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ME Vargas, C Cano, V Bermúdez, A Souki, M Medina, M Núñez, A Amell, E Mengual, R Cano, H Restrepo, N

Reyna, I Ramirez, L Sorell

Elevados niveles séricos de lipoproteína (a) en una población afro-venezolana

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica, vol. 24, núm. 1, 2005, p. 0,

Sociedad Venezolana de Farmacología Clínica y Terapéutica

Venezuela

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Archivos Venezolanos de Farmacología y

Terapéutica,

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Sociedad Venezolana de Farmacología Clínica y

Terapéutica

Venezuela

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Elevados niveles séricos de lipoproteína (a) en una población

afro-venezolana

ME Vargas1, C Cano1, V Bermúdez1, A Souki1, M Medina1, M Núñez1, A Amell1, E Mengual1, R Cano1, H Restrepo1, N Reyna1, I Ramírez1 y L Sorell2.

1 Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas "Dr. Félix Gómez", Facultad de Medicina, Universidad del Zulia, Maracaibo, Venezuela.

2 Instituto de Angiología y Cirugía Vascular, La Habana, Cuba.

E-mail: climacoc@hotmail.com / E-mail: fago@medscape.com

RESUMEN

Altas concentraciones de Lipoproteína (a) [Lp(a)] son consideradas un factor de riesgo

independiente para la enfermedad cardiovascular, sin embargo su determinación no se realiza como prueba de rutina en la evaluación de dicho riesgo. El propósito de este estudio fue determinar los niveles séricos de Lp(a) en individuos de las poblaciones de Maracaibo, una localidad con predominio blanco-hispánico, y de Bobures, una localidad afrovenezolana, ambas ubicadas en el Estado Zulia, Venezuela. Para ello se seleccionaron al azar un total de 112 individuos, 57 de Maracaibo (edad promedio 41,8 ± 13,5 años), y 55 de Bobures (edad promedio 31,4 ± 17,4 años) a los cuales se les determinó en condiciones basales glicemia, perfil lipídico y Lp(a). Para la cuantificación sérica de Lp(a) fue utilizado un Kit comercial basado en ELISA de doble anticuerpo monoclonal contra apo-B100 y contra apo(a) (Heber Biotech BioSCREEN Lp(a), La Habana, Cuba). El colesterol total y el colesterol de HDL fueron significativamente más elevados en los individuos de Maracaibo que en los de Bobures (p<0.009 y p<0.001 respectivamente), mientras que los niveles de Lp(a) séricos fueron significativamente más elevados (p<0.001) en la población afrovenezolana (media de 59,0 mg/dl) que en los blancos-hispánicos (media de 29,0 mg/dl). Nuestros resultados sugieren que la población afrovenezolana estudiada al tener concentraciones de Lp(a) dos veces más elevada que la muestra de blancos-hispánicos estudiados y por encima del rango normal de 30 mg/dl, tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, por lo tanto deben ser realizados estudios destinados a determinación de los subtipos de Lp(a) presentes en esta población.

Palabras Clave: Lipoproteína(a), Enfermedades cardiovasculares, Raza.

ABSTRACT

High serum Lipoprotein (a) [Lp(a)] concentrations are considered an independent risk

factor for cardiovascular disease. Lp(a) is not usually included as a marker in the routine measurement of the evaluation and management of cardiovascular disease. The goal of this study was to determine the serum Lp(a) levels in two Venezuela’s population, Maracaibo, a white-hispanic population, and Bobures, an afro-venezuelan population which has a high prevalence of cardiovascular disease. A total of 112 subjects, 57 from Maracaibo (aged 41,8 ± 13,5 years) and 55 from Bobures (aged 31,4 ± 17,4 years), were selected randomly. Fasting glycemia, lipid profile and Lp(a)

concentrations were measured throughout. Serum Lp(a) was measured using a commercial kit (Heber Biotech BioSCREEN Lp(a), La Habana, Cuba). Serum total

cholesterol and HDL cholesterol levels were significantly higher in Maracaibo than Bobures subjects (p<0.009 and p<0.001 respectively); whereas Lp(a) levels were significantly higher (p<0.001) in afro-venezuelan (mean 59.0 mg/dl) than in white-hispanic subjects (mean 29.0 mg/dl). Our results suggest that afro-venezuelan

population had high serum Lp(a) and low HDL-cholesterol concentrations which could be related with the high prevalence of mortality from cardiovascular disease in this population.

Key Words: Lipoprotein (a), Cardiovascular diseases, Race.

INTRODUCCIÓN

Los niveles elevados de lipoproteínas plasmáticas han sido implicados como agentes causales del desarrollo de aterosclerosis y enfermedad arterial coronaria. A pesar que se ha prestado mayor atención a las lipoproteínas de baja densidad (LDL) como partículas aterogénicas por excelencia, existen innumerables evidencias que otra lipoproteína que contiene ApoB-100 puede ser tanto o más aterogénica que la anterior, tal es el caso de la lipoproteína(a) [Lp(a)].

La Lp(a) es una lipoproteína similar en estructura a la LDL. Sin embargo, se diferencia por la presencia de una apolipoproteína adicional llamada apo(a), la cual está unida a la ApoB-100 por un puente disulfuro(1,2). La Lp(a) presenta tamaño y densidad intermedia entre la lipoproteína de alta densidad (HDL) y la LDL y a diferencia de las

otras lipoproteínas, presenta una correlación positiva entre ambos parámetros(3).

Los niveles séricos de Lp(a) están fuertemente determinados por factores genéticos y son heredados como un rasgo autosómico dominante que se expresa en la niñez. Se considera que un individuo alcanza en el primero o en el segundo año de vida los niveles de Lp(a) que tendrá en la edad adulta(4), con muy poca influencia por el sexo(5,6). Por otra parte, entre personas sanas de diferente raza el promedio de la

concentración de Lp(a) es dos veces mayor entre individuos de raza negra comparado con poblaciones blancas y asiáticas(7); y dicha diferencia se manifiesta desde la infancia(8).

Estudios epidemiológicos han demostrado que valores de Lp(a) por encima de los 30 mg/dl (0.3 g/L) confieren un riesgo 2,5 veces mayor de sufrir cardiopatía isquémico-metabólica(9,10), constituyéndose como factor de riesgo independiente asociado con

enfermedad arterial coronaria(3,11,12,13,14), infarto del miocardio(15,16,17), enfermedad cerebrovascular(18), aterosclerosis periférica(19,20), aterosclerosis acelerada post-transplante cardíaco(21,22) y aterosclerosis intracraneal sintomática(23). A pesar de toda esta evidencia epidemiológica, la cuantificación de los niveles séricos de Lp(a) no es recomendada de manera rutinaria, como instrumento de selección para evaluar el riesgo de enfermedades vasculares. Venezuela no escapa a

esta situación y hasta el momento no se han realizado estudios amplios sobre la Lp(a).

Por lo anteriormente expuesto, el presente trabajo se planteó como objetivo la determinación de los niveles séricos de Lp(a) en individuos del Estado Zulia, específicamente en dos poblaciones que se caracterizan por presentar profundas diferencias étnicas y demográficas, así como altas tasas de mortalidad por enfermedades cardiovasculares. Una de estas poblaciones, Bobures, es un núcleo rural

que permaneció aislado prácticamente hasta inicios del siglo XX, constituida fundamentalmente por individuos afro-americanos. La otra población Maracaibo, es la

capital del estado Zulia, un núcleo urbano donde predomina la raza mezclada y la blanca hispánica. Estas localidades ocupan respectivamente el tercero (tasa de mortalidad 110,69/100.000 habitantes) y cuarto lugar (tasa de mortalidad 108,28/100.000 habitantes) en las estadísticas de mortalidad por causas

cardiovasculares(24).

MATERIAL Y MÉTODOS

Para la realización del presente estudio se seleccionaron al azar individuos de ambos sexos de las localidades de Maracaibo y Bobures (Estado Zulia, Venezuela). La

población estudiada de Maracaibo estuvo constituida por 57 individuos (26 mujeres y 31 hombres) con un promedio de edad de 41,8 ± 13,5 años, todos eran desde el punto de vista fenotípico, blancos hispánicos o de raza mezclada. La población de Bobures estuvo constituida por 55 individuos (40 mujeres y 15 hombres) con un promedio de edad de 31,4 ± 17,4 años y todos eran desde un punto de vista fenotípico de raza negra.

A todos los sujetos involucrados en el estudio se les realizó historia clínica completa a fin de descartar procesos patológicos agudos o crónicos que pudiesen influir sobre los niveles de Lp(a), ya que se ha determinado un cambio en la concentración de esta partícula durante procesos infecciosos agudos, la fase aguda del infarto de miocardio o después de actos quirúrgicos, considerándose por lo tanto como un reactante de fase aguda(1).

Previo ayuno de 12 horas, a todos los individuos les fue tomada muestra de sangre por venipunción, colocada en tubos de ensayo y centrifugada a 4.000 rpm por 10 minutos, una vez extraído el suero se procedió a realizar determinaciones de glucosa, triacilglicéridos, colesterol total y colesterol de HDL (HDL-c) mediante Kits comerciales (Human Gesellschaft für Biochemica und Diagnostica mbh), y niveles de colesterol de VLDL (VLDL-c) y colesterol de LDL (LDL-c) por la aplicación de la fórmula de Friedewald.

Para la determinación de la concentración sérica de Lp(a) se utilizó un Kit comercial basado en ELISA de doble anticuerpo monoclonal contra apo-B100 y contra apo(a), suministrado por Heber Biotech BioSCREEN Lp(a) (La Habana, Cuba). Este método se basa en un ELISA tipo sándwich, en el cual las tiras de pocillos están recubiertas con anticuerpos monoclonales de ratón específicos contra apo(a), que no reaccionan de manera cruzada con el plasminógeno humano. Durante la prueba las muestras de suero humano se incubaron en los micropocillos, por lo que la Lp(a) presente en las muestras se unió con los anticuerpos monoclonales anti-apo(a) en fase sólida. El material no unido se eliminó con un lavado con buffer PBS. La Lp(a) unida al anticuerpo se hizo reaccionar con un anticuerpo monoclonal anti-apo-B100 conjugado con peroxidasa, que al añadir el peróxido de hidrógeno, produjo una reacción de color, que es detenida con la adición de ácido sulfúrico 2,5 M. Para esta prueba, la intensidad del color es directamente proporcional a la concentración de Lp(a), la cual fue determinada en un lector ELISA a 492 nm y calculada contra una curva estándar(25).

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Para determinar la distribución de las variables se utilizó la prueba Z de Kolmogorov-

Smirnov. Aquellas variables con distribución normal se presentaron como media aritmética ± desviación estándard y los valores de Lp(a) como mediana (distribución

no normal). Para el análisis estadístico se utilizó la prueba U de Mann-Whitney y la "t" de Student, según el caso, considerándose significativo aquellos valores de p < 0,05.

RESULTADOS

Los niveles séricos de Lp(a) en la población de Bobures (59 mg/dl) resultaron significativamente mayores a los observados en la muestra de individuos de la ciudad de Maracaibo (29 mg/dl), p<0,001 (Figura 1). Se debe hacer notar que en la población de Bobures los niveles de Lp(a) casi duplican los valores considerados normales (VN: hasta 30 mg/dl); en tanto que Maracaibo presentó niveles cercanos al

límite superior. La concentración de Lp(a) para los percentiles 10, 25, 50, 75 y 90 fue de 17,7 mg/dl, 18,7 mg/dl, 26,5 mg/dl, 30,2 mg/dl y 34,4 mg/dl en Maracaibo y en Bobures de 42 mg/dl, 49 mg/dl, 59 mg/dl, 69 mg/dl y 73,4 mg/dl respectivamente. Al comparar los niveles séricos de Lp(a) entre mujeres y hombres de la población de Maracaibo se encontró para el género femenino valores (26,5 mg/dl) significativamente inferiores a los observados en el género masculino (30 mg/dl) p<0,02, sin embargo, en la población de Bobures no se evidenció diferencia significativa entre géneros (Figura 2).

Figura 1

Niveles séricos de Lp(a) en la poblaciones de Maracaibo y Bobures

Figura 2

Niveles séricos de Lp(a) según género entre la población de Maracaibo y Bobures

En la Tabla 1 se muestran los valores de glicemia y perfil lipídico, resultando la concentración sérica de colesterol total y HDL-c significativamente superiores en los individuos de la ciudad de Maracaibo en comparación con la población de Bobures, (p<0,009) y (p<0,01) respectivamente; sin embargo, en ambas localidades las concentraciones de HDL-c se encontraron por debajo de los valores considerados como

normales.

DISCUSIÓN

Los resultados de este estudio demuestran que los niveles séricos de Lp(a) de la población afro-americana de Bobures (59 mg/dl) son marcadamente superiores al valor considerado como normal (hasta 30 mg/dl), y se mostraron significativamente elevados al compararlos con los individuos blancos hispánicos de la ciudad de Maracaibo (29 mg/dl). Este hallazgo es de gran importancia, debido a que estudios previos han señalado que concentraciones séricas de Lp(a) por encima de 30 mg/dl, aumenta 2,5 veces el riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares(2,9,10), lo que podría explicar en parte, la elevada tasa de mortalidad por enfermedades cardiovasculares en la población de Bobures(24).

La población de Maracaibo presentó niveles séricos de Lp(a) (29 mg/dl) cercanos al límite superior de los valores normales, lo cual coincide con un estudio reciente llevado a cabo en Estados Unidos con individuos de diferentes grupos étnicos, el cual reportó en blancos caucásicos niveles séricos de Lp(a) de 18,3 mg/dl, 30,2 mg/dl en blancos hispanos y 68,8 mg/dl en afro-americanos(26). Otro estudio realizado en Brasil reportó un concentración sérica de Lp(a) de 23,9 mg/dl en individuos de raza mezclada y sin antecedentes de enfermedad coronaria prematura, en comparación con 41,9 mg/dl en pacientes con enfermedad coronaria aterosclerótica puesta en evidencia por cinecoronariografía(27).

Análisis previos realizados entre blancos y negros en Estados Unidos(28) y Suiza(29), coinciden con la presente investigación, al reportar en la población de raza negra concentraciones de Lp(a) dos veces más altas a las encontradas en la población de raza blanca.

La marcada desigualdad observada en los valores de Lp(a) entre razas no está del todo claro, sin embargo, existe evidencia que la concentración sérica de esta lipoproteína,

se ve influenciada por la elevada heterogeneidad de la apo(a), producto de las diferentes isoformas de la proteína(22,30). Se han descrito 34 isoformas de apo(a) que varían básicamente por el número de copias del Kringle 4, de lo cual depende a su vez el mayor o menor tamaño de cada isoforma. Así, se ha encontrado una asociación

inversa entre el tamaño de la apo(a) y la concentración de Lp(a) en sangre(31,32,33). Esto quedó demostrado en un estudio epidemiológico realizado entre negros y blancos norteamericanos, donde se encontró que entre los blancos predominaban las isoformas de mayor tamaño, lo que se correspondía con menores concentraciones de Lp(a), en tanto que entre los individuos negros predominaban las isoformas de tamaño mediano, relacionado con mayores concentraciones de la lipoproteína(34).

Por otra parte las isoformas de menor tamaño se han relacionado con la disfunción endotelial(26), y con un elevado potencial antitrombolítico, debido a que compiten más eficiente que las de mayor tamaño por su unión a la fibrina, interfiriendo así con la función del plasminógeno(35,36).

Es importante resaltar que a diferencias de otras investigaciones(5,6,13) cuando en este estudio se compararon los niveles séricos de Lp(a) según sexo, se encontró que los individuos del sexo femenino de la población de Maracaibo presentaron niveles significativamente inferiores a los del sexo masculino, esto podría explicarse por el hecho de que 8 mujeres del total de 26 estudiadas, recibían terapia hormonal sustitutiva, lo cual ha sido sustentado por diversos estudios que han demostrado que la administración de estrógenos produce una disminución de los niveles séricos de Lp(a)(1,3,9,37,38,39). En el caso de Bobures no se encontraron diferencias

significativas en la concentración de Lp(a) según el sexo, probablemente debido a que la población femenina tenía un promedio de edad menor y aquellas mujeres en período peri-menopáusico no recibían terapia hormonal sustitutiva, lo cual es un hecho relativamente frecuente en el medio rural.

Cuando se evaluaron los factores lipídicos de riesgo tradicionales para enfermedades cardiovasculares, se encontró que la población de Maracaibo presentaba niveles significativamente superiores de colesterol total, comparados con la población de Bobures, sin embargo, ambas presentaron niveles dentro de los rangos normales. Por otra parte se pudo evidenciar la presencia de HDL-c baja en ambas localidades, con diferencias significativas entre ellas y correspondiendo a la población de Bobures los valores más bajos. Esto se ve reflejado en las relaciones Colesterol total/HDL-c y LDL-c/HDL-c presentando ambos grupos poblacionales niveles superiores a los

recomendados, pero sin diferencias significativas entre si.

Está suficientemente documentada en la bibliografía la correlación inversa entre niveles de HDL-c y enfermedad cardiaca, y el efecto protector que ejerce esta lipoproteína contra las enfermedades cardiovasculares. Valores bajos de esta partícula estarían reforzando el hallazgo epidemiológico en cuanto a tasas de mortalidad por enfermedades vasculares de ambas poblaciones.

Los resultados de esta investigación sugieren que además de los factores de riesgo tradicionales que puede presentar un individuo, también es necesario evaluar el riesgo oculto de padecer un evento isquémico cardiovascular, debido a niveles elevados de Lp(a), Su determinación de manera rutinaria, brindaría al individuo la posibilidad de intervención en el manejo del resto de los factores de riesgo modificables. Es por esto,

que la cuantificación de los niveles séricos de Lp(a) constituye una herramienta invaluable para poder tener un visión completa de la interacción de los factores de

riesgo en un individuo particular y predecir de forma más exacta las posibilidades de sufrir enfermedades cardiovasculares.

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