além disso, orientar quanto à interação com outros medicamentos, e sobre o monitoramento do cálcio sérico. Caso a droga seja suspensa, pode ser reiniciada com uma dose mais baixa quando os níveis de cálcio sérico voltarem ao limite superior da faixa normal. Sohn e cols. avaliaram o uso do cinacalcete, dose única, em crianças menores de 6 anos e demonstraram a segurança da medicação65. Outro estudo, também para avaliação da segurança do cinacalcete, mostrou resultados semelhantes com poucos efeitos adversos, como hipocalcemia.

As crianças com hiperparatireoidismo grave que não respondem ao tratamento clínico devem ser encaminhadas para paratireoidectomia (PTx). A técnica

recomendada é a subtotal, visto que diminui o risco de hipoparatireoidismo e as complicações após possível transplante renal. No entanto, poucos centros no país realizam esse procedimento em crianças.

É importante o monitoramento adequado dessas crianças em tratamento para o HPTS, pois tanto a vitamina D ativa quanto o uso de calcimiméticos podem resultar na supressão da remodelação óssea, causando doença óssea adinâmica e contribuindo para déficit de crescimento. Além disso, se o calcitriol pode causar hipercalcemia, aumentando o risco de calcificação vascular, o calcimimético pode levar à hipocalcemia, resultando em alteração na mineralização óssea e arritmia66.

Ressaltamos que o PTH é apenas uma peça do quebra-cabeça e que se deve monitorar atentamente o crescimento dessas crianças, as comorbidades ósseas, assim como as comorbidades cardiovasculares, a acidose metabólica e a anemia, visando a uma melhor qualidade de vida e menor mortalidade.

2.3 tratamEnto com Hormônio do crEscimEnto

2.3.1 A lactentes com DRC E2–5D, recomenda-se que a avaliação do crescimento linear seja feita a cada 3 meses (Evidência).

2.3.2 A crianças e adolescentes com DRC E2–5D, recomenda-se que a avaliação do crescimento linear seja feita ao menos anualmente (Evidência).

2.3.3 A crianças e adolescentes com DRC E2–5D, que evoluem com déficits de altura, é recomendado o tratamento com hormônio de crescimento humano, após avaliação nutricional e correção da acidose e das anormalidades bioquímicas da DMO-DRC (Evidência).

rAcionAl

A baixa estatura tem um impacto negativo na qualidade de vida, na autoestima e no relacionamento social e está associada ao aumento da mortalidade68,69. A deficiência de crescimento pode ser definida como altura abaixo do percentil 3 para idade e sexo e a velocidade de crescimento abaixo de percentil 2570. Cerca de 40% das crianças com DRC apresentam déficit de crescimento e estatura abaixo do percentil 371. A etiologia do déficit de crescimento na DRC é multifatorial e inclui retardo de crescimento intrauterino, desnutrição, inflamação, distúrbios mineral e ósseo (DMO), acidose metabólica, anemia, distúrbios hormonais, entre outros70,72.

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Ensaios clínicos randomizados demonstraram que o GH estimula o crescimento em crianças pré-púberes em tratamento conservador, em diálise e após transplante renal73.

A Sociedade Europeia de Nefrologia Pediátrica recomenda que crianças acima de 6 meses com DRC estágio 3-5D que apresentarem deficiência persistente de crescimento podem ser tratadas com GH, desde que outros fatores de risco potencialmente tratáveis para o retardo de crescimento tenham sido afastados ou tratados, e que a criança tenha potencial de crescimento e seja monitorizada. As contraindicações ao tratamento são a hipersensibilidade conhecida à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes, presença de PTH > 500 pg/mL, retinopatia diabética proliferativa ou não proliferativa grave, durante o primeiro ano após o transplante renal, pacientes críticos e com neoplasia maligna ativa. A dose de GH usada nos estudos observacionais foi de 28 a 30 unidades internacionais (UI)/m2 por semana (equivalente a 0,045 a 0,05 mg/kg por dia)72.

Um estudo alemão com pacientes pré-púberes com DRC em tratamento conservador e em diálise observou ganho estatural na resposta ao tratamento com GH e associação positiva com a função renal residual e com altura alvo, mas negativa com idade do início do tratamento74. Recomenda-se que seja ponderado o custo-benefício e informado ao paciente e aos responsáveis que a resposta ao tratamento é individual72.

2.4 avaliação E tratamEnto da doEnça óssEa no transPlantE rEnal (tXr)

2.4.1 Monitoramento do Ca, P, FA, PTH e 25(OH)vitamina D após o TxR

2.4.1.1 No período precoce (0-3 meses): • Avaliar o Ca e o P séricos semanalmente, até

estabilização (Evidência).• Avaliar o PTH e FA no momento do TxR

(Opinião).• Avaliar vitamina D (Evidência).

2.4.1.2 No período de 3-12 meses, a frequência de avaliação dependerá da magnitude das alterações bioquímicas e das terapêuticas estabelecidas: • Avaliar Ca e P mensalmente (Opinião).• Avaliar PTH e FA no 6º e 12º mês (Opinião).• Avaliar vitamina D a cada 6 meses, ou a

cada 3 meses, em caso de suplementação (Opinião).

2.4.1.3 No período tardio (> 12 meses), a frequência de avaliação dependerá da função do enxerto renal e da estabilização das alterações bioquímicas anteriormente detectadas (Opinião).• No caso de perda progressiva da função do

enxerto, deverão ser seguidas as mesmas recomendações dos pacientes com DRC em tratamento conservador (Evidência).• DRC 1-3T: Ca, P, FA (6-12 meses) e PTH

1 vez ao ano.• DRC 4T: Ca, P, FA, PTH (3-6 meses).• DRC 5T: Ca, P, FA (1-3 meses) e PTH de

3/3 meses.

• Monitorar vitamina D a cada 6 meses, ou a cada 3 meses, em caso de suplementação (Opinião).

• Aos pacientes com calcificação vascular e/ou valvar é recomendado fazer ecocardiograma anualmente (Opinião).

2.4.2 Tratamento dos DMO-DRC• A hipovitaminose D deve ser corrigida

utilizando as mesmas recomendações para a população com fator de risco (Evidência).

• A suplementação de vitamina D deve ser suspensa na presença de hipercalcemia (Evidência).

• No caso de pacientes com HPTS persistente, considerar o uso de calcitriol.

• No caso de pacientes com HPTS persistente e hipercalcemia, considerar o uso de cinalcalcete (Opinião).

• É recomendado considerar biópsia óssea para pacientes com HPTS que não respondem ao tratamento habitual (Opinião).

• Aos pacientes com HPTS persistente que não apresentarem controle adequado com tratamento clínico, indicar a paratireoidectomia (Evidência).

rAcionAl

O transplante renal bem-sucedido corrige muitas das anormalidades associadas à DRC, mas algumas vezes os distúrbios mineral e ósseo permanecem e devem ser controlados. Essencialmente, a doença óssea pós-transplante é devida à doença óssea prévia, adquirida durante a evolução da DRC, ao comprometimento ósseo decorrente do uso de imunossupressores, principalmente

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dos corticosteroides75 e ao tempo de sobrevida do enxerto.

A hipofosfatemia ocorre em grande parte dos pacientes logo após o transplante, devido à ação fosfatúrica do FGF23 e PTH, mas, assim que a função renal se estabiliza, o P retorna aos níveis normais76,77. Habitualmente, espera-se uma resolução espontânea da hipofosfatemia, exceto nos casos graves que requerem reposição.

A hipercalcemia pode ocorrer nos primeiros meses após o TxR, em decorrência da persistência do HPTS, desenvolvido durante o período de diálise. Embora o HPTS geralmente se resolva nos primeiros 12 meses após o TxR78,79, o cinacalcete deve ser considerado naqueles pacientes cuja hipercalcemia persista durante o 1º ano de TxR77.

A hipovitaminose D acomete em torno de 50% dos pacientes transplantados e deve ser corrigida, seguindo as mesmas recomendações para crianças com DRC antes do transplante80.

A incidência de HPTS persistente (HPTSp) pode variar em torno de 50%, entretanto não é frequente em crianças, visto que o enxerto funcionante normaliza a maioria das alterações metabólicas. Assim, após o TxR ocorre uma queda progressiva dos níveis de PTH, que frequentemente se normalizam no fim de 6 meses78,81. Mas, se o HPTS for persistente, recomenda-se o uso de vitamina D ativa (calcitriol). Na vigência do tratamento com calcitriol ou cinacalcete, deve-se ter cuidado para não causar a doença óssea adinâmica82,83, lembrando que alguns pacientes apresentam baixa remodelação óssea mesmo com níveis séricos moderadamente elevados de PTH84.

Dados de biópsia óssea de crianças transplantadas renais, com função estável do enxerto, indicam que 67% dos pacientes apresentam formação óssea normal; 10%, doença óssea adinâmica; e 23% cursam com HPTSp85.

A PTx deve ser considerada quando os pacientes apresentam HPTSp com níveis de Ca sérico persistentemente acima de 12,5 mg/dL por mais de 12 meses pós TxR86 e sem reposta ao uso de cinacalcete.

A osteonecrose é a complicação esquelética mais debilitante associada ao transplante de órgão, ocorrendo em cerca de 15% dos pacientes nos primeiros 3 anos de transplante. A osteonecrose, que também acontece após transplante de outros órgãos, infere que os glicocorticoides desempenham um papel crítico na patogênese desse distúrbio80.

Uma perda óssea significativa pode ocorrer precocemente, cerca de 3 a 6 meses após o TxR,

e vários fatores estão envolvidos, como HPTS persistente, imobilização prolongada, função renal e, principalmente, uso de imunossupressores, especialmente os corticosteroides87. Outro fato a considerar é a dose diária e cumulativa de glicocorticoides, que parece estar inversamente relacionada à taxa de crescimento pós-transplante. A administração de corticosteroides em dias alternados melhora o crescimento das crianças, e o crescimento é ainda mais expressivo quando os esteroides são completamente retirados88.

Em adultos, a DXA é capaz de prever fraturas, e a atual diretriz recomenda que seja realizada também em pacientes transplantados. Para pacientes pediátricos transplantados, valores normais de densidade mineral óssea podem ser obtidos pela DXA, desde que sejam corrigidos pelo grau do retardo de crescimento. Entretanto, a DXA não determina o risco de fraturas, e na prática clínica o uso desse exame nos pacientes TxR também não é recomendado pelas Diretrizes pediátricas de DMO-DRC.

A incidência de fratura nos primeiros 6 meses pós-TxR é em torno de 10%. Apesar da melhora do HPTS, da normalização da massa muscular e do osso trabecular em 12 meses, a ação do corticosteroide promove déficit persistente nas dimensões do osso cortical e na resistência óssea89.

A doença cardiovascular continua sendo a principal causa de morte após o TxR. No período pós-transplante, a presença de hipertensão está fortemente ligada ao aumento da espessura médio-intimal e à baixa distensibilidade dos vasos em crianças avaliados pelo ultrassom90. Alterações no metabolismo mineral também contribuem para a doença cardiovascular, considerando que algum grau de comprometimento da função renal persiste na maioria dos pacientes, mesmo com o enxerto funcionante. Dessa forma, é fundamental que essas alterações sejam avaliadas nos primeiros 12 meses pós-TxR, e sempre que houver perda da função renal.

O TxR não reverte a calcificação vascular, entretanto ela pode ser evitada quando é possível realizar o TxR preemptivo. Sabemos que o cenário ideal para o sucesso do TxR seria o controle da doença óssea no período pré-transplante.

Em conclusão, o distúrbio mineral ósseo é frequente, grave e de difícil tratamento. Embora as evidências sejam escassas, nos empenhamos na revisão das recomendações mais atuais, e esperamos que esta diretriz possa contribuir como um guia para avaliação e tratamento de crianças e adolescentes com DMO-DRC.

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EDITORIALSPerioperative oliguriaThe kidney: function, cells and biomarkersFabry disease: patients at risk in Brazil!Ultrasonography by nephrologists

ORIGINAL ARTICLES

CLINICAL INVESTIGATION

ACUTE KIDNEY INJURYIntraoperative oliguria and postoperative acute kidney injuryBiomarkers of acute kidney injury

CHRONIC KIDNEY DISEASEScreening family members of chronic kidney disease patients with Fabry disease mutationsRacial di� erences in early CKD mineral bone disease

DIALYSIS AND EXTRACORPOREAL TREATMENTModi� ed banding techniqueUrgent start peritoneal dialysis - nurse assessmentComparison of dialysis dose according to sex and ageSpleen in hemodialysis patients

Vol. 43 Nº1 January - March 2021

EPIDEMIOLOGY AND CLINICAL NEPHROLOGYPoint-of-care ultrasound among Brazilian nephrologists

REVIEW ARTICLESRenal Palliative CareMaternal and fetal outcomes of pregnancy in chronic kidney disease

UPDATE ARTICLEThiazides in hypercalciuric patients

BRIEF COMMUNICATIONUrgent vs. early start PD

IMAGES IN NEPHROLOGYAcute lobar nephronia in a renal allograft

CASE REPORTTherapy of HCV-associated glomerulonephritisTwin pregnancy after kidney transplantationBilateral renal infarction in COVID-19Transpopliteal access to RRT: last resort in critical patient with SARS-CoV-2

LETTERUtilizing point-of-care ultrasound in the cardiorenal clinic to enhance patient care

REVIEWERSAcknowledgement of Reviewers for 2020

Brazilian

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