ES 2 274 913 T3

19© OFICINA ESPAÑOLA DEPATENTES Y MARCAS

ESPAÑA

11© Número de publicación: 2 274 91351© Int. Cl.:

A61K 31/44 (2006.01)

A61K 31/495 (2006.01)

A61K 31/50 (2006.01)

A61K 31/52 (2006.01)

A61K 31/53 (2006.01)

A61K 31/519 (2006.01)

A61K 31/517 (2006.01)

A61K 31/47 (2006.01)

A61P 31/18 (2006.01)

C07D 215/12 (2006.01)

C07D 215/16 (2006.01)

12© TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3

86© Número de solicitud europea: 01994068 .386© Fecha de presentación : 09.10.200187© Número de publicación de la solicitud: 132661087© Fecha de publicación de la solicitud: 16.07.2003

54© Título: Aza y poliaza-naftalenil carboxamidas útiles como inhibidores de VIH integrasa.

30© Prioridad: 12.10.2000 US 239679 P

45© Fecha de publicación de la mención BOPI:01.06.2007

45© Fecha de la publicación del folleto de la patente:01.06.2007

73© Titular/es: Merck & Co., Inc.126 East Lincoln AvenueRahway, New Jersey 07065-0907, US

72© Inventor/es: Anthony, Neville, J.;Gomez, Robert, P.;Bennett, Jennifer, J. yYoung, Steven, D.

74© Agente: Carpintero López, Francisco

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, dela mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europeade Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo seconsiderará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 delConvenio sobre concesión de Patentes Europeas).E

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Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, 75 – 28071 Madrid

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DESCRIPCIÓN

Aza y poliaza-naftalenil carboxamidas útiles como inhibidores de VIH integrasa.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a aza- y poliaza-naftalenil carboxamidas y sales farmacéuticamente aceptablesde las mismas, en las que el nitrógeno del carboxamido es parte de un sistema de anillo heterocíclico. La presenteinvención se refiere también a la síntesis de los compuestos y sales de los mismos y su uso como inhibidores de laenzima VIH integrasa. Los compuestos de la presente invención incluyen 7-carboxamido-8-hidroxi-1,6-naftiridinas,quinolinas, y quinoxalinas en las que el nitrógeno del carboxamido es parte de un anillo heterocíclico saturado oinsaturado que está opcionalmente condensado a un anillo de fenilo o un segundo anillo heterocíclico. Los compuestosy sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de la presente invención son útiles para prevenir o tratar lainfección por VIH y para tratar el SIDA.

Antecedentes de la invención

Un retrovirus denominado virus de inmunodeficiencia humana (VIH) es el agente etiológico de la compleja enfer-medad que incluye la destrucción progresiva del sistema inmune (síndrome de inmunodeficiencia adquirida; SIDA) yla degeneración del sistema nervioso central y periférico. Este virus se conocía anteriormente como LAV, HTLV-III, oARV. Una característica común de la replicación de los retrovirus es la inserción mediante integrasa de ADN proviralcodificada viralmente en el genoma de la célula huésped, una etapa necesaria en la replicación del VIH en células T-linfoides y monocitoides humanas. Se cree que la integración está mediada por la integrasa en tres etapas: ensamblajede un complejo nucleoproteína estable con secuencias de ADN viral; escisión de dos nucleótidos del extremo 3’ delADN proviral lineal; unión covalente de los extremos 3’ OH ahuecados del ADN proviral a un corte escalonado hechoen el sitio diana del huésped. La cuarta etapa en el procedimiento, síntesis de reparación del hueco resultante, puedenrealizarla las enzimas celulares.

La secuencia de nucleótidos del VIH muestra la presencia de un gen pol en un marco de lectura abierto [Ratner,L. et al., Nature, 313, 277(1985)]. La homología de la secuencia de aminoácidos proporciona evidencia de que lasecuencia pol codifica la transcriptasa inversa, la integrasa y una VIH proteasa [Toh, H. et al., EMBO J. 4, 1267(1985); Power, M. D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L. H. et al., Nature, 329, 351 (1987)]. Se ha demostradoque las tres enzimas son esenciales para la replicación del VIH.

Se sabe que algunos compuestos antivirales que actúan como inhibidores de la replicación del VIH son agenteseficaces en el tratamiento del SIDA y enfermedades similares, incluyendo inhibidores de transcriptasa inversa talescomo azidotimidina (AZT) y efavirenz e inhibidores de proteasa tales como indinavir y nelfinavir. Los compuestos deesta invención son inhibidores de VIH integrasa e inhibidores de la replicación del VIH.

Las siguientes referencias son de interés como antecedentes:

Chemical Abstracts Nº 33-2525 describe la preparación de amida del ácido 5-cloro-8-hidroxi-1,6-naftiridina-7-carboxílico del éster metílico correspondiente.

Derwent Abstract Nº 97-048296 es un resumen de la Solicitud Japonesa Publicada Nº 08301849. El resumendescribe ciertos derivados heterocíclicos de carboxamida. Se dice que los derivados son útiles como inhibidores delreceptor de taquiquinina. N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil-1,2-dihidro-N,2-dimetil-1-oxo-4-pirrolidino-3-isoquinolinacarboxamida se describe específicamente.

El documento WO 98/13350 describe ciertos derivados de quinolina que inhiben el factor de crecimiento vascularendotelial. La referencia describe también ciertos derivados de 1,8-naftiridina; es decir, los Ejemplos 53 y 54 describenrespectivamente preparaciones de 2-acetamido-5-(2-fluoro-5-hidroxi-4-metilanilino)-1,8-naftiridina y 2-amino-5-(2-fluoro-5-hidroxi-4-metilanilino)-1,8-naftiridina.

El documento WO 99/32450 describe derivados de 4-hidroxiquinolina-2-carboxamida que se proponen para usaren el tratamiento de infecciones por herpes virus.

El documento WO 98/11073 describe 8-hidroxiquinolina-7-carboxamidas que se proponen para usar en el trata-miento de infecciones por herpes virus.

El documento US-A-3945995 (Sumitomo Chemical Company Limited) describe derivados de penicilina útilescomo agentes antimicrobianos.

El documento WO-A-9811073 (Pharmacia & Upjohn Company) describe quinolinas 8-hidroxi-7-sustituidas comoagentes anti-virales, en particular para tratar el herpes virus.

El documento WO-A-9915526 (SmithKline Beecham pic) describe N-(naftiridinil)-N’-fenil-ureas/tioureas paratratar un intervalo de afecciones de SNC deficiencias neurológicas asociadas con el SIDA.

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Sumario de la invención

La presente invención se refiere a nuevas aza- y poliaza-naftalenil carboxamidas, en las que el nitrógeno del carbo-xamido es parte de un sistema de anillo heterocíclico. Estos compuestos son útiles en la inhibición de VIH integrasa,la prevención de la infección por VIH, el tratamiento de la infección por VIH y en la prevención, tratamiento, y re-traso del comienzo del SIDA y/o ARC, como compuestos, sales farmacéuticamente aceptables o hidratos (cuandosea apropiado), ingredientes de composición farmacéutica, combinados o no con otros antivirales para VIH/SIDA,anti-infectivos, inmunomoduladores, antibióticos o vacunas. Más particularmente, la presente invención incluye uncompuesto de Fórmula II:

en la que

A es

o

en la que denota el punto de unión;

Z1 es CH;

Q2 es

(1) -H,

(2) -alquilo C1−4,

(3) -fluoroalquilo C1−4,

(4) -O-alquilo C1−4,

(5) -O-fluoroalquilo C1−4,

(6) halo,

(7) -CN,

(8) -alquil C1−4-ORa,

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(9) -(CH2)0−2C(=O)Ra,

(10) -(CH2)0−2CO2Ra,

(11) -(CH2)0−2SRa,

(12) -N(Ra)2,

(13) -alquil C1−4-N(Ra)2,

(14) -(CH2)0−2C(=O)N(Ra)2,

(15) -SO2Ra,

(16) -N(Ra)SO2Ra,

(17) -alquinilo C2−3,

(18) -C≡C-CH2N(Ra)2,

(19) -C≡C-CH2ORa,

(20) -N(Ra)-alquil C1−4-SRa,

(21) -N(Ra)-alquil C1−4-ORa,

(22) -N(Ra)-alquil C1−4-N(Ra)2,

(23) -N(Ra)-alquil C1−4-N(Ra)-C(Ra)=O,

(24) -Rk,

(25) -alquilo C1−4 sustituido con Rk,

(26) -fluoroalquilo C1−4 sustituido con Rk,

(27) -alquenil C2−5-Rk,

(28) -alquinil C2−5-Rk,

(29) -O-Rk,

(30) -O-alquil C1−4-Rk,

(31) -S(O)n-Rk,

(32) -N(Rc)-Rk,

(33) -N(Rc)-alquilo C1−4 sustituido con uno o dos grupos Rk,

(34) -N(Rc)-alquilo C1−4-ORk,

(35) -C(=O)N-alquil C1−4-Rk,

(36) -C≡C-CH2SRa, o

(37) -C≡C-CH2SO2Ra;

Q4 es;

(1) -H;

cada uno de R1 y R2 es independientemente:

(1) -H,


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(6) -OH,

(7) halo,

(8) -CN,


(10) -(CH2)0−2C(=O)Ra,

(11) -(CH2)0−2CO2Ra,

(12) -(CH2)0−2SRa,

(13) -N(Ra)2,


(15) -(CH2)0−2C(=O)N(Ra)2,

(16) -alquil C1−4-N(Ra)-C(Ra)=O,

(17) -SO2Ra,

(18) -N(Ra)SO2Ra,

(19) -O-alquil C1−4-ORa,

(20) -O-alquil C1−4-SRa,

(21) -O-alquil C1−4-NH-CO2Ra,

(22) -O-alquil C2−4-N(Ra)2,





(27) -Rk,

(28) -alquilo C1−4 sustituido con 1 o 2 grupos Rk,

(29) -fluoroalquilo C1−4 sustituido con 1 o 2 grupos Rk,

(30) -O-Rk,


(32) -S(O)n-Rk,

(33) -S(O)n-alquil C1−4-Rk,

(34) -O-alquil C1−4-ORk,

(35) -O-alquil C1−4-O-alquil C1−4-Rk,

(36) -O-alquil C1−4-SRk, o

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(37) -alquil C1−4-N(Rb)(Rk);

cada uno de R3 y R4 es independientemente

(1) -H,

(2) halo,

(3) -CN,

(4) -OH,

(5) alquilo C1−4,

(6) fluoroalquilo C1−4,






(12) -O-alquil C1−4-NH-CO2Ra, o

(13) -O-alquil C2−4-N(Ra)2;

cada Ra es independientemente -H o -alquilo C1−4;

cada Rb es independientemente:

(1) -H,



(4) -Rk,

(5) -alquil C1−4-Rk,

(6) -S(O)n-Rk, o

(7) -C(=O)-Rk;

cada Rc es independientemente

(1) -H,


(3) -alquilo C1−4 sustituido con -N(Ra)2, o

(4) -alquil C1−4 fenilo, en la que el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionadosindependientemente entre halógeno, alquilo C1−4, fluoroalquilo C1−4, -O-alquilo C1−4, -O-fluoroalquilo C1−4,-S-alquilo C1−4, -CN, y -OH;

cada Rk es independientemente:

(1) arilo seleccionado entre fenilo y naftilo, donde el arilo está no sustituido o sustituido con de 1 a 5 sustituyentesseleccionados independientemente entre:

(a) halógeno,

(b) alquilo C1−6,

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(c) fluoroalquilo C1−6,

(d) -O-alquilo C1−6,

(e) -O-fluoroalquilo C1−6,

(f) fenilo,

(g) -S-alquilo C1−6,

(h) -CN,

(i) -OH,

(j) feniloxi, no sustituido o sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:

(i) halógeno,

(ii) alquilo C1−6,

(iii) fluoroalquilo C1−6, y

(iv) -OH,

(k) -N(Ra)2,

(l) -alquil C1−6-N(Ra)2,

(m) -Rt,

(p) -(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2, y

(q) -(CH2)0−3C(=O)Ra;

(2) -cicloalquilo C3−7, no sustituido o sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:

(a) halógeno,

(b) alquilo C1−6,

(c) -O-alquilo C1−6,

(d) fluoroalquilo C1−6,


(f) -CN,

(h) fenilo, y

(j) -OH;

(3) -cicloalquilo C3−7 condensado con un anillo de fenilo, no sustituido o sustituido con de 1 a 5 sustituyentesindependientemente seleccionados entre:

(a) halógeno,

(b) alquilo C1−6,




(f) -CN, y

(g) -OH;

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(4) un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente selec-cionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el anillo heteroaromático está no sustituido o sustituido sobre elnitrógeno o el carbono con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre:

(a) halógeno,

(b) alquilo C1−6,




(f) fenilo,


(h) -CN,

(i) -OH,


(i) halógeno,



(iv) -OH,

(k) -N(Ra)2,


(m) -Rt,

(n) oxo,

(o) -(CH2)0−3C(-O)N(Ra)2, y

(p) -(CH2)0−3C(=O)Ra;

(5) un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos independientementeseleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido con de 1a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre:

(a) halógeno,

(b) alquilo C1−6,




(f) -CN,

(g) oxo,

(h) fenilo,

(i) bencilo,

(j) feniletilo,

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(k) -OH,

(l) -(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2,

(m) -(CH2)0−3C(=O)Ra,

(n) -N(Ra)-C(=O)Ra,

(o) -N(Ra)-C(=O)ORa,

(p) -(CH2)1−3N(Ra)-C(=O)Ra,

(q) -N(Ra)2,

(r) -(CH2)1−3N(Ra)2,

(s) -(CH2)0−3C(=O)Rt,

(t) -Rt,

(u) -N(Ra)Rt, y

(v) -(CH2)1−3Rt; o

(6) un anillo heterobicíclico de 8 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccio-nados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el anillo heterobicíclico está saturado o insaturado, y está no sustituidoo sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre:

(a) halógeno,

(b) alquilo C1−6,




(f) -CN,

(g) =O, y

(h) -OH;

Rt es naftilo o un anillo heteromonocíclico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, donde elanillo heteromonocíclico está saturado o insaturado, y donde el naftilo o el anillo heteromonocíclico está no sustituidoo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, oxo, alquilo C1−4, y -O-alquiloC1−4; y

n es un número entero igual a 0, 1 o 2;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una segunda clase de la presente invención son compuestos de Fórmula III:

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en la que G es:

(1) NH opcionalmente sustituido con cualquiera de R1 o R2,

(2) CH2 opcionalmente sustituido con cualquiera de o ambos R1 y R2, o

(3) -S(O)n en la que n es un número entero igual a cero, 1 o 2;

Q2 es

(1) -H,

(2) metilo,

(3) etilo,

(4) CF3,

(5) metoxi,

(6) etoxi,

(7) -OCF3

(8) halo seleccionado entre -F, -Cl y -Br,

(9) -CN,

(10) -CH2OH,

(11) -CH2OCH3

(12) -(CH2)0−2CO2CH3,

(13) -SRa,

(14) -N(Ra)2,

(15) -SO2Ra,

(16) -C≡C-CH2ORa

(17) -N(Ra)-(CH2)1−3SRa,

(18) -N(Ra)-(CH2)1−3ORa,

(19) -N(Ra)-(CH2)1−3N(Ra)2,

(20) -N(Ra)-CH2)1−3N(Ra)-C(Ra)=O,

(21) -Rk,

(22) -(CH2)1−4Rk,

(23) -C≡C-CH2Rk,

(24) -O-Rk,

(25) -S-Rk,

(26) -SO2-Rk,

(27) -N(Rc)-Rk,

(28) -N(Rc)-(CH2)1−4H sustituido con uno o dos grupos Rk,

(29) -N(Rc)-(CH2)1−4ORk,

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(30) -C(=O)N-(CH2)1−4Rk,




(1) -H,

(2) metilo,

(3) etilo,

(4) CF3,

(5) metoxi,

(6) etoxi,

(7) -OCF3


(9) -CN,

(10) -CH2ORa,

(11) -CO2Ra,

(12) -SRa,

(13) -N(Ra)2,

(14) -(CH2)1−3N(Ra)2,

(15) -SO2Ra,

(16) -(CH2)1−2N(Ra)C(Ra)=O,

(17) -Rk,

(18) -(CH2)1−3H sustituido con 1 o 2 grupos Rk,

(19) -O-Rk, o

(20) -O-(CH2)1−3Rk;


cada Rc es independientemente -H, -alquilo C1−4, o -(CH2)1−3N(Ra)2;


(1) fenilo que está no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre:

(a) halógeno seleccionado entre -F, -Cl, y -Br,

(b) metilo,

(c) -CF3,

(d) metoxi,

(e) -OCF3,

(f) fenilo,

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(g) -S-CH3,

(h) -CN,

(i) -OH,

(j) feniloxi, no sustituido o sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre:

(i) halógeno seleccionado entre -F, -Cl, y -Br,

(ii) metilo,

(iii) -CF3, y

(iv) -OH,

(k) -N(Ra)2,

(l) -(CH2)1−3N(Ra)2,

(m) -Rt,

(p) -(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2, y

(q) -(CH2)0−3C(=O)Ra;



(b) metilo,

(c) -CF3,

(d) metoxi,

(e) -OCF3,

(f) -CN,

(h) fenilo, y

(j) -OH;

(3) un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros seleccionado entre tienilo, piridilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazoli-lo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, y piridazinilo,donde el anillo heteroaromático está no sustituido o sustituido sobre el nitrógeno o el carbono con 1 o 2 sustituyentesseleccionados independientemente entre:


(b) metilo,

(c) -CF3,

(d) metoxi,

(e) OCF3,

(f) fenilo,


(h) -CN,

(i) -OH,


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(ii) metilo,

(iii) -CF3, y

(iv) -OH,

(k) -N(Ra)2,


(m) -Rt,

(n) oxo,

(o) -(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2, y

(p) -(CH2)0−3C(=O}Ra;

(4) un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros seleccionado entre piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, isooxazoildinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, tetrahidrofu-ranilo, y pirazolidinilo, donde el anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes selecciona-dos independientemente entre:


(b) metilo,

(c) -CF3,

(d) metoxi,

(e) -OCF3,

(f) -CN,

(g) =O,

(h) fenilo,

(i) bencilo,

(j) feniletilo,

(k) -OH,

(l) -(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2,

(m) -(CH2)0−3C(=O)Ra,

(n) N(Ra)-C(=O)Ra,

(o) N(Ra)-C(=O)ORa,

(p) (CH2)1−3N(Ra)-C(=O)Ra,

(q) N(Ra)2,

(r) (CH2)1−3N(Ra)2,

(s) -(CH2)0−3C(=O)Rt,

(t) -Rt,

(u) -N(Ra)Rt, y

(v) -(CH2)1−3Rt; y

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(5) un anillo heterobicíclico de 8 a 10 miembros seleccionado entre indolilo, benzotriazolilo, benzoimidazoli-lo, imidazo[4,5-b]piridinilo, dihidroimidazo[4,5-b]piridinilo, pirazolo[4,3-c]piridinilo, dihidropirazolo[4,3-c]piridini-lo, tetrahidropirazolo[4,3-c]piridinilo, pirrolo[1,2-a]pirazinilo, dihidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, octahidropirrolo[1,2-a] pirazinilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolinilo, isoquinoil-nilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, cromanilo, y isocromanilo, donde el anillo bicíclico está no sustituido osustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre:


(b) metilo,

(c) -CF3,

(d) metoxi,

(e) -OCF3,

(f) -CN,

(g) =O, y

(h) -OH; y

Rt se selecciona entre pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, piridilo, imi-dazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, y piradizinilo; estando cualquiera de ellos no susti-tuido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, oxo, metilo, ymetoxi;


Una sub-clase de la presente invención son compuestos de Fórmula (IV):

en la que cada una de las variables es como se ha definido en la tercera clase de la invención;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos ejemplares de la invención incluyen compuestos seleccionados entre:

7-[(3-fenilpirrolidin-1-il)carbonil]-1,6-naftiridin-8-ol;

7-[(3-bencilpiperidin-1-il)carbonil]-1,6-naftiridin-8-ol;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Otras realizaciones de la invención incluyen compuestos de Fórmula (II), (III), o (IV), en las que cada variable esindependientemente como se ha definido en una cualquiera de las realizaciones, clases, sub-clases o aspectos anterio-res.

Otras realizaciones de la presente invención incluyen las siguientes:

(a) Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula como se ha definido anteriormente ouna sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

(b) La composición farmacéutica de (a), que comprende adicionalmente al menos un antiviral seleccionado entreel grupo constituido por inhibidores de VIH proteasa, inhibidores no nucleósido de transcriptasa inversa de VIH, einhibidores nucleósido de transcriptasa inversa de VIH.

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(c) Un compuesto como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para inhibirVIH integrasa en un sujeto en necesidad del mismo.

Otras realizaciones más de la presente invención incluyen las siguientes:

(d) Una composición farmacéutica que comprende el producto preparado combinando (por ejemplo, mezclando)una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

(e) Una combinación útil para inhibir VIH integrasa, para tratar o prevenir la infección por VIH, o para prevenir,tratar o retrasar el comienzo de SIDA, que es una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) yuna cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de tratamiento para infección por VIH/SIDA seleccionado entre elgrupo constituido por agentes antivirales para VIH/SIDA, inmunomoduladores, y agentes anti-infecciosos.

(f) La combinación de (1), en la que el agente de tratamiento para infección por VIH/SIDA es un antiviral selec-cionado entre el grupo constituido por inhibidores de VIH proteasa, inhibidores no nucleósido de transcriptasa inversadel VIH e inhibidores nucleósido de transcriptasa inversa del VIH.

Las realizaciones adicionales de la invención incluyen las composiciones farmacéuticas mostradas en los apartados(a)-(c) anteriores y las composiciones y combinaciones mostradas en los apartados (d)-(f), en los que el compuestoallí empleado es un compuesto de una de las realizaciones, clases, sub-clases, o aspectos de compuestos descritosanteriormente. En todas estas realizaciones, el compuesto puede usarse opcionalmente en la forma de una sal farma-céuticamente aceptable.

Como se usa en este documento, la expresión “alquilo C1−6” (o “alquilo C1-C6”) significa grupos alquilo de cadenalineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono e incluye todos los isómeros de hexil alquilo y pentil alquiloasí como n-, iso-, sec- y t-butilo, n- e isopropilo, etilo y metilo. “Alquilo C1−4” significa n-, iso-, sec- y t-butilo, n- eisopropilo, etilo y metilo.

El término “C0” como se emplea en expresiones tales como “alquilo C0−6” significa un enlace covalente directo.

La expresión “alquenilo C2−5” (o “alquenilo C2-C5”) significa grupos alquenilo de cadena lineal o ramificada quetienen de 2 a 5 átomos de carbono e incluye todos los isómeros de pentenilo así como 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo,isobutenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, y etenilo (o vinilo). Los términos similares tales como “alquenilo C2−3” tienenun significado análogo.

La expresión “alquinilo C2−5” (o “alquinilo C2-C5”) significa grupos alquinilo de cadena lineal o ramificada quetienen de 2 a 5 átomos de carbono e incluye todos los isómeros de pentinilo así como 1-butinilo, 2-butinilo, 3-buti-nilo, 1-propinilo, 2-propinilo, y etinilo (o acetilenilo). Los términos similares tales como “alquinilo C2−3” tienen unsignificado análogo.

La expresión “cicloalquilo C3−7” (o “cicloalquilo C3-C7”) significa un anillo cíclico de un alcano que tiene de tresa siete átomos de carbono en total (es decir, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo). Laexpresión “cicloalquilo C3−6” se refiere a un anillo cíclico seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, yciclohexilo. Los términos tales como “cicloalquilo C3-C5” tienen un significado análogo.

La expresión “halógeno” (o “halo”) se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo (alternativamente, fluoro, cloro, bromo,y yodo).

La expresión “tio” (denominada también “tioxo”) significa azufre divalente; es decir, =S.

La expresión “haloalquilo C1−6” (que puede denominarse alternativamente “haloalquilo C1-C6” o “alquilo C1-C6halogenado”) significa un grupo alquilo C1 a C6 lineal o ramificado como se ha definido anteriormente con uno o mássustituyentes halógeno. La expresión “haloalquilo C1−4” tiene un significado análogo.

La expresión “fluoroalquilo C1−6” (que puede denominarse alternativamente “fluoroalquilo C1-C6” o “alquilo C1-C6 fluorado”) significa un grupo alquilo C1 a C6 lineal o ramificado como se ha definido anteriormente con uno o mássustituyentes flúor. La expresión “fluoroalquilo C1−4” (o “fluoroalquilo C1-C4” o “alquilo C1-C4 fluorado”) tiene unsignificado análogo. Los ejemplos representativos de fluoroalquilos adecuados incluyen la serie (CH2)0−4CF3 (es decir,trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoro-n-propilo, etc.), 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 3,3,3-trifluoroisopropilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropilo, y perfluorohexilo.

La expresión “carbociclo” (y las variaciones de la misma tales como “carbocíclico” o “carbociclilo”) como seusan en este documento se refieren ampliamente a un sistema de anillo monocíclico C3 a C8, saturado o insaturadoo anillo bicíclico C7 a C12 en el que los anillos son independientes o están condensados y en los que cada anilloestá saturado o insaturado. El carbociclo puede estar unido en cualquier átomo de carbono que de cómo resultado uncompuesto estable. Los carbociclos bicíclicos condensado son un subconjunto de los carbociclos; es decir, la expresión“carbociclo bicíclico condensado” se refiere en general a un sistema de anillo bicíclico C7 a C10 en el que cada anilloestá saturado o insaturado y dos átomos de carbono adyacentes son compartidos por cada uno de los anillos en el

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sistema de anillo. Un subconjunto de carbociclos bicíclicos condensados son los carbociclos bicíclico condensados enlos que un anillo es un anillo de benceno y el otro anillo está saturado o insaturado, con unión mediante un átomo decarbono que da como resultado un compuesto estable. Los ejemplos representativos de este subconjunto incluyen lossiguientes:

Como se usa en este documento, la expresión “sistema de anillo carbocíclico condensado” se refiere a n carbociclocomo se ha descrito anteriormente que está condensado con un anillo de fenilo. Los ejemplos representativos in-cluyen:

El término “arilo” se refiere a sistemas de anillo aromático mono- y poli-carbocíclico, en los que los anillos carbo-cíclicos individuales en los sistemas polianillo pueden estar condensados o unidos entre sí mediante un enlace sencillo.Los grupos arilo adecuados incluyen, aunque sin limitación, fenilo, naftilo, y bifenilenilo.

El término “heterociclo” (y las variaciones del mismo tales como “heterocíclico” o “heterociclilo”) se refierenampliamente a un anillo monocíclico de 4 a 8 miembros, sistema de anillo bicíclico de 7 a 12 miembros, o un sistemade anillo tricíclico de 11 a 16 miembros, estando cualquiera de sus anillos saturado o insaturado, y que consta deátomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionado entre N, O y S, y donde los heteroátomos de nitrógeno yazufre puede estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado.El anillo heterocíclico puede estar unido por cualquier heteroátomo o átomo de carbono, con la condición de que launión de cómo resultado la creación de una estructura estable. Cuando el anillo heterocíclico tiene sustituyentes, seentiende que los sustituyentes pueden estar unidos a cualquier átomo en el anillo, bien sea un heteroátomo o un áto-mo de carbono, con la condición de que se obtenga una estructura química estable. Los ejemplos representativos deheterocíclicos incluyen piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazo-lilo, imidazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolinilo, piridilo (o piridinilo), pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo,quinoxazolinilo, isotiazolidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, tiadazolilo, benzopiranilo, benzotiazoli-lo, benzoazolilo, furilo (o furanilo), tetrahidrofurilo (o tetrahidrofuranilo), tetrahidropuranilo, tienilo (alternativamen-te tiofenilo), benzotiofenilo, oxadiazolilo, y benzo-1,3-dioxaciclopentilo (alternativamente, 1,3-benzodioxolilo). Losejemplos representativos de heterocíclicos incluyen también tetrahidrotienilo, tetrahidrodioxotienilo, tiadiazinanilo,dioxotiadiazinanilo, tiazinanilo, dioxotiazinanilo, dioxotiazolidinilo, y isodioxotiazolidinilo. Los ejemplos represen-

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tativos de heterocíclicos incluyen también los siguientes bicíclicos: indolilo, benzotriazolilo, imidazo[4,5-b]piridini-lo, dihidroimidazo[4,5-bipiridinilo, pirazolo[4,3-c]piridinilo, dihidropirazolo[4,3-c]piridinilo, tetrahidropirazolo[4,3-c]piridinilo, pirrolo[1,2-a]pirazinilo, dihidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, octahidropirro-lo[1,2-a]pirazinilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, cromani-lo, y isocromanilo. Los ejemplos representativos adicionales de bicíclicos incluyen los siguientes: ftalazinilo, purinilo,1,6-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, imi-dazo[1,2-a]pirimidinilo, 2,3-dihidroimidazo [2,1-b][1,3]tiazolilo, benzazepinilo, dihidrobenazepinilo, benzodiazepi-nilo, dihidrobenzodiazepinilo, y tetrahidrobenzodiazepinilo. Los ejemplos representativos de heterocíclicos incluyentambién los siguientes tricíclicos: fenotiazinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, tetrahidro-beta-carbolinilo, acridinilo,fenazinilo, y fenoxazinilo.

Los ejemplos representativos de heterocíclicos incluyen también los siguientes monocíclicos saturados: hexahi-dropirimidinilo, tiazinanilo (por ejemplo, 1,2-tiazinanilo, denominado alternativamente tetrahidro-1,2-tiazinilo), tia-zepanilo (por ejemplo, 1,4-tiazepanilo, denominado alternativamente hexahidro-1,4-tiazepinilo), azepanilo (alterna-tivamente hexahidroazepinilo), tiadiazepanilo (por ejemplo, 1,2,5-tiadiazepanilo), ditiazepanilo (por ejemplo, 1,5,2,-ditiazepanilo), diazepanilo (por ejemplo, 1,4-diazepanilo), y tiadiazinanilo (por ejemplo, 1,2,6-tiadiazinanilo).

Un heterociclo insaturado representativo, opcionalmente sustituido, es

en la que p es un número entero de cero a 4 y Ra es como se ha definido anteriormente, y en la que cada carbono delanillo está opcionalmente e independientemente sustituido con -alquilo C1−4.

Los ejemplos representativos de heterocíclicos incluyen también los siguientes bicíclicos: hexahidropirazolo[4,3-c]piridinilo (por ejemplo, 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridinilo), hexahidropurinilo (por ejemplo, 2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-purinilo), hexahidrooxazolo[3,4-a]pirazinilo, y 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridinilo.

Los heterociclos de anillo condensado forman un subconjunto de los heterociclos como se ha definido anterior-mente; por ejemplo, la expresión “ heterociclo bicíclico condensado” se refiere a un sistema de anillo bicíclico quecontiene un heteroátomo como se ha definido en el párrafo anterior en el que dos átomos adyacentes son compartidospor ambos anillos. Un subconjunto de los heterociclos bicíclicos condensados es el heterociclo bicíclico condensadoque contiene átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en elque un anillo es un anillo de benceno y el otro es un anillo saturado o insaturado que contiene un heteroátomo. Losejemplos representativos de este subconjunto incluyen, aunque sin limitación, los siguientes:

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El término “heteromonociclo” (y las variaciones del mismo tales como “heteromonociclilo” o “heteromonocíclico”se refiere a un anillo monocíclico de 4 a 8 miembros que está saturado o insaturado, y que está compuesto por átomosde carbono y uno o más heteroátomos seleccionado entre N, O y S, y en el que los heteroátomos de nitrógeno yazufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado.El anillo heterocíclico puede estar unido por cualquier heteroátomo o átomo de carbono, con la condición de la uniónde cómo resultado la creación de una estructura estable. Los ejemplos representativos de monoheterociclos se handescrito anteriormente.

Los heteroaromáticos de otro subconjunto de los heterociclos como se ha definido anteriormente; es decir, el tér-mino “heteroaromático” (alternativamente, “heteroarilo”) se refiere en general a un heterociclo como se ha definidoanteriormente en el que el sistema de anillo (mono- o policíclico) es un sistema de anillo aromático. La expresión “ani-llo heteroaromático” se refiere a un heterociclo monocíclico como se ha definido anteriormente que es un heterocicloaromático. Los ejemplos representativos de heteroaromáticos incluyen piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piri-dazinilo, tienilo (o tiofenilo), tiazolilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isooxazolilo,oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, y tiadiazolilo.

A menos que expresamente se indique lo contrario, un anillo “insaturado” es un anillo parcial o totalmente insatu-rado. Por ejemplo, un “carbociclo C6 monocíclico insaturado” se refiere a ciclohexeno, ciclohexadieno, y benceno.

La presente invención incluye composiciones farmacéuticas útiles para inhibir VIH integrasa, que comprende unacantidad eficaz de un compuesto de esta invención, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composicionesfarmacéuticas útiles para tratar la infección por VIH, o para tratar SIDA o ARC, se incluyen también en la presen-te invención. Adicionalmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende unacantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención en combinación con una cantidad terapéu-ticamente eficaz de un agente para tratar la infección por VIH o SIDA seleccionado entre:

(1) un agente antiviral útil para tratar o prevenir la infección por VIH o para tratar SIDA (denominado también eneste documento agente antiviral para VIH/SIDA),

(2) un agente anti-infeccioso, y

(3) un inmunomodulador.

La presente invención incluye también un compuesto de la presente invención para usar en (a) inhibir VIH proteasa,(b) prevenir o tratar la infección por VIH, o (c) prevenir, tratar o retrasar el comienzo de SIDA o ARC. La presenteinvención incluye también el uso de un compuesto de la presente invención como se ha descrito anteriormente como unmedicamento para (a) inhibir VIH integrasa, (b) prevenir o tratar la infección por VIH, o (c) prevenir, tratar o retrasar elcomienzo de SIDA o ARC. La presente invención incluye además el uso de cualquiera de los compuestos inhibidoresde VIH integrasa de la presente invención como se ha descrito anteriormente en combinación con uno o más agentesde tratamiento de VIH/SIDA seleccionados entre un agente antiviral para VIH/SIDA, un agente anti-infeccioso, y uninmunomodulador como un medicamento para (a) inhibir VIH integrasa, (b) prevenir o tratar la infección por VIH, o(c) prevenir, tratar o retrasar el comienzo de SIDA o ARC, comprendiendo dicho medicamento una cantidad eficaz delcompuesto inhibidor de VIH integrasa y una cantidad eficaz del uno o más agentes de tratamiento.

La presente invención incluye también el uso de un compuesto de la presente invención como se ha descritoanteriormente en la preparación de un medicamento para (a) inhibir VIH integrasa, (b) prevenir o tratar la infecciónpor VIH, o (c) prevenir, tratar o retrasar el comienzo de SIDA o ARC.

La presente invención incluye además el uso de cualquiera de los compuestos inhibidores de VIH integrasa dela presente invención como se ha descrito anteriormente en combinación con uno o más agentes de tratamiento deVIH/SIDA seleccionados entre un agente antiviral para VIH/SIDA, un agente anti-infeccioso, y un inmunomoduladorpara la fabricación de un medicamento para (a) inhibir VIH integrasa, (b) prevenir o tratar la infección por VIH, o (c)

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prevenir, tratar o retrasar el comienzo de SIDA o ARC, comprendiendo dicho medicamento una cantidad eficaz delcompuesto inhibidor de VIH integrasa y una cantidad eficaz del uno o más agentes de tratamiento.

Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y pueden aparecer, excepto cuandose indique específicamente, como mezclas de estereoisómeros o como diastereómeros individuales, o enantiómeros,estando incluidas todas las formas isoméricas en la presente invención.

Cuando cualquiera de las variables (por ejemplo, Ra, Rb, Rc, Rk, etc.) aparece más de una vez en cualquiera de losconstituyente o en la Fórmula I o en cualquier otra fórmula que representa y describe los compuestos de la invención,su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. También, las combi-naciones de sustituyentes y/o variables se permiten sólo si dichas combinaciones dan como resultado compuestosestables.

El término “sustituido” (por ejemplo, como en “anillo de fenilo, no sustituido o sustituido con de 1 a 5 sustituyen-tes ...”) incluye mono- y poli-sustitución con un sustituyente mencionado en el grado en que dicha sustitución sencillao múltiple esté químicamente permitida. Por ejemplo, un carbociclo o heterociclo sustituido con más de un sustituyentepuede tener múltiples sustituyentes en el mismo átomo del anillo hasta el grado en que esté químicamente permitido.Un átomo de azufre del anillo en un heterociclo saturado, por ejemplo, puede estar típicamente sustituido con 1(-S(=O)-) o 2 grupos oxo (-SO2-).

Los compuestos de las presentes invenciones son útiles en la inhibición de VIH integrasa, la prevención o trata-miento de la infección por el virus de inmunodeficiencia humano (HTV) y el tratamiento de las afecciones patológicasconsiguientes tales como SIDA. El tratamiento del SIDA o la prevención o tratamiento de la infección por VIH se de-fine como que incluye, aunque sin limitación, tratar un amplio intervalo de estados de infección por VIH: SIDA, ARC(complejo relacionado con SIDA), tanto sintomáticos como asintomáticos, y exposición real o potencial a VIH. Porejemplo, los compuestos de esta invención son útiles para tratar la infección por VIH tras sospechar una exposiciónpasada a VIH, por ejemplo por una transfusión sanguínea, intercambio de fluidos corporales, mordeduras, pinchazoaccidental con una aguja, o exposición a la sangre de un paciente durante la cirugía.

Los compuestos de esta invención son útiles en la preparación y ejecución de ensayos de selección de compues-tos antivirales. Por ejemplo, los compuestos de esta invención son útiles para aislar mutantes de enzimas, que sonherramientas de selección excelentes para los compuestos antivirales más potentes. Además, los compuestos de estainvención son útiles para establecer o determinar el sitio de unión de otros antivirales a la VIH integrasa, por ejemplo,por inhibición competitiva. Por lo tanto, los compuestos de esta invención son productos comerciales que se vendenpara estos propósitos.

La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de Fórmula (I) para preparar una composiciónfarmacéutica útil para inhibir VIH integrasa y en el tratamiento de SIDA o ARC.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en la forma de sales farmacéuticamente aceptables.La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” pretende incluir todas las sales aceptables tales como acetato, lacto-bionato, bencenosulfonato, laurato, benzoato, malato, bicarbonato, maleato, bisulfato, mandelato, bitartrato, mesilato,borato, metilbromuro, bromuro, metil nitrato, edetato cálcico, metilsulfato, camsilato, mucato, carbonato, napsilato,cloruro, nitrato, clavulanato, N-metilglucamina, citrato, sal amónica, diclorhidrato, oleato, edetato, oxalato, edisilato,pamoato (embonato), estolato, palmitato, esilato, pantotenato, fumarato, fosfato/difosfato, gluceptato, poligalacturo-nato, gluconato, salicilato, glutamato, estearato, glicollilarsanilato, sulfato, hexilresorcinato, subacetato, hidrabamina,succinato, bromhidrato, tannato, clorhidrato, tartrato, hidroxinaftoato, teoclato, yoduro, tosilato, isotionato, trietyo-duro, lactato, panoato, valerato, y similares que pueden usarse como forma de dosificación para modificar las ca-racterísticas de solubilidad o hidrólisis o pueden usarse en formulaciones de liberación sostenida o de pro-fármaco.Dependiendo de la funcionalidad particular del compuesto de la presente invención, las sales farmacéuticamente acep-tables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas formadas a partir de cationes tales como sodio, potasio,aluminio, calcio, litio, magnesio, cinc, y de bases tales como amoniaco, etilendiamina, N-metil-glutamina, lisina, ar-ginina, ornitina, colina, N,N’-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetil-amina,dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano, e hidróxido de tetrametilamonio. Estas sales pueden preparar-se mediante procedimientos convencionales, por ejemplo haciendo reaccionar un ácido libre con una base orgánicao inorgánica adecuada. Cuando está presente un grupo básico, tal como amino, puede usarse una sal ácida, es decirclorhidrato, bromhidrato, acetato, pamoato, y similares, como forma de dosificación.

También, en el caso de que esté presente un grupo ácido (-COOH) o alcohol, pueden emplearse los ésteres far-macéuticamente aceptables, por ejemplo acetato, maleato, pivaloiloximetilo, y similares, y aquellos ésteres conocidosen la técnica para modificar las características de solubilidad o hidrólisis para usar como formulaciones de liberaciónsostenida o pro-fármacos.

Para estos propósitos, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral (in-cluyendo inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intraesternal o técnicas de infusión), me-diante pulverizador de inhalación, o por vía rectal, en formulaciones de dosificación unitaria que contienen vehículos,adyuvantes y excipientes convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables.

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El término “administración” y las variantes del mismo (por ejemplo, “administrar” un compuesto) respecto a uncompuesto de la invención significa proporcionar el compuesto o un profármaco del compuesto al individuo en nece-sidad de tratamiento. Cuando un compuesto de la invención o profármaco del mismo se proporciona en combinacióncon uno o más agentes activos distintos (por ejemplo, agentes antivirales útiles para tratar la infección por VIH oSIDA), se entiende que “administración” y cada una de sus variantes incluyen el suministro simultáneo y secuencialdel compuesto o profármaco del mismo y otros agentes.

Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención se proporciona adicionalmente un procedimiento de tratamientoy una composición farmacéutica para tratar la infección por VIH y SIDA. El tratamiento implica administrar a unsujeto en necesidad de dicho tratamiento una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéutico yuna cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.

Como se usa en este documento, el término “composición” pretende incluir un producto que comprende los ingre-dientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamen-te, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Por “farmacéuticamente aceptable” se entiende que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con losotros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor del mismo.

El término “sujeto”, (denominado alternativamente en este documento “paciente”) como se usa en este documentose refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, que ha sido el objeto detratamiento, observación o experimentación.

La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” como se usa en este documento significa aquella cantidad decompuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animalo ser humano que está siendo observado por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro facultativo, queincluye aliviar los síntomas de la enfermedad a tratar.

Estas composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensiones o comprimidos o cápsulas administra-bles por vía oral, pulverizadores nasales, preparaciones inyectables estériles, por ejemplo, en forma de suspensionesacuosas u oleosas inyectables estériles o supositorios.

Cuando se administran por vía oral en forma de una suspensión, estas composiciones se preparan de acuerdo contécnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden contener celulosa microcristalina paraconferir voluminosidad, ácido algínico o alginato sódico como agente de suspensión, metilcelulosa como potenciadorde la viscosidad, y edulcorantes/agentes aromatizantes conocidos en la técnica. Como comprimidos de liberacióninmediata, estas composiciones pueden contener celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato demagnesio y lactosa y/o otros excipientes, aglutinantes, prolongadores, disgregantes, diluyentes y lubricantes conocidosen la técnica.

Cuando se administran por aerosol o inhalación nasal, estas composiciones se preparan de acuerdo con técnicasbien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina,empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la biodispo-nibilidad, fluorocarbonos, y/o otros agentes de solubilización o dispersión conocidos en la técnica.

Estas soluciones o suspensiones inyectables pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida, usando di-luyentes o disolventes adecuados no tóxicos, parenteralmente aceptables, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua,solución de Ringer o solución isotónica de cloruro sódico, o agentes de dispersión o humectación y suspensión adecua-dos, tales como aceites estériles, blandos, fijos, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, incluyendoácido oleico.

Cuando se administran por vía rectal en la forma de supositorios, estas composiciones pueden prepararse mezclan-do el fármaco con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, ésteres de glicérido sintéticos depolietilenglicoles, que son sólidos a las temperaturas habituales, pero que se licuan y/o disuelven en la cavidad rectalpara liberar el fármaco.

Los compuestos de esta invención pueden administrarse por vía oral a seres humanos en un intervalo de dosifi-cación de 0,1 a 1000 mg/kg de peso corporal en dosis divididas. Un intervalo de dosificación preferido es de 0,1 a200 mg/kg de peso corporal por vía oral en dosis divididas. Otro intervalo de dosificación preferido es de 0,5 a 100mg/kg de peso corporal por vía oral en dosis divididas. Para la administración oral, las composiciones se proporcionanpreferiblemente en forma de comprimidos que contienen de 1,0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particular-mente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0,900,0, y 1000,0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente a tratar.Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier pacienteparticular puede variar y dependerá de diversos factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado,la estabilidad metabólica y la duración de la acción de este compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general,el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, lagravedad de la afección particular, y la terapia que esté experimentando el huésped.

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La presente invención se refiere también a combinaciones de compuestos inhibidores de VIH integrasa con unoo más agentes útiles en el tratamiento de infección por VIH o SIDA. Por ejemplo, los compuestos de esta invenciónpueden administrarse eficazmente, en periodos de pre-exposición y/o post-exposición, en combinación con cantida-des eficaces de los antivirales para VIH/SIDA, inmunomoduladores, anti-infecciosos, o vacunas útiles para tratar lainfección por VIH o SIDA, tales como los que aparecen en la siguiente Tabla.

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Se entenderá que el alcance de las combinaciones de los compuestos de esta invención con antivirales paraVIH/SIDA, inmunomoduladores, anti-infecciosos o vacunas no se limita a la lista anterior de la Tabla anterior, si-no que incluye en principio cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamientode infección por VIH o SIDA. Cuando se emplean en combinación con los compuestos de la invención, los antiviralespara VIH/SIDA y otros agentes se emplean típicamente en sus intervalos y regímenes de dosificación convencionalescomo se informa en la técnica, incluyendo las dosificaciones descritas en Physicians’ Desk Reference, 54ª edición,Medical Economics Company, 2000. Los intervalos de dosificación para un compuesto de la invención en estas com-binaciones son iguales que los indicados justo antes de la Tabla.

Las combinaciones preferidas son tratamientos simultáneos o secuenciales de un compuesto de la presente inven-ción y un inhibidor de VIH proteasa y/o un inhibidor no nucleósido de transcriptasa inversa del VIH. Un cuarto compo-nente opcional en la combinación es un inhibidor nucleósido de transcriptasa inversa del VIH, tal como AZT, 3TC, ddCo ddl. Un inhibidor preferido de VIH proteasa es la sal sulfato de indinavir, que es etanolato de N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-feniletil-4-(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridil-metil)-2(S)-N’-(t-butilcarboxamido)-piperazinil))-pentanoami-da, y se sintetiza de acuerdo con el documento US 5413999: Indinavir generalmente se administra a una dosificación de800 mg tres veces al día. Otros inhibidores de proteasa preferidos son nelfinavir y ritonavir. Otro inhibidor preferido deVIH proteasa es saquinavir que se administra en una dosificación de 600 o 1200 mg tid. Otro inhibidor preferido másde proteasa es el Compuesto A, que es N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridil-

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metil)-2(S)-N’-(t-butilcarboxamido)-piperazinil))pentanoamida, administrado preferiblemente como la sal sulfato. ElCompuesto A puede prepararse como se describe en el documento US 5646148. Los inhibidores no nucleósidos pre-feridos de transcriptasa inversa del VIH incluyen efavirenz. La preparación de ddC, ddl y AZT se describe tambiénen el documento EPO 0.484.071. Estas combinaciones pueden tener efectos inesperados sobre la limitación de lapropagación y el grado de la infección por VIH. Las combinaciones preferidas incluyen un compuesto de la presenteinvención con los siguientes (1) indinavir con efavirenz, y, opcionalmente, AZT y/o 3TC y/o ddl y/o ddC; (2) indina-vir, y cualquiera de AZT y/o ddi y/o ddC y/o 3TC, en particular, indinavir y AZT y 3TC; (3) estavudina y 3TC y/ozidovudina; (4) zidovudina y lamivudina y 141W94 y 1592U89; (5) zidovudina y lamivudina.

Otra combinación preferida es un compuesto de la presente invención con indinavir y el Compuesto A y opcional-mente con uno o más de efavirenz, AZT, 3TC, ddl y ddC. En una realización de esta combinación, la proporción enpeso de indinavir a Compuesto A es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:2, donde la cantidad de indinavirempleado está en el intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 1000 mg. Indinavir y el Compuesto Apueden administrarse simultánea o secuencialmente en cualquier orden de una a tres veces por día.

En dichas combinaciones el compuesto de la presente invención y otros agentes activos pueden administrarse juntoso por separado. Además, la administración de un agente puede ser antes, simultánea, o después de la administracióndel otro u otros agentes.

Las abreviaturas usadas en la presente memoria descriptiva, particularmente en los Esquemas y Ejemplos, son lassiguientes:

DEAD - dietilazodicarboxilato

DMF - N,N-dimetilformamida

DMPU - 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona

DMSO = dimetilsulfóxido

EDC = 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida

EN EM - espectrometría de masas por electronebulización

Et = etilo

BAR EM - espectrometría de masas por bombardeo con átomos rápidos

HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento

HOBt = 1-hidroxi benzotriazol hidrato

HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento

i-Pr = isopropilo

Me = metilo

MsCl = cloruro de metanosulfonilo (o cloruro de mesilo)

NBS = N-bromosuccinimida

NIS = N-yodosuccinimida

RMN = resonancia magnética nuclear

Ph - fenilo

PMBC1 = cloruro de p-metoxibencilo

RMN = resonancia magnética nuclear

ta y TA = temperatura ambiente

TFA = ácido trifluoroacético

THF = tetrahidrofurano.

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Los compuestos de la presente invención pueden prepararse fácilmente de acuerdo con los siguientes esquemas dereacción y ejemplos, o modificaciones de los mismos, usando materiales de partida fácilmente disponibles, reactivosy procedimientos de síntesis convencional. En estas reacciones, también es posible usar variantes que son conocidas asu vez por los especialistas en esta técnica, aunque no se mencionan con gran detalle. Además, otros procedimientospara preparar los compuestos de la invención resultarán fácilmente evidentes para la persona especialista en la técnicaa la luz de los siguientes esquemas de reacción y ejemplos. A menos que se indique otra cosa, todas las variables soncomo se han definido anteriormente.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante el acoplamiento de ácidos (poli)azanaftenilcarboxílicos adecuados (o derivados de ácido tales como haluros de ácido o ésteres) con las aminas apropiadas, comose representa mediante el siguiente esquema general:

En los siguientes esquemas, Q2 es H, Q5 es H, Z2 es CQ4, Z3 es CH, X es N e Y es CQ2.

Esquema 1

Los procedimientos para acoplar ácidos carboxílicos con aminas para formar carboxamidas se conocen bien en latécnica. Los procedimientos adecuados se describen, por ejemplo, en Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3ªedición, John Wiley & Sons, 1985, pág. 370-376. Las aminas de fórmula 1-1 pueden prepararse usando los procedi-mientos descritos en Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations VCH Publishers Inc, 1989, pág. 385-438, o variaciones rutinarias del mismo. Los ácidos azanaftenil y poliazanaftenil carboxílicos de fórmula 1-2 puedenprepararse usando los procedimientos descritos en Ochiai et al., Chem. Ber. 1937, 70: 2018,2023; Albert et al., J.Chem. Soc. 1952, 4985,4991; y Barlin et al., Aust. J. Chem. 1990, 43:1175-1181; o variaciones rutinarias del mismo.Los siguientes Esquemas 2-16 ilustran y amplían la química representada en el Esquema 1.

En el Esquema 2, siguiendo el procedimiento indicado en Ornstein et al., J. Med. Chem. 1989, 32: 827-833, unanhídrido cíclico tal como anhídrido quinolínico (es decir, 21 = Z2 = Z3 = CH en 2-1) puede abrirse con isopropanolpara proporcionar el mono-ácido 2-2, que puede convertirse en el cloruro de acilo 2-3 correspondiente (por ejemplo,calentando a reflujo cloruro de tionilo). El cloruro de acilo 2-3 puede reducirse después (por ejemplo, con NaBH4 oLiBH4) al alcohol 2-4 correspondiente, que puede convertirse en el bromuro correspondiente por la acción de bromo enpresencia de trifenilfosfina. La alquilación del bromuro con el anión sodio de la fenilsulfonamida 2-5 en un disolventeaprótico polar tal como DMF puede proporcionar la sulfonamida 2-6, que puede tratarse con una base (por ejemplo, unalcóxido de metal alcalino tal como metóxido sódico) para proporcionar el éster bicíclico 2-7 mediante una ciclaciónde Dieckmann. La saponificación del éster (por ejemplo, con NaOH acuoso a reflujo) dará el ácido 2-8. El ácido 2-8puede activarse con trifosgeno y acoplarse con diversas aminas para proporcionar los compuestos de la invención 2-9.

Los anhídridos de partida de fórmula 2-1 pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en Philips etal., Justus Liebigs Ann. Chem. 1895, 288:2535; Bernthsen et al., Chem. Ber. 1887; 20:1209; Bly et al., J. Org. Chem.1964, 29: 2128-2135; y Krapcho et al., J. Heterocicl. Chem. 1993, 30: 1597-1606; o variaciones rutinarias de losmismos.

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Esquema 2

El Esquema 3 representa una síntesis alternativa en la que el alcohol 2-4 puede experimentar la reacción de Mitsu-nobu con la fenilsulfonamida de éster metílico de glicina para proporcionar 3-1. La sulfonamida 3-1 puede elaborarsede nuevo para proporciona el ácido 2-8, que puede acoplarse con diversas aminas usando reactivos convencionalespara proporcionar los compuestos de la invención 2-9.

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Esquema 3

El Esquema 3A representa (para un núcleo de naftiridina) una variación de la síntesis mostrada en el Esquema 3,en la que el ácido 3A-2 se hace reaccionar con el cloroformiato de etilo para formar el anhídrido mixto 3A-3, que sereduce al alcohol 3A-4.

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Los compuestos sustituidos con halógeno de la presente invención pueden prepararse como se muestra en el Es-quema 4. El cloruro de ácido 2-3 puede hacerse reaccionar con éster metílico de glicina para proporcionar la amida4-1. La ciclación de Dieckmann del éster 4-1 con una base de alcóxido sódico en un disolvente alcohólico tal comometanol proporcionará fenol 4-2, que puede hacerse reaccionar con oxicloruro de fósforo, seguido de metanolisis delos ésteres de fosfonato intermedios para proporcionar 4-3. El enlace éster de 4-3 puede reaccionar selectivamentecon aminas adecuadas (por ejemplo, en el Esquema 4 se representa 3-bencilpiperidina) para proporcionar el derivadohalogenado 4-4 correspondiente.

Esquema 4

La preparación de compuestos que presentan sustituyentes adicionales puede conseguirse como se muestra en elEsquema 5. La oxidación del alcohol 2-4 con dióxido de manganeso en un disolvente inerte tal como cloruro demetileno proporcionará el aldehído 5-1. La adición de reactivos de Grignard (tales como bromuro de fenil magnesio)al resto aldehído 5-1 puede ocurrir de forma regioselectiva para proporcionar el alcohol 5-2, que puede desarrollarsedespués a los compuestos de la invención 5-6.

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Esquema 5

Una ruta sintética adicional para preparar los compuestos que son el sujeto de la invención se muestra en el Es-quema 6. Esta metodología permite acceder a derivados naftiridina que están sustituidos en las posiciones 2, 3, 4 y 5.Brevemente, un derivado 5-hidroxipiridina 2-sustituido 6-1 puede tratarse con bromo para experimentar la bromaciónen la posición 6 para dar 6-2, que puede convertirse en la metoxipiridina 6-3 y después oxidarse al N-óxido correspon-diente 6-4. El N-óxido puede nitrarse para proporcionar 6-5. La reducción de 6-5 con hierro en presencia de clorurode amonio puede proporcionar la anilina 6-6, que puede hacerse reaccionar con un aldehído alfa,beta-insaturado ocetona en presencia de un catalizador ácido tal como ácido sulfúrico para proporcionar 6-7 mediante una anulación.El bromuro 6-7 puede desarrollarse hasta la amida 6-9 mediante una secuencia de reacciones de carbonilación yamidación.

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Los derivados 5-hidroxipiridina 2-sustituidos de fórmula 6-1 pueden prepararse mediante los procedimientos des-critos en Sorm et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 1949, 14: 331,342; y Saksena et al., Tetrahedron Lett. 1993, 34:3267-3270: o variaciones rutinarias de los mismos.

Esquema 6

Los compuestos de la invención que comprenden un sustituyente amino en la posición 5 pueden prepararse de lamanera mostrada en los Esquemas 7 y 8. La brotación del fenol 7-1 ocurre de manera regioselectiva tras el tratamientocon NBS en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno para dar 7-2. La reacción de este bromuro con una aminaa elevadas temperaturas en presencia de un disolvente polar tal como DMPU da los compuestos de la invención 7-3.Una reacción similar del bromuro 7-2 (Esquema 8) con una diamina tal como etilendiamina en DMF como disolventedará el derivado formilado 8-1 además del derivado diaminoetano esperado.

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Esquema 7

Esquema 8

En el Esquema 9 se representa la preparación de derivados de arilo y heteroarilo mediante acoplamiento cruzadocon paladio del cloruro 9-1 y los ácidos bóricos necesarios.

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Esquema 9

Los derivados (hetero)ariloxi, (hetero)arilamino, y (heteroaril)tioxi 10-2, 11-2, y 12-2 respectivamente puedenprepararse como se muestra en los Esquemas 10 a 12, que ejemplifican el procedimiento para el núcleo de naftiridina.Los derivados sulfona correspondiente 12-2 pueden obtenerse por oxidación de los sulfuros 12-1 con ozono o ácido3-cloroperbenzoico como se muestra en el Esquema 12.

Esquema 10

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Esquema 12

La preparación de compuestos de la invención sustituidos con un acetileno puede prepararse de acuerdo con elEsquema 13, que ejemplifica el procedimiento para el núcleo de naftiridina. Después de la protección del yoduro 13-2 como su benzoato 13-3, el grupo acetilénico (por ejemplo propinol) puede añadirse empleando un catalizador depaladio adecuado en presencia de yoduro de cobre. La aminolisis del éster 13-4 dará la amida 13-5 con la desprotecciónconjunta del éster de benzoato. Como alternativa el éster 13-4 puede convertirse en los derivados amina y sulfonacorrespondientes como se muestra en los Esquemas 14 y 15. El Esquema 16 muestra que la preparación del derivadonitrilo 16-2 puede conseguirse mediante una cianuración catalizada por paladio del yoduro 13-4.

Esquema 13

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Esquema 16

En los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención mostrados en los esquemasanteriores, los grupos funcionales en diversos restos y sustituyentes pueden ser sensibles o reactivos en las condicionesde reacción empleadas y/o en presencia de los reactivos empleados. Dicha sensibilidad/reactividad puede interferir conel progreso de la reacción deseada para reducir el rendimiento del producto deseado, e incluso posiblemente impedirsu formación. En consecuencia, puede ser necesario o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquierade las moléculas afectadas. La protección puede conseguirse mediante grupos protectores convencionales, tales comolos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 y en T.W. Greene& P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores puedenretirarse en una etapa posterior conveniente usando procedimientos conocidos en la técnica. Como alternativa, el grupointerferente puede introducirse en la molécula después de la etapa de reacción de en cuestión. Por ejemplo, si uno omás de los sustituyentes R1, R2, R3, y R4 en el compuesto 1-1 pueden interferir con la reacción de acoplamiento entrelos compuestos 1-1 y 1-2 del Esquema 1, el sustituyente puede incorporarse en la molécula en una etapa de post-acoplamiento para dar el Compuesto I.

Los siguientes ejemplos sirven únicamente para ilustrar la invención y su realización práctica. Los ejemplos nodeben considerarse como limitaciones sobre el alcance o espíritu de de la invención.

Ejemplo 1

7-[(3-fenilpirrodin-1-il)carbonil]-1,6-naftiridin-8-ol

Etapa 1

Preparación de Éster isopropílico del ácido 3-{[metoxicarbonilmetil-(tolueno-4-sulfonil)-amino]-metil}-piridin-2-carboxílico

Se disolvieron 3-(hidroximetil)piridin-2-carboxilato de isopropilo (preparado de acuerdo con P. Ornstein et. al. J.Med. Chem. 1989, 32, 827) (200 g, 1,02 mol), N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicinato de metilo (249 g, 1,02 mol), y trifenil-fosfina (403 g, 1,5 mol) en THF seco (3000 ml) y se enfrió a cero grados en atmósfera de N2. El dietilazodicarboxilato(DEAD) (267,6 g, 1,5 mol) se disolvió en THF seco (250 ml) y se puso en un embudo de adición de 500 ml. El DEADse añadió gota a gota durante 1 hora. El baño de hielo se retiró y se dejó que la reacción se calentara lentamente aTA. Después de 2 horas, la reacción se comprobó por HPLC (condiciones anteriores) y quedaba algo de glicinato. Seañadieron más reactivos de partida y la reacción se dejó agitar a TA. Después de 30 min, la reacción se comprobó denuevo y se observó una cantidad muy pequeña del glicinato restante. La reacción se concentró hasta un aceite de colornaranja rojizo que se llevó a la siguiente etapa.

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Etapa 2

Preparación de 8-Hidroxi-1,6-naftiridina-7-carboxilato de metilo

Se disolvió éster isopropílico del ácido 3-{[metoxicarbonilmetil-(tolueno-4-sulfonil)-amino]-metil}-piridin-2-car-boxílico (1,02 mol) en metanol seco (4000 ml) y se enfrió a cero grados en atmósfera de nitrógeno. Después, medianteun embudo de adición, se añadió metóxido sódico (137,8 g, 2,5 mol) lentamente para evitar cualquier exotermia. Lareacción se agitó a cero grados, y se comprobó por HPLC después de 1,5 horas y se descubrió que se había com-pletado. El disolvente se retiró al vacío para obtener un aceite de color naranja rojizo, que se repartió entre agua (1l) y acetato de etilo (1 l). La fase orgánica se volvió a extraer con solución saturada de bicarbonato sódico. El pHde la fase acuosa se ajustó a 7, y la fase se mantuvo a este pH mientras se extraía con cloruro de metileno. La faseorgánica se secó con Na2SO4, se filtró, y el disolvente se retiró al vacío obteniendo un sólido tostado. El sólido sedisolvió en acetato de etilo caliente, y la solución se filtró mientras aún estaba caliente para filtrar cualquier materialinsoluble. El producto precipitó después de enfriarlo. El precipitado se filtró después y se secó en un horno de vacío. Elfiltrado se recristalizó concentrando el filtrado y redisolviendo el sólido resultante en una cantidad mínima de clorurode metileno. Se añadió el acetato de etilo suficiente para hacer a la solución ligeramente turbia, después de lo cual lasolución se hirvió para reducir el volumen, se enfrió, y los cristales resultantes se filtraron y se secaron en un horno devacío.

1H RMN (CDCl3, 500 MHz) δ 11,79 (5H, s), 9,20 (1H, dd, J = 1,7 y 6,1 Hz), 8,80 (1H, s), 8,30 (1H, dd, J = 1,5 y9,7 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 4,2 y 12,4 Hz) y 4,10 (3H,s) ppm.

EN EM masa exacta calculada para C10H8N2O3 204,1869 (MH+), encontrada 205,1.

Etapa 3

Preparación de ácido 8-hidroxi-1,6-naftiridina-7-carboxílico

A una suspensión de 8-hidroxi-1,6-naftiridina-7-carboxilato de metilo del Ejemplo 1, Etapa 2 (1,50 g, 7,35 mmol)en metanol (45 ml) se le añadió hidróxido de litio (22,0 ml de una solución ac. 1 M, 22,0 mmol) y la reacción secalentó a 100ºC durante 7 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico (22,0 ml deuna solución ac. 2 M, 22,0 mmol) y la reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla se concentró hasta un volumende 50 ml y se neutralizó NaHCO3 diluido (pH = 7). El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó conagua y se secó al vacío dando el compuesto del título.

FAB EM calculado para C9H6N2O3191 (MH+), encontrado 191.

1H RMN (d6DMSO, 400 MHz) δ 9,20 (1H, m), 8,72 (1H, s), 8,58 (1H, m), 7,80 (1H, dd, J = 8,3 y 4,2 Hz) ppm.

Etapa 4

Preparación de 7-[(3-fenilpirrolidin-1-il)carbonil]-1,6-naftiridin-8-ol

Se añadió trifosgeno (0,556 g, 1,87 mmol) durante 20 minutos a una solución del ácido de la Etapa 3, (0,89 g,4,68 mmol) y diisopropiletilamina (3,26 ml, 18,7 mmol) en DMF (22 ml) a 0ºC. La solución oscura se dejó calentara temperatura ambiente y se agitó 1 hora más. 3-fenilpirrolidina (15,46 mg, 1,05 mmol) se trató con una porción dela solución anterior (0,58 ml, 0,07 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Lasolución se trató con ácido trifluoroacético (TFA) (0,025 ml) y se purificó por HPLC preparativa. (sistema de HPLCsemi preparativa Gilson y una Columna YMC Combiprep Pro (50 x 20 mm LD., C18, S-5 µm, 120A) (disponible enWaters) eluyendo con acetonitrilo al 5 - 95%/agua (TFA al 0,1%) a 15 ml/min) dando el compuesto del título despuésde la liofilización.

1H RMN (d6DMSO, 400 MHz) δ 9,15 (1H, m), 8,91 (0,5H, s), 8,87 (0,5H, s), 8,62-8,50 (1H, m), 7,86-7,75 (1H,m), 4,37 (0,5H, dd, J = 10,5 y 7,4 Hz), 4,13 (0,5H, m), 4,05-3,40 (4H, m), 2,32 (1H, m) y 2,07 (1H, m) ppm.

FAB EM calculado para C19H17N3O2 320 (MH+), encontrado 320.

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Ejemplo 2

7-[(3-bencilpiperidin-1-il)carbonil]-1,6-naftiridin-8-ol

El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 4 sustituyendo 2-fenilpirrolidina con 3-bencilpiperidina.

1H RMN (d6DMSO, 400 MHz) δ 9,14 (1H, m), 8,89 (0,5H, s), 8,73 (0,5H, s), 8,58 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J = 8,3 y4,3 Hz), 7,40-7,10 (3H, m), 7,05-6,60 (2H, m), 4,40 (1H, da, J = 10,3 Hz), 4,30 (1H, d, J = 11,5 Hz) y 3,50-1,00 (9H,m) ppm.

FAB EM calculado para C21H21N3O2 348 (MH+), encontrado 348.

Ejemplo 3

Composición Oral

Como una realización específica de una composición oral de un compuesto de esta invención, se formularon 50mg del compuesto del Ejemplo 1 con suficiente lactosa finamente dividida proporcionando una cantidad total de 580a 590 mg para llenar una cápsula de gelatina dura de tamaño 0.

Ejemplo 4

Ensayo de VIH Integrasa: Transferencia de Hebra Catalizada por Integrasa Recombinante

Los ensayos para la actividad de transferencia de hebra se realizaron de acuerdo con Wolfe, A.L. et al., J. Virol.1996, 70: 1424-1432, para integrasa recombinante, excepto que: (i) los ensayos usaron complejos de transferencia dehebra de integrasa preensamblados; (ii) la reacción de transferencia de hebra se realizó en presencia del inhibidor enMgCl2 2,5 mM usando de 0,5 a 5 nM de un sustrato de ADN diana marcado con 3’ FITC (SEC. ID. Nº: 1)

5’ TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT fitc 3’3’ fitc ACT GGT TCC CGA TTA AGT GA 5’;

y (iii) los productos de transferencia de hebra se detectaron usando una fosfatasa alcalina conjugada con anticuerpoanti-FITC y un sustrato de fosfatasa alcalina quimioluminiscente. Los compuestos representativos ensayados en elensayo de integrasa demostraron CI50 de menos de aproximadamente 100 micromolar.

Una descripción adicional para realizar el ensayo usando complejos preensamblados se encuentra en Hazuda et al.,J. Virol. 1997, 71; 7005-7011; Hazuda et al., Drug Design and Discovery 1997, 15: 17-24; y Hazuda et al., Science2000, 287: 646-650.

Ejemplo 5

Ensayo para la inhibición de la replicación del VIH

Los ensayos para la inhibición de infección aguda por VIH de células T-linfoides se realizaron de acuerdo conVacca, J. P. et al., (1994), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 4096. Los compuestos representativos ensayados en elpresente ensayo demostraron CI95 de menos de aproximadamente 20 micromolar.

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REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula (II):

en la que

A es

o

en la que denota el punto de unión;

Z1 es CH;

Q2 es

(1) -H,





(6) halo,

(7) -CN,


(9) -(CH2)0−2C(=O)Ra,

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(10) -(CH2)0−2CO2Ra,

(11) -(CH2)0−2SRa,

(12) -N(Ra)2,


(14) -(CH2)0−2C(=O)N(Ra)2,

(15) -SO2Ra,

(16) -N(Ra)SO2Ra,

(17) -alquinilo C2−3,

(18) -C≡C-CH2N(Ra)2,

(19) -C≡C-CH2ORa,





(24) -Rk,

(25) -alquilo C1−4 sustituido con Rk,

(26) -fluoroalquilo C1−4 sustituido con Rk,

(27) -alquenil C2−5-Rk,

(28) -alquinil C2−5-Rk,

(29) -O-Rk,


(31) -S(O)n-Rk,

(32) -N(Rc)-Rk,

(33) -N(Rc)-alquilo C1−4 sustituido con uno o dos grupos Rk,

(34) -N(Rc)-alquilo C1−4-ORk,

(35) -C(=O)N-alquil C1−4-Rk,



Q4 es;

(1) -H;


(1) -H,



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(6) -OH,

(7) halo,

(8) -CN,


(10) -(CH2)0−2C(=O)Ra,

(11) -(CH2)0−2CO2Ra,

(12) -(CH2)0−2SRa,

(13) -N(Ra)2,


(15) -(CH2)0−2C(=O)N(Ra)2,

(16) -alquil C1−4-N(Ra)-C(Ra)=O,

(17) -SO2Ra,

(18) -N(Ra)SO2Ra,



(21) -O-alquil C1−4-NH-CO2Ra,

(22) -O-alquil C2−4-N(Ra)2,





(27) -Rk,

(28) -alquilo C1−4 sustituido con 1 o 2 grupos Rk,

(29) -fluoroalquilo C1−4 sustituido con 1 o 2 grupos Rk,

(30) -O-Rk,


(32) -S(O)n-Rk,

(33) -S(O)n-alquil C1−4-Rk,

(34) -O-alquil C1−4-ORk,

(35) -O-alquil C1−4-O-alquil C1−4-Rk,

(36) -O-alquil C1−4-SRk, o

(37) -alquil C1−4-N(Rb)(Rk);

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cada uno de R3 y R4 es independientemente

(1) -H,

(2) halo,

(3) -CN,

(4) -OH,

(5) alquilo C1−4,

(6) fluoroalquilo C1−4,






(12) -O-alquil C1−4-NH-CO2Ra, o

(13) -O-alquil C2−4-N(Ra)2;


cada Rb es independientemente:

(1) -H,



(4) -Rk,

(5) -alquil C1−4-Rk,

(6) -S(O)n-Rk, o

(7) -C(=O)-Rk;

cada Rc es independientemente

(1) -H,


(3) -alquilo C1−4 sustituido con -N(Ra)2, o

(4) -alquil C1−4 fenilo, en la que el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionadosindependientemente entre halógeno, alquilo C1−4, fluoroalquilo C1−4, -O-alquilo C1−4, -O-fluoroalquilo C1−4,-S-alquilo C1−4, -CN, y -OH;


(1) arilo seleccionado entre fenilo y naftilo, donde el arilo está no sustituido o sustituido con de 1 a 5 sustituyentesseleccionados independientemente entre:

(a) halógeno,

(b) alquilo C1−6,


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ES 2 274 913 T3



(f) fenilo,


(h) -CN,

(i) -OH,


(i) halógeno,



(iv) -OH,

(k) -N(Ra)2,


(m) -Rt,

(p) -(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2, y

(q) -(CH2)0−3C(=O)Ra;


(a) halógeno,

(b) alquilo C1−6,




(f) -CN,

(h) fenilo, y

(j) -OH;

(3) -cicloalquilo C3−7 condensado con un anillo de fenilo, no sustituido o sustituido con de 1 a 5 sustituyentesindependientemente seleccionados entre:

(a) halógeno,

(b) alquilo C1−6,

(c) -O=alquilo C1−6,



(f) -CN, y

(g) -OH;

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ES 2 274 913 T3

(4) un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente selec-cionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el anillo heteroaromático está no sustituido o sustituido sobre elnitrógeno o el carbono con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre:

(a) halógeno,

(b) alquilo C1−6,




(f) fenilo,


(h) -CN,

(i) -OH,


(i) halógeno,



(iv) -OH,

(k) -N(Ra)2,


(m) -Rt,

(n) oxo,

(o) -(CH2)0−3C(-O)N(Ra)2, y

(p) -(CH2)0−3C(=O)Ra;

(5) un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos independientementeseleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido con de 1a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre:

(a) halógeno,

(b) alquilo C1−6,




(f) -CN,

(g) oxo,

(h) fenilo,

(i) bencilo,

(j) feniletilo,

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ES 2 274 913 T3

(k) -OH,

(l) -(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2,

(m) -(CH2)0−3C(=O)Ra,

(n) -N(Ra)-C(=O)Ra,

(o) -N(Ra)-C(=O)ORa,

(p) -(CH2)1−3N(Ra)-C(=O)Ra,

(q) -N(Ra)2,

(r) -(CH2)1−3N(Ra)2,

(s) -(CH2)0−3C(=O)Rt,

(t) -Rt,

(u) -N(Ra)Rt, y

(v) -(CH2)1−3Rt; o

(6) un anillo heterobicíclico de 8 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccio-nados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, donde el anillo heterobicíclico está saturado o insaturado, y está no sustituidoo sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre:

(a) halógeno,

(b) alquilo C1−6,




(f) -CN,

(g) =O, y

(h) -OH;

Rt es naftilo o un anillo heteromonocíclico de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, donde elanillo heteromonocíclico está saturado o insaturado, y donde el naftilo o el anillo heteromonocíclico está no sustituidoo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, oxo, alquilo C1−4, y -O-alquiloC1−4; y

n es un número entero igual a 0, 1 o 2;


2. Un compuesto de Fórmula (III):

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en la que G es:

(1) NH opcionalmente sustituido con cualquiera de R1 o R2,

(2) CH2 opcionalmente sustituido con cualquiera de o ambos R1 y R2, o

(3) -S(O)n en la que n es un número entero igual a cero, 1 o 2;

Q2 es

(1) -H,

(2) metilo,

(3) etilo,

(4) CF3,

(5) metoxi,

(6) etoxi,

(7) -OCF3


(9) -CN,

(10) -CH2OH,

(11) -CH2OCH3

(12) -(CH2)0−2CO2CH3,

(13) -SRa,

(14) -N(Ra)2,

(15) -SO2Ra,

(16) -C≡C-CH2ORa

(17) -N(Ra)-(CH2)1−3SRa,

(18) -N(Ra)-(CH2)1−3ORa,

(19) -N(Ra)-(CH2)1−3N(Ra)2,

(20) -N(Ra)-CH2)1−3N(Ra)-C(Ra)=O,

(21) -Rk,

(22) -(CH2)1−4Rk,

(23) -C≡C-CH2Rk,

(24) -O-Rk,

(25) -S-Rk,

(26) -SO2-Rk,

(27) -N(Rc)-Rk,

(28) -N(Rc)-(CH2)1−4H sustituido con uno o dos grupos Rk,

(29) -N(Rc)-(CH2)1−4ORk,

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ES 2 274 913 T3

(30) -C(=O)N-(CH2)1−4Rk,




(1) -H,

(2) metilo,

(3) etilo,

(4) CF3,

(5) metoxi,

(6) etoxi,

(7) -OCF3


(9) -CN,

(10) -CH2ORa,

(11) -CO2Ra,

(12) -SRa,

(13) -N(Ra)2,

(14) -(CH2)1−3N(Ra)2,

(15) -SO2Ra,

(16) -(CH2)1−2N(Ra)C(Ra)=O,

(17) -Rk,

(18) -(CH2)1−3H sustituido con 1 o 2 grupos Rk,

(19) -O-Rk, o

(20) -O-(CH2)1−3Rk;


cada Rc es independientemente -H, -alquilo C1−4, o -(CH2)1−3N(Ra)2;


(1) fenilo que está no sustituido o sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre:


(b) metilo,

(c) -CF3,

(d) metoxi,

(e) -OCF3,

(f) fenilo,

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(g) -S-CH3,

(h) -CN,

(i) -OH,

(j) feniloxi, no sustituido o sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre:


(ii) metilo,

(iii) -CF3, y

(iv) -OH,

(k) -N(Ra)2,

(l) -(CH2)1−3N(Ra)2,

(m) -Rt,

(p) -(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2, y

(q) -(CH2)0−3C(=O)Ra;



(b) metilo,

(c) -CF3,

(d) metoxi,

(e) -OCF3,

(f) -CN,

(h) fenilo, y

(j) -OH;

(3) un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros seleccionado entre tienilo, piridilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazoli-lo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, y piridazinilo,donde el anillo heteroaromático está no sustituido o sustituido sobre el nitrógeno o el carbono con 1 o 2 sustituyentesseleccionados independientemente entre:


(b) metilo,

(c) -CF3,

(d) metoxi,

(e) OCF3,

(f) fenilo,


(h) -CN,

(i) -OH,


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(ii) metilo,

(iii) -CF3, y

(iv) -OH,

(k) -N(Ra)2,


(m) -Rt,

(n) oxo,

(o) -(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2, y

(p) -(CH2)0−3C(=O}Ra;

(4) un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros seleccionado entre piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, isooxazoildinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, tetrahidrofu-ranilo, y pirazolidinilo, donde el anillo heterocíclico está no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes selecciona-dos independientemente entre:


(b) metilo,

(c) -CF3,

(d) metoxi,

(e) -OCF3,

(f) -CN,

(g) =O,

(h) fenilo,

(i) bencilo,

(j) feniletilo,

(k) -OH,

(l) -(CH2)0−3C(=O)N(Ra)2,

(m) -(CH2)0−3C(=O)Ra,

(n) N(Ra)-C(=O)Ra,

(o) N(Ra)-C(=O)ORa,

(p) (CH2)1−3N(Ra)-C(=O)Ra,

(q) N(Ra)2,

(r) (CH2)1−3N(Ra)2,

(s) -(CH2)0−3C(=O)Rt,

(t) -Rt,

(u) -N(Ra)Rt, y

(v) -(CH2)1−3Rt; y

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(5) un anillo heterobicíclico de 8 a 10 miembros seleccionado entre indolilo, benzotriazolilo, benzoimidazoli-lo, imidazo[4,5-b]piridinilo, dihidroimidazo[4,5-b]piridinilo, pirazolo[4,3-c]piridinilo, dihidropirazolo[4,3-c]piridini-lo, tetrahidropirazolo[4,3-c]piridinilo, pirrolo[1,2-a]pirazinilo, dihidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, octahidropirrolo[1,2-a] pirazinilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolinilo, isoquinoil-nilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, cromanilo, y isocromanilo, donde el anillo bicíclico está no sustituido osustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre:


(b) metilo,

(c) -CF3,

(d) metoxi,

(e) -OCF3,

(f) -CN,

(g) =O, y

(h) -OH; y

Rt se selecciona entre pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, piridilo, imi-dazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, y piradizinilo; estando uno cualquiera de ellos nosustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -Cl, -Br, oxo, metilo, ymetoxi;


3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es un compuesto seleccionado entre un compuesto deFórmula (IV):


4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto seleccionado entre:

7-[{3-fenilpirrolidin-1-il)carbonil]-1,6-naftiridin-8-ol;

7-[{3-bencilpiperidin-1-il)carbonil]-1,6-naftiridin-8-ol;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuer-do con cualquiera de las reivindicaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículofarmacéuticamente aceptable.

6. Uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamenteaceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la inhibición de VIH integrasa.

7. Uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamenteaceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de la infección por VIHo el tratamiento de SIDA.

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ES 2 274 913 T3

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