1

Univerzita Karlova

1. lékařská fakulta

Studijní program: Doktorské studium biomedicíny 1. LF UK

Studijní obor: Fyziologie a patofyziologie člověka

MUDr. Anna Valeriánová

Kardiovaskulární komplikace u pacientů s chronickým renálním onemocněním

Cardiovascular complications in patients with end-stage renal disease

Disertační práce

Školitel:

Prof. MUDr. Jan Malík, CSc.

Praha 2019

2

Prohlášení:

Prohlašuji, že jsem závěrečnou práci zpracovala samostatně a že jsem řádně uvedla a

citovala všechny použité prameny a literaturu. Současně prohlašuji, že práce nebyla

využita k získání jiného nebo stejného titulu

Souhlasím s trvalým uložením elektronické verze mé práce v databázi systému

meziuniverzitního projektu Theses.cz za účelem soustavné kontroly podobnosti

kvalifikačních prací.

V Praze, 31.7.2019

MUDr. Anna Valeriánová

Podpis

3

Identifikační záznam:

VALERIÁNOVÁ, Anna. Kardiovaskulární komplikace u pacientů s chronickým

renálním onemocněním. [Cardiovascular complications in patients with end-stage

renal disease]. Praha, 2019. Počet stran 88, přílohy 0. Disertační práce. Univerzita

Karlova, 1. lékařská fakulta, 3. Interní klinika. Školitel prof. MUDr. Jan Malík, CSc.

4

Obsah

Abstrakt .......................................................................................................................... 6

Abstract ........................................................................................................................... 7

1. Literární úvod a přehled problematiky ................................................................. 8

1.1. Patofyziologie kardiovaskulárních změn ........................................................... 10

1.1.1. Hyperkinetická cirkulace u dialyzovaných pacientů .................................. 10

1.1.2. Intradialytická hypotenze ............................................................................ 12

1.1.3. Intradialytická hypoxémie........................................................................... 13

1.1.4. Remodelace cév .......................................................................................... 13

1.2. Klinické změny pozorované u dialyzovaných pacientů ..................................... 14

1.2.1. Strukturální a funkční změny srdce ............................................................ 14

1.2.2. Ischemie ruky .............................................................................................. 16

1.2.3. Cerebrální postižení u terminálního renálního selhání ............................... 16

1.3. Souhrn výchozího stavu poznání ........................................................................ 17

2. Cíle práce a hypotézy ......................................................................................... 18

2.1. Vědecká hypotéza............................................................................................... 18

2.2. Cíle práce ............................................................................................................ 18

3. Metodika ............................................................................................................. 19

3.1. Měření průtoku dialyzačním zkratem................................................................. 19

3.2. Echokardiografie ................................................................................................ 20

3.3. Tkáňová oxymetrie ............................................................................................. 21

3.4. Měření prstových tlaků ....................................................................................... 22

3.5. Dynamometrie .................................................................................................... 23

3.6. Montrealský kognitivní test ................................................................................ 23

3.7. Ostatní ................................................................................................................ 24

3.8. Statistické zpracování ......................................................................................... 24

4. Výsledky ............................................................................................................. 25

4.1. Analýza dlouhodobého přežívání protetických dialyzačních zkratů .................. 25

4.2. Tkáňová hypoxie u dialyzovaných pacientů – pilotní studie ............................. 27

4.3. Faktory ovlivňující hodnoty rSO2 u dialyzovaných pacientů ............................ 31

4.4. Kognitivní deficit a cerebrální hypoxie u dialyzovaných pacientů .................... 37

4.5. Tkáňová oxygenace svalů ruky a svalová síla.................................................... 39

4.6. Diastolická dysfunkce levé komory u dialyzovaných ........................................ 42

4.7. Dysfunkce levé síně u dialyzovaných pacientů .................................................. 46

5

4.8. Změny echokardiografických parametrů po redukci průtoku dialyzačním

zkratem ............................................................................................................... 49

5. Diskuse ............................................................................................................... 53

5.1. Analýza dlouhodobého přežívání protetických dialyzačních zkratů .................. 53

5.2. Cerebrální hypoxie a její důsledky u dialyzovaných pacientů ........................... 54

5.3. Tkáňová hypoxie svalů ruky .............................................................................. 59

5.4. Echokardiografické změny u dialyzovaných pacientů ....................................... 61

5.5. Změny echokardiografických parametrů po redukci průtoku dialyzačním

zkratem ............................................................................................................... 64

6. Závěry, zhodnocení cílů a hypotéz ..................................................................... 66

7. Souhrn (česky i anglicky) ................................................................................... 68

7.1. Souhrn ................................................................................................................ 68

7.2. Summary ............................................................................................................ 69

Vlastní publikace (chronologicky): .............................................................................. 70

Použitá literatura ........................................................................................................... 72

6

Abstrakt

Kardiovaskulární komplikace jsou u pacientů s terminálním renálním selháním časté.

Podílí se na nich mnoho různých faktorů: hyperkinetická cirkulace daná anémií, retencí

tekutin i samotnou přítomností dialyzačního zkratu, metabolické změny vedoucí k akceleraci

aterosklerotických změn a zvýšení tuhosti cév i kolísání tlaku a orgánové perfuze během

dialýzy, kdy dochází k opakované tkáňové hypoxii.

Naše studie byly prováděny u pacientů v chronickém hemodialyzačním programu.

Studie zabývající se dlouhodobou průchodností dialyzačních zkratů ukázala, že přežívání

zkratů je negativně ovlivněno přítomností ischemické choroby srdeční a sníženou

plazmatickou koncentrací cholesterolu. Ve studiích o tkáňové hypoxii jsme prokázali, že u

dialyzovaných pacientů je přítomna jak tkáňová hypoxie mozkové tkáně, tak ruky se zkratem,

a že tato hypoxie se dále prohlubuje v průběhu dialýzy. Faktory, které souvisejí se vznikem

mozkové hypoxie, jsou: přítomnost srdečního selhání, zvýšení hladiny BNP a vyšší

distribuční šíře erytrocytů. Závažným důsledkem mozkové tkáňové hypoxie je vznik

kognitivního deficitu. Mezi závažné dopady hemodialýzy na srdce lze zařadit dysfunkci levé

síně, jež je dána její dlouhodobou remodelací a není ovlivnitelná snížením preloadu a

odstraněním tekutinové nálože, a také diastolickou dysfunkci levé komory, jejíž stupeň

koreluje s plazmatickými koncentracemi BNP. Na části echokardiografických změn se podílí

také přítomnost vysokoprůtokového zkratu, po chirurgickém snížení průtoku dochází k jejich

postupné regresi.

Klíčová slova: chronické onemocnění ledvin, tkáňová oxymetrie, hemodialýza, srdeční

selhání, hyperkinetická cirkulace, srdeční selhání

7

Abstract

Patients with end-stage renal disease frequently suffer from cardiovascular

complications. Many factors contribute to their development: hyperkinetic circulation caused

by anaemia, fluid retention and by presence of dialysis arteriovenous access; metabolic

changes leading to acceleration of atherosclerosis and increase of vascular stiffness and also

fluctuation of blood pressure and organ perfusion during haemodialysis, that cause repeated

tissue hypoxia.

We performed our research on patients in chronic haemodialysis programme. The

project studying long-term patency of dialysis access showed that dialysis graft patency is

negatively influenced by presence of coronary artery disease and low serum concentrations of

cholesterol. In our studies about tissue hypoxia we proved that haemodialysis patients suffer

from hypoxia of cerebral tissue and muscle tissue of the dialysis access arm, and that the

hypoxia worsens during dialysis. Factors associated with brain hypoxia are presence of heart

failure, higher BNP levels and higher erythrocyte distribution width. One of the serious

consequences of brain hypoxia is development of cognitive deficit. Among the negative

impact of haemodialysis on the heart, we observed left atrial dysfunction, which is a

consequence of long-term remodelling and cannot be affected by fluid removal and lower

preload; and diastolic dysfunction of the left ventricle, with severity significantly correlating

with BNP levels. Presence of a high-flow arteriovenous fistula plays a role in development of

echocardiographic changes; the changes subsequently normalize after surgical reduction of

arteriovenous access blood flow.

Key words: chronic kidney disease, tissue oximetry, haemodialysis, heart failure,

hyperkinetic circulation

8

1. Literární úvod a přehled problematiky

Chronickým renálním selháním v terminálním stadiu (ESRD – end-stage renal

disease) trpí ve vyspělých státech přibližně 0,05-0,1 % populace. Jeho prevalence dále stoupá,

a to především z důvodu stoupajícího výskytu metabolického syndromu: obezity, diabetu

mellitu a arteriální hypertenze, které patří mezi nejčastější příčiny selhání ledvin (dalšími jsou

polycystické ledviny a glomerulonefritidy). Nedostatečná funkce ledvin a pokles glomerulární

filtrace vedou k retenci odpadních látek, poruše sodíkového, iontového, především

kalciumfosfátového metabolismu a k retenci tekutin. Klinicky se neřešené terminální selhání

ledvin projevuje širokým spektrem příznaků (anorexie, nauzea, hemoragické diatézy apod.),

které lze shrnout pod pojem uremický syndrom. Časnější stadia renální insuficience potom

mohou být zcela asymptomatická. Při terminálním renálním selhání s glomerulární filtrací

pod 0,15 ml/s je již nutné zahájit léčbu náhradou funkce ledvin, a sice peritoneální dialýzou

nebo hemodialýzou. V České republice bylo v roce 2016 podle údajů České nefrologické

společnosti celkem 6739 pacientů léčených hemodialýzou a 429 pacientů léčených

peritoneální dialýzou, 458 pacientů s ESRD potom podstoupilo transplantaci ledviny.

Při hemodialýze dochází k odstraňování tekutinové nálože ultrafiltrací, k odstraňování

metabolitů a ke korekci elektrolytové a acidobazické rovnováhy. Principem je přestup látek

z krve do dialyzačního roztoku a obráceně přes polopropustnou membránu, a to dvěma

základními mechanismy: difuzí a konvekcí.

Jak samotné renální selhání, tak i hemodialýza vedou ke změnám v kardiovaskulárním

systému. Známá je u dialyzovaných pacientů například akcelerace aterosklerotických změn.

Kardiovaskulární onemocnění jsou potom příčinou úmrtí u více než 50 % pacientů s ESRD.

Při chronickém renálním selhání dochází k opakovanému objemovému přetížení při

hyperhydrataci mezi jednotlivými dialýzami. Současně stoupá krevní tlak. Následně při

ultrafiltraci dochází k rychlému odstranění tekutin, které je doprovázeno poklesem krevního

tlaku. Na rychlých změnách krevního tlaku se dále podílí zvýšená rigidita tepenné stěny

v důsledku ukládání kalciových solí i např. endoteliální dysfunkce.

Pro dialyzační léčbu je nutné zajistit přístup do cévního řečiště s dostatečným

průtokem k zajištění ultrafiltrace (průtok dialyzátorem je cca 200-450 ml/min). Metodou

první volby je založení nativního arteriovenózního zkratu (AVF). Pokud není možné založit

nativní cévní zkrat z důvodu absence dostatečně kvalitních podkožních žil, přicházejí na řadu

9

arteriovenózní umělý (nejčastěji polytetrafluor-ethylenový = PTFE) graft a centrální žilní

katétr.

Normální klidový průtok krve v a. brachialis je 100-150 ml/min; po založení zkratu ale

průtok rychle stoupá v důsledku výrazného poklesu periferní vaskulární rezistence spolu se

vzestupem průměru tepny i odvodné žíly. Za dilataci cév v reakci na zvýšení průtoku jsou

zodpovědné endoteliální buňky, které uvolní vazodilatačně působící oxid dusnatý. Při

chronickém zvýšení průtoku potom dochází k adaptaci cév a remodelaci cévní stěny, na které

se podílejí metalloproteinázy (Malik, Tuka et al. 2008, Tuka, Malik et al. 2012). Dle studie

zabývající se vývojem průtoku zkratem v perioperačním období dosahoval průtok zkratem

sedmý den po založení 840,70 ± 288,30 ml/min (Mahmutyazicioglu, Kesenci et al. 1997).

Obvyklý a žádoucí průtok zkratem dosahuje hodnot 500-1500 ml/min. Vytvořením

arteriovenózního zkratu dochází ke vzniku nízkoodporového řečiště, což se projeví i

poklesem systémové vaskulární rezistence. Průtok zkratem je přímo úměrný perfuznímu tlaku

a nepřímo úměrný cévní rezistenci; ta závisí nejvíce na velikosti arteriovenózní anastomózy.

Po založení zkratu dochází k poklesu systémové vaskulární rezistence a vzestupu srdečního

výdeje. Důsledkem vzestupu srdečního výdeje a vzniku takovéto hyperkinetické cirkulace

mohou být různé stavy (Tabulka 1), především vznik srdečního selhání, plicní hypertenze

případně rozvoj ischemie ruky. Pravděpodobnost srdečního selhání zvyšuje celá řada

mechanismů, které se u pacientů s ESRD uplatňují (Tabulka 2). Větší pravděpodobnost

vzniku hemodynamických komplikací je u „hyperfunkčních“ zkratů s vysokým krevním

průtokem. O hyperfunkčním zkratu se většinou hovoří při průtocích nad 1500ml/min nebo

pokud je průtok zkratem větší než 30 % srdečního výdeje (Chytilova, Brlicova et al. 2015).

Tekutinové přetížení, nízkoodporový cévní zkrat i metabolické změny typické pro

dialyzované pacienty se podílejí na vzniku hemodynamických změn, které vedou

k orgánovým změnám, tkáňové hypoxii a hypoperfuzi.

10

Tabulka 1: Přehled patologických hemodynamických důsledků A-V zkratů

Kompetice průtoku Porucha adaptace na vysoký

srdeční výdej

Ischémie ruky Hyperkinetické srdeční selhání

Ischémie myokardu u pacientů po

aortokoronárním bypassu

Zhoršení klasického srdečního

selhání

Pokles kognitivních funkcí, atrofie mozku Plicní hypertenze

Tabulka 2: Další mechanismy rozvoje srdečního selhání u pacientů s chronickým

onemocněním ledvin

Aktivace sympatiku, renin-angiotenzin-aldosteronového systému, poruchy

fosfokalciového metabolismu, uremické toxiny

Arteriální hypertenze, zvýšená rigidita tepen

Akcelerovaná ischemická choroba srdeční

Hypertrofie a diastolická dysfunkce levé komory

Dilatace a systolická dysfunkce levé komory, hemodialýzou indukovaný regionální

stunning

Dilatace a dysfunkce levé síně, častější fibrilace síní

Akcelerace chlopenních vad

Postižení pravé komory, plicní hypertenze

Onemocnění perikardu

Akcelerace intrakardiálních kalcifikací

1.1. Patofyziologie kardiovaskulárních změn

1.1.1. Hyperkinetická cirkulace u dialyzovaných pacientů

Otevřením arteriovenózního zkratu vzniká nové nízkoodporové řečiště a klesá

systémová vaskulární rezistence. Současně se zvyšuje žilní návrat, a tím i náplň pravé síně a

předtížení (preload) pravé komory. V důsledku Frank-Starlingova mechanismu potom

zvýšený venózní návrat vede k protažení myocytů, a tím ke zvýšení síly kontrakce myokardu

a zvýšení srdečního výdeje. Druhým mechanismem podílejícím se na zvýšení srdečního

výdeje je vzestup tepové frekvence. Ta nastává jednak vlivem distenze síní, vedoucí k

podráždění sinoatriálního uzlu, jednak Bainbridgeovým reflexem (podráždění receptorů

11

v síních vede přes centrum v prodloužené míše k aktivaci sympatiku, vzestupu tepové

frekvence a zvýšení síly kontrakce). Ke vzestupu srdečního výdeje dochází po otevření

většího AV zkratu prakticky okamžitě (Guyton and Sagawa 1961). Pokles systémového

krevního tlaku, ke kterému dochází v důsledku otevření arteriovenózního zkratu, je

kompenzován reflexní aktivací sympatického nervového systému (Hall 2011). Tyto změny

jsou reverzibilní a jak bylo experimentálně prokázáno, při uzavření fistule roste periferní i

systémová vaskulární rezistence, klesá srdeční frekvence a srdeční výdej (Johnson and Blythe

1970).

Druhým faktorem, podílejícím se na vzniku hyperkinetické cirkulace u dialyzovaných

pacientů, je retence sodíku a tekutin mezi jednotlivými dialýzami. Již slavný český

nefrolog/kardiolog profesor Jan Brod si povšiml zpomaleného vylučování natria a tekutin u

pacientů s mírnou renální insuficiencí (Brod 1985). Důsledkem porušené exkrece a retence

natria a vody je mimo jiné zvýšení intravaskulárního objemu a srdečního výdeje. Je možno

pozorovat tzv. luxusní hyperperfuzi tkání. Tento mechanismus nabývá na síle u pacientů

s pokročilou renální insuficiencí a s renálním selháním, zejména u chronicky dialyzovaných.

Retence tekutin a natria je střídána s rychlou ztrátou tekutin během hemodialýzy. Tyto

cyklické změny zřejmě hrají podstatnou roli ve vývoji hypertrofie levé komory i dilatace

srdečních oddílů. Srdce na tyto změny reaguje zvýšenou produkcí natriuretických peptidů

typu A (ANP) a zejména B (BNP), a to i u pacientů bez známých kardiálních komorbidit.

Výrazněji zvýšené jsou hladiny obou těchto peptidů v případě hypertrofie nebo systolické

dysfunkce levé komory (Zoccali, Mallamaci et al. 2001). K vzestupu hladin BNP však

dochází i po založení dialyzačního zkratu, byť s obvyklými hodnotami průtoku (Malik, Tuka

et al. 2009). Vyšší hodnoty ANP i BNP jsou spojeny s vyšším rizikem úmrtí a výskytem

kardiovaskulárních příhod (Zoccali, Mallamaci et al. 2001).

Svůj podíl na hyperkinetické cirkulaci má i anémie, která je u populace s ESRD velmi

častou komorbiditou. Organismus kompenzuje anémii nejprve zvýšenou produkcí

erytropoetinu a zvýšeným uvolňováním O2 z hemoglobinu (dochází k posunu disociační

křivky doprava v důsledku hromadění 2,3-bisfosfoglycerátu v erytrocytech). Při poklesu

hladiny hemoglobinu pod 10 g/dl (Varat, Adolph et al. 1972) nebo při zátěži se na udržení

dostatečné dodávky kyslíku do tkání začnou podílet i hemodynamické faktory. Při snížení

viskozity krve dochází k poklesu systémové rezistence a tím ke zvýšení žilního návratu.

Snížení dodávky kyslíku vede k „recruitmentu“ dalších arteriol a k angiogenezi, dochází také

12

k dilataci arteriol; tím klesá dotížení (afterload). Výsledkem těchto změn je zvýšení srdečního

výdeje (London 2002).

1.1.2. Intradialytická hypotenze

Přibližně u 20-30 % pacientů dochází v průběhu hemodialýzy ke vzniku

intradialytické hypotenze (McIntyre 2009). Ta je podle Kidney Disease Outcomes Quality

Initiative (KDOQI) definována jako pokles systolického krevního tlaku o alespoň 20 mmHg

nebo pokles středního arteriálního tlaku o alespoň 10 mmHg v porovnání s arteriálním tlakem

na začátku hemodialýzy, který je spojen se subjektivními obtížemi. Mezi ně patří nauzea,

zvracení, zívání, křeče, neklid, vertigo a poruchy vědomí. Vyšší riziko vzniku intradialytické

hypotenze je u žen, u pacientů starších 65 let, u diabetiků a u pacientů, kteří jsou hypotenzní

již před začátkem dialýzy. Častější je také u pacientů s vyšším nárůstem hmotnosti mezi

dialýzami – větší váhový přírůstek s sebou nese nutnost odstranění větší tekutinové nálože

během hemodialýzy pomocí ultrafiltrace. Během hemodialýzy se doplňuje intravaskulární

natrium a tím i objem z extravaskulárně akumulované tekutiny. Toto doplňování se ale ke

konci dialýzy zpomaluje, což může vést k většímu kolísání krevního tlaku. Organismus toto

kolísání tlaku vyrovnává kompenzačními mechanismy, mezi které patří zvýšení srdečního

výdeje, zrychlení resorpce tekutiny z extravaskulárního kompartmentu a zvýšení cévního tonu

(Assimon and Flythe 2015). U dialyzovaných pacientů může k hypotenzi přispívat i narušení

těchto mechanismů (změny poddajnosti tepen, autonomní dysfunkce, narušená senzitivita

baroreceptorů). Podíl má i zhoršené plnění hypertrofické levé komory. Ke vzniku

intradialytické hypotenze potom dochází ve chvíli, kdy odstraňování tekutin ultrafiltrací

překoná možnosti doplňování vody z extravaskulárního prostoru i fyziologické kompenzační

procesy (Assimon and Flythe 2015). Opakované poklesy krevního tlaku přispívají ke tkáňové

hypoxii. Důsledky intradialytické hypotenze mohou být závažné a zahrnují myokardiální

stunning, mozkovou atrofii, ischemii střeva a trombózu dialyzačního zkratu; zvyšují také

mortalitu (Assimon and Flythe 2015).

Závažným důsledkem intradialytické hypotenze je omráčení myokardu (stunning).

Vzhledem k přítomnosti změn velkých tepen i změn na úrovni mikrocirkulace (Sigrist and

McIntyre 2008) je snížená koronární průtoková rezerva; v kombinaci s přítomnou hypertrofií

levé komory je tak myokard náchylnější k ischemii. Při poklesu krevního tlaku během

ultrafiltrace potom při opakovaných ischémiích může dojít k omráčení myokardu, jehož

13

opakování vede k remodelaci a k ireverzibilní ztrátě kontraktility (McIntyre 2009). Tyto

změny jsou přítomny i u pacientů bez signifikantních aterosklerotických lézí v koronárním

řečišti (McIntyre, Burton et al. 2008). Myokardiální stunning je podle některých studií

přítomen až u 60 % pacientů a jeho pravděpodobnost roste s poklesem krevního tlaku a vyšší

rychlostí ultrafiltrace. V provedených studiích se při omezení intradialytických hypotenzí

šetrnějším průběhem ultrafiltrace nebo snížením teploty dialyzačního roztoku výrazně snížil

výskyt regionálních poruch kinetiky levé komory (Selby, Burton et al. 2006, Selby, Lambie et

al. 2006).

1.1.3. Intradialytická hypoxémie

Intradialytická hypoxémie je u dialyzovaných pacientů známým problémem. Na

snížení oxygenace tkání se u dialyzovaných pacientů podílí několik faktorů. Komorbidity

časté u dialyzovaných pacientů, jako jsou CHOPN, plicní edém, spánková apnoe apod., jsou

spojeny se snížením parciálního tlaku kyslíku v arteriální krvi (Campos, Chan et al. 2016). Při

anémii se snižuje dodávka kyslíku do tkání. Během dialýzy dochází ke vzestupu pH krve,

který vede k posunu disociační křivky hemoglobinu doleva a ke sníženému uvolňování

kyslíku vázaného na hemoglobin. Vyšší pH může také vést ke snížení stimulace dechového

centra, hypoventilaci a tím i k hypoxii (Pierson 2006). U pacientů v průběhu dialýzy byl také

zaznamenán pokles parciálního tlaku O2 v arteriální krvi v prvních 30 – 60 minutách dialýzy,

pravděpodobně v důsledku sekvestrace leukocytů v plicní cirkulaci a narušení poměru

ventilace-perfuze. Ta nastává při aktivaci komplementu po kontaktu krve s dialyzační

membránou (Campos, Chan et al. 2016). Výskyt intradialytické hypoxémie je u

dialyzovaných pacientů spojen se zvýšenou mortalitou (Meyring-Wosten, Zhang et al. 2016).

1.1.4. Remodelace cév

U dialyzovaných pacientů byla pozorována dilatace cév a zvýšení jejich tuhosti

(stiffness) (London, Guerin et al. 1996). Kromě akcelerace aterosklerózy se na této

remodelaci podílí i mechanické faktory. Prvním z nich je častá arteriální hypertenze, druhým

již výše zmíněná hyperkinetická cirkulace. Ta vede ke zvýšení průtoku krve cévami a

zrychlení proudění, které zvyšuje jak transmurální napětí, tak smykové napětí (shear stress),

které vedou k dilataci tepen a remodelaci jejich stěny. Tato změna je navíc součástí bludného

kruhu – dilatací tepny dochází v důsledku LaPlaceova zákona ke zvýšení transmurálního

napětí a zároveň kvůli nárůstu turbulentní složky proudění i ke zvýšení smykového napětí –

14

tyto změny následně vedou k další dilataci a remodelaci cévní stěny (London, Guerin et al.

1996).

1.2. Klinické změny pozorované u dialyzovaných pacientů

1.2.1. Strukturální a funkční změny srdce

Nejčastější echokardiograficky detekovanou změnou u dialyzovaných pacientů je

hypertrofie levé komory (London, Guerin et al. 1996). Na ní se podílí jednak zvýšená

objemová zátěž při opakované retenci tekutin mezi dialýzami a při hyperkinetické cirkulaci

vedoucí ke zvýšení předtížení (preloadu), jednak i výše popsaná remodelace cév a zvýšení

jejich tuhosti, čímž roste i dotížení (afterload) levé komory. Zatímco dlouhodobé tlakové

přetížení levé komory vede spíše k její koncentrické hypertrofii, objemové přetížení má za

následek hypertrofii excentrickou. Odstraněním objemového přetížení uzavřením

arteriovenózní fistule dochází k postupné regresi hypertrofie levé komory (Unger, Velez-Roa

et al. 2004). Tyto změny jsou výraznější u pacientů s nižší reziduální diurézou (Wang and Lai

2006), kteří trpí většími výkyvy v objemu tělesných tekutin, jak již bylo zmíněno výše.

Metabolicky se na rozvoji hypertrofie levé komory podílí především zvýšená koncentrace

fibroblast-growth factoru 23 (FGF-23). Ke zvýšení produkce FGF-23 dochází v důsledku

retence fosfátů. Je zajímavé, že zvýšená produkce FGF-23 je kromě hypertrofie levé komory

zodpovědná také za akceleraci intrakardiálních kalcifikací. Hypertrofie levé komory vede

k její diastolické dysfunkci – prodlužuje se trvání izovolumické relaxace a klesá poddajnost

(compliance) levé komory. Další strukturální a funkční změny srdce časté u ESRD pacientů

zahrnují akcelerovanou ischemickou chorobu srdeční, dilataci levé síně s rizikem rozvoje

fibrilace síní, akcelerovanou degeneraci nativních chlopní i bioprotetických náhrad

s rozvojem stenotických i regurgitačních chlopenních vad, systolickou dysfunkci levé a/nebo

pravé komory, akceleraci perikardiálních kalcifikací atd. (Malik and al. 2018). Námi

provedená studie prokázala negativní dopad přítomnosti ischemické choroby srdeční na

dlouhodobou průchodnost dialyzačního zkratu (Valerianova, Kudlicka et al. 2017).

Srdeční selhání postihuje zhruba třetinu nemocných v chronickém dialyzačním

programu a je spojeno s velmi významně vyšší mortalitou. Nejčastěji jde o klasické

kongestivní srdeční selhání, charakterizované (relativně) nízkým srdečním výdejem.

Náchylnost srdce k srdečnímu selhání vysvětlují výše uvedené mechanismy. Založení

dialyzačního zkratu zvyšuje nároky na srdeční výdej a postižené srdce toho nemusí být

15

schopno, respektive je schopno udržet průtok zkratem jen za cenu hypoperfuze tkání.

Bezpečná hranice průtoku zkratem neexistuje. K vyjádření hemodynamického dopadu

průtoku zkratem se používá termín „efektivní srdeční výdej“, což je hodnota naměřeného

srdečního výdeje snížená o průtok dialyzačním zkratem. Analogicky lze kalkulovat efektivní

srdeční index.

Podstatně vzácnějším důsledkem založení dialyzačního zkratu může být vznik

hyperkinetického srdečního selhání; častější bývá u zkratů s vysokým průtokem.

Hyperkinetické srdeční selhání je charakterizováno kombinací symptomů srdečního selhání

(dušnost, ortopnoe, plicní edém nebo periferní otoky), zvýšené hladiny natriuretických

peptidů a srdečního indexu nad 3,5-3,9 l/min/m2 (MacRae, Pandeya et al. 2004). V literatuře

jsou nejednotné definice, při jakém průtoku je arteriovenózní zkrat považován za

„vysokoprůtokový“. Za horní hranici bývá většinou arbitrárně považováno 1500 ml/min. Ke

zhodnocení rizika, které přináší zkrat pro vznik srdečního selhání, lze spíše využít poměr

průtoku dialyzačním zkratem a srdečního výdeje. Za rizikové se považují zkraty s poměrem

Qa/CO nad 30 % (Chytilova, Brlicova et al. 2015).

U dialyzovaných pacientů je také častý výskyt plicní hypertenze. Ta je definována

jako klidový střední tlak v arterii pulmonalis nad 25 mmHg, invazivně měřený při

pravostranné srdeční katetrizaci. Alternativně se využívá také hodnota odhadovaného

systolického tlaku v arterii pulmonalis (PASP) nad 35 mmHg, kterou lze měřit neinvazivně

pomocí echokardiografie. Plicní hypertenze se vyskytuje u přibližně 50 % pacientů

zařazených v chronickém dialyzačním programu (Pabst, Hammerstingl et al. 2012). Ve studii

využívající invazivní katetrizační měření tlaku v arterii pulmonalis byla zjištěna dokonce až u

81 % dialyzovaných pacientů. Tito pacienti mají oproti populaci bez plicní hypertenze až

dvojnásobnou mortalitu (Agarwal 2012). Toto onemocnění je u dialyzovaných bohužel

asymptomatické, resp. jeho symptomy splývají se symptomy hyperhydratace nebo srdečního

selhání. Patofyziologicky se u rozvoje plicní hypertenze uplatňuje celá řada mechanismů.

Patří mezi ně u dialyzovaných pacientů časté levostranné srdeční selhání z řady příčin

(postkapilární složka), dále postižení stěny pulmonálních tepen nejspíše vlivem uremických

toxinů, častější výskyt plicní embolie (prekapilární složka) a také zvýšený srdeční výdej a

tekutinové přetížení (hyperkinetická složka). Nejčastěji se jedná o plicní hypertenzi 2. skupiny

dle klasifikace WHO, tj. o plicní hypertenzi v důsledku onemocnění levého srdce (Bolignano,

Rastelli et al. 2013).

16

1.2.2. Ischemie ruky

Při založení arteriovenózní fistule klesá perfuzní tlak v tkáních ruky. Tyto tkáně

fyziologicky reagují arteriodilatací a arteriolodilatací. V důsledku strukturálního i funkčního

postižení arterií a arteriol však tato adaptace nemusí být dostatečně účinná. Dochází tedy

k poruše perfuze ruky, která je klinicky manifestní jako ischemie ruky u 1-8 % pacientů,

častěji u diabetiků, a u proximálně uložených zkratů, (Davidson, Louridas et al. 2003) dále u

pacientů nad 60 let a u žen (Bachleda, Utikal et al. 2007). Symptomy zahrnují chlad

končetiny, bolesti ruky, parestezie, necitlivost, poruchy hybnosti a v těžkých případech i

vznik ischemických defektů končetiny se zkratem. Na vzniku ischemie ruky se může podílet

příliš široká anastomóza s vysokým průtokem, stenóza periferních tepen ruky nebo narušená

adaptace cév, která neumožní kompenzovat změny vzniklé založením zkratu (Malik, Tuka et

al. 2008). Pro vznik trofických defektů a gangrény prstů je potom hlavním rizikovým

faktorem přítomnost aterosklerózy přívodné tepny zkratu (Bachleda, Utikal et al. 2007). Pro

diagnostiku ischemie ruky se využívá měření tzv. prstových tlaků (systolický tlak v prstových

tepnách); za průkaz ischemie se považuje pokles pod 50 mmHg (podrobný popis viz

Metodika).

1.2.3. Cerebrální postižení u terminálního renálního selhání

Postižení mozku u pacientů s ESRD označuje termín „uremická encefalopatie“.

Zahrnuje celou škálu neurologických symptomů spojených zejména s dysfunkcí čelního

laloku, jako jsou únava, nemotornost, apatie, emoční labilita a poruchy pozornosti, učení,

paměti a rozhodování (Burn and Bates 1998). Zhoršení kognitivních funkcí je u pacientů

s ESRD časté (Murray, Tupper et al. 2006). Po zahájení dialyzační léčby dochází k jejich

dalšímu zhoršování, a to rychleji než u stejně staré zdravé populace (Wolfgram, Sunio et al.

2014). Příčinou je pravděpodobně chronická ischemie, hypoxie a vaskulární změny.

Kognitivní deficit má výrazný společenský dopad a také vliv na schopnost pacientů dodržovat

dietní opatření, restrikci tekutin a léčebný režim. Je také spojen s až dvojnásobně zvýšenou

mortalitou (Murray 2008). Častější než Alzheimerova demence je vaskulární demence; dle

studie provedené v Japonsku byl výskyt multiinfarktové demence u dialyzovaných pacientů

až 7x vyšší než u běžné populace (Fukunishi, Kitaoka et al. 2002).

Jedním z možných mechanismů vzniku cerebrálního postižení u dialyzovaných je

hypoxie. Mozek je metabolicky vysoce aktivní orgán; za minutu spotřebuje asi 50 ml kyslíku,

17

což odpovídá přibližně 20 % celkové spotřeby organismu. Většina energie je spotřebována

k udržení iontové homeostázy pomocí Na/K-ATPázy a k syntéze neurotransmiterů. Mozek je

plně závislý na aerobním metabolismu, a tím i na dodávce glukózy a kyslíku, což ho činí

vysoce citlivým k hypoxii. Z toho důvodu je průtok krve mozkovou cirkulací řízen zejména

lokálními metabolickými nároky, tj. změnami v parciálním tlaku CO2 a O2. Oxygenace mozku

je tedy závislá na množství kyslíku obsaženém v arteriální krvi, na průtoku krve a na extrakci

kyslíku v mozkové tkáni. Dle studií využívajících blízkou červenou spektroskopii (NIRS) je

tkáňová cerebrální oxygenace u dialyzovaných pacientů snížená proti zdravé populaci

(Prohovnik, Post et al. 2007, Hoshino, Ookawara et al. 2014, Ito, Ookawara et al. 2015).

Snížení metabolismu kyslíku v mozkové tkáni u pacientů s ESRD již byla prokázána (Kanai,

Hirakata et al. 2001). Mechanismy vedoucí ke snížené saturaci mozkové tkáně O2 jsou

předmětem studií; zatím byla pozorována souvislost se sníženým průtokem krve mozkovou

cirkulací (Prohovnik, Post et al. 2007), nižší sérovou koncentrací albuminu, vyšším pH a je

nižší u pacientů s diabetem (Ito, Ookawara et al. 2015). Hlavním nálezem při použití

zobrazovacích metod je potom leukoaraióza – prořídnutí bílé hmoty, nacházející se zejména

periventrikulárně, tedy v místech, kde je předpokládán největší vliv cyklických změn perfuze

(McIntyre 2010).

1.3. Souhrn výchozího stavu poznání

Kardiovaskulární a hemodynamické změny jsou u pacientů s ESRD významnou

příčinou morbidity i mortality. Strukturální změny komor jsou pravděpodobně spojeny

s výskytem arytmií a zvýšeným rizikem náhlé srdeční smrti i s častým výskytem srdečního

selhání u dialyzovaných (McIntyre 2009). Přítomnost plicní hypertenze je potom spojena až

s dvojnásobným vzestupem mortality u dialyzovaných pacientů (Tang, Batty et al. 2018).

Strukturální změny myokardu vedoucí ke snížené complianci a zhoršené diastolické funkci

levé komory mohou souviset se sníženou kardiovaskulární rezervou přítomnou u této

populace (Ting, Hamborg et al. 2015). Intradialytická hypotenze je spojena s vyšší úmrtností

(Shoji, Tsubakihara et al. 2004) a s vyšším výskytem kardiovaskulárních příhod (Stefansson,

Brunelli et al. 2014); jedním z možných mechanismů by mohl být právě výše zmiňovaný

myokardiální stunning. K dalším komplikacím patří zhoršení kognitivního deficitu v důsledku

mozkové hypoxie (Kovarova, Valerianova et al. 2018), pokročilé formy ischemie ruky

mohou vést k rozsáhlému poškození končetiny.

18

2. Cíle práce a hypotézy

2.1. Vědecká hypotéza

Snížení tkáňové oxygenace souvisí u chronicky dialyzovaných pacientů

s hemodynamickými změnami a s přítomností srdečního selhání. Tkáňová hypoxie je jedním

z faktorů vedoucích k dysfunkci orgánů. Očekáváme souvislost s tekutinovou náloží, délkou

dialyzační léčby a průtokem dialyzačním zkratem.

2.2. Cíle práce

1. Zjištění vlivu komorbidit na průchodnost dialyzačního zkratu

2. Komparace oxygenace frontálního laloku u dialyzovaných vs. u zdravých kontrol a vývoj

cerebrální oxygenace během hemodialýzy

3. Zjištění vztahu mezi cerebrální oxygenací a kognitivními funkcemi u dialyzovaných

pacientů

4. Identifikace alespoň některých mechanismů zodpovědných za tkáňovou hypoxii u

pacientů s ESRD

5. Popis echokardiografických změn u pacientů v dialyzačním programu:

a. Vliv vysokoprůtokového dialyzačního zkratu na srdce

b. Vliv jednotlivé hemodialýzy na echokardiografické parametry

19

3. Metodika

V této práci budou prezentována data, jež byla získána dlouholetou prací v rámci

Centra pro cévní přístupy 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy (dále jen 1.LF UK) a

Všeobecné fakultní nemocnice v Praze (dále jen VFN). Souhlas se zpracováním osobních

údajů a anamnestických dat udělili všichni zařazení pacienti v rámci souhlasu s ambulantním

sledováním ve VFN. Pro jednotlivé studie, během kterých bylo prováděno echokardiografické

vyšetření, měření tkáňové oxymetrie a další metody popsané níže, byl zhotoven informovaný

souhlas odpovídající Helsinské deklaraci. Projekty byly schváleny etickou komisí.

Do výzkumu byli zařazeni pacienti v chronickém hemodialyzačním programu,

z hemodialyzačního střediska Nefrologické kliniky VFN, pacienti z různých

hemodialyzačních středisek v rámci ČR, kteří byli indikováni k ultrasonografickému vyšetření

dialyzačního zkratu a pro studii „Sledování změn po chirurgickém snížení průtoku zkratem“

pacienti, jež byli indikováni k chirurgickému výkonu na dialyzačním přístupu a jeho

provedení ve VFN. Do studií zabývajících se změnami ve tkáňové oxygenaci byli zařazováni

pouze pacienti ve stabilním stavu, bez anamnézy a klinických příznaků demence, cévní

mozkové příhody nebo ischemie ruky. Pro potřeby studií nebyly prováděny žádné zásahy do

dialyzačního režimu, nebyla upravována suchá váha pacientů ani pitný režim.

3.1. Měření průtoku dialyzačním zkratem

Měření průtoku dialyzačním zkratem pomocí ultrasonografie patří k základním

metodám surveillance cévních přístupů. K vyšetřování se využívá lineární ultrasonografická

sonda. Průtok zkratem se u nativních zkratů měří vždy na arterii brachialis (při distálním

umístění anastomózy totiž dochází k zásobování zkratu z arteria radialis i arteria ulnaris), u

protetických zkratů potom přímo v protéze. Výpočet průtoku se provádí pomocí vzorce:

Qa = πr2 x TAVM; kde πr2 odpovídá (kruhovému) průřezu cévy a TAVM časovému integrálu

střední rychlosti proudění v cévě. Průřez cévy je automaticky dopočítáván z jejího průměru,

jenž se měří v B-módu, časový integrál střední rychlosti je počítán ze záznamu rychlostní

křivky proudění získané pomocí pulsního Dopplerovského záznamu. Schéma měření je

znázorněno na Obrázku 1.

20

Obrázek 1: Měření průtoku dialyzačním zkratem pomocí ultrasonografie

PS – vrcholová systolická rychlost proudění, ED – end-diastolická rychlost, TAMEAN –

časový integrál střední rychlosti proudění, PI – index pulsatility, RI – resistenční index,

VolFlow – průtok, HR – tepová frekvence, VF Diam – průměr cévy

3.2. Echokardiografie

Echokardiografické vyšetření bylo prováděno pomocí přístrojů Vivid 7, Vivid E9 a

Vivid Q (GE Healthcare). Vyšetření ze všech standardních echokardiografických projekcí

byla nahrána a analyzována ze záznamu pomocí programu EchoLab. Pro snížení

interindividuální variability byla všechna vyšetření hodnocena pouze dvěma

echokardiografisty. Parametry byly hodnoceny podle platných doporučení European

Association for Cardiovascular Imaging (EACVI). Přítomnost plicní hypertenze byla

definována jako odhadovaný tlak v a. pulmonalis nad 35 mmHg, hodnocený dle

echokardiografie. U všech echokardiografických vyšetření byl zaznamenán krevní tlak a

tepová frekvence pacienta, a časový odstup od poslední hemodialýzy. Pro odstranění vlivu

různé hydratace byla vyšetření u jednotlivých pacientů vždy prováděna se stejným časovým

odstupem od dialýzy.

21

3.3. Tkáňová oxymetrie

Regionální tkáňová saturace (rSO2) byla měřena pomocí přístroje INVOS 5100C

(Medtronic, USA). Tento přístroj využívá metody blízké infračervené spektroskopie (Near

Infrared Spectroscopy – NIRS). Jedná se o neinvazivní metodu měření tkáňových saturací O2,

která je nyní hojně využívána zejména v intenzivní medicíně (např. v poresuscitační péči) a

k peroperačnímu monitorování pacientů u rozsáhlých, zejména kardiochirurgických výkonů.

Hodnota rSO2 odráží kombinaci saturace arteriální (25 %) a venózní krve (75 %). Přístroj

zaznamenává hodnotu rSO2 každých 6 vteřin; pro hodnocení byly použity průměrované

hodnoty za 1 minutu. K měření cerebrální rSO2 byl použit senzor nalepený na čele nad

dominantní hemisférou pacienta, měření tkáňové oxygenace svalů ruky jsme senzor přikládali

na thenar. Za klidovou hodnotu rSO2 je u dialyzovaných pacientů považována hodnota před

zahájením dialýzy. Použití přístroje je podrobně popsáno na Obrázku 2.

22

Obrázek 2: INVOS – umístění elektrod a fungování přístroje

3.4. Měření prstových tlaků

Měření prstových tlaků se provádí pomocí tonometru se speciální manžetou určenou

k měření prstového tlaku a pulsního oxymetru. Čidlo pulsního oxymetru se nasadí na distální

článek vyšetřovaného prstu, manžeta kolem proximálního článku. Po nafouknutí manžety a

vymizení pulsního signálu oxymetru se postupně snižuje tlak v manžetě. Hodnota

systolického tlaku v prstu se odečítá ve chvíli, kdy se obnoví signál oxymetru (viz Obrázek

3).

Senzor přístroje se nalepí nad cílovou

tkáň. V senzoru jsou umístěny dvě

diody, které emitují světlo ve spektru

blízkém infračervenému ve dvou

různých vlnových délkách, a detektor

neabsorbovaného světla. Po odečtení

povrchového signálu zůstává hodnota,

která odpovídá oxygenaci hlouběji

uložené tkáně.

23

Obrázek 3: Měření prstových tlaků

3.5. Dynamometrie

Měření síly stisku (dynamometrie, hand-grip test) bylo provedeno pomocí

Hydraulického ručního dynamometru Saehan (Korea). Vyšetřována byla síla stisku ruky a síla

opozice palce. Měření bylo dle potřeby studie provedeno buď na obou horních končetinách

nebo pouze na ruce bez dialyzačního zkratu. Měření bylo provedeno vsedě, při flexi

v loketním kloubu. Pacient byl vyzván k maximálnímu možnému stisknutí dynamometru.

Měření bylo 3x opakováno, do protokolu byla zaznamenána nejvyšší dosažená hodnota.

3.6. Montrealský kognitivní test

K hodnocení kognitivních funkcí pacientů v dialyzačním programu byl použit

Montrealský kognitivní test (Montreal Cognitive Assessment - MoCA). Tento test je rutinně

využíván v klinické praxi k rozeznávání kognitivních poruch (Damian, Jacobson et al. 2011),

zejména v jejich časných stadiích. Součástí testu jsou zrakově-prostorové a exekutivní úlohy,

pojmenovávání, test krátkodobé paměti, pozornosti a další. Maximální možný dosažený počet

bodů je 30, hranicí pro kognitivní deficit je dosažení méně než 26 bodů (Nasreddine, Phillips

et al. 2005). Tento test je považován za standard pro hodnocení kognitivního postižení u

pacientů v chronickém dialyzačním programu (Tholen, Schmaderer et al. 2014). Podle

doporučení (Tholen, Schmaderer et al. 2014) bylo testování prováděno před začátkem

dialýzy. Testování bylo prováděno vždy stejným vyšetřujícím v klidné místnosti.

24

3.7. Ostatní

U všech pacientů byly zaznamenávány základní antropometrické údaje (věk, pohlaví,

výška a hmotnost včetně tzv. suché váhy), dále pro měření probíhající během hemodialýzy i

celková a hodinová ultrafiltrace, průtok krve dialyzátorem. Krevní tlak byl měřen dle potřeby

konkrétních studií na ruce bez dialyzačního přístupu oscilometrickou metodou. Hodnota

středního tlaku (MAP) byla dopočítávána z hodnot systolického (sTK) a diastolického tlaku

(dTK) podle vzorce: MAP = 1/3 sTK + 2/3 dTK. U pacientů byla sbírána i základní

anamnestická data, zaměřená zejména na kardiovaskulární onemocnění a rizikové faktory pro

jejich vznik (arteriální hypertenze, ischemická choroba srdeční, srdeční selhání, diabetes

mellitus, dyslipidémie, tromboembolická nemoc, zda je pacient kuřák).

3.8. Statistické zpracování

Statistická analýza výsledků měření byla provedena pomocí programu Statistica

(StatSoft, INC.). K analýze dlouhodobé průchodnosti dialyzačních zkratů byl použit log-rank

(Cox-Mantel) test, rozdíly v přežívání zkratu byly znázorněny pomocí Kaplan-Meierových

grafů. Ke zhodnocení vzájemných závislostí sledovaných parametrů byla použita Pearsonova

korelační analýza. Dále byly v adekvátních případech použity k analýze výsledků párový a

nepárový t-test, mnohonásobná lineární regresní analýza a ANOVA. Výsledky kontinuálních

proměnných jsou prezentovány jako průměr ± směrodatná odchylka. Za statisticky

signifikantní byla považována p-hodnota ˂ 0,05.

25

4. Výsledky

4.1. Analýza dlouhodobého přežívání protetických dialyzačních zkratů

K provedení této studie jsme využili naši databázi vyšetření dialyzačních zkratů.

V Centru pro cévní přístupy ve VFN provádíme dlouhodobě pravidelné ultrasonografické

sledování pacientů s dialyzačními přístupy, pacienti s protetickými zkraty (arteriovenous graft

– dále jen AVG) jsou pravidelně vyšetřováni každé 3 měsíce. Do studie byli vybráni pacienti

s protetickým zkratem, kteří byli sledováni minimálně 3 měsíce. Endpointem studie bylo

definitivní selhání dialyzačního zkratu, tedy jeho trombóza, neřešitelná perkutánní ani

chirurgickou intervencí. U pacientů jsme dále sledovali výskyt komorbidit (ischemická

choroba srdeční, diabetes mellitus, chronické srdeční selhání, anamnéza tromboembolické

nemoci, arteriální hypertenze) a dalších rizikových faktorů souvisejících s aterosklerózou

(kouření, hladina sérového cholesterolu). Dále byly zaznamenány geometrické vlastnosti

dialyzačního zkratu – tvar (přímý nebo oblouk), přívodná tepna (a. radialis nebo a. brachialis).

Do studie bylo zařazeno celkem 338 pacientů ve věku 14-87 let, 128 mužů a 210 žen.

Během sledování dosáhlo endpointu celkem 42 pacientů. Přívodná tepna byla v 206 případech

a. brachialis a ve 125 případech a. radialis; 7 pacientů mělo atypický zkrat a do analýzy

přežívání v závislosti na přívodné tepně nebyli zařazeni. 148 pacientů mělo přímý AVG, 190

obloukový. Výsledky ukázaly, že ani přívodná tepna, ani tvar protézy nemá vliv na přežití

zkratu (p = 0,41 pro přívodnou tepnu, p = 0,52 pro tvar protézy).

Významný vliv na přežívání zkratu měla přítomnost ischemické choroby srdeční

(p = 0,004, viz Obrázek 4). Delší přežití zkratu bylo také spojeno s vyššími sérovými

koncentracemi cholesterolu (p = 0,04, viz Obrázek 5). Ostatní proměnné neměly na délku

přežívání dialyzačního zkratu vliv.

26

Obrázek 4: Vliv přítomnosti ischemické choroby srdeční na přežívání AVG. Graf ukazuje

závislost pro 276 pacientů, u kterých byla známá anamnéza ohledně přítomnosti ischemické

choroby srdeční. Výsledek je statisticky významný s p-hodnotou 0,004.

27

Obrázek 5: Vliv sérové koncentrace cholesterolu na přežívání AVG. Graf ukazuje výsledky

pro 321 pacientů se známými hladinami cholesterolu. Závislost je statisticky významná

s p-hodnotou 0,04.

4.2. Tkáňová hypoxie u dialyzovaných pacientů – pilotní studie

V pilotní studii zabývající se tkáňovou oxygenací bylo provedeno klidové měření

mozkové oxygenace u 27 pacientů v chronickém dialyzačním programu – 14 žen a 13 mužů,

průměrný věk 60,3 ± 15,6 roku (27-85 let), zařazených v dialyzačním programu průměrně 71

± 59 měsíců; 6 pacientů mělo v anamnéze diabetes mellitus.

U 17 pacientů potom bylo provedeno měření rSO2 v průběhu celé hemodialýzy (HD) –

8 žen a 9 mužů, věk 59 ± 18 let (27-85 let). V této skupině měli 4 pacienti (24 %) anamnézu

ischemické choroby srdeční, 2 pacienti (12 %) chronické srdeční selhání, 4 pacienti (24 %)

diabetes mellitus, 15 pacientů (88 %) arteriální hypertenzi, 6 pacientů (35 %) dyslipidemii, 5

pacientů (29 %) anamnézu tromboembolické nemoci, 8 pacientů (47 %) patřilo mezi aktivní

nebo bývalé kuřáky. 14 pacientů mělo nativní arteriovenózní dialyzační zkrat

(11 radio-cefalický zkrat, 1 zkrat podle Gracze a 2 brachio-cefalický), 3 pacienti protetický

28

zkrat (1 radio-bazilický, 2 brachio-bazilický). Prstový tlak před začátkem HD byl 124 ± 31

mmHg a poměr prstového tlaku a tlaku na a. brachialis 0,80 ± 0,16.

Jako kontrolní skupina sloužila kohorta 17 zdravých dobrovolníků stejného věku a

pohlaví jako studovaná skupina pacientů: 8 žen a 9 mužů, věk 60 ± 5,1 roku. Hlavním

rozdílem ve sledovaných parametrech mezi dialyzovanou a kontrolní skupinou byla výrazně

vyšší hladina hemoglobinu u kontrolní skupiny (131 ± 9 g/l vs. 97 ± 13 g/l, p ˂ 0,0001) a nižší

střední arteriální tlak u dialyzované skupiny (101 ± 6 mmHg vs. 120 ± 31 mmHg, p ˂ 0,01).

Klidová hodnota cerebrální rSO2 byla významně nižší u skupiny dialyzovaných

pacientů než u zdravých kontrol (51,5 ± 10,9 vs. 68,0 ± 7,0 %, p ˂ 0,0001). V průběhu

hemodialýzy jsme zaznamenali významné změny v hodnotách středního arteriálního tlaku

(MAP) a v tepové frekvenci (TF); změny sledovaných parametrů v průběhu dialýzy jsou

zaznamenány v Tabulce 3. Průběh hodnot rSO2 v průběhu dialýzy je na Obrázku 6. Je patrný

pokles k minimálním hodnotám v 35. minutě po zahájení dialýzy (ze vstupních 52 ± 8 na 47 ±

8 %, p = 0,0002) a následný vzestup k maximálním hodnotám (56 ± 7 %, p ˂ 0,0001).

Hodnota rSO2 na konci dialýzy se již od klidové hodnoty významně nelišila (53 ± 7 %, p =

NS). Podle korelační analýzy byl strmější pokles hodnot rSO2 spojen s rychlejší ultrafiltrací (r

= -0,72, p ˂ 0,001). Nebyla prokázána souvislost mezi rSO2 a ostatními sledovanými

parametry. Hodnoty jsou shrnuty v Tabulce 4.

Klidové hodnoty svalové rSO2 z ruky byly signifikantně nižší u dialyzovaných

pacientů ve srovnání se zdravými kontrolami (55 ± 16 vs. 66 ± 8 %, p = 0,03). Klidové

hodnoty byly významně závislé na hodnotách prstových tlaků a poměru prstového tlaku a

arteriálního tlaku měřeného na a. brachialis (r = 0,59, p = 0,03 a r = 0,67, p = 0,03). Stejná

závislost byla pozorována i pro maximální a minimální hodnoty rSO2. Inverzní závislost byla

pozorována pro hladinu hemoglobinu (r = -0,75 p = 0,001). Změny hodnot svalové rSO2

v průběhu HD ukazuje Obrázek 7. Stejně jako u cerebrální rSO2 je patrný pokles

k minimálním hodnotám v prvních 35 minutách HD (z klidové hodnoty 55 ± 16 na 45 ± 14 %,

p ˂ 0,0001), následoval vzestup k maximu (63 ± 15 %, p = 0,0003). Hodnoty na konci HD se

nelišily od vstupních (53 ± 14 %, p = NS). Podrobně jsou výsledky shrnuty v Tabulce 5.

29

Tabulka 3: Změny v základních hemodynamických měřeních a hodnotách rSO2 v průběhu

dialýzy

Parametr Hodnota

Porovnání s

klidovou

hodnotou

Suchá váha (kg) 79.6 ± 30.1

Celková ultrafiltrace (ml) 3027 ± 1501

Rychlost ultrafiltrace (ml/h) 692 ± 279

Průtok dialyzátorem (ml/min) 270 ± 10

Průtok dialyzačním zkratem (ml/min) 1249 ± 694

Srdeční výdej (ml/min) 6035 ± 2011

MAP klidový (mmHg) 120 ± 31

MAP na konci HD (mmHg) 108 ± 28 p ˂ 0,05

TF klidová (tepů/min) 81 ± 15

TF na konci dialýzy (tepů/min) 77 ± 16 NS

Hemoglobin vstupní (g/l) 96,7 ± 12,3

Hemoglobin na konci HD (g/l) 109,6 ± 16,2 p ˂ 0,001

Statisticky významné výsledky jsou zvýrazněny tučně

Obrázek 6: Průběh cerebrální rSO2 od zahájení do konce dialýzy. Hodnoty získané od všech

pacientů byly průměrovány a zaneseny do grafu se vzorkovací frekvencí 6s.

30

Tabulka 4: Hodnoty cerebrální rSO2 v průběhu dialýzy

Cerebrální rSO2 (%)

klidová hodnota 52 ± 8

minimální hodnota 47 ± 8 p ˂ 0,001

maximální hodnota 56 ± 7 p ˂ 0,001

na konci HD 53 ± 7 NS

Statisticky významné výsledky jsou zvýrazněny tučně

Obrázek 7: Průběh rSO2 měřených na ruce s dialyzačním zkratem od zahájení do konce

dialýzy. Hodnoty získané od všech pacientů byly průměrovány a zaneseny do grafu se

vzorkovací frekvencí 6s.

Tabulka 5: Hodnoty rSO2 z ruky s dialyzačním zkratem v průběhu dialýzy

Tkáňová rSO2 (%): ruka

klidová hodnota 55 ± 16

minimální hodnota 45 ± 14 p ˂ 0,001

maximální hodnota 63 ± 15 p ˂ 0,001

na konci HD 53 ± 14 NS

Statisticky významné výsledky jsou zvýrazněny tučně

31

4.3. Faktory ovlivňující hodnoty rSO2 u dialyzovaných pacientů

Se znalostí výsledků pilotního projektu, jež prokázaly snížené hodnoty cerebrální rSO2

u dialyzovaných pacientů, jsme provedli navazující studii s cílem objasnit, které faktory jsou

zodpovědné za tkáňovou hypoxii dialyzovaných pacientů. Sledovali jsme základní

demografické parametry, hemodynamické parametry, komorbidity a základní parametry stran

dialyzačního režimu. Klidová hodnota rSO2 byla zaznamenávána v průběhu 5 minut před

zahájením HD, dále byla snímána v průběhu celé dialýzy. Hemodynamické parametry byly

měřeny po 10 minutách v první půlhodině a následně každých 30 minut až do konce HD.

Vzhledem k poklesu v rSO2 zaznamenanému krátce po začátku HD byly odebrány vzorky

krve v 0., 10., 20. a 30. minutě a na konci HD. Sledovány byly parametry krevního obrazu,

acidobazické rovnováhy, sérová hladina laktátu, BNP, hladina albuminu a celkové bílkoviny.

Hodnoty BNP byly logaritmovány k dosažení Gaussovského rozložení; původní hodnoty

BNP jsou znázorněny jako medián a interkvartilový rozptyl. Pro korelační analýzu byla za

statisticky významnou považována p-hodnota ˂ 0,01; pro vícečetnou regresi p-

hodnota ˂ 0,05.

Do studie bylo zařazeno 46 pacientů, 24 mužů a 22 žen, ve věku 63,3 ± 15,6 roku.

Doba zařazení do dialyzačního programu byla 46,8 ± 54,4 měsíců (1-1207 měsíců, medián

24,4 měsíce), průtok zkratem 1076 ± 548 ml/min. Příčinou terminálního renálního selhání

byla hypertenzní nefropatie u 11 pacientů, diabetická nefropatie u 7 pacientů, polycystická

choroba ledvin u 5 pacientů, IgA nefropatie, mnohočetný myelom a infekce u 4 pacientů,

systémový lupus erythematosus, Grawitzův tumor, rychle progredující glomerulonefritida a

tubulointersticiální nefritida u 2 pacientů, fokální segmentální nefroskleróza, membranózní

glomerulopatie a amyloidóza u 1 pacienta. 11 pacientů (24 %) mělo ischemickou chorobu

srdeční, 8 pacientů (17 %) chronické srdeční selhání, 18 pacientů (39 %) diabetes mellitus, 37

pacientů (80 %) arteriální hypertenzi, 19 pacientů (41 %) dyslipidemii a 10 pacientů (22 %)

anamnézu tromboembolické nemoci. 22 pacientů (48 %) bylo aktivními nebo bývalými

kuřáky.

Klidové hodnoty rSO2 byly 53 ± 8 %, nelišily se tedy významně od výsledků pilotní

studie (52 ± 8 %). Pouze srdeční selhání bylo spojeno s významně nižšími hodnotami rSO2

(45,2 ± 8,3 vs. 54,1 ± 7,8 %, p = 0,006), ostatní komorbidity neměly na cerebrální oxygenaci

vliv. Nebyla zjištěna závislost mezi hodnotou rSO2 a délkou dialyzační léčby, průtokem

32

zkratem, krevním tlakem nebo tepovou frekvencí. Z laboratorních parametrů byla zjištěna

významná závislost rSO2 pouze na hodnotě distribuční šíři erytrocytů (red distribution width –

RDW) (r = -0,53, p ˂ 0,001) a na BNP (r = -0,45; p = 0,01). Všechny výsledky jsou

znázorněny v Tabulce 6. Zhotovili jsme i několik modelů vícečetné regrese, které zahrnovaly

věk, přítomnost srdečního selhání, BNP a RDW. Ani v jednom z nich nebyla hodnota rSO2

ovlivněna věkem. V modelech se zařazením RDW ztratily BNP a přítomnost srdečního

selhání statistickou významnost; RDW byla nesilnější determinantou rSO2.

Hodnoty rSO2 na začátku a na konci dialýzy se významně nelišily (52,6 ± 8,5 vs. 52,1

± 9,0 %, p = 0,53). Změny rSO2 v průběhu dialýzy jsou zobrazeny na Obrázku 8. V průběhu

dialýzy jsme zaznamenali dva významné poklesy v cerebrální rSO2: první v 15. minutě po

začátku dialýzy (na 51,3 ± 8,7 %; p = 0,003 v porovnání s klidovou hodnotou), druhý po 3

hodinách (na 50,7 ± 9,6 %; p = 0,01 v porovnání s klidovou hodnotou). Pokles v cerebrální

oxygenaci v 10. a 20. minutě po zahájení dialýzy byl doprovázen s poklesem v počtu

leukocytů (r = 0,43; p = 0,02 v 10. minutě; r = 0,43; p = 0,02 ve 20. minutě). Pokles počtu

leukocytů v 10. a 20. minutě byl statisticky významný (z 6,2 ± 2 x 103/µl před začátkem HD

na 5,2 ± 2,0 x 103/µl; p = 0,00001 v 10. minutě, a na 5,4 ± 1,9 x 103/µl; p ˂ 0,0000001 ve 20.

minutě). Jiná závislost změn rSO2 v 10., 20. a 30. minutě po zahájení dialýzy na sledovaných

laboratorních a hemodynamických parametrech nebyla zaznamenána; podrobně viz Tabulka

7.

33

Tabulka 6: Vstupní hodnoty a jejich korelace s rSO2

Parametr Vstupní hodnota Korelace s rSO2

průměr ± SD r p

Věk (roky) 63 ± 16 -0,27 0,07

V HD programu (měsíce) 46,8 ± 54,4 -0,19 0,20

Qa (ml/min) 1076 ± 548 0,12 0,46

Reziduální diuréza (ml/den) 464 ± 507 0,32 0,03

Počet leukocytů (x103/µl) 6,5 ± 2,5 0,20 0,18

Počet erytrocytů (x106/µl) 3,2 ± 0,6 0,27 0,07

Hematokrit (%) 31 ± 4 0,21 0,17

Hemoglobin (g/l) 98,7 ± 14,8 0,18 0,24

RDW (%) 15,5 ± 1,9 - 0,53 ˂ 0,001

Počet trombocytů (x103/µl) 196 ± 67 0,03 0,84

pH 7,35 ± 0,04 - 0,36 0,04

pCO2 (kPa) 5,1 ± 0,6 0,31 0,08

pO2 (kPa) 10,8 ± 3,1 - 0,08 0,68

Saturace hemoglobinu O2 90,2 ± 14,3 - 0,08 0,67

Laktát (mmol/L) 1,1 ± 0,5 - 0,18 0,35

Celková bílkovina (g/L) 63,3 ± 6,6 0,17 0,26

Albumin (g/L) 38 ± 5,8 0,30 0,04

BNP* (ng/L) 573 (1165) - 0,45 0,01

Systolický TK (mmHg) 148 ± 24 0,13 0,38

Diastolický TK (mmHg) 77 ± 16 0,27 0,07

Střední TK (mmHg) 89 ± 16 0,23 0,12

Tepová frekvence (tepů/min) 78 ± 13 - 0,02 0,87

TK – krevní tlak, pO2 – parciální tlak O2, pCO2 – parciální tlak CO2, rSO2 – regionální tkáňová

mozková saturace

Statisticky významné výsledky (p ˂ 0,01) jsou označeny tučně.

* Hodnoty BNP jsou vyjádřeny jako medián a interkvartilové rozpětí.

34

Obrázek 8: Změny rSO2 v průběhu dialýzy. Graf zobrazuje průměrné hodnoty rSO2 v celé

skupině. Průběh změn rSO2 u jednotlivých pacientů se může lišit.

49

50

51

52

53

0:0

0

0:0

8

0:1

6

0:2

4

0:3

2

0:4

0

0:4

8

0:5

6

1:0

4

1:1

2

1:2

0

1:2

8

1:3

6

1:4

4

1:5

2

2:0

0

2:0

8

2:1

6

2:2

4

2:3

2

2:4

0

2:4

8

2:5

6

3:0

4

3:1

2

3:2

0

3:2

8

3:3

6

3:4

4

3:5

2

4:0

0

Změny rSO2 v průběhu HD

35

Tabulka 7: Změny rSO2, laboratorních a hemodynamických parametrů v průběhu dialýzy

Parametr Čas

Začátek 10 minut 20 minut 30 minut Konec

rSO2 (%) 52,6 ± 8,4 51,8 ± 8,8* 51,5 ± 8,8* 51,7 ± 8,8 52,1 ± 8,9

Počet leukocytů (x103/µl) 6,2 ± 2,0 5,2 ± 2,0† 5,4 ± 1,9† 5,8 ± 2,0† 6,0 ± 2,2

Počet erytrocytů (x106/µl) 3,2 ± 0,4 3,2 ± 0,4 3,2 ± 0,4 3,3 ± 0,5 3,6 ± 0,6†

Hemoglobin (g/l) 98,6 ± 12,7 97,8 ± 12,0 98,8 ± 11,5 101,4 ± 15,1 110,2 ± 16,1†

Hematokrit (%) 31 ± 5 30 ± 4* 31 ± 4 31 ± 5 34 ± 5†

pH 7,35 ± 0,03 7,34 ± 0,04 7,35 ± 0,04 7,37 ± 0,04** 7,46 ± 0,05†

pCO2 (kPa) 5,0 ± 0,6 5,4 ± 0,5† 5,5 ± 0,6† 5,4 ± 0,5† 5,0 ± 0,5

pO2 11,6 ± 2,5 12,2 ± 2,8 11,9 ± 2,6 11,7 ± 2,3 11,5 ± 2,6

Systolický TK (mmHg) 149 ± 22 134 ± 17† 136 ± 17† 139 ± 20† 127 ± 23†

Diastolický TK (mmHg) 78 ± 13 73 ± 13** 72 ± 11† 72 ± 13† 70 ± 15†

Střední TK (mmHg) 102 ± 14 94 ± 12† 93 ± 11† 95 ± 13† 89 ± 16†

Tepová frekvence (tepů/min) 76 ± 13 70 ± 12† 70 ± 12** 72 ± 11 76 ± 14

* p0,05 v porovnání se vstupní hodnotou

** p˂0,01 v porovnání se vstupní hodnotou † p˂0,001 v porovnání se vstupní hodnotou

Statisticky významné výsledky (p ˂ 0,05) jsou zvýrazněny tučně.

36

U některých pacientů jsme zaznamenali výraznější kolísání rSO2 v průběhu

dialýzy. Ke kvantifikaci tohoto jevu jsme pacienty rozdělili na dvě skupiny podle

kolísání rSO2 na skupinu „stabilní“ a „nestabilní“ podle mediánu kolísání hodnoty

rSO2 (10 %). „Nestabilní“ pacienti měli nižší hodnoty rSO2 před začátkem HD (49,9

± 8,6 % vs. 56,1 ± 7,3 %; p = 0,01), v průběhu dialýzy i na jejím konci (48,3 ± 8,9 %

vs. 56,9 ± 6,6 %; p = 0,001) – podrobně viz Tabulka 8. „Nestabilní“ skupina měla

také významně vyšší RDW (16,0 ± 2,2 vs. 14,8 ± 1,4; p = 0,04) a významně vyšší

hladinu BNP (p = 0,002). Mezi skupinami nebyly další rozdíly v hemodynamických

ani laboratorních parametrech, nelišila se ani ultrafiltrace. Pacienti s anamnézou

chronického srdečního selhání byli častěji v „nestabilní“ skupině (88 % vs. 50 %; p =

0,05).

Tabulka 8: Rozdíly v cerebrální rSO2 v průběhu dialýzy u „stabilních“ a

„nestabilních“ pacientů

Čas od začátku

dialýzy

rSO2 (%)

P hodnota "stabilní"

skupina

"nestabilní"

skupina

Začátek 56,1 ± 7,3 49,9 ± 8,6 0,010

10 minut 55,9 ± 7,1 48,5 ± 9,0 0,005

20 minut 55,8 ± 6,5 48,0 ± 9,2 0,003

30 minut 56,1 ± 6,5 48,3 ± 9,1 0,002

1 hodina 56,3 ± 6,7 48,3 ± 9,2 0,002

2 hodiny 56,4 ± 6,0 49,1 ± 9,4 0,004

3 hodiny 55,8 ± 7,3 48,1 ± 9,4 0,005

Konec 56,9 ± 6,6 48,3 ± 8,9 0,001

Srovnání bylo provedeno pomocí nepárového t-testu.

U “stabilních” pacientů kolísaly hodnoty rSO2 o méně než 10 %, u “nestabilních” o

více než 10 %.

Podrobné vysvětlení v textu.

37

4.4. Kognitivní deficit a cerebrální hypoxie u dialyzovaných

pacientů

Do této studie bylo zařazeno 39 pacientů, 19 žen a 20 mužů. Laboratorní

vyšetření a sběr demografických a anamnestických dat byly provedeny ve stejném

rozsahu jako u předchozí studie. Podrobná charakteristika skupiny je znázorněna

v Tabulce 9.

Každému pacientovi byla předložena česká varianta MoCA testu, dále byla

změřena hodnota rSO2 a dynamometrie na ruce bez dialyzačního zkratu. Podle

výsledků MoCA testu byli pacienti dále děleni do skupin dvěma způsoby: 1) podle

absolutního výsledku testu, kdy skóre ˂ 26 bodů znamená přítomnost kognitivního

deficitu; 2) podle mediánu (pro studovanou skupinu 24 bodů) – v případě hodnoty

rovné mediánu bylo další dělení prováděno podle výsledků v části „orientace“ a

„výbavnost“, které mají podle provedených studií nejvyšší prediktivní hodnotu pro

přítomnost kognitivního deficitu (Damian, Jacobson et al. 2011).

38

Tabulka 9: Charakteristika pacientského souboru pro vyšetření kognitivních funkcí

Proměnná Průměr ± SD (rozpětí)

Věk (roky) 64 ± 14 (22-86)

Vzdělání

základní 8

středoškolské 69

vysokoškolské 23

Chronické srdeční selhání (%) 18

Diabetes mellitus (%) 33

Délka zařazení do HD programu (dny) 1259 ± 1321

Dialyzační cévní přístup (%)

centrální žilní katétr 5

AVF 86

AVG 9

Hemoglobin (g/l) 102,6 ± 13,2

RDW (%) 15,2 ± 2,0

Počet trombocytů (x 1000/l) 197,9 ± 61,0

Albumin (g/l) 39,7 ± 6,7

Celková bílkovina (g/l) 63,9 ± 7,8

rSO2 (%) 51 ± 10

MoCA skóre (body) 22 ± 5

Dynamometrie (lbs)* 67,6 ± 36,8

*Dynamometrie byla provedena pouze u 19 pacientů.

Na základě Pearsonovy korelační analýzy byla zjištěna významná závislost

výsledků MoCA skóre na rSO2 (r = 0,48; p = 0,002), RDW (r = -0,4; p = 0,016), na

věku (r = -0,46; p = 0,003) a na svalové síle (r = 0,59; p = 0,008). Podle nepárového

t-testu byla přítomnost kognitivního deficitu spojena s významně nižšími hodnotami

rSO2 (p = 0,01), vyšší RDW (p = 0,01) a nižší svalovou sílou (p ˂ 0,001). Nebyla

pozorována významná souvislost mezi kognitivním deficitem a koncentrací

hemoglobinu nebo věkem.

39

Pro druhou analýzu byli pacienti rozděleni podle dosaženého MoCA skóre a

jeho vztahu k mediánové hodnotě MoCA skóre celé skupiny. Hodnota cerebrální

tkáňová saturace u pacientů s výsledkem nižším než medián byla významně nižší než

u pacientů s výsledkem vyšším než medián (48 ± 9 vs. 55 ± 10 %; p = 0,04), stejně

tak byla nižší i svalová síla (40,6 ± 15,7 vs. 92,0 ± 30,8 liber, p ˂ 0,001). Závislost

MoCA skóre na RDW ztratila významnost (15,8 ± 1,5 vs. 14,6 ± 2,3 %; p = 0,07).

V tomto rozdělení bylo MoCA skóre signifikantně závislé i na věku (70 ± 14 vs. 57 ±

12 let; p ˂ 0,01).

4.5. Tkáňová oxygenace svalů ruky a svalová síla

Do tohoto projektu bylo zařazeno celkem 52 pacientů ve věku 63,1 ± 13,4

roku v chronickém dialyzačním programu s funkčním dialyzačním arteriovenózním

zkratem bez příznaků ischemie ruky (bolesti, parestezie, necitlivost nebo pocit

chladu v průběhu dialýzy) a bez trofických změn kůže a nehtů. Podrobná

charakteristika pacientského souboru stran dialyzačního přístupu a komorbidit je

zobrazena v Tabulkách 10 a 11. Měření bylo srovnáno se 27 zdravými kontrolami

stejného věku a pohlaví. Měření svalové síly bylo prováděno vždy na obou horních

končetinách před zahájením dialýzy. U pacientů byly měřeny prstové tlaky, tkáňová

saturace svalů ruky (rSO2) a proveden standardní panel laboratorních vyšetření (viz

výše).

40

Tabulka 10: Charakteristika pacientského souboru pro analýzu svalové síly

Pohlaví 19 žen, 33 mužů

Kuřáci (%) 30,77

BMI (kg/m2) 27,6 ± 6,86

Délka dialyzační léčby (dny) 1633 ± 1554

Qa (ml/min) 1163 ± 633

Albumin (g/l) 38,7 ± 5,0

Celková bílkovina (g/l) 64,5 ± 6,6

Diabetes mellitus (%) 34,6

Arteriální hypertenze (%) 80,8

Ischemická choroba srdeční (%) 19,2

Dyslipidémie (%) 28,9

Tromboembolická nemoc (%) 15,4

Srdeční selhání (%) 7,7

41

Tabulka 11: Podrobné informace o cévním přístupu u studované kohorty pacientů

Typ přístupu (%)

AVF 88

AVG 12

Umístění (%)

paže 19

předloktí 81

Přístup na dominantní ruce (%) 23

Qa (ml/min) 1 163 ± 633

Jak jsme předpokládali, svalová síla (měřená na ruce bez dialyzačního

přístupu) byla nižší u pacientů v chronickém HD programu než u zdravých kontrol

(52,5 ± 27,0 vs. 66,6 ± 26,7 lbs; p = 0,04). Na ruce s dialyzačním přístupem jsme

naměřili výrazně nižší svalovou sílu, prstové tlaky i svalovou rSO2 ve srovnání

s rukou bez zkratu; podrobně viz Tabulka 12. Významná závislost byla zjištěna

mezi svalovou sílou a tkáňovou oxygenací (r = 0,36; p = 0,014) a prstovým tlakem

(r = 0,38; p = 0,007).

Tabulka 12: Rozdíly mezi rukou bez dialyzačního zkratu a se zkratem

Ruka bez

zkratu

Ruka se

zkratem

p -

hodnota

Prstový tlak (mmHg) 127,1 ± 32,0 101,4 ± 31,6 ˂ 10-8

Dynamometrie - palec (lbs) 13,4 ± 5,9 12,3 ± 5,3 0,037

Dynamometrie - ruka (lbs) 54,2 ± 29,1 48,6 ± 23,4 0,0006

rSO2 - thenar 45,8 ± 12,9 42,5 ± 13,3 0,002

Statisticky významné výsledky (p ˂ 0,05) jsou zvýrazněny tučně.

Další součástí studie byla analýza efektu dialyzační léčby a komorbidit na

svalovou sílu s vyloučením efektu dialyzačního zkratu. Pro tuto část studie byly

využity hodnoty naměřené na ruce bez dialyzačního cévního zkratu. Síla stisku

42

negativně korelovala s věkem (r = -0,41; p = 0,003), délkou dialyzační léčby

(r = -0,32; p = 0,02) a RDW (r = -0,37; p = 0,01). Na hranici významnosti se

pohybovala souvislost se sérovou koncentrací albuminu (r = 0,28; p = 0,051) a

celkové bílkoviny (r = 0,24; p = 0,09). Přítomnost sledovaných komorbidit neměla

na svalovou sílu, tkáňovou oxygenaci a prstový tlak významný vliv.

4.6. Diastolická dysfunkce levé komory u dialyzovaných

Do této studie byli zahrnuti pacienti z našeho dialyzačního centra, kteří byli

v době měření klinicky stabilní, bez projevů srdečního selhání, bez akutního

onemocnění a měli vhodné akustické oko pro echokardiografické vyšetření. Mezi

vylučovací kritéria patřily anamnéza ischemické choroby srdeční, středně významná

nebo významná chlopenní vada, ejekční frakce levé komory ˂ 45 %, plicní

onemocnění, anamnéza chronického srdečního selhání a fibrilace síní. U všech

pacientů bylo provedeno echokardiografické měření a ultrasonografické měření

průtoku dialyzačním zkratem před dialýzou a ihned po jejím skončení. Byly

odebrány dva vzorky krve, těsně po zahájení dialýzy po kanylaci dialyzačního

přístupu a po skončení dialýzy. Dále byly zaznamenány hodnoty krevního tlaku,

tepové frekvence a hmotnost před a po dialýze.

Celkem bylo do studie zahrnuto 46 pacientů, 23 mužů a 23 žen, ve věku 62 ±

15 let, zařazených v dialyzačním programu 61 ± 52 měsíců. Nejčastější příčinou

renálního selhání v této kohortě byly: diabetes mellitus (17 %), arteriální hypertenze

(17 %), polycystická choroba ledvin (17 %) a IgA nefropatie (15 %). U 53 %

pacientů byla přítomna hypertrofie levé komory – u 30 % excentrická a u 23 %

koncentrická hypertrofie; u 17 % koncentrická remodelace. Vyšší indexovaná

hmotnost levé komory (LVMi) byla spojena s vyšší hodnotou BNP (r = 0,58; p =

0,0001), viz Obrázek 9. Před dialýzou byla diastolická dysfunkce podle nových

kritérií přítomna u 54 % pacientů: dysfunkce 1. stupně u 25 % pacientů, dysfunkce 2.

stupně u 21 % pacientů a dysfunkce 3. stupně u 8 % pacientů. U 3 pacientů nebylo

možno zhodnotit diastolickou funkci podle základních 4 diagnostických parametrů

(50 % pozitivních – 50 % negativních výsledků). U těchto 3 pacientů byla diastolická

dysfunkce diagnostikována podle druhého doporučeného postupu, tedy podle

43

kombinace přítomnosti hypertrofie levé komory a dilatace levé síně. Vyšší stupeň

diastolické dysfunkce byl spojen s vyššími hodnotami BNP (Obrázek 10).

Systolická funkce levé komory byla v tomto vzorku pacientů téměř normální, nebyla

tedy pozorována závislost hladiny BNP na ejekční frakci levé komory. Hodnoty

krevního tlaku se u pacientů s různými stupni diastolické dysfunkce významně

nelišily. Pacienti s diastolickou dysfunkcí byli starší než pacienti bez diastolické

dysfunkce (66,0 ± 11,2 vs. 52,6 ± 15,7 let; p = 0,003). Přítomnost diastolické

dysfunkce byla spojena s vyšším LVMi (114,3 ± 26,5 vs. 91,6 ± 23,3 g/m2; p = 0,02).

Z jednotlivých parametrů diastolické dysfunkce byl pozorovatelný trend závislosti

na LVMi pouze u poměru E/e‘ mediale (r = 0,29; p = 0,08).

Obrázek 9: Vztah mezi indexovanou hmotností levé komory a BNP. Hodnota BNP

byla logaritmována pro dosažení Gaussovské distribuce.

44

Obrázek 10: Hodnoty BNP u různých stupňů diastolické dysfunkce

0 = normální diastolická funkce. Čísla na ose X odpovídají stupni diastolické

dysfunkce. Medián koncentrace BNP je v poznámce u jednotlivých sloupců. Rozdíl

v koncentraci BNP je statisticky významný 1) v porovnání mezi normální diastolickou

funkcí a diastolickou dysfunkcí 1. stupně; 2) v porovnání mezi diastolickou dysfunkcí

1. a 3 stupně

V Tabulce 13 je znázorněna souvislost mezi hodnotami BNP a jednotlivými

parametry diastolické dysfunkce. Statisticky významná závislost byla zjištěna mezi

hodnotami tkáňového Dopplerovského měření mediální části mitrálního anulu (e‘ a

E/e‘ mediale) a E/průměru e‘; nebyla pozorována souvislost mezi poměrem E/e‘

laterale.

45

Tabulka 13: Vztah hodnoty BNP a jednotlivých parametrů diastolické funkce

r-hodnota p-hodnota

vlna E (m/s) 0,22 0,21

E/A 0,41 0,02

e' mediale (cm/s) -0,46 0,007

e' laterale (cm/s) -0,38 0,03

E/e' mediale 0,56 0,001

E/e' laterale 0,25 0,15

E/e' průměr 0,45 0,007

LAVi (ml/m2) 0,45 0,02

TR Vmax* (m/s) 0,21 0,4

LAVi – indexovaný objem levé síně

TR Vmax – maximální rychlost jetu trikuspidální regurgitace

Statisticky významné výsledky jsou znázorněny tučně

Rychlost jetu trikuspidální regurgitace byla měřitelná pouze u 53 % pacientů

Po dialýze došlo ke zjevnému poklesu vlny E a velikosti levé síně – výsledky

jsou podobně zobrazeny v Tabulce 14. Po dialýze ale nebylo možno diastolickou

funkci levé komory hodnotit až u 17 pacientů (37 %), zejména kvůli zhoršení

vyšetřitelnosti a vymizení trikuspidální regurgitace. Hladina BNP po dialýze klesla

z 338 na 291 ng/l.

46

Tabulka 14: Změny parametrů diastolické funkce po hemodialýze

Před HD Po HD p-hodnota

Systolický TK (mmHg) 140,3 ± 22,5 123,2 ± 27,4 0,002

Diastolický TK (mmHg) 74,5 ± 16,6 66,5 ± 13,1 0,001

Tepová frekvence (/min) 74,5 ± 14,7 79,1 ± 16,1 0,004

E-vlna (m/s) 103,4 ± 35,1 87,1 ± 39,2 ˂ 10-4

A-vlna (m/s) 91,9 ± 34,7 94,3 ± 36,1 0,61

E/A 1,3 ± 0,9 1,0 ± 0,6 0,045

e' mediale (cm/s) 8,0 ± 3,4 7,4 ± 3,1 0,17

a' mediale (cm/s) 9,3 ± 3,2 10,6 ± 4,2 0,02

E/e' mediale 15,1 ± 8,1 15,1 ± 13,5 0,96

LAVi (ml/m2) 39,4 ± 12,6 31,4 ± 15,8 0,00003

Statisticky významné výsledky jsou zvýrazněny tučně.

4.7. Dysfunkce levé síně u dialyzovaných pacientů

Do studie byli zařazeni stabilní pacienti v chronickém dialyzačním programu

s dobrým echokardiografickým vyšetřovacím oknem, bez anamnézy ischemické

choroby srdeční, bez významné chlopenní vady, bez srdečního selhání a anamnézy

fibrilace síní. Kritéria splnilo celkem 46 pacientů. Echokardiografické vyšetření a

ultrazvukové měření průtoku dialyzačním zkratem bylo provedeno těsně před

dialýzou po 20 minutách v klidu a ihned po ukončení dialýzy. Charakteristika

pacientského souboru je zpracována v Tabulce 15.

47

Tabulka 15: Charakteristika pacientů zařazených do studie o dysfunkci levé síně

Věk (roky) 61,5 ± 14,5

Pohlaví muži/ženy 23/23

Délka dialyzační léčby (měsíce) 61 ± 52 (2-180)

Ultrafiltrace (l) 2,62 ± 1,15

Etiologie renálního selhání n, (%)

diabetes mellitus 8 (17)

arteriální hypertenze 8 (17)

IgA nefropatie 7 (15)

polycystická onemocnění ledvin 6 (13)

intersticiální nefritis 4 (9)

glomerulonefritis 4 (9)

jiné 9 (20)

Snížení tekutinové nálože hemodialýzou vedlo ke snížení krevního tlaku a

k následnému zvýšení tepové frekvence. Objemy levé síně i levé komory po dialýze

signifikantně klesly, jejich ejekční frakce ale zůstala nezměněna (viz Tabulka 16).

Průtok dialyzačním zkratem poklesl přibližně o 10 %; tato změna neměla významnou

souvislost s poklesem srdečního výdeje, poklesem krevního tlaku nebo s ultrafiltrací.

BNP kleslo z 275 ng/l před dialýzou na 225 ng/l po dialýze, pokles byl statisticky

významný s p ˂ 0,001.

Indexovaný objem levé síně měl pozitivní korelaci s hladinou BNP (r = 0,45;

p = 0,019) a BNP negativně korelovalo s ejekční frakcí levé síně (r = -0,57; p =

0,003). Podle očekávání byla statisticky významná korelace koncentrace BNP

s objemem levé komory (r = 0,35; p = 0,037), ejekční frakcí levé komory (r = -0,52;

p = 0,002) a s její indexovanou hmotností (r = 0,56; p ˂ 0,001).

Ejekční frakce levé síně negativně korelovala s věkem pacientů (r = -0,33; p =

0,048) a ještě významněji s délkou dialyzační léčby (r = -0,62; 0,001). Vyšší věk byl

také spojen s nižším průtokem dialyzačním zkratem (r = -0,44; p = 0,004).

48

Tabulka 16: Změny základních hemodynamických a echokardiografických

parametrů ve studii o dysfunkci levé síně

Parametr

Před

dialýzou

Po

dialýze

p

hodnota

Systolický krevní tlak (mmHg) 140,3 ± 22,5 123,2 ± 27,4 0,002

Diastolický krevní tlak (mmHg) 74,5 ± 16,6 66,5 ± 13,1 0,001

Tepová frekvence (/min) 74,3 ± 14,4 79,1 ± 16,1 0,004

Hmotnost (kg) 79,4 ± 23,6 76,7 ± 22,9 ˂ 0,001

Echokardiografické parametry

CVP (mmHg) 13 ± 6 7 ± 6 ˂ 0,001

PAPs (mmHg)* 42,2 ± 11,2 36,5 ± 12,6 0,002

LVEDV (ml) 121,7 ± 34,6 107,7 ± 35,3 ˂ 0,001

LVESV (ml) 53,5 ± 26,9 49,8 ± 24,9 0,049

LVEF (%) 57,7 ± 12,5 57,4 ± 12,3 0,53

LVMI (g/m2) 102 ± 30 103 ± 28 0,62

CO (l/min) 5,55 ± 1,78 5,03 ± 1,44 0,04

CI (l/min/m2) 2,92 ± 0,79 2,72 ± 0,86 0,12

rychlost vlny E 104,3 ± 35,6 87,1 ± 39,2 ˂ 0,001

rychlost vlny A 90,2 ± 34,7 94,3 ± 36,1 0,61

E/A 1,35 ± 0,95 1,02 ± 0,63 0,046

E/e' septale 14,4 ± 7,9 14,8 ± 13,2 0,96

E/e' laterale 11,0 ± 5,9 8,9 ± 6,2 0,015

LAEDV (ml) 70,1 ± 24,3 56,6 ± 28,4 ˂ 0,001

LAESV (ml) 40,2 ± 22,2 34,3 ± 22,9 ˂ 0,001

LAVi (ml/m2) 37,8 ± 12,8 31,0 ± 16,5 ˂ 0,001

LAEF (%) 47,0 ± 17,5 46,7 ± 21,9 0,91

Qa (ml/min) 1196 ± 568 1019 ± 517 0,01

PAPs = Systolický tlak v arterii pulmonalis, LVEDV = end-diastolický objem levé

komory, LVESV = end-systolický objem levé komory, LVEF = ejekční frakce levé

komory, LVMi = indexovaná hmotnost levé komory, CO = srdeční výdej, CI – srdeční

index, LAEDV = end-diastolický (= maximální) objem levé síně, LAESV = end

systolický (= minimální) objem levé síně, LAVi = indexovaný objem levé síně, Qa =

průtok dialyzačním zkratem

49

*Hodnoty PAPs byl měřeny pouze u 14 pacientů, u kterých byla přítomna trikuspidální

regurgitace před i po dialýze.

Statisticky významné výsledky (p ˂ 0,05) jsou zvýrazněny tučně.

4.8. Změny echokardiografických parametrů po redukci průtoku

dialyzačním zkratem

Do studie byli zařazeni pacienti s vysokoprůtokovým zkratem (nad 1500

ml/min), kteří byli indikováni k chirurgické redukci průtoku zkratem (= bandáži)

nebo ke zrušení zkratu z kardiologické indikace, tj. pro symptomy srdečního selhání

nebo echokardiografické změny (dilatace levé komory, plicní hypertenze). Ze studie

byli vyřazeni pacienti s významnou stenózou věnčitých tepen, významnou chlopenní

vadou a těžkou systolickou dysfunkcí levé komory (ejekční frakce ˂ 35 %). Všichni

pacienti podstoupili echokardiografické vyšetření a měření průtoku zkratem těsně

před chirurgickým výkonem a těsně po něm, vždy ve stejném odstupu od poslední

dialýzy. Kritéria splnilo celkem 26 pacientů; podrobná charakteristika pacientského

souboru je v Tabulce 17.

Tabulka 17: Charakteristika souboru pacientů zařazených do studie s redukcí průtoku

dialyzačním zkratem.

Parametr Hodnota

Věk (roky) 58,6 ± 12,6

Pohlaví muži/ženy (počet) 19 / 7

Délka dialyzační léčby (měsíce) 76,1 ± 57,9

ICHS (%) 31

Srdeční selhání (%) 12

Diabetes mellitus (%) 4

Arteriální hypertenze (%) 96

Dyslipidémie (%) 27

Tromboembolická nemoc (%) 23

Kouření (%) 38

50

Podle předpokladu vedl chirurgický zákrok k významnému snížení průtoku

dialyzačním zkratem, a to z 2999 ± 1422 ml/min na 1328 ± 525 ml/min (p =

0,000001). Ten byl doprovázen významným snížením srdečního výdeje (CO;

z 7,84 ± 1,87 l/min na 6,60 ± 1,46 ml/min; p = 0,0002) i srdečního indexu (CI; z 4,14

± 0,93 l/min*m2 na 3,53 ± 0,80 l/min*m2; p = 0,0004).

Po snížení průtoku zkratem výrazně klesla indexovaná hmotnost levé

komory, indexovaný objem levé komory a její rozměry – podrobně viz Tabulka 18.

Hypertrofie levé komory byla přítomna u 81 % pacientů před výkonem a u 50 %

pacientů po výkonu. Pokles hmotnosti levé komory vznikl zejména v důsledku

snížení jejího end-diastolického rozměru, nedošlo k významnému poklesu tloušťky

zadní stěny ani interventrikulárního septa. Pozorovali jsme jasný trend změny

geometrie levé komory od excentrické hypertrofie směrem ke koncentrické

hypertrofii a koncentrické remodelaci levé komory.

Tyto změny byly doprovázeny významným zlepšením diastolické funkce levé

komory. Diastolická dysfunkce byla před bandáží zkratu přítomna u 22 pacientů; 3

pacienti měli normální diastolickou funkci a u 1 pacienta nebylo možno diastolickou

funkci zhodnotit. Po výkonu zůstala u 1 pacienta diastolická funkce nehodnotitelná, 6

pacientů mělo normální diastolickou funkci levé komory. Podrobné výsledky jsou

znázorněny v Tabulce 19.

Po bandáži došlo také k signifikantnímu poklesu odhadovaného systolického

tlaku v arterii pulmonalis (z 46,8 ± 13,7 mmHg na 36,1 ± 11,2 mmHg; p = 0,0002).

Plicní hypertenzi dle echokardiografického vyšetření mělo před výkonem 20

pacientů, po výkonu již pouze 11 pacientů.

U všech pacientů jsme během ultrazvukových vyšetření měřili také tkáňovou

cerebrální oxygenaci. Ta se po redukci průtoku zkratem také významně zlepšila, a to

z 55,9 ± 10,7 % na 59,4 ± 9,4 % (p = 0,0001).

Kromě echokardiografických parametrů došlo u pacientů také k významnému

zlepšení tolerance fyzické námahy a zmírnění dušnosti hodnocené dle NYHA

klasifikace (průměrný stupeň; z 2,00 ± 1,06 na 1,31 ± 0,62; p = 0,0001).

51

Tabulka 18: Změny sledovaných parametrů po redukci průtoku dialyzačním

zkratem.

Parametr Vstupní

hodnota

6 týdnů po

výkonu

p

hodnota

Qa (ml/min) 2999 ± 1422 1328 ± 525 0,000001

Dušnost - NYHA třída 2,00 ± 1,06 1,31 ± 0,62 0,0001

Mozková rSO2 55,9 ± 10,7 59,4 ± 9,4 0,028

LKd (mm) 52,8 ± 5,7 50,2 ± 6,8 0,026

LKs (mm) 35,9 ± 6,8 32,2 ± 8,3 0,002

LVEDVi (ml/m2) 72,9 ± 16,7 65,6 ± 21,0 0,026

LV EF (%) 57,1 ± 11,4 61,4 ± 11,2 0,053

LVMi (g/m2) 135,6 ± 36,5 117,9 ± 30,7 0,0003

Stupeň diastolické dysfunkce 1,64 ± 0,70 1,32 ± 0.90 0,043

Srdeční výdej (l/min) 7,84 ± 1,87 6,60 ± 1,46 0,0002

Srdeční index (l/min×m2) 4,14 ± 0,93 3,53 ± 0,80 0,0004

LAVi (ml/m2) 48,7 ± 15,6 41,6 ± 14,1 0,006

Vlna E (cm/s) 1,0 ± 0,27 0,78 ± 0,24 10-6

e' laterální (cm/s) 0,10 ± 0,04 0,09 ± 0,03 0,16

E/e' laterální 11,4 ± 5,7 10,2 ± 4,9 0,38

e' septální (cm/s) 0,07 ± 0,03 0,06 ± 0,02 0,001

E/e' septální 14,9 ± 5,3 14,2 ± 5,5 0,57

PASP (mmHg) 46,8 ± 13,7 36,1 ± 11,2 0,0002

TR PGmax (mmHg) 39,3 ± 11,2 30,4 ± 10,5 0,002

TR Vmax (m/s) 3,10 ± 0,42 2,72 ± 0,48 0,001

Qa – průtok dialyzačním zkratem, LKd – diastolický rozměr levé komory (LV), LKs –

systolický rozměr LK, LVEDVi – indexovaný end-diastolický objem LK, LV EF –

ejekční frakce LK, LVMi – indexovaná hmotnost levé komory, LAVi – indexovaný

objem levé síně, PASP – systolický tlak v a. pulmonalis, TR PGmax – maximální

tlakový gradient trikuspidální regurgitace, TR Vmax – maximální rychlost jetu

trikuspidální regurgitace

Statisticky významné výsledky (p ˂ 0,05) jsou zvýrazněny tučně.

52

Tabulka 19: Změny v diastolické funkci levé komory po redukci průtoku dialyzačním

zkratem

Vstupní

hodnota

Po redukci

průtoku

p

hodnota

Stupeň diastolické dysfunkce 1,64 ± 0,70 1,32 ± 0,90 0,043

Diastolická dysfunkce

normální funkce 3 6

1. stupeň 3 6

2. stupeň 19 12

3. stupeň 0 1

53

5. Diskuse

5.1. Analýza dlouhodobého přežívání protetických dialyzačních

zkratů

Naše studie ukázala, že snížená délka přežívání protetických arteriovenózních

dialyzačních zkratů je spojena s přítomností ischemické choroby srdeční a se

sníženou sérovou koncentrací cholesterolu.

Ischemická choroba srdeční je jednou z příčin vysoké kardiovaskulární

mortality u pacientů s ESRD (Luke 1998). Přítomnost aterosklerózy jako takové je

spojena s kratším přežíváním nativních arteriovenózních zkratů (Park, Jo et al. 2013)

– předpokládaným mechanismem je zvýšení tuhosti cév a přítomnost kalcifikací,

které snižují remodelaci jak přívodné arterie, tak odvodné žíly. Ischemická choroba

srdeční byla podle studie autorů Lok a kol. (Lok, Allon et al. 2006) spojena s vyšším

rizikem nevyzrávání zkratu; většina pacientů v této studii ale měla nativní fistuli.

Další studie (Ocak, Rotmans et al. 2013) potom ukázala, že přítomnost

kardiovaskulárního onemocnění a rizikových faktorů pro aterosklerózu je spojena

s kratším přežíváním AVG.

Za první stadium aterosklerózy je považována endoteliální dysfunkce. Ta je u

pacientů s ESRD častá a je spojena zejména se zvýšenými hladinami asymetrického

dimethylargininu (ADMA), endogenního inhibitoru NO-syntázy. Zvýšené hladiny

ADMA jsou spojeny s vyšším rizikem restenóz u AVF (Wu, Wen et al. 2009) a se

zvýšenou dlouhodobou morbiditou a mortalitou (Lu, Chung et al. 2011). U

arteriovenózních zkratů je endoteliální dysfunkce příčinou snížení remodelace a

dilatace přívodné tepny (Owens, Wake et al. 2010) a s vyššího procenta restenóz po

perkutánní angioplastice (Wu, Huang et al. 2014). Roy-Chaudhury a kolektiv

studovali funkci endotelu v oblasti venózních anastomóz protetických zkratů a jako

možné faktory podílející se na vzniku neointimální hyperplazie označili makrofágy a

specifické cytokiny (BFGF, PDGF, VEGF) (Roy-Chaudhury, Kelly et al. 2001).

Kratší přežívání AVF v přítomnosti ICHS tedy přisuzujeme zejména přítomností

endoteliální dysfunkce.

54

Přežívání AVG v naší populaci pacientů nebylo ovlivněno přítomností

diabetu. Diabetes mellitus je faktor spojený s rychlejším rozvojem a progresí

aterosklerózy (Colwell, Lopes-Virella et al. 1981), studie zkoumající dopad jeho

přítomnosti na arteriovenózní dialyzační zkraty ale nemají konzistentní výsledky

(Prischl, Kirchgatterer et al. 1995, Konner, Hulbert-Shearon et al. 2002, Huijbregts,

Bots et al. 2008, Monroy-Cuadros, Yilmaz et al. 2010).

Hypercholesterolémie je u pacientů v dialyzačním programu častá. Ačkoliv je

u normální populace spojena se zvýšenou mortalitou, u pacientů s ESRD jsou

souvislosti komplikovanější. V pozdějších stadiích renálního onemocnění dochází při

katabolismu ke snižování sérových hladin cholesterolu, které jsou spojeny s horší

prognózou – objevuje se fenomén J-křivky, podobný jako u krevního tlaku (Messerli

and Panjrath 2009). Přibližně 30-40 % dialyzovaných pacientů také trpí malnutricí,

se sníženými sérovými koncentracemi albuminu, prealbuminu, IGF-1 a také

cholesterolu (Hakim and Levin 1993). Nízká sérová hladina cholesterolu je u těchto

pacientů markerem katabolického stavu spojeného se zvýšením oxidativního stresu a

akcelerací aterosklerotických změn (Stenvinkel, Heimburger et al. 1999).

Předpokládáme, že tyto souvislosti objasňují vztah mezi sníženými hladinami

cholesterolu a kratším přežíváním AVG.

5.2. Cerebrální hypoxie a její důsledky u dialyzovaných pacientů

Ve shodě s již provedenými studiemi ukázal náš výzkum, že u dialyzovaných

pacientů jsou hodnoty cerebrální rSO2 nižší než u populace bez chronického

onemocnění ledvin. Srovnání našich výsledků a výsledků již provedených studií je

prezentováno v Tabulce 20. Pro hodnoty cerebrálního rSO2 není definována prahová

hodnota, která by byla považována za patologickou (Bickler, Feiner et al. 2017,

Jonsson, Lindstrom et al. 2017). V multicentrické studii provedené na pacientech po

kardiopulmonální resuscitaci (Ito, Nishiyama et al. 2014) byla horší prognóza stran

neurologického stavu spojena s hodnotami rSO2 pod 42 %. Ve studii (Parnia, Yang et

al. 2016) provedené na pacientech, kteří prodělali zástavu oběhu v nemocničním

zařízení, měli pacienti s příznivým neurologickým stavem průměrné hodnoty rSO2

56,1 ± 10,0 % a pacienti s nepříznivým neurologickým výsledkem průměrné hodnoty

43,8 ± 12,8 %. V naší pilotní studii zaměřené na tkáňovou hypoxii měli pacienti

55

průměrné hodnoty rSO2 51,5 ± 8,7 %; u 20 % pacientů byly potom hodnoty nižší než

43 %.

Zcela nové je naše zjištění, že po začátku dialýzy dochází k dalšímu

významnému poklesu cerebrální rSO2. V úvodní studii tento pokles koreloval

s rychlostí ultrafiltrace – ta ve studované skupině pacientů dosáhla v průměru 700

ml/h. Vysoká rychlost ultrafiltrace je nefyziologická, a je spojena s vyšším rizikem

vzniku intradialytické hypotenze v důsledku snížení preloadu (Stegmayr 2003).

Změny v cerebrální perfuzi po hemodialýze byly dokumentovány již počátkem 90.

let 20 století, kdy Postiglione a kol. s využitím transkraniálního dopplerovského

měření zdokumentovali pokles rychlosti toku krve v arteria cerebri media spolu se

zvýšením rezistenčního indexu a indexu pulsatility (Postiglione, Faccenda et al.

1991). Tato studie sice předpokládala, že vzhledem k hemokoncentraci při dialýze

nemusí pokles mozkové perfuze nutně vést ke snížení dodávky kyslíku; naše data ale

bohužel ukazují, že na začátku dialýzy nejsou autoregulační mechanismy schopny

zajistit dostatečnou mozkovou oxygenaci.

Tabulka 20: Souhrn výsledků dosavadních studií zabývajících se cerebrální rSO2

u dialyzovaných pacientů

Autor Rok

Počet

pacientů ESRD

Kontrolní

skupina

p-

hodnota

Ito et al. 2015 54 50 ± 2 % 69 ± 2 % ˂ 0.001

Hoshino et al. 2014 18 56 ± 1 % 70 ± 3 % ˂ 0.001

Malik et al. 2016 27 52 ± 11 % 68 ± 7 % ˂ 0.0001

Prohovnik et al. 2007 7 41 ± 13 % 70 ± 2 % ˂ 0.01

Jaké faktory jsou zodpovědné za pokles cerebrální oxygenace a perfuze

v průběhu dialýzy? Ito a kol. (Ito, Ookawara et al. 2015) pozorovali spojitost mezi

hodnotami rSO2 a pH krve. Ve studii, kterou provedli Macko a kol. (Macko, Ameriso

et al. 1993), potom průtok mozkovými tepnami souvisel s věkem a obsahem O2

v arteriální krvi. Jedním z možných faktorů vedoucích k nižším hodnotám rSO2

v porovnání se zdravou populací může být nižší koncentrace hemoglobinu, typická

pro pacienty s ESRD. Je zajímavé, že v jedné z provedených studií (Metry,

56

Wikstrom et al. 1999) vedla normalizace koncentrace hemoglobinu ke zhoršení

mozkové perfuze a zvýšení extrakce kyslíku. Autoři předpokládali, že příčinou je

snížená deformabilita červených krvinek. Ve studii ale bylo pozorováno i snížení

srdečního výdeje. Teoreticky je možné, že podíl měla i zvýšená viskozita krve

vedoucí k prodloužení průtoku krve mozkem, která měla na extrakci kyslíku vliv

(Malik, Kudlicka et al. 2017). U nedonošených novorozenců vede krevní transfuze

ke zlepšení oxygenace mozku, ledvin i splanchniku (Dani, Pratesi et al. 2010); jaký

je efekt zvýšení koncentrace hemoglobinu na cerebrální oxygenaci u dospělých ale

zatím není známo. Na začátku hemodialýzy dochází k výměně části pacientovy krve

za fyziologický roztok, což vede k hemodiluci. S pokračující ultrafiltrací postupně

převládá hemokoncentrace. Hemodiluce by mohla být mechanismem přispívajícím

k poklesu cerebrální rSO2 na začátku dialýzy; ovšem fakt, že hodnoty rSO2 na konci

dialýzy se od počátečních hodnot neliší, ačkoliv během dialýzy dojde v důsledku

hemokoncentrace k výraznému vzestupu koncentrace hemoglobinu, pro tento

mechanismus spíše nesvědčí.

Naše studie zaměřená na zkoumání faktorů ovlivňujících hodnoty rSO2

prokázala vazbu rSO2 na hodnotu RDW, nižší cerebrální oxygenace byla spojena

také s přítomností srdečního selhání a vyššími hladinami BNP. Kolísání hodnot rSO2

bylo výraznější u pacientů s vyšším RDW, vyššími hodnotami BNP a se srdečním

selháním. Je známo, že dekompenzace srdečního selhání je spojena se snížením

hodnot rSO2 u pacientů bez chronické renální insuficience (Madsen, Nielsen et al.

2000). Pacienti, kteří trpí kardiorenálními syndromy typu 2 nebo 4 podle Roncovy

klasifikace (Granata, Andrulli et al. 2009), tedy kombinací chronické renální

insuficience a chronického srdečního selhání (Cruz, Schmidt-Ott et al. 2013), jsou

náchylnější ke vzniku oběhové nestability. Změny mohou být způsobeny dvěma

mechanismy: sníženým průtokem krve mozkem při nižším srdečním výdeji a

dysfunkcí mozkové autoregulace – a to zejména reakce na změny v hladině oxidu

uhličitého (Havakuk, King et al. 2017). Popsané změny by opět mohly vést

k prodloužení průtoku krve mozkem s následným zvýšením extrakce kyslíku.

Vzhledem k tomu, že hodnota rSO2 měřená pomocí NIRS kombinuje hodnotu

arteriální a venózní saturace hemoglobinu kyslíkem v poměru 1:3, může vést

57

zvýšená extrakce O2 z hemoglobinu ke snížení naměřených hodnot tkáňové

oxygenace. K tomuto závěru se přikláněla i naše úvodní studie.

Zcela novým pozorováním bylo snížení hodnot rSO2 související s vyšším

RDW. Pacienti s vyšším RDW měli také více vyjádřené kolísání rSO2 v průběhu

dialýzy. Zvýšení RDW u dialyzovaných pacientů bylo pozorováno již dříve (Docci,

Delvecchio et al. 1989, Ujszaszi, Molnar et al. 2013). Hodnota RDW popisuje

heterogenitu velikosti erytrocytů; velká variabilita velikosti červených krvinek

ukazuje na dysfunkční erytropoézu, nebo snížení přežívání erytrocytů (Ujszaszi,

Molnar et al. 2013). Parametr RDW je v posledních letech velmi intenzivně

studován. Jeho zvýšení je spojeno s malnutricí, zánětem a zvýšením oxidativního

stresu (Tekce, Kin Tekce et al. 2014); všechny tyto faktory jsou u pacientů s ESRD

přítomny. U pacientů v chronickém dialyzačním programu bylo pozorováno kratší

přežívání erytrocytů spojené s výskytem intradialytické hypotenze, jež vedla ke

snížené odolnosti vůči oxidativnímu stresu (Meyring-Wosten, Zhang et al. 2016).

Vyšší RDW je také velmi silný prediktor celkové mortality, podobně jako sérová

koncentrace albuminu, a dokonce silnější prediktor než feritin (Vashistha, Streja et

al. 2016), ischemická choroba srdeční a další významné faktory. Není ale známo, co

je zodpovědné za negativní vliv vysokého RDW. Někteří autoři spojovali vyšší

RDW s nižší deformabilitou erytrocytů, která způsobuje zpomalení průtoku

kapilárami (Patel, Mohanty et al. 2013), toto pozorování ale jiné studie nepotvrdily

(Vaya, Rivera et al. 2015). Je tedy možné, že zvýšená hodnota RDW je pouze

epifenomén a nemá žádnou kauzální roli.

Pokles cerebrální oxygenace po začátku dialýzy s maximem v 15. minutě

potvrdil pozorování z naší pilotní studie (Malik, Kudlicka et al. 2017), ačkoliv u větší

skupiny pacientů nastal později a byl méně strmý. Ačkoliv Campos a kol. (Campos,

Chan et al. 2016) popsali pokles saturace hemoglobinu kyslíkem v arteriální krvi

(SaO2) po začátku hemodialýzy, v naší populaci dosáhla hodnota SaO2 minima až

později. Pokles v cerebrální oxygenaci byl signifikantně spojen pouze s poklesem

v počtu bílých krvinek. Možným vysvětlením je aktivace komplementu po zahájení

dialýzy – maxima dosahuje cca po 15 minutách (Yigla, Abassi et al. 2006)

v důsledku kontaktu krve s dialyzační membránou. Přechodná leukopenie bývá

vysvětlována dočasnou sekvestrací leukocytů v plicní cirkulaci, která je

58

zprostředkována právě aktivací komplementu (Remuzzi and Manini 2014). Aktivace

komplementu může u dialyzovaných pacientů vést ke zhoršení funkce plic

(Craddock, Fehr et al. 1977); během naší studie ale nebyly zaznamenány žádné

dechové obtíže.

Druhý výraznější pokles rSO2 se vyskytl ve 3. hodině po začátku dialýzy.

Tento jev nebyl v naší pilotní studii zaznamenán, vzhledem k designu podrobnější

studie proto nemáme k dispozici laboratorní data, která by tento pokles vysvětlovala.

Pokles ale neměl vztah ke změnám krevního tlaku. I podle recentní studie (Polinder-

Bos, Garcia et al. 2018), která zkoumala mozkovou perfuzi pomocí pozitronové

emisní tomografie, dochází před koncem dialýzy k významnému poklesu průtoku

krve mozkem.

Dle očekávání došlo krátce po zahájení dialýzy k významnému poklesu

krevního tlaku, který pokračoval v celém jejím průběhu. Pokles tlaku ale nemá

statisticky významný vztah ke změnám rSO2. Je tedy možné, že i v této polymorbidní

populaci jsou autoregulační mechanismy schopny udržet stabilní krevní zásobení

mozku i při výrazné variabilitě hodnot krevního tlaku, jak je tomu za fyziologických

podmínek (Lassen 1959).

Významné zlepšení cerebrální oxygenace jsme zaznamenali i v naší studii

s redukcí průtoku dialyzačním zkratem. Vzhledem k tomu, že současně byl

zaznamenán (zatím statisticky nevýznamný) pokles BNP, úprava

echokardiografických parametrů směrem k jejich normalizaci i ústup dušnosti, je

pravděpodobné, že odstraněním hyperkinetického srdečního selhání dochází

k výraznému zlepšení tkáňové perfuze.

Další z našich studií (Kovarova, Valerianova et al. 2018) ukázala, že snížení

cerebrální oxygenace u dialyzovaných pacientů je spojeno s přítomností kognitivního

deficitu. Výsledky podporují teorii, že kognitivní deficit má zejména ischemický

podklad. Spojení snížené cerebrální tkáňové oxygenace s horšími kognitivními

výsledky je známo ze studií sledujících hodnoty rSO2 v průběhu celkové anestezie

při velkých operačních výkonech (Slater, Guarino et al. 2009, Salazar, Donate et al.

2014, Ni, Xu et al. 2015). Tyto studie sledovaly zejména akutní pokles hodnoty rSO2

59

v průběhu operace; populace dialyzovaných pacientů je však specifická tím, že má

hodnoty rSO2 snížené dlouhodobě.

Přítomnost kognitivního deficitu souvisela s vyššími hodnotami RDW. Tato

závislost již byla popsána dříve (Ozturk, Unal et al. 2013) a byla spojena

s postižením mozkových tepen a horšími výsledky po ischemické cévní mozkové

příhodě (Turcato, Cervellin et al. 2017).

Pacienti, kteří měli kognitivní deficit, měli také nižší svalovou sílu ruky.

Nízká svalová síla je součástí syndromu frailty (křehkosti) u dialyzovaných pacientů.

Kognitivní deficit není typickou součástí frailty syndromu; vztah zhoršení

kognitivních funkcí a křehkosti u dialyzovaných pacientů byl popsán teprve nedávno

(McAdams-DeMarco, Tan et al. 2015). Tyto poruchy mají pravděpodobně stejný

patofyziologický podklad, a jejich riziko se zvyšuje s rostoucím věkem. Mezi možné

mechanismy se řadí zánět, kardiovaskulární onemocnění, změny ve výživě a

patologické změny nervového systému (Robertson, Savva et al. 2013).

5.3. Tkáňová hypoxie svalů ruky

Jak již bylo zmíněno výše, jednou z možných komplikací založení

dialyzačního zkratu je vznik ischemie ruky. Naše studie ukázala, že i pacienti, jež

nemají jasné symptomy ischemie, mají nižší klidové hodnoty rSO2 než kontrolní

populace a že oxygenace tkání dále klesá během dialýzy, podobně jako oxygenace

mozková. Hodnota rSO2 byla závislá na hodnotách prstových tlaků, což dokazuje, že

měření tkáňové oxygenace by mohlo být využito k vyšetřování ischemie ruky.

Pacienti, kteří mají nižší prstové tlaky, jsou obecně náchylnější ke vzniku ischemie

(Malik, Tuka et al. 2008). Nicméně i dialyzovaní pacienti bez symptomů ischemie

ruky mají významně nižší svalovou sílu proti zdravé populaci; tento pokles je

výraznější na ruce s dialyzačním zkratem (Kmentova, Valerianova et al. 2018).

Pokles svalové síly ruky se zkratem je výsledkem jak snížených perfuzních tlaků, tak

tkáňové oxygenace svalů ruky.

Pokles svalové síly u pacientů s ischemií ruky v porovnání

s asymptomatickými pacienty pozorovali již Hoek a kol (van Hoek, Scheltinga et al.

2006). V naší studii byli zařazeni pouze asymptomatičtí pacienti, můžeme tedy říct,

že sarkopenie se rozvíjí i u této populace. Na ruce se zkratem vedou oběhové změny

60

k poklesu svalové síly v důsledku snížení perfuzních tlaků. Vysoký průtok zkratem

nemusí nutně vést ke vzniku ischemie ruky; i v naší studii neměly prstové tlaky

souvislost s velikostí průtoku dialyzačním zkratem. Stenózy tepen ruky jsou u

dialyzovaných pacientů časté, nejčastěji v důsledku mediokalcinózy.

Naše studie (Kmentova, Valerianova et al. 2018) popisuje dva možné modely

poklesu svalové síly u dialyzovaných pacientů. Ruka bez dialyzačního zkratu odráží

metabolické změny přítomné při ESRD, ruka se zkratem přidává vliv lokálních

hemodynamických změn. Snížení síly ruky bez zkratu podporuje známý škodlivý

vliv ESRD (Hasheminejad, Namdari et al. 2016). Svalová síla byla nižší u pacientů

déle zařazených v dialyzačním programu, u starších pacientů a u pacientů s vyšším

RDW. V naší populaci jsme nezaznamenali rozdíly v síle mezi dominantní a

nedominantní rukou; 23 % pacientů mělo dialyzační zkrat na dominantní končetině.

Dominance ruky by tedy neměla mít na výsledky studie vliv. Názory stran silového

rozdílu dominantní a nedominantní ruky se různí (Petersen, Petrick et al. 1989,

Armstrong and Oldham 1999, Clerke and Clerke 2001), z provedených studií ale

vyplývá zejména to, že dominantní ruka je spíše obratnější, než silnější (Clerke and

Clerke 2001).

Naše kohorta pacientů měla nižní prstové tlaky i tkáňovou oxygenaci ruky

s dialyzačním zkratem, i když neměli symptomy ischemie ruky. Založení

dialyzačního zkratu vede k obcházení rezistenčních arteriol, čímž se převážná část

průtoku přívodnou tepnou přesměruje přímo do odvodné žíly. To vede k poklesu

průtoku tepnou za anastomózou; krevní zásobení tedy může být u některých pacientů

nedostatečné. Jak dokazuje snížení rSO2, ruka potom trpí němou ischemií. Ischemie

podporuje přesun k anaerobnímu metabolismu, což vede k deficitu adenosin-

trifosfátu (ATP) v buňkách. Bez ATP buňka není schopna udržet rovnovážné

rozložení iontů na buněčné membráně a elektrochemický potenciál, narušen je také

přenos elektrického signálu a kontraktilita svalových buněk. Při anaerobním

metabolismu dochází k produkci laktátu a následně k acidóze (Michiels 2004).

Nedostatek kyslíku potom vede také k narušení metabolismu mitochondrií, jež má za

následek aktivaci proteolytických mechanismů vedoucích ke svalové atrofii

(Roshanravan, Gamboa et al. 2017).

61

5.4. Echokardiografické změny u dialyzovaných pacientů

Naše studie prokázaly, že objemové změny u dialýzy vedou ke změnám

echokardiografických parametrů. Ačkoliv se po dialýze významně snižuje objem

levé síně, nedochází ke zlepšení její ejekční frakce. Dysfunkce levé síně byla více

vyjádřena u starších pacientů a u pacientů déle zařazených v dialyzačním programu.

Vyšší hodnoty BNP byly spojeny nejen s dysfunkcí levé komory, ale také s dilatací a

systolickou dysfunkcí levé síně.

Z populace bez ESRD je známo, že čerpací funkce levé síně u srdečního

selhání zpočátku roste, zatímco u terminálního srdečního selhání je její funkce

snížená (Dernellis, Stefanadis et al. 1998). Mechanismus poklesu funkce levé síně

byl popsán na animálních modelech srdečního selhání, u kterých byla zjištěna

hypertrofie myocytů a zvýšený obrat kolagenu v síních (Khan, Moe et al. 2004). U

pacientů se srdečním selháním se zachovalou ejekční frakcí (HFpEF – Heart Failure

with preserved Ejection Fraction) byla zjištěna vyšší tuhost levé síně (závislost

tlak/objem byla strmější a posunuta vzhůru) než u pacientů se srdečním selháním se

sníženou ejekční frakcí (Melenovsky, Hwang et al. 2015). Fenotyp HFpEF byl dříve

nazýván diastolickým srdečním selháním a v současnosti se dostává do popředí

zájmu. Klinická diagnóza je u pacientů s ESRD obtížná, protože typické symptomy

srdečního selhání – otoky, dušnost a jejich zlepšení po diuretické terapii nebo po

ultrafiltraci (Wang, Wang et al. 2013) – jsou stejné jako u retence tekutin. Absence

zlepšení ejekční frakce levé síně navzdory zmenšení jejího objemu v naší studii

pravděpodobně odráží škodlivý dopad dlouhodobé opakované tekutinové retence

mezi dialýzami, jenž je stejný jako dopad dlouhodobého srdečního selhávání

(Bossola, Pellu et al. 2014), a nebo dopad chronické hyperhydratace. Vzhledem

k tomu, že nemáme soubor denně dialyzovaných pacientů ke srovnání, není možné

tyto dva mechanismy jednoznačně odlišit.

Delší trvání hemodialyzační léčby bylo v našem souboru spojeno s nižší

ejekční frakcí levé síně. Dilatace levé síně a častá hypertrofie levé komory

v důsledku opakované tekutinové retence u pacientů s ESRD reprezentuje podobný

mechanismus jako HFpEF. Mnoho chronicky dialyzovaných pacientů také udává

62

zvýšenou únavu a dušnost, která limituje jejich fyzickou aktivitu (Bossola, Pellu et

al. 2014).

Pokles poměru E/e‘, dokumentovaný v naší studii, vznikl zejména na základě

výrazného poklesu rychlosti vlny E transmitrálního proudění. To dokazuje, že

parametr E/e‘ využívaný k hodnocení diastolické dysfunkce levé komory, je výrazně

preload-dependentní. Podobné pozorování učinili ve své studii i Abid a kol. (Abid,

Charfeddine et al. 2016). Je zajímavé, že ani v jejich studii nedošlo k významnému

zlepšení funkce levé síně, ačkoliv pacienti byli průměrně o 20 let mladší než v našem

souboru.

Hodnoty BNP byly spojeny nejen s velikostí a ejekční frakcí levé komory a

s velikostí ultrafiltrace, ale také s objemem levé síně a s její ejekční frakcí. Spojení

mezi BNP a průměrem levé síně (ale ne s objemem, který je přesnější) byl pozorován

i dříve (Ishigami, Iimori et al. 2014). U pacientů s ESRD jsou vyšší hodnoty BNP

spojeny s vyšší mortalitou (Svensson, Gorst-Rasmussen et al. 2009, Ishigami, Iimori

et al. 2014). Není ale jasné, jestli je zvýšené BNP markerem srdečního selhání,

retence tekutin (Fagugli, Palumbo et al. 2003), hypertrofie levé komory (Cataliotti,

Malatino et al. 2001) nebo zvýšeného napětí její stěny (Niizuma, Iwanaga et al.

2009). Výsledky se liší v závislosti na použitých statistických metodách a

charakteristice pacientského souboru. V naší studii jsme pozorovali také signifikantní

závislost na indexech levé komory a levé síně, ale také na věku a odhadovaném

systolickém tlaku v a. pulmonalis. V souhrnu lze říci, že zvýšené BNP odpovídá

přítomnosti nějaké srdeční patologie (Malik, Lachmanova et al. 2016). Fyziologické

vysvětlení je ale logické; jak retence tekutin, tak diastolická dysfunkce levé komory

vedou k dilataci a dysfunkci levé síně a ke zvýšení tlaku v levé síni, který je přenášen

do plicního řečiště. Všechny tyto mechanismy jsou propojeny a potvrzují maligní

dopady opakované interdialytické retence tekutin a částečně vysvětlují vysokou

mortalitu pacientů v chronickém hemodialyzačním programu.

Výsledky naší studie ukázaly, že hodnotu BNP lze využít ke stratifikaci

asymptomatických pacientů s diastolickou dysfunkcí levé komory; hodnoty BNP

také rostou spolu s rostoucí hmotností levé komory. Nejlepším prediktorem zvýšení

BNP je poměr E/e‘ mediale. Hodnocení diastolické dysfunkce je omezeno po

dialýze, zejména pro horší vyšetřitelnosti a vymizení trikuspidální regurgitace.

63

Vysoká četnost výskytu diastolické dysfunkce u pacientů v chronickém

hemodialyzačním programu je přičítána zejména časté hypertrofii levé komory a

opakovanému tekutinovému přetížení. V této populaci je diastolická dysfunkce levé

komory častější příčinou srdečního selhání než snížená ejekční frakce (Hickson,

Negrotto et al. 2016, Antlanger, Aschauer et al. 2017). Naše studie zkoumala

s použitím nových doporučených postupů pro hodnocení diastolické dysfunkce

pacienty asymptomatické. Výsledky ukazují, že diastolická dysfunkce je u

dialyzovaných pacientů častá, a že její stupeň souvisí s hladinou BNP a tím pádem i

s přítomností klinicky němého srdečního selhání. Data hodnotící obecnou populaci

zahrnují i pacienty trpící dušností a dalšími symptomy srdečního selhání se

zachovalou ejekční frakcí (HFpEF) (Pellicori and Cleland 2014). Je zajímavé, že

retence sodíku a vody v důsledku snížení glomerulární filtrace a aktivace

neurohumorálních mechanismů jsou často přítomny u pacientů s HFpEF bez

chronického onemocnění ledvin (Fang 2016). U pacientů s ESRD je pravděpodobně

jedním z mechanismů cyklická změna hydratace, která je typická pro dialyzační

terapii.

Současné doporučené postupy (Nagueh, Smiseth et al. 2016) doporučují

hodnotit parametry tkáňového Dopplerovského zobrazení jak z mediálního, tak

z laterálního mitrálního anulu a používat průměr obou měření. Udávají také, že méně

dat je dostupných z mediální části mitrálního anulu. Na základě našich výsledků, kde

hodnoty BNP měly silnější souvislost s hodnotami e‘ mediale a poměrem E/e‘

mediale ale lze tvrdit, že tento postup není vhodný u pacientů s ESRD.

Nejpravděpodobnějším vysvětlením je to, že srdeční kalcifikace většinou začínají

v laterální části mitrálního anulu a někdy se šíří i do přilehlého myokardu. Omezený

pohyb laterální části mitrálního anulu potom spíše dokumentuje lokální snížení

poddajnosti (complianci) levé komory než globální zhoršení diastolické funkce.

Celkové snížení poddajnosti levé komory a prodloužení relaxace jako složky

diastolické dysfunkce jsou spíše důsledkem hypertrofie levé komory.

Vysoká prevalence hypertrofie levé komory byla patrná i v naší pacientské

populaci. Pouze 22 % pacientů mělo normální geometrii levé komory. Závislost

hmotnosti levé komory na logaritmizované hodnotě BNP byla téměř lineární, tak

jako v dalších studiích (Kimura, Takeda et al. 2011, Sanjuan, Martin Oliva et al.

64

2011). Hypertrofie levé komory je spojena se zvýšením mortality (Foley, Parfrey et

al. 1995) a je důsledkem mnoha faktorů přítomných u pacientů s ESRD, jako jsou

cyklická hyperhydratace, hypertenze, zvýšená tuhost aorty a tepen a další.

Hypertrofie levé komory souvisí také s FGF-23 (fibroblast-growth factor 23) a

dalšími molekulami, které jsou současně zodpovědné za kardiovaskulární

kalcifikace. Histologicky se hypertrofie levé komory liší od běžné populace

zvýšenou difuzní fibrotizací (Leifheit-Nestler, Grosse Siemer et al. 2016). Tyto

změny vysvětlují i velký výskyt diastolické dysfunkce.

Ultrafiltrace při dialýze vedla zejména ke snížení vlny E a ke snížení velikosti

levé síně – tyto dva parametry se ukázaly být nejvíce volum-dependentní. Jejich

zmenšení bylo doprovázeno poklesem BNP. Nicméně u více než 1/3 pacientů nebylo

možné hodnotit diastolickou funkci po dialýze, zejména kvůli zhoršené

vyšetřitelnosti a vymizení trikuspidální regurgitace. To potvrzuje doporučení

vyšetřovat dialyzované pacienty nejméně 24 hodin po poslední dialýze a vždy

zaznamenávat čas od poslední dialýzy.

5.5. Změny echokardiografických parametrů po redukci průtoku

dialyzačním zkratem

Výsledky studie ukázaly, že při snížení průtoku dialyzačním zkratem dochází

k ústupu hypertrofie i dilatace levé komory srdeční, zlepšuje se také její diastolická

funkce a snižuje se odhadovaný tlak v arterii pulmonalis. Tyto změny jsou

doprovázeny ústupem symptomů srdečního selhání a snížením dušnosti.

U pacientů v chronickém dialyzačním programu je přítomno několik

predispozic ke vzniku hyperkinetické cirkulace a případně i hyperkinetického

srdečního selhání: anémie, opakované přetížení tekutinami a samotný arteriovenózní

zkrat (Malik, Tuka et al. 2009). Výsledný zvýšený preload vede ke vzniku

hypertrofie levé komory. Její vznik a tíže je spojena jak se zvýšeným počtem

kardiovaskulárních příhod u dialyzovaných, tak se zvýšením jejich mortality

(Zoccali, Benedetto et al. 2004). Mezi další důsledky hypertrofie levé komory patří

prodloužení relaxace levé komory, snížení její compliance, dilatace levé síně a

následně vznik plicní hypertenze – všechny tyto faktory jsou součástí diastolické

dysfunkce (Malik, Kudlicka et al. 2019). V jedné z nových studií byla pozorována

65

regrese hypertrofie levé komory měřená pomocí MRI u pacientů, kteří podstoupili

ligaci arteriovenózního zkratu (Rao, Stokes et al. 2019). Snížení hypertrofie levé

komory má významný prognostický dopad; ve studii Londona a kol. (London,

Pannier et al. 2001) vedlo 10% snížení hmotnosti levé komory k 28% poklesu rizika

úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Spojení hypertrofie levé komory a zvýšeného

preloadu je u dialyzovaných pacientů známé, včetně její regrese jak po odstranění

cyklické hyperhydratace zvýšením frekvence dialýzy (Martin, Franco et al. 2004),

tak po ligaci dialyzačního zkratu (Cridlig, Selton-Suty et al. 2008). Naše skupina

pacientů ale – kromě jednoho – dále setrvávala v chronickém dialyzačním programu

a zrušení dialyzačního přístupu proto nebylo možné. Naše studie tedy přináší nový

poznatek, že i „pouhé“ snížení průtoku fistulí při zachování její funkce má na srdeční

remodelaci a symptomy srdečního selhání pozitivní vliv.

Významné snížení rychlosti vlny E transmitrálního průtoku potvrzuje závěry

z našich předchozích studií, a to, že se jedná o výrazně preload-dependentní

parametr.

66

6. Závěry, zhodnocení cílů a hypotéz

Výsledky naší práce ukázaly, že kardiovaskulární změny a komplikace jsou u

pacientů s chronickou renální insuficiencí časté. Kratší přežívání dialyzačních zkratů,

které jsou nezbytné pro chronickou dialyzační léčbu, bylo pozorováno u pacientů

s ICHS a s nižší hladinou cholesterolu; pravděpodobně v důsledku přítomné

endoteliální dysfunkce, pokročilejších aterosklerotických změn a oxidativního stresu

(Valerianova, Kudlicka et al. 2017).

Druhým významným problémem dialyzovaných pacientů je tkáňová hypoxie

a její důsledky. Naše studie ukázaly, že cerebrální rSO2 je u dialyzovaných pacientů

signifikantně nižší než u ostatní populace (Malik, Kudlicka et al. 2017) a že během

dialýzy dochází k dalšímu poklesu cerebrální oxygenace (Malik, Kudlicka et al.

2017, Valerianova, Lachmanova et al. 2019). Snížená klidová cerebrální oxygenace

byla spojena s vyššími hodnotami RDW a BNP a s přítomností srdečního selhání

(Valerianova, Lachmanova et al. 2019). Pokles během dialýzy během prvních 15

minut po začátku byl spojen s poklesem v počtu leukocytů, pravděpodobně

v důsledku aktivace komplementu (Valerianova, Lachmanova et al. 2019).

Závažným důsledkem cerebrální hypoxie je kognitivní deficit. V naší studii

(Kovarova, Valerianova et al. 2018) měli pacienti s nižší hodnotou mozkové rSO2

horší výsledky v Montrealském kognitivním testu; skupina pacientů, jejichž výsledky

spadaly do pásma kognitivního deficitu, měla významně nižší hodnoty tkáňové

mozkové saturace. Tkáňová hypoxie nepostihuje ale pouze mozek; v naší pilotní

studii (Malik, Kudlicka et al. 2017) měli pacienti s ESRD s dialyzačním zkratem

významně nižší tkáňové saturace svalů ruky než zdravá populace. Podrobná studie

zaměřená na tkáňovou hypoxii u pacientů bez symptomů ischemie ruky potom

potvrdila, že nižší hodnoty tkáňové saturace nejsou přítomny pouze na ruce se

zkratem, ale v důsledku systémových změn také na ruce bez dialyzačního zkratu

(Kmentova, Valerianova et al. 2018).

U pacientů s ESRD jsou přítomny strukturální a funkční změny srdce. Častá

je diastolická dysfunkce levé komory, která souvisí s její hypertrofií a koreluje se

zvýšenými hladinami BNP (Malik, Kudlicka et al. 2019). Tato souvislost podtrhuje

častou přítomnost asymptomatického HFpEF u populace s terminálním renálním

67

selháním. U těchto pacientů je také přítomna dysfunkce levé síně, jenž je důsledkem

stárnutí a dlouhodobé dialyzační terapie (Malik, Lachmanova et al. 2016). Naše data

prokazují, že dysfunkce není ovlivnitelná snížením preloadu během jedné

hemodialýzy, příčinou je pravděpodobně snížená kontraktilní rezerva, stejně jako je

tomu u pacientů s HFpEF (Malik, Lachmanova et al. 2016).

Provedené studie zcela splnily cíle dané při tvorbě disertační práce –

výsledky, ke kterým jsme dospěli v jednotlivých studiích, jsou podrobně rozebrány

v závěrech práce. Hypotézu, že snížená tkáňová oxygenace u pacientů souvisí

s hemodynamickými změnami a s přítomností srdečního selhání, považujeme za

potvrzenou. Potvrzeny byly i souvislosti s tekutinovou náloží (změny během

dialýzy), délkou dialyzační léčby a s hyperkinetickou cirkulací danou

vysokoprůtokovým dialyzačním zkratem.

68

7. Souhrn (česky i anglicky)

7.1. Souhrn

Tato disertační práce byla zaměřena na studium kardiovaskulárních změn u

pacientů s terminálním onemocněním ledvin. Zkoumány byly jednak dopady

hemodynamických změn v průběhu jedné hemodialýzy na tkáňovou oxygenaci i

srdeční funkce, jednak změny vyplývající z dlouhodobých změn metabolických i

hemodynamických. První ze studií se zabývala dlouhodobou průchodností

protetických dialyzačních zkratů. Její výsledky ukázaly, že dlouhodobá průchodnost

zkratů je významně ovlivněna přítomností ischemické choroby srdeční a sníženou

sérovou hladinou cholesterolu. Druhá skupina studií byla zaměřena na tkáňovou

hypoxii u dialyzovaných pacientů. Pilotní studie prokázala sníženou tkáňovou

oxygenaci jak v oblasti frontálního mozkového laloku, tak na ruce s dialyzačním

zkratem u pacientů s chronickým renálním selháním již v klidu; současně také

ukázala, že tyto hodnoty se u pacientů dále snižují v průběhu dialýzy. Ve studii

zaměřené na studium faktorů způsobujících tkáňovou hypoxii byla zjištěna

statisticky významná souvislost s vyšší distribuční šíří erytrocytů, přítomností

srdečního selhání a vyššími hladinami BNP. Přítomnost srdečního selhání by tedy

mohla přispívat k hemodynamické nestabilitě a zhoršené mozkové oxygenaci u této

pacientské populace. Závažnou patologií, ke které cerebrální hypoxie přispívá, je

kognitivní deficit. Pacienti se sníženou tkáňovou cerebrální oxygenací měli

významně nižší výsledky v Montrealském kognitivním testu. Tkáňová hypoxie svalů

ruky potom vedla k významnému snížení svalové síly. Třetí část výzkumu byla

věnována echokardiografickým změnám u dialyzovaných pacientů. Při studiu

echokardiografických změn před a po hemodialýze byla zjištěna dysfunkce levé síně,

jež přetrvávala i po dialýze po odstranění tekutinové nálože. Je tedy zřejmé, že její

příčinou jsou nejspíše chronické remodelační procesy v důsledku repetitivního

objemového přetížení. Projekt zaměřený na diastolickou dysfunkci levé komory

ukázal souvislost s věkem a indexovanou hmotností levé komory; stupeň diastolické

dysfunkce koreloval s plazmatickými hladinami BNP. Studie s pacienty

s vysokoprůtokovým zkratem potom přinesla velmi zajímavé výsledky – u pacientů

po chirurgickém snížení průtoku zkratem došlo již po 6 týdnech od výkonu

69

k významnému poklesu indexované hmotnosti levé komory, zlepšení diastolické

funkce levé komory a současně i zlepšení dušnosti a oxygenace cerebrální tkáně.

7.2. Summary

This thesis focuses on the cardiovascular changes in patients with end-stage

renal disease. It studies the effect of haemodynamic changes of a single

haemodialysis session on tissue oxygenation and cardiac function, and long-term

changes resulting from chronic metabolic and haemodynamics alterations. The first

project studied the long-term patency of arteriovenous dialysis grafts. The results

showed that the patency is significantly influenced by presence of coronary artery

disease and lower serum cholesterol levels. The second part of the research focused

on tissue hypoxia in dialysis patients. The pilot study proved that haemodialysis

patients suffer from lower tissue oxygenation of cerebral frontal loge and of the

dialysis access hand. Not only the baseline values were lower than in the healthy

population; they even diminished during the dialysis session. The study about factors

causing tissue hypoxia revealed a significant relation with higher erythrocyte

distribution width, presence of heart failure and higher BNP values. Presence of heart

failure could contribute to haemodynamic instability and worse cerebral oxygenation

in this population. A serious consequence of cerebral hypoxia is the cognitive deficit.

Patients with lower cerebral tissue oxygenation had worse results of Montreal

Cognitive Assessment. Tissue hypoxia of the dialysis access hand led to significant

lowering of muscle strength. The third part of our research concentrated on

echocardiographic findings in dialysis patients. Echocardiographic examination

before and after haemodialysis revealed dysfunction of the left atrium, persisting

after fluid removal after dialysis. It is evident, that it is caused dominantly by chronic

remodelation due to repetitive volume overload. The project focused on diastolic

dysfunction of the left ventricle showed a significant correlation of dysfunction with

age, left ventricle mass index and serum BNP concentration. The study with high-

flow arteriovenous fistula also brought interesting results. We observed significant

lowering of left ventricle mass index and improvement of diastolic function six

weeks after surgical blood flow reduction. These changes were followed by better

tolerance of physical activity and better brain tissue oxygenation.

70

Vlastní publikace (chronologicky):

1. Valerianova A, Lachmanova J, Kovarova L, Kmentova T, Bartkova M, Malik J.

Factors responsible for cerebral hypoxia in hemodialysis population. Physiol Res.

2019; [Epub ahead of print]

2. Kovarova L, Valerianova A, Malik J. Intra- and interdialytic cerebral hypoxia: A

culprit of cognitive decline going unpunished? Nephrology (Carlton). 2019; doi:

10.1111/nep.13529 [Epub ahead of print]

3. Malik J, Kudlicka J, Valerianova A, Kovarova L, Kmentova T, Lachmanova J.

Diastolic dysfunction in asymptomatic hemodialysis patients in the light of the

current echocardiographic guidelines. Int J Cardiovasc Imaging. 2019;35(2):313-

317

4. Kittnar O, Riedelbauchova L, Adla T, Suchanek V, Tomis J, Lozek M,

Valerianova A, Hrachovina M, Popkova M, Veselka J, Janousek J, Lhotska L.

Outcome of resynchronization therapy on superficial and endocardial

electrophysiological findings. Physiol Res. 2018;67(Supplementum 4):S601-

S610

5. Kmentova T, Valerianova A, Kovarova L, Lachmanova J, Hladinova Z, Malik J.

Decrease of muscle strength in vascular access hand due to silent ischaemia. J

Vasc Access. 2018;19(6):573-577

6. Kovarova L, Valerianova A, Kmentova T, Lachmanova J, Hladinova Z, Malik J.

Low cerebral oxygenation is associated with cognitive impairment in chronic

hemodialysis patients. Nephron. 2018;139(2):113-119

7. Kittnar O, Riedelbauchova L, Tomis J, Lozek M, Valerianova A, Hrachovina M,

Mlcek M, Huptych M, Janousek J, Lhotska L. Electrocardiographic outcome of

resynchronization therapy. Physiol Res. 2017;66(Supplementum 4):S523-S528

8. Valerianova A, Kudlicka J, Chytilova E, Grauova B, Krupickova Z, Malik J.

Factors influencing dialysis arteriovenous graft survival. J Vasc Access.

2017;18(2):139-143

9. Malik J, Kudlicka J, Lachmanova J, Valerianova A, Rocinova K, Bartkova M,

Tesar V. Tissue ischemia worsens during hemodialysis in end-stage renal disease

patients. J Vasc Access. 2017;18(1):47-51

71

10. Malik J, Lachmanova J, Kudlicka J, Rocinova K, Valerianova A, Bartkova M,

Tesar V. Left atrial dysfunction in end-stage renal disease patients treated by

hemodialysis. Nephron. 2016;133(3):169-74

72

Použitá literatura

Abid, L., S. Charfeddine and S. Kammoun (2016). "Relationship of left atrial global

peak systolic strain with left ventricular diastolic dysfunction and brain natriuretic

peptide level in end-stage renal disease patients with preserved left ventricular

ejection fraction." J Echocardiogr 14(2): 71-78.

Agarwal, R. (2012). "Prevalence, determinants and prognosis of pulmonary

hypertension among hemodialysis patients." Nephrol Dial Transplant 27(10): 3908-

3914.

Antlanger, M., S. Aschauer, C. Kopecky, M. Hecking, J. J. Kovarik, J. Werzowa, J.

Mascherbauer, B. Genser, M. D. Saemann and D. Bonderman (2017). "Heart Failure

with Preserved and Reduced Ejection Fraction in Hemodialysis Patients: Prevalence,

Disease Prediction and Prognosis." Kidney Blood Press Res 42(1): 165-176.

Armstrong, C. A. and J. A. Oldham (1999). "A comparison of dominant and non-

dominant hand strengths." J Hand Surg Br 24(4): 421-425.

Assimon, M. M. and J. E. Flythe (2015). "Intradialytic Blood Pressure

Abnormalities: The Highs, The Lows and All That Lies Between." Am J Nephrol

42(5): 337-350.

Bachleda, P., P. Utikal, Z. Kojecky, P. Drac, M. Kocher, M. Cerna and J. Zadrazil

(2007). "Autogenous arteriovenous elbow fistula for haemodialysis and upper

extremity ischemia." Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub

151(1): 129-132.

Bickler, P., J. Feiner, M. Rollins and L. Meng (2017). "Tissue Oximetry and Clinical

Outcomes." Anesth Analg 124(1): 72-82.

Bolignano, D., S. Rastelli, R. Agarwal, D. Fliser, Z. Massy, A. Ortiz, A. Wiecek, A.

Martinez-Castelao, A. Covic, D. Goldsmith, G. Suleymanlar, B. Lindholm, G. Parati,

R. Sicari, L. Gargani, F. Mallamaci, G. London and C. Zoccali (2013). "Pulmonary

hypertension in CKD." Am J Kidney Dis 61(4): 612-622.

Bossola, M., V. Pellu, E. Di Stasio, L. Tazza, S. Giungi and P. E. Nebiolo (2014).

"Self-reported physical activity in patients on chronic hemodialysis: correlates and

barriers." Blood Purif 38(1): 24-29.

73

Brod, J. (1985). "Volume homeostasis, renal function and hypertension." Ulster Med

J 54 Suppl: S20-33.

Burn, D. J. and D. Bates (1998). "Neurology and the kidney." J Neurol Neurosurg

Psychiatry 65(6): 810-821.

Campos, I., L. Chan, H. Zhang, S. Deziel, C. Vaughn, A. Meyring-Wosten and P.

Kotanko (2016). "Intradialytic Hypoxemia in Chronic Hemodialysis Patients." Blood

Purif 41(1-3): 177-187.

Cataliotti, A., L. S. Malatino, M. Jougasaki, C. Zoccali, P. Castellino, G. Giacone, I.

Bellanuova, R. Tripepi, G. Seminara, S. Parlongo, B. Stancanelli, G. Bonanno, P.

Fatuzzo, F. Rapisarda, P. Belluardo, S. S. Signorelli, D. M. Heublein, J. G.

Lainchbury, H. K. Leskinen, K. R. Bailey, M. M. Redfield and J. C. Burnett, Jr.

(2001). "Circulating natriuretic peptide concentrations in patients with end-stage

renal disease: role of brain natriuretic peptide as a biomarker for ventricular

remodeling." Mayo Clin Proc 76(11): 1111-1119.

Clerke, A. and J. Clerke (2001). "A literature review of the effect of handedness on

isometric grip strength differences of the left and right hands." Am J Occup Ther

55(2): 206-211.

Colwell, J. A., M. Lopes-Virella and P. V. Halushka (1981). "Pathogenesis of

atherosclerosis in diabetes mellitus." Diabetes Care 4(1): 121-133.

Craddock, P. R., J. Fehr, K. L. Brigham, R. S. Kronenberg and H. S. Jacob (1977).

"Complement and leukocyte-mediated pulmonary dysfunction in hemodialysis." N

Engl J Med 296(14): 769-774.

Cridlig, J., C. Selton-Suty, F. Alla, A. Chodek, A. Pruna, M. Kessler and L. Frimat

(2008). "Cardiac impact of the arteriovenous fistula after kidney transplantation: a

case-controlled, match-paired study." Transpl Int 21(10): 948-954.

Cruz, D. N., K. M. Schmidt-Ott, G. Vescovo, A. A. House, J. A. Kellum, C. Ronco

and P. A. McCullough (2013). "Pathophysiology of cardiorenal syndrome type 2 in

stable chronic heart failure: workgroup statements from the eleventh consensus

conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI)." Contrib Nephrol 182:

117-136.

74

Damian, A. M., S. A. Jacobson, J. G. Hentz, C. M. Belden, H. A. Shill, M. N.

Sabbagh, J. N. Caviness and C. H. Adler (2011). "The Montreal Cognitive

Assessment and the mini-mental state examination as screening instruments for

cognitive impairment: item analyses and threshold scores." Dement Geriatr Cogn

Disord 31(2): 126-131.

Dani, C., S. Pratesi, G. Fontanelli, J. Barp and G. Bertini (2010). "Blood transfusions

increase cerebral, splanchnic, and renal oxygenation in anemic preterm infants."

Transfusion 50(6): 1220-1226.

Davidson, D., G. Louridas, R. Guzman, J. Tanner, W. Weighell, J. Spelay and D.

Chateau (2003). "Steal syndrome complicating upper extremity hemoaccess

procedures: incidence and risk factors." Can J Surg 46(6): 408-412.

Dernellis, J. M., C. I. Stefanadis, A. A. Zacharoulis and P. K. Toutouzas (1998).

"Left atrial mechanical adaptation to long-standing hemodynamic loads based on

pressure-volume relations." Am J Cardiol 81(9): 1138-1143.

Docci, D., C. Delvecchio, C. Gollini, F. Turci, L. Baldrati and P. Gilli (1989). "Red

blood cell volume distribution width (RDW) in uraemic patients on chronic

haemodialysis." Int J Artif Organs 12(3): 170-174.

Fagugli, R. M., B. Palumbo, D. Ricciardi, P. Pasini, P. Santirosi, L. Vecchi, F.

Pasticci and R. Palumbo (2003). "Association between brain natriuretic peptide and

extracellular water in hemodialysis patients." Nephron Clin Pract 95(2): c60-66.

Fang, J. C. (2016). "Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: A Kidney

Disorder?" Circulation 134(6): 435-437.

Foley, R. N., P. S. Parfrey, J. D. Harnett, G. M. Kent, D. C. Murray and P. E. Barre

(1995). "The prognostic importance of left ventricular geometry in uremic

cardiomyopathy." J Am Soc Nephrol 5(12): 2024-2031.

Fukunishi, I., T. Kitaoka, T. Shirai, K. Kino, E. Kanematsu and Y. Sato (2002).

"Psychiatric disorders among patients undergoing hemodialysis therapy." Nephron

91(2): 344-347.

75

Granata, A., S. Andrulli, F. Fiorini, F. Logias, M. Figuera, R. Mignani, A. Basile and

C. E. Fiore (2009). "Persistent left superior vena cava: what the interventional

nephrologist needs to know." J Vasc Access 10(3): 207-211.

Guyton, A. C. and K. Sagawa (1961). "Compensations of cardiac output and other

circulatory functions in areflex dogs with large A-V fistulas." Am J Physiol 200:

1157-1163.

Hakim, R. M. and N. Levin (1993). "Malnutrition in hemodialysis patients." Am J

Kidney Dis 21(2): 125-137.

Hall, J. E. (2011). Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology. Philadelphia,

Saunders, Elsevier.

Hasheminejad, N., M. Namdari, M. R. Mahmoodi, A. Bahrampour and J. Azmandian

(2016). "Association of Handgrip Strength With Malnutrition-Inflammation Score as

an Assessment of Nutritional Status in Hemodialysis Patients." Iran J Kidney Dis

10(1): 30-35.

Havakuk, O., K. S. King, L. Grazette, A. J. Yoon, M. Fong, N. Bregman, U.

Elkayam and R. A. Kloner (2017). "Heart Failure-Induced Brain Injury." J Am Coll

Cardiol 69(12): 1609-1616.

Hickson, L. J., S. M. Negrotto, M. Onuigbo, C. G. Scott, A. D. Rule, S. M. Norby, R.

C. Albright, E. T. Casey, J. J. Dillon, P. A. Pellikka, S. V. Pislaru, P. J. M. Best, H.

R. Villarraga, G. Lin, A. W. Williams and V. T. Nkomo (2016). "Echocardiography

Criteria for Structural Heart Disease in Patients With End-Stage Renal Disease

Initiating Hemodialysis." J Am Coll Cardiol 67(10): 1173-1182.

Hoshino, T., S. Ookawara, S. Goto, H. Miyazawa, K. Ito, Y. Ueda, Y. Kaku, K.

Hirai, A. Nabata, H. Mori, I. Yoshida and K. Tabei (2014). "Evaluation of cerebral

oxygenation in patients undergoing long-term hemodialysis." Nephron Clin Pract

126(1): 57-61.

Huijbregts, H. J., M. L. Bots, C. H. Wittens, Y. C. Schrama, F. L. Moll, P. J.

Blankestijn and C. s. group (2008). "Hemodialysis arteriovenous fistula patency

revisited: results of a prospective, multicenter initiative." Clin J Am Soc Nephrol

3(3): 714-719.

76

Chytilova, E., L. Brlicova, L. Forejtova, J. Kavan, F. Lopot, P. Michalek, V.

Polakovic and K. Rocinova (2015). Cévní přístupy pro hemodialýzu. Praha, Mladá

Fronta a.s.

Ishigami, J., S. Iimori, M. Kuwahara, S. Sasaki and Y. Tsukamoto (2014).

"Diagnostic value of B-type natriuretic peptide for estimating left atrial size and its

usefulness for predicting all-cause mortality and cardiovascular events among

chronic haemodialysis patients." Nephrology (Carlton) 19(12): 777-783.

Ito, K., S. Ookawara, Y. Ueda, S. Goto, H. Miyazawa, H. Yamada, T. Kitano, M.

Shindo, Y. Kaku, K. Hirai, M. Yoshida, T. Hoshino, A. Nabata, H. Mori, I. Yoshida,

M. Kakei and K. Tabei (2015). "Factors affecting cerebral oxygenation in

hemodialysis patients: cerebral oxygenation associates with pH, hemodialysis

duration, serum albumin concentration, and diabetes mellitus." PLoS One 10(2):

e0117474.

Ito, N., K. Nishiyama, C. W. Callaway, T. Orita, K. Hayashida, H. Arimoto, M. Abe,

T. Endo, A. Murai, K. Ishikura, N. Yamada, M. Mizobuchi, H. Anan, K. Okuchi, H.

Yasuda, T. Mochizuki, Y. Tsujimura, T. Nakayama, T. Hatanaka, K. Nagao and J. P.

R. Investigators (2014). "Noninvasive regional cerebral oxygen saturation for

neurological prognostication of patients with out-of-hospital cardiac arrest: a

prospective multicenter observational study." Resuscitation 85(6): 778-784.

Johnson, G., Jr. and W. B. Blythe (1970). "Hemodynamic effects of arteriovenous

shunts used for hemodialysis." Ann Surg 171(5): 715-723.

Jonsson, M., D. Lindstrom, A. Wanhainen, K. Djavani Gidlund and P. Gillgren

(2017). "Near Infrared Spectroscopy as a Predictor for Shunt Requirement During

Carotid Endarterectomy." Eur J Vasc Endovasc Surg 53(6): 783-791.

Kanai, H., H. Hirakata, H. Nakane, K. Fujii, E. Hirakata, S. Ibayashi and Y.

Kuwabara (2001). "Depressed cerebral oxygen metabolism in patients with chronic

renal failure: a positron emission tomography study." Am J Kidney Dis 38(4 Suppl

1): S129-133.

77

Khan, A., G. W. Moe, N. Nili, E. Rezaei, M. Eskandarian, J. Butany and B. H.

Strauss (2004). "The cardiac atria are chambers of active remodeling and dynamic

collagen turnover during evolving heart failure." J Am Coll Cardiol 43(1): 68-76.

Kimura, H., K. Takeda, K. Tsuruya, H. Mukai, Y. Muto, H. Okuda, M. Furusho, T.

Ueno, S. Nakashita, S. Miura, A. Maeda and H. Kondo (2011). "Left ventricular

mass index is an independent determinant of diastolic dysfunction in patients on

chronic hemodialysis: a tissue Doppler imaging study." Nephron Clin Pract 117(1):

c67-73.

Kmentova, T., A. Valerianova, L. Kovarova, J. Lachmanova, Z. Hladinova and J.

Malik (2018). "Decrease of muscle strength in vascular access hand due to silent

ischaemia." J Vasc Access 19(6): 573-577.

Konner, K., T. E. Hulbert-Shearon, E. C. Roys and F. K. Port (2002). "Tailoring the

initial vascular access for dialysis patients." Kidney Int 62(1): 329-338.

Kovarova, L., A. Valerianova, T. Kmentova, J. Lachmanova, Z. Hladinova and J.

Malik (2018). "Low Cerebral Oxygenation Is Associated with Cognitive Impairment

in Chronic Hemodialysis Patients." Nephron 139(2): 113-119.

Lassen, N. A. (1959). "Cerebral blood flow and oxygen consumption in man."

Physiol Rev 39(2): 183-238.

Leifheit-Nestler, M., R. Grosse Siemer, K. Flasbart, B. Richter, F. Kirchhoff, W. H.

Ziegler, M. Klintschar, J. U. Becker, A. Erbersdobler, C. Aufricht, T. Seeman, D. C.

Fischer, C. Faul and D. Haffner (2016). "Induction of cardiac FGF23/FGFR4

expression is associated with left ventricular hypertrophy in patients with chronic

kidney disease." Nephrol Dial Transplant 31(7): 1088-1099.

Lok, C. E., M. Allon, L. Moist, M. J. Oliver, H. Shah and D. Zimmerman (2006).

"Risk equation determining unsuccessful cannulation events and failure to

maturation in arteriovenous fistulas (REDUCE FTM I)." J Am Soc Nephrol 17(11):

3204-3212.

London, G. M. (2002). "Left ventricular alterations and end-stage renal disease."

Nephrol Dial Transplant 17 Suppl 1: 29-36.

78

London, G. M., A. P. Guerin, S. J. Marchais, B. Pannier, M. E. Safar, M. Day and F.

Metivier (1996). "Cardiac and arterial interactions in end-stage renal disease."

Kidney Int 50(2): 600-608.

London, G. M., B. Pannier, A. P. Guerin, J. Blacher, S. J. Marchais, B. Darne, F.

Metivier, H. Adda and M. E. Safar (2001). "Alterations of left ventricular

hypertrophy in and survival of patients receiving hemodialysis: follow-up of an

interventional study." J Am Soc Nephrol 12(12): 2759-2767.

Lu, T. M., M. Y. Chung, C. C. Lin, C. P. Hsu and S. J. Lin (2011). "Asymmetric

dimethylarginine and clinical outcomes in chronic kidney disease." Clin J Am Soc

Nephrol 6(7): 1566-1572.

Luke, R. G. (1998). "Chronic renal failure--a vasculopathic state." N Engl J Med

339(12): 841-843.

Macko, R. F., S. F. Ameriso, M. Akmal, A. Paganini-Hill, J. G. Mohler, S. G.

Massry, H. J. Meiselman and M. Fisher (1993). "Arterial oxygen content and age are

determinants of middle cerebral artery blood flow velocity." Stroke 24(7): 1025-

1028.

MacRae, J. M., S. Pandeya, D. P. Humen, N. Krivitski and R. M. Lindsay (2004).

"Arteriovenous fistula-associated high-output cardiac failure: a review of

mechanisms." Am J Kidney Dis 43(5): e17-22.

Madsen, P. L., H. B. Nielsen and P. Christiansen (2000). "Well-being and cerebral

oxygen saturation during acute heart failure in humans." Clin Physiol 20(2): 158-

164.

Mahmutyazicioglu, K., M. Kesenci, S. Fitoz, S. Buyukberber, O. Sencan and I.

Erden (1997). "Hemodynamic changes in the early phase of artificially created

arteriovenous fistula: color Doppler ultrasonographic findings." J Ultrasound Med

16(12): 813-817.

Malik, J. and e. al. (2018). Echokardiografie u pacientů s chronickým onemocněním

ledvin a úvod do kardionefrologie. Czech Republic, Maxdorf.

79

Malik, J., J. Kudlicka, J. Lachmanova, A. Valerianova, K. Rocinova, M. Bartkova

and V. Tesar (2017). "Tissue ischemia worsens during hemodialysis in end-stage

renal disease patients." J Vasc Access 18(1): 47-51.

Malik, J., J. Kudlicka, A. Valerianova, L. Kovarova, T. Kmentova and J.

Lachmanova (2019). "Diastolic dysfunction in asymptomatic hemodialysis patients

in the light of the current echocardiographic guidelines." Int J Cardiovasc Imaging

35(2): 313-317.

Malik, J., J. Lachmanova, J. Kudlicka, K. Rocinova, A. Valerianova, M. Bartkova

and V. Tesar (2016). "Left Atrial Dysfunction in End-Stage Renal Disease Patients

Treated by Hemodialysis." Nephron 133(3): 169-174.

Malik, J., V. Tuka, Z. Kasalova, E. Chytilova, M. Slavikova, P. Clagett, I. Davidson,

B. Dolmatch, D. Nichols and M. Gallieni (2008). "Understanding the dialysis access

steal syndrome. A review of the etiologies, diagnosis, prevention and treatment

strategies." J Vasc Access 9(3): 155-166.

Malik, J., V. Tuka, Z. Krupickova, E. Chytilova, R. Holaj and M. Slavikova (2009).

"Creation of dialysis vascular access with normal flow increases brain natriuretic

peptide levels." Int Urol Nephrol 41(4): 997-1002.

Malik, J., V. Tuka, M. Mokrejsova, R. Holaj and V. Tesar (2009). "Mechanisms of

chronic heart failure development in end-stage renal disease patients on chronic

hemodialysis." Physiol Res 58(5): 613-621.

Martin, L. C., R. J. Franco, I. Gavras, B. B. Matsubara, S. Garcia, J. T. Caramori, B.

B. Barretti, A. L. Balbi, R. Barsanti, C. Padovani and H. Gavras (2004). "Association

between hypervolemia and ventricular hypertrophy in hemodialysis patients." Am J

Hypertens 17(12 Pt 1): 1163-1169.

McAdams-DeMarco, M. A., J. Tan, M. L. Salter, A. Gross, L. A. Meoni, B. G. Jaar,

W. H. Kao, R. S. Parekh, D. L. Segev and S. M. Sozio (2015). "Frailty and Cognitive

Function in Incident Hemodialysis Patients." Clin J Am Soc Nephrol 10(12): 2181-

2189.

McIntyre, C. W. (2009). "Effects of hemodialysis on cardiac function." Kidney Int

76(4): 371-375.

80

McIntyre, C. W. (2010). "Recurrent circulatory stress: the dark side of dialysis."

Semin Dial 23(5): 449-451.

McIntyre, C. W., J. O. Burton, N. M. Selby, L. Leccisotti, S. Korsheed, C. S. Baker

and P. G. Camici (2008). "Hemodialysis-induced cardiac dysfunction is associated

with an acute reduction in global and segmental myocardial blood flow." Clin J Am

Soc Nephrol 3(1): 19-26.

Melenovsky, V., S. J. Hwang, M. M. Redfield, R. Zakeri, G. Lin and B. A. Borlaug

(2015). "Left atrial remodeling and function in advanced heart failure with preserved

or reduced ejection fraction." Circ Heart Fail 8(2): 295-303.

Messerli, F. H. and G. S. Panjrath (2009). "The J-curve between blood pressure and

coronary artery disease or essential hypertension: exactly how essential?" J Am Coll

Cardiol 54(20): 1827-1834.

Metry, G., B. Wikstrom, S. Valind, B. Sandhagen, T. Linde, S. Beshara, B.

Langstrom and B. G. Danielson (1999). "Effect of normalization of hematocrit on

brain circulation and metabolism in hemodialysis patients." J Am Soc Nephrol 10(4):

854-863.

Meyring-Wosten, A., H. Zhang, X. Ye, D. H. Fuertinger, L. Chan, F. Kappel, M.

Artemyev, N. Ginsberg, Y. Wang, S. Thijssen and P. Kotanko (2016). "Intradialytic

Hypoxemia and Clinical Outcomes in Patients on Hemodialysis." Clin J Am Soc

Nephrol 11(4): 616-625.

Michiels, C. (2004). "Physiological and pathological responses to hypoxia." Am J

Pathol 164(6): 1875-1882.

Monroy-Cuadros, M., S. Yilmaz, A. Salazar-Banuelos and C. Doig (2010). "Risk

factors associated with patency loss of hemodialysis vascular access within 6

months." Clin J Am Soc Nephrol 5(10): 1787-1792.

Murray, A. M. (2008). "Cognitive impairment in the aging dialysis and chronic

kidney disease populations: an occult burden." Adv Chronic Kidney Dis 15(2): 123-

132.

81

Murray, A. M., D. E. Tupper, D. S. Knopman, D. T. Gilbertson, S. L. Pederson, S.

Li, G. E. Smith, A. K. Hochhalter, A. J. Collins and R. L. Kane (2006). "Cognitive

impairment in hemodialysis patients is common." Neurology 67(2): 216-223.

Nagueh, S. F., O. A. Smiseth, C. P. Appleton, B. F. Byrd, 3rd, H. Dokainish, T.

Edvardsen, F. A. Flachskampf, T. C. Gillebert, A. L. Klein, P. Lancellotti, P. Marino,

J. K. Oh, B. Alexandru Popescu, A. D. Waggoner, T. Houston, N. Oslo, A. Phoenix,

T. Nashville, O. C. Hamilton, S. Uppsala, Ghent, B. Liege, O. Cleveland, I. Novara,

M. Rochester, R. Bucharest and M. St. Louis (2016). "Recommendations for the

Evaluation of Left Ventricular Diastolic Function by Echocardiography: An Update

from the American Society of Echocardiography and the European Association of

Cardiovascular Imaging." Eur Heart J Cardiovasc Imaging 17(12): 1321-1360.

Nasreddine, Z. S., N. A. Phillips, V. Bedirian, S. Charbonneau, V. Whitehead, I.

Collin, J. L. Cummings and H. Chertkow (2005). "The Montreal Cognitive

Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment." J Am

Geriatr Soc 53(4): 695-699.

Ni, C., T. Xu, N. Li, Y. Tian, Y. Han, Q. Xue, M. Li and X. Guo (2015). "Cerebral

oxygen saturation after multiple perioperative influential factors predicts the

occurrence of postoperative cognitive dysfunction." BMC Anesthesiol 15: 156.

Niizuma, S., Y. Iwanaga, T. Yahata, Y. Tamaki, Y. Goto, H. Nakahama and S.

Miyazaki (2009). "Impact of left ventricular end-diastolic wall stress on plasma B-

type natriuretic peptide in heart failure with chronic kidney disease and end-stage

renal disease." Clin Chem 55(7): 1347-1353.

Ocak, G., J. I. Rotmans, C. Y. Vossen, F. R. Rosendaal, R. T. Krediet, E. W.

Boeschoten, F. W. Dekker and M. Verduijn (2013). "Type of arteriovenous vascular

access and association with patency and mortality." BMC Nephrol 14: 79.

Owens, C. D., N. Wake, J. M. Kim, D. Hentschel, M. S. Conte and A. Schanzer

(2010). "Endothelial function predicts positive arterial-venous fistula remodeling in

subjects with stage IV and V chronic kidney disease." J Vasc Access 11(4): 329-334.

82

Ozturk, Z. A., A. Unal, R. Yigiter, Y. Yesil, M. E. Kuyumcu, M. Neyal and Y.

Kepekci (2013). "Is increased red cell distribution width (RDW) indicating the

inflammation in Alzheimer's disease (AD)?" Arch Gerontol Geriatr 56(1): 50-54.

Pabst, S., C. Hammerstingl, F. Hundt, T. Gerhardt, C. Grohe, G. Nickenig, R. Woitas

and D. Skowasch (2012). "Pulmonary hypertension in patients with chronic kidney

disease on dialysis and without dialysis: results of the PEPPER-study." PLoS One

7(4): e35310.

Park, K. A., H. M. Jo, J. S. Han, M. J. Kim, H. Kwun do, M. Y. Park, S. J. Choi, J.

K. Kim and S. D. Hwang (2013). "Features of atherosclerosis in hemodialysis

patients." Kidney Res Clin Pract 32(4): 177-182.

Parnia, S., J. Yang, R. Nguyen, A. Ahn, J. Zhu, L. Inigo-Santiago, A. Nasir, K.

Golder, S. Ravishankar, P. Bartlett, J. Xu, D. Pogson, S. Cooke, C. Walker, K.

Spearpoint, D. Kitson, T. Melody, M. Chilwan, E. Schoenfeld, P. Richman, B. Mills,

N. Wichtendahl, J. Nolan, A. Singer, S. Brett, G. D. Perkins and C. D. Deakin

(2016). "Cerebral Oximetry During Cardiac Arrest: A Multicenter Study of

Neurologic Outcomes and Survival." Crit Care Med 44(9): 1663-1674.

Patel, K. V., J. G. Mohanty, B. Kanapuru, C. Hesdorffer, W. B. Ershler and J. M.

Rifkind (2013). "Association of the red cell distribution width with red blood cell

deformability." Adv Exp Med Biol 765: 211-216.

Pellicori, P. and J. G. Cleland (2014). "Heart failure with preserved ejection

fraction." Clin Med (Lond) 14 Suppl 6: s22-28.

Petersen, P., M. Petrick, H. Connor and D. Conklin (1989). "Grip strength and hand

dominance: challenging the 10% rule." Am J Occup Ther 43(7): 444-447.

Pierson, D. J. (2006). "Respiratory considerations in the patient with renal failure."

Respir Care 51(4): 413-422.

Polinder-Bos, H. A., D. V. Garcia, J. Kuipers, J. W. J. Elting, M. J. H. Aries, W. P.

Krijnen, H. Groen, A. T. M. Willemsen, P. J. van Laar, F. Strijkert, G. Luurtsema, R.

Slart, R. Westerhuis, R. T. Gansevoort, C. Gaillard and C. F. M. Franssen (2018).

"Hemodialysis Induces an Acute Decline in Cerebral Blood Flow in Elderly

Patients." J Am Soc Nephrol 29(4): 1317-1325.

83

Postiglione, A., F. Faccenda, G. Gallotta, P. Rubba and S. Federico (1991). "Changes

in middle cerebral artery blood velocity in uremic patients after hemodialysis."

Stroke 22(12): 1508-1511.

Prischl, F. C., A. Kirchgatterer, E. Brandstatter, M. Wallner, C. Baldinger, F. X.

Roithinger and R. Kramar (1995). "Parameters of prognostic relevance to the patency

of vascular access in hemodialysis patients." J Am Soc Nephrol 6(6): 1613-1618.

Prohovnik, I., J. Post, J. Uribarri, H. Lee, O. Sandu and E. Langhoff (2007).

"Cerebrovascular effects of hemodialysis in chronic kidney disease." J Cereb Blood

Flow Metab 27(11): 1861-1869.

Rao, N. N., M. B. Stokes, A. Rajwani, S. Ullah, K. Williams, D. King, E. Macaulay,

C. H. Russell, S. Olakkengil, R. P. Carroll, R. J. Faull, K. S. L. Teo, S. P. McDonald,

M. I. Worthley and P. T. Coates (2019). "Effects of Arteriovenous Fistula Ligation

on Cardiac Structure and Function in Kidney Transplant Recipients." Circulation

139(25): 2809-2818.

Remuzzi, A. and S. Manini (2014). "Computational model for prediction of fistula

outcome." J Vasc Access 15 Suppl 7: S64-69.

Robertson, D. A., G. M. Savva and R. A. Kenny (2013). "Frailty and cognitive

impairment--a review of the evidence and causal mechanisms." Ageing Res Rev

12(4): 840-851.

Roshanravan, B., J. Gamboa and K. Wilund (2017). "Exercise and CKD: Skeletal

Muscle Dysfunction and Practical Application of Exercise to Prevent and Treat

Physical Impairments in CKD." Am J Kidney Dis 69(6): 837-852.

Roy-Chaudhury, P., B. S. Kelly, M. A. Miller, A. Reaves, J. Armstrong, N.

Nanayakkara and S. C. Heffelfinger (2001). "Venous neointimal hyperplasia in

polytetrafluoroethylene dialysis grafts." Kidney Int 59(6): 2325-2334.

Salazar, F., M. Donate, T. Boget, A. Bogdanovich, M. Basora, F. Torres, I. Gracia

and N. Fabregas (2014). "Relationship between intraoperative regional cerebral

oxygen saturation trends and cognitive decline after total knee replacement: a post-

hoc analysis." BMC Anesthesiol 14: 58.

84

Sanjuan, R., S. Martin Oliva, M. L. Blasco, M. Puchades, I. Torregrosa, R. Garcia

Ramon and A. Miguel Carrasco (2011). "Plasma Brain Natriuretic Peptide Levels in

Cardiac Function Assessment in Chronic Dialysis Patients." Cardiorenal Med 1(3):

147-155.

Selby, N. M., J. O. Burton, L. J. Chesterton and C. W. McIntyre (2006). "Dialysis-

induced regional left ventricular dysfunction is ameliorated by cooling the dialysate."

Clin J Am Soc Nephrol 1(6): 1216-1225.

Selby, N. M., S. H. Lambie, P. G. Camici, C. S. Baker and C. W. McIntyre (2006).

"Occurrence of regional left ventricular dysfunction in patients undergoing standard

and biofeedback dialysis." Am J Kidney Dis 47(5): 830-841.

Shoji, T., Y. Tsubakihara, M. Fujii and E. Imai (2004). "Hemodialysis-associated

hypotension as an independent risk factor for two-year mortality in hemodialysis

patients." Kidney Int 66(3): 1212-1220.

Sigrist, M. K. and C. W. McIntyre (2008). "Vascular calcification is associated with

impaired microcirculatory function in chronic haemodialysis patients." Nephron Clin

Pract 108(2): c121-126.

Slater, J. P., T. Guarino, J. Stack, K. Vinod, R. T. Bustami, J. M. Brown, 3rd, A. L.

Rodriguez, C. J. Magovern, T. Zaubler, K. Freundlich and G. V. Parr (2009).

"Cerebral oxygen desaturation predicts cognitive decline and longer hospital stay

after cardiac surgery." Ann Thorac Surg 87(1): 36-44; discussion 44-35.

Stefansson, B. V., S. M. Brunelli, C. Cabrera, D. Rosenbaum, E. Anum, K.

Ramakrishnan, D. E. Jensen and N. O. Stalhammar (2014). "Intradialytic

hypotension and risk of cardiovascular disease." Clin J Am Soc Nephrol 9(12): 2124-

2132.

Stegmayr, B. G. (2003). "Ultrafiltration and dry weight-what are the cardiovascular

effects?" Artif Organs 27(3): 227-229.

Stenvinkel, P., O. Heimburger, F. Paultre, U. Diczfalusy, T. Wang, L. Berglund and

T. Jogestrand (1999). "Strong association between malnutrition, inflammation, and

atherosclerosis in chronic renal failure." Kidney Int 55(5): 1899-1911.

85

Svensson, M., A. Gorst-Rasmussen, E. B. Schmidt, K. A. Jorgensen and J. H.

Christensen (2009). "NT-pro-BNP is an independent predictor of mortality in

patients with end-stage renal disease." Clin Nephrol 71(4): 380-386.

Tang, M., J. A. Batty, C. Lin, X. Fan, K. E. Chan and S. Kalim (2018). "Pulmonary

Hypertension, Mortality, and Cardiovascular Disease in CKD and ESRD Patients: A

Systematic Review and Meta-analysis." Am J Kidney Dis 72(1): 75-83.

Tekce, H., B. Kin Tekce, G. Aktas, M. Tanrisev and M. Sit (2014). "The evaluation

of red cell distribution width in chronic hemodialysis patients." Int J Nephrol 2014:

754370.

Tholen, S., C. Schmaderer, E. Kusmenkov, S. Chmielewski, H. Forstl, V. Kehl, U.

Heemann, M. Baumann and T. Grimmer (2014). "Variability of cognitive

performance during hemodialysis: standardization of cognitive assessment." Dement

Geriatr Cogn Disord 38(1-2): 31-38.

Ting, S. M., T. Hamborg, G. McGregor, D. Oxborough, K. Lim, S. Koganti, N.

Aldridge, C. Imray, R. Bland, S. Fletcher, N. S. Krishnan, R. M. Higgins, J.

Townend, P. Banerjee and D. Zehnder (2015). "Reduced Cardiovascular Reserve in

Chronic Kidney Failure: A Matched Cohort Study." Am J Kidney Dis 66(2): 274-

284.

Tuka, V., J. Malik, E. Chytilova, J. Kudlicka, M. Slavikova, E. Wijnen, J. H. Tordoir

and S. Van Hooland (2012). "Long-term arterial adaptation to high blood flow in the

feeding artery of vascular access for hemodialysis." J Vasc Access 13(3): 305-309.

Turcato, G., G. Cervellin, M. Cappellari, A. Bonora, M. Zannoni, P. Bovi, G. Ricci

and G. Lippi (2017). "Early function decline after ischemic stroke can be predicted

by a nomogram based on age, use of thrombolysis, RDW and NIHSS score at

admission." J Thromb Thrombolysis 43(3): 394-400.

Ujszaszi, A., M. Z. Molnar, M. E. Czira, M. Novak and I. Mucsi (2013). "Renal

function is independently associated with red cell distribution width in kidney

transplant recipients: a potential new auxiliary parameter for the clinical evaluation

of patients with chronic kidney disease." Br J Haematol 161(5): 715-725.

86

Unger, P., S. Velez-Roa, K. M. Wissing, A. D. Hoang and P. van de Borne (2004).

"Regression of left ventricular hypertrophy after arteriovenous fistula closure in renal

transplant recipients: a long-term follow-up." Am J Transplant 4(12): 2038-2044.

Valerianova, A., J. Kudlicka, E. Chytilova, B. Grauova, Z. Krupickova and J. Malik

(2017). "Factors influencing dialysis arteriovenous graft survival." J Vasc Access

18(2): 139-143.

Valerianova, A., J. Lachmanova, L. Kovarova, T. Kmentova, M. Bartkova and J.

Malik (2019). "Factors responsible for cerebral hypoxia in hemodialysis population."

Physiol Res.

van Hoek, F., M. R. Scheltinga, I. Kouwenberg, K. E. Moret, C. H. Beerenhout and

J. H. Tordoir (2006). "Steal in hemodialysis patients depends on type of vascular

access." Eur J Vasc Endovasc Surg 32(6): 710-717.

Varat, M. A., R. J. Adolph and N. O. Fowler (1972). "Cardiovascular effects of

anemia." Am Heart J 83(3): 415-426.

Vashistha, T., E. Streja, M. Z. Molnar, C. M. Rhee, H. Moradi, M. Soohoo, C. P.

Kovesdy and K. Kalantar-Zadeh (2016). "Red Cell Distribution Width and Mortality

in Hemodialysis Patients." Am J Kidney Dis 68(1): 110-121.

Vaya, A., L. Rivera, R. de la Espriella, F. Sanchez, M. Suescun, J. L. Hernandez and

L. Facila (2015). "Red blood cell distribution width and erythrocyte deformability in

patients with acute myocardial infarction." Clin Hemorheol Microcirc 59(2): 107-

114.

Wang, A. Y. and K. N. Lai (2006). "The importance of residual renal function in

dialysis patients." Kidney Int 69(10): 1726-1732.

Wang, A. Y., M. Wang, C. W. Lam, I. H. Chan, S. F. Lui and J. E. Sanderson (2013).

"Heart failure with preserved or reduced ejection fraction in patients treated with

peritoneal dialysis." Am J Kidney Dis 61(6): 975-983.

Wolfgram, D. F., L. Sunio, E. Vogt, H. M. Smith, A. Visotcky, P. Laud and J.

Whittle (2014). "Haemodynamics during dialysis and cognitive performance."

Nephrology (Carlton) 19(12): 771-776.

87

Wu, C. C., P. H. Huang, C. L. Lai, H. B. Leu, J. W. Chen and S. J. Lin (2014). "The

impact of endothelial progenitor cells on restenosis after percutaneous angioplasty of

hemodialysis vascular access." PLoS One 9(6): e101058.

Wu, C. C., S. C. Wen, C. W. Yang, S. Y. Pu, K. C. Tsai and J. W. Chen (2009).

"Plasma ADMA predicts restenosis of arteriovenous fistula." J Am Soc Nephrol

20(1): 213-222.

Yigla, M., Z. Abassi, S. A. Reisner and F. Nakhoul (2006). "Pulmonary hypertension

in hemodialysis patients: an unrecognized threat." Semin Dial 19(5): 353-357.

Zoccali, C., F. A. Benedetto, F. Mallamaci, G. Tripepi, G. Giacone, B. Stancanelli,

A. Cataliotti and L. S. Malatino (2004). "Left ventricular mass monitoring in the

follow-up of dialysis patients: prognostic value of left ventricular hypertrophy

progression." Kidney Int 65(4): 1492-1498.

Zoccali, C., F. Mallamaci, F. A. Benedetto, G. Tripepi, S. Parlongo, A. Cataliotti, S.

Cutrupi, G. Giacone, I. Bellanuova, E. Cottini and L. S. Malatino (2001). "Cardiac

natriuretic peptides are related to left ventricular mass and function and predict

mortality in dialysis patients." J Am Soc Nephrol 12(7): 1508-1515.