CD81-induced behavioural changes during chronic cocaine administration: in vivo gene delivery with...
Transcript of CD81-induced behavioural changes during chronic cocaine administration: in vivo gene delivery with...
���������� �� ������� ����� ����� ���� �������������������� �� ���� ���� �������� ��� �������������������
����� �� ��� ������� ������� ��� �� ��! ��� "����# �������
�������� �� ����������� ��������� �� �������� � � ��� �� ���� !! �������� "#��$�%���&'� (���)� ���� ��� �� *)������ �� ��������%��� ��� �����%���� ��������� �� +���� ����%��� �� ���)% ��%%� �",
��������- �������� �*.�� ������� ���� �� ���� %�������� ��� �� �������
�������
����� � ������$���� ������������� $������ �������� �� ��� �� ������ �� $��������� �� � � ��������� ��$�������� $�� ��� !% �������� ��� �������������� � �� ����� � ����� &����'�(��� �� ��)� *!++�,�� ���� �� ������ �-� .+./.�01) ��� �� ��������������� ��� � �� ����������� ��� ����� �� ��������� �������� ��� $�������� ���) 2� ��������� � ���������� ��������� ���������$�� ������� � � ��� ���� ���� ���� � � ������ � � ���������� ������� ������) � �� ��������� ����� ��� ��������3�������4���� ���� � � ������� ��������� ���� *(��, � ��� ���$� � �������� ��� �� ����� *�3$������� ����, ��� � � �� �� ��3������������� *� � ������������� ���� �3$�������, ��� �������� ������� � ��� ���� ����� �������������� *�+ ��56� �����, ������������) � ��� ! ���6�� � � ���$� ���� ��������� ������� �������� ����� ���� $���� �� ��3������ ��� � � ����� ���$ ���$���� �� �����) 2� ��� ���� �� �� � �����7��� ������� *.)!� ���, �� �������� ������� ��� �������� �� ������� �3$������� ���� �� � �(�� ��) ������� $���� �� ��3������) 8������ ������ � ��� ���� ��� ��������� ���� � � ���� ������ *9�, ������� �������7����� �� �� � ��� *.+:,� �� ������� ��� ��������� ���� ��� �� $������ ��$����� �������� � %)!� ��� ������� �� ���������������) 9� ���� ��� �������� ���� ������� ��������� �� ������ �������� � � ���� ��4���� � ���������� ��������� �3$�������;�<) � ��� 7������ ������ � �� ���� �3$������� �� � � ��������� ��$�������� $�� ��� ��������� �� �� ������� �������������� ��� ����� �������'�����) � �� ���� $������� � $���� � �$$��� �� ��������� � ���� ����� �� ���� �� � ������ ���������� ������ $��������� ���� �� ���� ���������� � � ���$��� ����� ����� � �3$�������)
2���������
���� ������� �� � ��������� ��� �������������� ������� ������
� ����� ���� ������ ��� �������� �� � ��� � ���� ��� �����
����� � �� ��������� ������������� ������ ����� �����������
�������� ����� !����������� �� �������� ���� � ���� ������� ��
� ������ ��������� �� �� "��� ��� ���������� # ��$� ����� �
������� %�� � ���� �� �� �����"���� � �������� ��������� ��
����� ��������� ������� ���� ������� &�� ��� �� �� ��� �
������ ����� ��������� �� ��� � �����"� ����� �� �������� ��
��������� � �������
'������ �������� ���� �� ��� ���������� �������� �� � ���
���� ���� ���������� ����� �� ���� �� ���� �� ������� ���
��������� ���� ������� ������ ��� ���"��� ���� (� � ��������
���������� ����� � ���������� ���� �������� ����� #� ������ ��
)�*+� � ���� ������� ����� ��� �� ��������� ������ �,������
���+�� �� � ������ ��������� �� � �� ����������� �� �� �������
����� ��� ��-��� ��� ������ ������ �'���.�/���� �� �� � +00*1
'���.�/���� �� �� � ���+1 2����� �� �� � ���+1 2����� �� �� � �����
)�*+ �� ��������� �� ���� ��� ���� ���� �3��� �� �� � +00*1 2�������
���41 &����� �� �� � ���4�� � �� �� ����� � �� ��������� � ������
�� �� ������ �� ����������� ���#�� ��� �� ������� ���#��
#���� ���������� ������ �'���.�/���� �� �� � ���+� ( �� ��� ����
�� ����� ����� �5������� 6 7������ +00*�� ��� �� ������� �� �������
������ �(�#�� 6 7������ +004�� ����)�*+ ������� ������� �� ����
��� ������� �7����� �� �� � +008� )�*+ �� ����������� ������
����� ������ ���������� � �� ��� � ����� ��� ��� �������
�������� �������� �������� �� � ��� � ���������� �� ����
�������� 2�� ����� ������ ���� )�*+ �������� #�� �� ����
������ ������ 2)9: �� �� ����������� ������� ��������� ��
��� ����# ���� ������� ������ ������� ������ � 2)9:
�3���� �� �� � ���4�
(� ��� ���� #� ��"�� ������ �� "����� �� )�*+ �� ���
�������� �� �� �������#��� ���#�� ���� ������ ������ &
���������.� �� ��������� ������� �������� #�� �� ��������� �
)�*+ ��� ���� ����������� �� ���� #� ���� �������� � ����
����� ���� � � ���� ��������� ���� �� #���� �� )�*+ ���-#��
��������� ����� �� ���� � � ���������� ������ �� �����
(�$����� �� ��#�� �������� ���� �� �����"� ���� ������
��� �-�� ��� �� /&-� �������� �� � ���� �#��� ���� �������
��� �;�� ��� ������� �� �� ���� ���� ������ �# ���� �� ����
������� ������ �� ����������� ������� <� ��# �� ����
������������ � )�*+ �� �� /&- � �� �� �-�� ����� � 4 �=9 ��
��� �������� �� �������� ������� #���� ��� � �������� � �#������
�� ���� ���� ��������� &��� ������� ��� � ���� ������ ��
�������� � ��$� ��������� �� �� "���� ������ ��������� �#
�� ���� ����� ��������� �� ��� ������� ������ ����� �� ������
� ������� �� �������
��� ��� ������� �� ������������ ���� �� � ��������� ���� � ���������� �� ��� ��� ������������ ���������
��>+� ++++;$ +98��0?8* ���9 �4�8� �
����� �������> �� @����3�� ������� �� � ��
A�����> $������� ������B����� ��
!������� " ����#$�� ���� ������� % ������& ���� ���� ��� �� ������& ����
=�������� ��� ��� ���
��������� ����������� ��� ��������
'��( �����#���
-�� ������ ���������� #��� ������� � �� ��������� #�� ��
���������� ��� ��������� �� -����� A������������ '-7� '����
5#�.������ -������ ���� �� ��������� ������ #��� ����� ��
���#�> ��?=�?� �� ���� <���� ��� �':3� C����������� 5#�.�������
#��� ��$���� � � #�� 4� ��;�� �������,)� �5���� )������� ) �
����� � � �� ��� ��$����� )��� ������� �������� � 0D ������
��$����� ����� �� ���� �������� &�� ��� #��� ������ � ��������
�� �9 � ���� �� ��� ��$���� ��� �� ���� ����� #��� �������� �
��� ���� �� �� :�- ������
)��������& ��$��������
2�������� �� ������ #�� �������� �������� �� ������ �����
�5���� �� �� � +008� '���E�� F): ������ #��� ������� � ��������
�������� ������ �)A3 -�������� ,���� &G� � ����� � ����
�������� �������� � �7���2�������� 5�� )����� )-� ��������
#�� ��� ������� ��� �&���)��� (���������� 5�� @��� )-� -���
�������� �������� ������ #��� ���#�� ���� ��� �� ��� ��- #��
������ #�� � �D 5�5 ��� �� ����������� ,�%1 �������� ���
��- #�� �������� �� � ��� �� ����� #��� C��� ��������� #���
������� � ������ ������ �� ? ��� �� 8* �2 ����� ��������
��������� �� F'5 �������� �?D ������ 5������ #������ ����
#��� �������� #�� � �D 5�5 ��� �� ����������� ,�%1 ��� ������
#��� ����� � ����������� � ?��� � �� ? ��� ��� ���� � ��
��������� �� ������ �� ����.����
!�* �+��������
&�� :�- #�� ������ ��� �������� ���� ������ � ��HI�� ���
������������ ������� ��� 4� ����� &:(.� ������ �(�������
J+??08=��8� '���E�� + �3 � &:(.� #�� ����� K? �� � ������
������.�� #�� � ����� ������.��� ������ �� 4� � ��� �����
��� � �� ��������� �� ? ��� :������� ����� #�� ������ �
�� ������ � � � �3 � �������� ������ �� 4� �� ���� ��� �
�� ��������� �� 4 ���� ��� ����������� �� +? ��� �
+� ���� � ��� 9 �) &�� ������ ����� #�� ���������� #��
� ? �3 � �������� � ������ �� +? �� ���� ��� �� +� ��� �
�� ���������� ��� ����������� �� +� ��� � +� ���� � ���
9 �) &�� �������� :�- ����� #�� #����� #�� + �3 � K?D �����
��� ���������� �� ? ��� � K?��� � ��� 9 �) &�� :�- ����� #��
���������� ����������� �� � + �3 � �AF)������ #���� ���� ��� �
8� �) �� +� ��� ��� ���� � �*� �)
!�* �# ����������
&��� #�� �������� �������� L��������� �� �� �+000� C��� �����
�������� #�� �������� �� � � �3 :�-������� F): � �� �� ���#�>
��� � �� :�-#�� ����� 0�3 � � 8 2 ������� �� �AF) #���
��� +�� A ��#��� �����&;&K ������ �?��---)7-)77))-7&�
7--&&7&--&-)7-)&)-)&-&-77)7)&+?�4�� &���� ����
���� #��� ����� #��� � ������� ��� ����� � 8? �) �� +� ���� ���
��� � ��� C�� ��������� � ?� "�� ����� ����� �(�������� #��
����� �� ������� ���#�� � ��3 � + 2 ���������� +� !
:�-��� �(������� J+??+*=�+��� +�3 +� �2 ��&F ��� �F�����
J!+�9��� +�3 ������ ���������� �� + ��;�3�� +�3 ��� !;�3 5�����
����� (( :����,�������� ����������� �(������� J+*�89=�+9� &��
������ #�� ���� ��� �� � ���������� � 4K �)� ? ���1 9? �)� ? ���1
��� �? ������ ��������� �#��� 8� �)� � ��� ��� ?? �)� � ���
&� �� #��� ��� � ���� #���� ������ �� ����� ����� �������
5���� ����� �������� #�� ���#�� � ������ +�8�3 �AF) #����
+?�3 ����� ����� ����� M��� �2 &��� �, 8 0� 0�� �2 L)�� 98 �2
2�)��� + ? �2 ������ ������� ���������� �)�� ����� J9*+0+?��
+�� �2 ��,9��5%9�N� 4�3 +� �2 ��&F ��� �F����� J!+�9���
+� ! � ���� ��- ������ ��A' J��? 3�� 4� ! � ���� ��- �������
��� (�����.��� ��A' J��0 3�� � ! :����, �(������� J+*��+=
�K+� &�� ������ #�� ���� ��� � +8 �) �� 9 � &�� ������ #��
����� � �� ������ � K ?�3 + 2 ��%, > � �2 A�&- ���
���� ��� � 8? �) �� +� ��� &�� ����- #�� ������� ��� #��
����� > ������� > ������������ ��? > �9 > +� %�� ������� ���
"�� ��������� � ������� #��� ����� ������� F): � ��� �����
��� ���������� �� ? ��� � +? ���� � � �� ��������� &��
������ ����� #�� ���������� :���� ���� + ? �3 A������� � ��
��� ��- #�� ���������� #�� K��3 � K ? 2 ������� ����� ���
�AF)�#���� � � ����� "������ ��� + �3 � ���� ����� ���� �)�
&� �� #��� ������ ��� ���������� ���������� �� �� ��� �
+? ���� � � �� ��������� &�� ����� #�� #����� ��� #��
+���3 � ���� ����� ��� ����������� �� +��3 � �AF)� #���
,� ����� ���������� #�� ��� �������� #�� �� -� �� &K 2����
����� L� �J+449�� �������� �� �����������O� ����
-��$� �� ������� ��� .&$����/�����
A��� �:�- ������ ��� ��� ������ ���� ������ ��� �� ���
������������ ������� #�� ��������������� �� �� �� �������� �
)�4��)&F ������������� �������� � )�?��)&F �������������
�������� �-������� F�������� '����� 5#�.������ JF-?4��+
��� JF-??��+� A��� ������ #�� �������� �� � 4���3 �����
�������� ��� � �:�-� ��� � �����&� �+����� ?���2 ���� �
�-&F� �7&F� ��� �&&F� ����2 �)&F� +���2 )�4��)&F �
)�?��)&F� 4� ���� � :���� ���� ��� +� �2 ���������� ���
9�� ���� � 5����5����(( ������� ����������� �(������� J+??�*=
�+4� �� 5����5���� ����� -��� ���� ��� � 9� �) �� 4 �� ��
������ � �� �������� )�4 ��� )�? �� ������ #��� ���� ���
����� #�� � 8?�3 � �? �2 A�&- ��� 4 4�3 � + 2 ��%, ��
+� ��� � 8? �) ������� �� :�- -��� �� ������ � 4 4�3 �
+ 2 ,)� ��� ?�3 � + 2 &����,)�� �, 8 *� �� ����� ����- #��
���������� #�� � + ����� � 4 2 ����� ����� ��� # ������
� ������ ��� �� ����� #�� #����� #�� *�D ������ ������ ���
����������� �� +��3 � �� ����.��� ����� �������� 4� 55)�
� �D 5�5� ��� � ��D ���� :�- �(������� J+?9�+=�++� F� ��
#��� ����"�� � 2������� �/����#��� 5#�.������� !��������2)
"����
0&$����/����� �������� ��� #��������& ����&���
'���� �� ����.���� �� �� � ����� #�� ���� �� + ��� ��� ���
������� ������� �� ��������� ����� � ���� ���� 5����� #��� ������
�� �� ����.��� ���� ���� ��� ���3 � 4� 55) #�� ������ ������
���� ���� �� ���� ������� 5����� #��� ���� ��� �� +9=+8 � �� �
#��� �� � 89 �) ��� #����� ����������� �� �� ���#��� ������>
�� 55)� � +D 5�5 #��� �� ? ���� � �� 55) #��� �� + ���� ���
� +� 55) #��� �� + ��� 5����� #��� ����� � ����������� �
0��� � �� � ��� ���� ��������
2��������� #��� ������� #�� � �������� ����� �������� �5����
-����9���1 F������ '��������� 5������ ������ #��� �������� ��
���� E������� � � ������� � +��� ��� ����� & ������.� ��
# �������� #�� ������ ������ �������� ����������� ��� �����
�#�� ������ #��� ��$���� ���� �� �� ������ ��� � �� ����
����� #�� �� ���� + � �� ���� �� &�� ������� E���������
������� �� ���� E������� ��� �� ���� ���� #�� ���������
� ����� �� P���-���� ������ /����� 4 � �F������ '���������
'�������� E��������� #�� ��������� �� �� ������ E���������
������ � ������� ������ ����� ���� ���� �� (������ �
��������� � � ���� #�� ��"��� �� � ������� #���� ������ ��
�� �������� �����
+8�� - '��� �� ���
� ���9 C������� � A������ ����������� 5������� ��� ��� ������� �� ������������� ��� +8�+=+844
����������� ���������� �� #��������& ����
5� ��������� �#�� ���� ������� �������� ����������� ��
���� � ������ �� ���� ���������� �� ����.��� ���������� ���
���� ���������� ����� �������� ��� �������� �� �� ��������
�#��� ������������ �)�? �� ����� �������� ��� ������������
�)�4 �� ����� �������� ����� �� ���� >������ ���� �� ���� >
7-F�,� ���� &�� -������� #��� ��������� ��� �������� �
�������� ������.�� ��� ���� ���� � �������� ������ ���
7-F�, � � � #���� ��� ��������� ��� ������ ������������
��� �����"����� #�� ������� ����� � ����
���� ��� ������� ��� �������� � ������ �����
&�� '1� ���� �7��'��� �������� � �2Q�+4�*K� #�� �����"��
� ������� ���������� '���E�� ��� � �� :�- ��������� ��� ��
������� ����� ��� � ������������ �������� #��� ����� +��
������&�+��+*� ��3 � ��&F ��� � +� �2 ���� ��� ���� ��
+��3 #�� :���� �����#��� &���� ������� #��� ����� ���
����� � 8? �) �� ? ��� ��� ��� � ��� C�� ��������� � ?� "��
����� ����� #��� ����� �� ������� ���#�� � ��3 � + 2
���������� +� ! :�-��� �(������� J+??+*=�+��� +�3 ��� !;
�3 5��������� (( :����,�������� ����������� �(������� J+*�89=
�+9� &�� ������ #�� ���� ��� � 9� �) �� 4 � & ����� :�-=
��- �� ����� � ! :����, �(������� J+*��+=�K+� #��� ����� ���
���� ��� � 4K �) �� 4� ��� &�� ���- #�� ��� F): �����"�� ���
8,�������� #�� �� ���#��� # �������> )7)������7)�
7-&7777&77-777)&7) �� ��#��� ������ ��� ))7�����
��)77&&--&7-&7-&7-&7-&7-&77&-)-)77-7)&7&&)�
)77 �� ������� ������ &�� ��#��� ������ ������ � 2�#,(
�������� ��� ���#�� � �� ?� �� )�*+ ���- �����"� ���������
�� ������� ������ ������ �� 4� �� )�*+ ���- �����"� ��������� �
8,���&��� � �� ��� ��� �� 3.�( �������� ���
&�� F): ����� #�� ������� #�� 2�#,( ��� 3.�( ��� �����
�� ������� ���� �� �&L94+ �C�� �� &�� �&L94+ �� � �������������
��� �5(�� ,(/�+ ����� #���� ������ �� ����� ���� ������ ��
������ �� �FF& ��� �� #������ ������� ����� ������������
���� �������� ������ �<F:A� ( #�� �������� � ������� �
2(�((;2�#,( ��- ������� �������� �� �������������������
���������� &- �?�� ��� �� ���������� ������ �� ����� �4���� � 2�#,( ��� �#������ � )2/ ����� �� � 5(� ,(/�+
���� - ���� ���� ������� �&L944� �� #���� 7CF �������
��� �� �������� � � ���������� ������ �� ������ #�� ��������
� ������ � 2�#,(;2(� (( ��- ������� �������� �� 4�- ����
�� � 2�#,( ��� �� �&L94+ �C�� �� -�� �������� #��� )�)��
����"��
&�� ���� ������� ������ �&L94+�)�*+=8,�� � �&L944��
����� #�� �� ��������� ������ ������� ���:C ��� ��
������� ������� �2�7�/5/�7 #��� ���������� �� ,AL�04&
����� ������ �� ����� �������� �������� �� �� � +008� '���E�� 4 �
���� ���������� �� ���� ������ #�� ������� #�� ����� �2A2
����������� #�� +�D C)5� ?� !;�3 ����������� ?���;�3 �����
������ � �?��;�3 �����.�� ��� + �2 3��������� - �� �
4��� ������� ��- #�� ���� �� �� ��������� �� ,AL�04&
����� � � ?�D ��E������ � � +������������ ���� ������� #��
� ��+D ��� ������ �5���� JF9K�K� &�� ��- #�� �������� �� ��
���#��� �������> +?�� � �&L94+�)�*+=8,�� �� �&L944�
7CF�� +��� � �� ���:C ��������� ������� ��� ?�� � ��
�2�7�/5/�7 ������� ������� ��- #�� ����� #�� 8��3 �
� 2 )�)�� ��� �� ����� #�� ���� �� ?���3 #�� ������ ����
���� #��� &�� ����������- ��� #�� ����� #�� �������
?���3 � �� ,'5 ��*� �2 ��)�� +� �� L)�� + ? �2 ���,F%9�
+� �2 ������ R���� ������ �����O ��� ?� �2 ,AFA5 �, K �?�
��$���� #�� � ? 2 ��%,� ���� � ��� �) �� +� �3 ������� &��
��� #�� ���� ��� �� 4� ��� � �� ���������� ������ ���
����� ����� �� ����� F���� #��� ���� ��� � 4K �) #�� ?D
)%� C������� ���� ����� �� ��������� #�� �������� ������
����� +? ��� � 8���� � - ����� ��������� #�� �������� ����
����� 9* � ,������� ���� #��� ����� � ���������������
� 9? ���� � �� � � � 9 �) &�� ����� #�� ����������� �� F'5
����� �������� +D ���� ����� �� ����� ��� ���� ��.�� �
�*� �) &�� ����� ���� #��� ��������� � ��9 ������ ��������
���� �LF3� !5-� C� �� �� ���� ����������� �� �������� �����
���� ������ �� ����� ������� ���� #��� ���� � � 9 ��;�3 �
��9
������ �������� ��� ������� ��� ��������
5� $��� ���� �� ��� ��������� #��� ���� <���� ��� #������� ��?=
�?� � �':3� C����������� 5#�.������� -�� ������ ���������� #���
������� � �� ��������� #�� �� ���������� ��� ��������� ��
-����� A������������ '-7� '���� 5#�.������ &�� ������� #���
����� �� ��� �� ����� ������ ����� #�� #��� ���� ���� -����� ��
��� #��� #�� ���������� &���� ���� ���� �������� �� "�� ���� #��
��������� #�� � ��D ����������� �5���� J��0*0+� ��� ?D
������ ����������� �� #���� �� ����� ���� �� ������ #��
��������� ��� #�� ?D ������ &�� ������� #��� ��� �� �� ������
������� ��������� � � +��� ���� > +��� ���� ����� ������ �� �
+0 > �� ��
��������+�� ���(��& ��� ��5������ �� �.� ���������� ������
-�� ������ ���������� #��� ������� � �� ��������� #�� ��
���������� ��� ��������� �� -����� A������������ '-7� '����
5#�.������ '���� �� ������� ��� #��� ��$���� #�� ����
�� 9 ��;�� ����������� � � �� ��� �� +? ��� ��� ��$���� #��
�� ������ �C������ 9?���;��� � � � -��� +? ���� �� �������� "���
#�� ������� ������� ����� �� ���� ����� �� ?D ������������
������� �� K�D ������ ��� ������� � #�� ������� ����
-������ #��� ������ �� � �������� ����� �5������ (3�
5������� ��$����� #��� �������� ����� � ?��3 ,�����
������� #�� � 44������ �� ������ &�� ��$����� #��� ��������
�� �� /&- ������� �81 ������ �� ?1 ������ �* �� ��� �� �-��
������� �+ 91 ������ �+ 81 ������ �8 *� �� ��������� ���
����� ��� �� ���� ���� &�� ���� #�� ����� #�� � �������
������� ���� �� ������� ��� � � �3 � 2������ �� �?D ������
����� ������������ #�� ������� �� #��� �� ���� ���������
%�������� ����� #�� ��� �������� #�� ������ P���� �������.�
����� ��� �� ����� #�� ��������� ��� � ������������ ��
������� ,����� � �� ����� �� ������� � ��������� � ������
� �0D ������ ����� ����� �� �������� ��� 2��� <���� ��� #���
��������� ��$���� �� �� /&- � �� �� �-�� #�� 9�3 �
��������� ��������� ��� �����$���� � ��3 � �����)�*+�
,��8 ����� #�� ��3 � �����7CF� ��#�� ������� � �� ����� �
�� ��3;��� &�� ������� #�� ��� ��������� �� ����� �� � ������
? ��� ���� ��$���� ��� ��� #�����#� ���� ��#�� ������
���E# � ����� &�� #��� ��� #�� ����� #�� ������ ����
����� :�� #��� ��� ������ ��� �� ������ ��$���� #�� �
������ � -������� �������.�� + ��;��� � � � ��� �� ��� �����
������ � ��;��� � � � �� ��������� � ? �3 � � �0D ������ �����
��� :������ ��������� � ��;��� � � � �� �������� ��� ����
������ 3������ � #�� ���������� ���� &�� ������ #�� �������
��� �� ���� � � �� ������� ��� ��� #��� ��� �� ��#���
��� ��� ��� � ������� � ��� � ����� �������� &�� ���� ���
�� 4 ���� ������� � ����� �� ������ ����� �� #��� #��
� ��D ����������� �� �� "�� ���� ��� #��� ���������� ��
�� ����� �� :� ������� #�� ���#�� ��
� ���9 C������� � A������ ����������� 5������� ��� ��� ������� �� ������������� ��� +8�+=+844
)�*+ ������� ��������� ������� �� ������ ������ ����������� +8�4
���� + 2�������� �������� � )�*+ ��������� ������� �� �� ����������� ������� ����� ���� ������ ��� ������ ������� ���� � ������������;������� �� ����� 2��������� #��� �������� �� �������� �������� ������� �� ������ �� �� �� 2������� ��� ����� ������ ��� ������ � ���- ����� )�������� #��������"�� ��� ���� �� � ���� �������� ��� � � ����� ���������� ����� #�� ����� )���� �������� �� ��������� ��� ���� ��� ���� ������ ���������� ������� ���� �������� �������� � �� ������ ��� 7-F�, ��� ������ ������ )-:& ������������������ �������� ��������� #�� ���� �� ������� ���� &�� :�- ��� ��� �������� ���� ������ ��������� �� �������� �� �-��� �� ���������� ��� �� ����� ������ � ������������ ��������������� ������� #��� ��������� �� ����� #�� )�?��)&F ������������� �� $���� ��� )�4��)&F ������������� �� $���� ��� �� ����.�� � �� ���������� �:�- ��������� ��� �� ����.��� #�� �������� ����� ��� ���� ���������� ������ � ������ � ������������ ������� -����� #��� ������� ��� �������� �������� �� :����� #��� ������.�� ��� �����"��> ���� ������ �#�� ���� ������� �������� ��� �� ��������� ����������� �� ���� ���� ��� �������������� �� ����.��� ���������� ��� ���� ����� �������� ��� ���� �� ������������ �7��� >������ � 7��� > 7-F�, ��� )�? �� ����� �������� �� ������������ �� �� �7��� >������ � 7��� > 7-F�, ��� )�4 �� ����� �������� �-� 7��� >������ ���� �� ������ ��� �� ������ �� �� �'� 7��� > 7-F�,���� �� ������ ��� �� ������ �� �� C� �����"���� ���� 2������� ��� ����� ������� �� ��������� ����������� �� ���� � ������ ��� ���������#�� ���� ������� �������� �� �� �������� �#��� ������������ �)�?��� ����� �������� ��� ������������ ������� �)�4��� ����� �������� ����� ��7��� >������ �-� � 7��� > 7-F�, ���� �'� &�� -������� #��� ��������� ��� �������� � �������� ������.�� ��� ���� ���� � �������� ������ ���7-F�, �#���� � ��� ���������� ��� �����"����� #�� ������� ����� � ���� -� � �?1 -� � ��+ ,���� ����������1 ����� ������� ����� ���1 )��������� ������1 /&-� ������ ������� ����
���� � 7��� ������� ��� �� ���� ��������� �-� &������� �������� �&L94+�)�*+=8,�� ��� �&L944�7CF ���� �� ��� ���� �� �� ������� � ����)�*+=8,����� ����7CF &�� �������� ����� � &��%�� ������ ����� �� ���� � � ������� )2/ ����� ��� � �FF& ������ �'� 7��� ��������� ���� �� ���� ������� �����)�*+=8,�� ��� ����7CF &# ��������� � ����7CF ��� ����)�*+=8,�� ��� +�? �� ��9;�3� #��� ����� ��� ����$���� �� �� /&- � �� �� �-������������ ��� 2������ ��� ������ -������ #��� ����� ����� ?D ������ �=�%GS� � ?D ������ > � ��D ���������� ���%GS� -��� � #����� �������#��� ������� ����� ������ ��� �������� �� ���������������� 7CF ��������� �� ������ ������� ��� )�*+=8,�� �� ������ �� &���� :�� ���� 2��������� ����� ������ 2����"���� 9��1 ���� ������� ����� ����� � �� ��$���� ���� ������"���� � ?�� �)� ,� ���� �������� � ���� ��������� ����������� 3���)�*+=8,�� ��� ����7CF ���3 ����� #��� ������������ ����$���� ��������� �� �� �-�� ��������� ��� 2������� ��� ������ � �������� � ������� ��� �� ������� #��� ������� ������������ ���� ������ ���������� �� �%GS�� � �9 � ��%GS �9 �� � K� � ��%GS K� �� ���� ���������������� �?D ������ > � ��D ����������� �� ��$���# �� �� �������� #���� -��� K� � #�� ����������� ���������� #�� ������ ��� �� ��� ���� �������� #���� #��� ������ 08 � ���� �� �%GS 08 �� -��� �������� ����� #��� ������� �������� �� ��������������� ��� ���� ��������� �� �� ��$�������� #�� ����������� ��������
� ���9 C������� � A������ ����������� 5������� ��� ��� ������� �� ������������� ��� +8�+=+844
+8�9 - '��� �� ���
� ���9 C������� � A������ ����������� 5������� ��� ��� ������� �� ������������� ��� +8�+=+844
)�*+ ������� ��������� ������� �� ������ ������ ����������� +8�?
'��( �����#��� ��� ����#���� �������& #������#���
3��� ������ #�� ������ ������ �� ���� ����� %�� #���
���� �������� ���� �� $�� #�� #������1 �� ������ #�� ���� �#�
��� �� ������ ������� ��� ������ ���������� �� �� �������
������� ���� �� � 4� ��� ������� #��� ���� -��� � 4�����
������ �� ������ ���������� ������ ��� ������ ��� �������� ����
�� $�� �������� �������,)� �+� ��;��� � � � ��� #�� ��� ������
��� �� �� ���� �������������� ���� �� 8� ���
3��� ������ #�� ������ �� 2A��%C-�:5 ����� �2A�
-������� (�� !5-� -������ #��� ������ �� � ������ �94 � ���94 � ��� 4� ? ��� F/) ������� -����� �� �� ���� #�� �������
� �� ��� ���������� - ���� � +8 ������� ������ � ?9 �� ���
���� ���� �������� �� RG=SO ����� � �� ������ ��� ���� ���
����� &�� ������ ���� ������ �� ����� � �� ������ ��
���� � �� G ��� S ��������� �� �� ������ ��� �#��� ��
������ ��� ���������� �� ��� �������� &# ��� � ����� #���
���� �� �� RG=SO �� ����� ��� ���� #���� � ������ �� #�� ����
�� �� RTO ������� ���
5���� #�� ������� � ������� �� ������� ������� � ��
�������� � �� ��� ���� ���� ���� #���� � ������� ��� #���#
� 9 � #���� �������� ����� ���� ��� ��� �� ��� '� ��.� #��
��"��� #�� # �� ���� � G � S � ���� ���� �
������ #�� ��������� �� ����� 5����� � ��� �� �� �
#�� ������ � �� �� $�� <��� �� ������ ���� �� ����� �
�� �� � #�� ��������� �� ����� ��� �� � ��������� � ��
�� $�� &�� �� $�� �������� �� ����� ���� � ��� � ����� �� ���
��������� � �� ���� ��� �� ������ ����� &�� ���������������� #��
��� ��������� 5������� ���� #��� ��"��� �� �� �� ��� �� �
��� ����� ������ �� �
����������� ���������� �� $�.�������� ����&���
&�� ��� � ������� ������� �� ���� � �� �������� � �� �����
���� � �� ��� &��� �� ������ �������� �� ������ �������� ��
�������� ������� ��� ���� �� � ����� ��� ��� �� ������� �
��������� �� �������� �� # ��� ���� �� � �� ����������
�#��� �� �������� � ���� �� ��� ���+�
<���� �� ���� ����� �� ����� ��� ������� �������� #���
������� � � ����������� �������� ���� ��� ������ �� ������
������ ��� ������ - � ��� ������ '� � �����"��� ������� #���
������ �� ��� ��� ��������� ��� �� ���� ������ &�� �����
��� �� ������� �������� ��� ��� ����������� #���� �� ������
#��� ��� ��������� ������ ������ ����� ��� �� $��� � �� ����
���� � �� ���� ������� ��� ����
&�� ���� #�� �������� � �������� � �� ��� �� $��� �����
��� ���� ����� �� �� ���� ��� ��� ��� �� -������ #�� ���������
����� �� �� �����"����� � �� ���������� �#��� �� ����� #��
��� #��� �����������
��� ����������������
- �� ��� � �� ������� ������� #��� ������ � ��������� :�
����� #��� ������� �������� � ��� ��.�� �� �������� ���
������� �� �4� �) �� 4 ���� ��� ��� � ��? �) )���� ������
#��� �� � +9�� �� � ����� �3��.� ��� ������ � �������.�� �����
������� ��������� � �� ��������� �� �� ��� ��� ��� � ��? �)���� ������ ���������
-������ ������ #��� ����� ������� ������ �� ������� �����
7CF�E���������� � �� ����� #�� ���� �������� �� ��� ��
�2)-+408� 5����� �� ������� )�*+=8,�� ��������� (� ��
���� ����� ������ #��� "��� �� 9D FC- �� +? ��� ��� ��� #�����
���� ���� �� F'5 5����� #��� ����� ������ ��������"� ������
�� 4� ��� � �� ��������� �� +� F'5 �������� +D ����
����� �� ����� +D &��� G�+�� ��� 4D ����� �� ����� 5�����
#��� ��� ������ ��� ���� ��� �� 0� ��� #�� ������� ��� ��
����� ����������� �� ��� ��� 2)-+408� 5���� + > 8���� -���
�� #�� ������ �� +� F'5 �������� � �+D &��� G�+�� ��� +D
����� �� ����� 5����� #��� ��� #����� ���� ���� �� +� F'5
��� ���� ��� #�� �� �������� ��� �� �&���� ������$����� ��
������� ������� ���� 7� 2������� F� ��� + > ���� �� �� ����
�� 9? ��� � �� ��������� 5����� #��� ������ ���� ���� ��
? ��� �� +� F'5 � �� ��������� ��� ����������� #�� � ������
�������� ������� �� +� F'5 �-C+ ������ ������ )��E���3��
(� ��� ����� ������� ����� �������� ������ � �� ����� � ��
������� ��� ��
������������ #������� &
5����� ������ #��� ������ ����� � ����E��������� ��������
�-������ � �������1 T����� #�� � �9� � � �84 $����� ���
��������� ����� � ����������� ������ �-������ T����� ���
���� ��������� ��#��� �-������� ����� 4 +� &�� E���
����� �7CF� &���� :��� #��� ������ #�� �� ��������� �������
������ �,-3 +��� 7CF #�� ������ � � 90? �� ��� ��� #��
������ ����� � ���� ��� ������� ��� ?+� ??� �� &���� ���
#�� ����� � � ?0? �� ��� ��� #�� ������ ����� � ���� ���
������� ��� 8�� 88� ��
6�������������
5����� #��� ��������� #�� � �9� $����� ����� � ������
������ �-������ T����� ������ � ����E��������� ��������
�-������� �������� T����� 5������ ���� #�� ���� ����� �� �����
�� �� ���� ����� � ���� ����� �������� �� ���� ������ <����
���� ������ ����� ��.� #�� ��� ����� ��� ����� ����� &��
������ � 7CF � )�*+������� ����� #�� ��������� �� ���� ����
����� � ������ � ���� ���� � ��� ���� ����� �� 5��� ��#���
A��� ����� #�� ��������� �� &(CC ����� ������.�� � �� �
������ �� �������� &��� � ����������� �������� ������
���������� #�� ��������� � ���������� �� ����� ������ � �
"��� �������� ����� 5������ �������� #��� ���� �� ���� �����
������ �� ������ ����������� #��� �������� �� &�� ���� ����
����� � ����� ������� �������� ���� ����� � ��������� �
����� 7CF � )�*+ �� �� �����"� ���� & ���� �� � 7CF � )�*+
������������� ������������ -�%/- ���#�� � � 5������ �����
#�� ���� -�� ������ ��� ��������� �� � ����� 5A2
>�����
���� ����� ������ �� ���� ��� ���
)�*+ ����������� �� �-�� #�� �������� ������ �� � �����������
������� ��������� �� ����� �������� � ������ ������ �2�����
�� �� � ���+� &�� ������� #�� ������ ������ �� �-�� � �������
����� ������� �� �� ������ ������ � ��� ������ - �����
��������� �� �� ���������� � ������������ ������� #�� ���
������ :������� F): ��"���� )�*+ ����������� ���� ����
������ ������� ��#��� � 9 8���� �������� �� �� �-�� �2�����
�� �� � +0001 '���.�/���� �� �� � ���+1 2����� �� �� � ���+� (� ��
������ ����� ���������� #��� �������� ������ ��"�� ��� ���
�������� �� �������� ��������� � ���� ����������� - ���������
��� ���� #�� �������� ������ )�*+� ������� ��� )�0 ����� #��
� ������ � ���� ����� M���� ��� ���� ����� �� ������� ������
)-:& ������� ��� ���������� �������� ��������� �� �������
������ �������� ���� ����� ����� #�� ������ ��� 7-F�, ��
������� ���� �����N 7������ #�� ���� ������ �� �������
������ ���� ��#� �� �� ���������� ������� )�*+ �� ������
� ���9 C������� � A������ ����������� 5������� ��� ��� ������� �� ������������� ��� +8�+=+844
+8�8 - '��� �� ���
���� 4 ���� ����������� ���� !�� ������� ������� #��� ������� �� # ����� �7��� + ��� 7��� �� 7��� + #�� ����� ���������� > ������ �� ���������� #��� � ��� 91 7��� � #�� ����� ��� ������ - ��� K� ������� #��� �� $���� ������� ��$���� � 9�3 � ����)�*+;3���7CF ��� ���#�� �������� ����� K ���� &��� 5����� - #�� ������� #�� � ����� A��� ���� #�� ����������� ������ ����� �+� ��;��� � � � ��� +� ��������� ���� ������� ������ #�� �������� - �� ��� � 5����� -� ���� ����������� #�� ��������� ��� �� ����� #��� �#����� 7��� + #�� ����� ��� �������#������ 7��� � �������� ���������� > ������ 5���� ���� ���� ��� ������� #���� ���������� ��� �������� ������ ����������� ����� ����� #�� ������������ ��� +� ��������� ���� �5����� '� ��� ���� ������ ������ &��� ���� ���� ��� �������� �� ���� ���� ������� � ����� ����� ������� ����������� ����������� - �� ��� � �� ����� ������ ������� #��� ������� ����� ������ ��� �������� �� ���������������� '��� ���#� ��� ���#���� ���������� #�� ����������� � ������1 ��� ���#�� ��� ���� #���� ������ #�� �����������1 ���� ���#�� ��� ���� #���� ����������� #�������
� ���9 C������� � A������ ����������� 5������� ��� ��� ������� �� ������������� ��� +8�+=+844
)�*+ ������� ��������� ������� �� ������ ������ ����������� +8�K
��������� �� ���#��� �������� #�� ������� �'���.�/���� �� �� �
���+� )�0 �� ������ �� �� ���� �������� �� ��������� )�*+
��� ������ �� �� ����������� ������ ��� ���������� :�- ���
��� ������ �-��� /&-� )F� ��� ���������� � ��HI�� � �������
����� ��� ��� 8 ��� ����� #��� ����� �����"�� ��� �� ����� #��
)�4 � )�? ��� �� ����� #�� �� ����.�� � �� ���������� -�
��#� �� C�� +� )�*+ �� ����������� ����� #�� ������� ��� )�0�
� �� �� /&- ��� �� �� �-�� )����� ������� � � ?���� ��������
�� )�*+ �:�- ��������� �� �� /&- ��� � ������� �������� �� ��
�-��� �� �������� #�� �� ������� ���� ���� � �������� F):
����������� ������� ��� ���������������� �'���.�/���� �� �� �
���+1 2����� �� �� � ���+� &�� ����������� #�� � ������ ��
��� ���� ������ ����� � � �� ���������� ��� �� )F�� #����
����� � + *���� �#���������� #�� ������ ������ ��� 7-F�,�
���� �� ������ ��# � ������ �� ��������� �� ��� ������ ����
(�������� �� �������� #�� ������� ������ �)����� �� �� � +00*1
C�������� 6 ,���� +000� #� ������ � �����"��� �������� �� )-:&
��������� �� �� ��� ���� ������ &���� ��� ������ ��"��
������� ����� ��� ������� ������� �� )�*+ ����������� ��
�����"� �� ������ ���� ������ ��� �� )�*+ ��� ���� � ��$�
��� �� �� ������� ������
�� ������� �������� �
(� ���� �� �� ������ � )�*+ �� ����� #� ���� ��������
������ �� ��������� ������ #���� ���#�� �������� ��������
��������� �� ���� -� ��#� �� C�� �-� �� ����� ����� �
�������� ��������� ������ ��� #���� �� ���������� �����
������ �&-� �� ��������� ����� �� ���� � � )2/ �����
��� � ������������������� ��������� ������� #���� ����� ��
��������� � ����� �� ,�������� )�*+ ���- � �� 7CF ������
���� ��&L94+�)�*+�,��8 ��� �&L944�7CF� ������������ /���
�������� #��� ������� � �� ������� ����� ������� ���������
�������� ��� ��������� � ��������������� &�� � ���� � ��
����� ������� ��� ������� �������� ��������� �� ����� #��
��"���� ���#��� ��������� � ,AL�04& ����� ���� �
��#�� & ������� �� � ���� � �� ��#�� �������� �����
������� �������� ��������� �� ���� ��3 � ��������� �����
)�*+=8,�� ��� �����7CF��&L944 �������� �� 9 �� ��9���;�3�
#��� ������������ ��$���� �� /&- � �-�� -������ #��� �����
����� � ��D ���������� > ?D ������ ��� 4� � #��� �� + #���
���� ������� - � #���� �� ��$���� �� ������� #��� ������
��� �� ������ � ��������� #�� ��������� � ������������
���� -� ��#� �� C�� �'� )�*+ � 7CF ��� ��������� �� ���� �� ��
� ����� � ���������� &�� ��������� �� ���� ������� ���� ����
�� �� ����� �� ��"���� �� ��������� ��� � �� �� �� ��� ���
������� ���� ��������� ��� �� ��� �� �� ��$���� ���
�������� �� �� � +0081 &��� �����
<��� ������� ������� ����������� �� ��������� � � )�*+
��� 7CF �� ������� �#���������� ��� �� ����� � )�*+ ���������
� �� ��$���� ��� �� ��������� #���� �9 � ����������� +�=
+?D ����� ������� ��������� ������� ���� �� �� ������ ����
�C�� �' ��� )� :������ ���������� ������ �� ����� � )�*+
��������� +��=+��D � �� ������ ����� �C�� �)� 3��������
������� ������� ����� ��� ������� ������ ������ ������ ��
�������������� �C�� �'� &������� ��� ���� ���#� �� ��
����� �#��� � ���� ���� ���������� ��� ������� �� ����� �
�� ��������� ���������� &�� ������ ��������� � �� ������
��� �� ���� ��������� � ����� �������� ���� �� ��� ���� ���
� ������� #�� ���� ����� ��$���� ,#���� �� �� ���� ���
��������� �� ������� ��� ������ ���� �� ������� ���� )�*+ ������
�� �� ����� #���� �� ������ ������� ��� ������ ������
�'���.�/���� �� �� � ���+�
!������ ��� ������� ���������� "��� �������� ��������������������� ��� ������� ���� �#��������
- ������ � �� ���� ������ #�� ������� �������� ������ �� ��
������ � )�*+ � ���� ������������ �� �������.�� �� C�� 4 !��
������ �� ������� #��� ������� �� # ����� ��� 8� C�� ����
���� �������� �� ���� �7��� +� �������� � ��D ���������� ��� ?D
������ �� �� �������� #���� �� ��� ���� �7��� �� �������� ���
?D ������ %�� #��� ���� �������� �� ������� �����#�� ��������
������� ��� #��� ��������� ��$���� #�� ��������� ��������� &��
��$���� ������� � � ������ � ��3 ����7CF ����� #�� ��3
����)�*+=8,��� � ������� ��9��� ���������� %�� #��� ����
������� � "�� ������ � ������ ����������� #�� �������
���������� ������ -� )����� #�� ����������� ����������
�+� ��;��� ����� �� � � ��$����� ��� +� ���� ��� ���� ������
#�� ������ ���������� ���� �� ��$���� - �� ��� � ������ -�
���� ����������� #�� ���������� ��� �� ����� #��� �#�����>
������� ��� ���� �� #���� ��� � �������� ���������� � ���� #���
����� � ��D ���������� ��� ?D ������� ��� ������� ��� ���� +�
#���� ��� ��� ����� ����������� �# �������� ��� ?D ������
-��� + #��� � �� ���� �������� ���� ����������� ����� ����
��� ���� ��������� #�� ����� ����� ��� +� ��������� ����� #����
�� ������� #�� ���������
&��� ������ ����������� ������ #�� �������� #��� �� #
�������� ��� � ������� (� �� �� � �������� �� ����)�*+=8,��
��� ��� ��$���� �� �� /&- ���� ��� �������� C�� 9�� ��� �� ��
����� ��� ��$���� #�� �������� �� �� �-�� ���� ��� ��������
C�� ?�
(� ��� ����� �� ���� ��������� � )�*+ ������ �������� �������
������� ����� ��� ������� &���� ��������� ������� ��� �
��� �������� ��� )�*+ ������������� ������ ������ ���������
���� ������ � #�� � #��� ����������� � ����
������� ��� ����������� ��������� � )�*+ ��������� -� ��#�
�� ���� "������ #��� ������ ��� ����� ����������� � � #��� )�*+ ��
� ��������� �� �� ���� ���� �/&-� C�� 9 � �-��� C�� ?�� ������
����������� ������� � ����� �� ���� ������ � ������� ��
������ ������� ����� 9? ��� ���� ���� ��$���� ,#����� �� ��
� ����� � ���������� ��� �������� �� ���� ��� �����"��� ��� ��
��������� ������ � 4 ����� ����� � �� ���� ������ ���
������� #��� �� ���� �� ��������� �� �� /&- ��� � 9 �����
�������� #��� �� ���� �� ��������� �� �� �-�� <��� ���������� ��
���� 9 )�*+ ��������� �� �� /&-> 3��� ������ ��� 5������� ������� 5�� 2������ ��� ����� �� ������ �������� 5���� ���� ���� �������������� #���� ������������ ������ 3���)�*+=8,�� ��� ����7CF #��� ����$���� ��������� �� �� /&- ���������> ������ �81 ������ �� ?1 �������* �� ��������� ��� ����� ��� �� ���� ����� 5���� ���� ���� ������� ������ - #�� ������� ���� C�� 4� F��� ����� ������ ��$����� ���� ������ #�������� �� �� ������� ���� �� 4� ��� ���� �� �� ���� ������ #�� �������� )����� �+� ��;��� � � � #�� ��� ��$���� ����#� ��� �� ������ ������� ��������� ���� �� 8� ��� ���� ����������� #�� �������� ����� ��� +� ���� ������� -� � +� ���� �������� 3��� ������ ������� ��� ������������������� #��� ������� � ���� ������� ��� A��� ��� ��� ��������� �� ������� ��� ���� ������� � �� "�� ����������� ������� -� � �������������� ������� '� �������� �� ���� ������ 3�� ��� ������ ������ ��� ��� ��� ���� ���� �� �� �������� ������� :��� ������ ��� ���������� � ����� ��� ������ ������ ��� �������� �������� � �� �����"����� � �� ������ ����������� �#��� ���� + ��� ���� � �� ���� ������ '��� �� �� �������������� ������5A2 -� � �?1 -� � ��+
� ���9 C������� � A������ ����������� 5������� ��� ��� ������� �� ������������� ��� +8�+=+844
+8�* - '��� �� ���
� ���9 C������� � A������ ����������� 5������� ��� ��� ������� �� ������������� ��� +8�+=+844
)�*+ ������� ��������� ������� �� ������ ������ ����������� +8�0
CD81 in NAcc – LOCOMOTOR ACTIVITY
CD81 in NAcc – STEREOTYPES
Group 1
0
4000
8000
12000
16000
20000
24000
28000
0 15 30 45 60 75 90Time (min)
Dis
tan
ce T
rave
lled
(m
m/m
in)
Group 1Group 2
0
28000
0 15 30 45 60 75 90
Time (min)
Group 2
0
40008000
1200016000
20000
2400028000
0 15 30 45 60 75 90
Time (min)
Dis
tan
ce T
rave
lled
(m
m/m
in)
Group 1, with DOXYGroup 2, NO DOXY
**
****
+ DOXY - DOXY
SE
SS
IO
N A
0
4000
8000
12000
16000
20000
24000
28000
0 15 30 45 60 75 90
Time (min)
Dis
tanc
e T
rave
lled
(mm
/min
)
Group 1
0
28000
0 15 30 45 60 75 90
Time (min)
Group 2
0
4000
8000
12000
16000
20000
24000
28000
0 15 30 45 60 75 90
Time (min)
Dis
tanc
e T
rave
lled
(mm
/min
)
Group 1, NO DOXYGroup 2, with DOXY
**
****
- DOXY + DOXY
SE
SS
IO
N B
** p<0.05
** p<0.05
0
800
1600
2400
3200
4000
0 15 30 45 60 75 90
Time (min)
Ste
reot
ypic
cou
nts
Group 1
0
800
1600
2400
3200
4000
0 15 30 45 60 75 90
Time (min)
Ster
eoty
pic
coun
ts
Group 1, NO DOXYGroup 2, with DOXY
**
**
**
0
4000
0 15 30 45 60 75 90
Time (min)
Group 2
0
800
1600
2400
3200
4000
0 15 30 45 60 75 90
Time (min)
Str
eoty
pic
cou
nts
Group 1
0
4000
0 15 30 45 60 75 90
Time (min)
Group 2
0
800
1600
2400
3200
4000
0 15 30 45 60 75 90
Time (min)
Str
eoty
pic
co
un
ts
Group 1, with DOXYGroup 2, NO DOXY
**
****
+ DOXY - DOXY
- DOXY + DOXY
SE
SS
IO
N B
SE
SS
IO
N A
** p<0.05
** p<0.05
���� ? )�*+ ��������� �� �� �-��> ���� ������ ��� �������� ������� 5��� ������� �� �� C�� 9� � ������� ���� ��� ������ �� �� �-��� ������� �������� ��$����� � ��������� ������ �+ 9� ������ �+ 8� ������ �8 *� ��������� ��� ����� ��� �� ���� ����� -��#�� ��� ��� ��� 4� ����#��� ������ #�� ��$���� �� ������
� ���9 C������� � A������ ����������� 5������� ��� ��� ������� �� ������������� ��� +8�+=+844
+84� - '��� �� ���
����� ����� �� ������� �� ��������� ����� ������� ��� �������
��������� �� )�*+ ��� ���� �� ��������� ������� ����
����� #�� ������� ������ �������
<��� �� )�*+ #�� ��������� �� �� �-��� �� ���������
������� #��� ������ ���������� ������� ����� ��$���� �� ��
/&-� ��� #��� �����"����� ������ ��?=4�D1 C�� 8-� &�� ����
������ ������� #��� ��� ��������� ����� ������� �� ��#� ���
�� �������� ����� ������ �� �� ��������� ��� �C�� +� ���
������� ������ �'���.�/���� �� �� � ���+�� ������ ���� � ����
�������� �������� �+�� ��;�� ��� �9 �� ������� +� ��;��� ��
��������� �������� ��������� ��������� ������ ��������
��������� � )�*+ �� �� �-�� ���� ������ ,#����� �� #
��������� ��� �������� ���# ������ �������� ��� ��� ��
����� � ��������� ������ ������� � �� ��������� �� ���� ������
��� ������������ ����������� � )�*+ ����� ��� ��������
F����� ��������� �� �� ��������� ������ �� C��� 9 ��� ? ���������
�� ������ � ���� + ��� � ��� � ����� ������ &�� �������
�� ���� ��� ���� ����� ��� ���� ���� �� � ����� ������ #���
�������� ��� �� ������ ������ �� ���� ���� #��� ����������
������� -� ��#� �� ������� ������ �#��� # ����� �� �
������ ������ ��� ���������� ���� �����"��� ��� ���� �������� ��
<���� � ������ ������ ��� �� ��� ������ ����� �#����� #� ������
� �������� ���������� ��� ��� #��� ��� ��� ����� ���� �������
������ #�� ������� �� #��� ������ ����� �� ���� �������
���� 8 �-� )������� � ���� ������ � ������� ���������� )�*+ �� �� �-�� � �� �� /&- !���� � ����� �� ���������� �#��� �� ������� �������� �������� ��$���� �� �� /&- ��� ������� ��$���� �� �� �-�� #�� ��������� &�� -������� �-� � �?� � �� 4? ��� ��� �� 9� ��� ��� ������ �����"��� ��� ��"���� "����� �� ��������� ������� #��� ������ ��������� ��?D ������� #��� �� )�*+ ���� #�� ��������� �� �� �-�� ������� ����� ��$���� �� �� /&- �'� ��������� � ������.��� �) ��� �� 3��� ������ � ������� ���������� )�*+ �)� � 7CF ��� �� �� �-�� 5��� ������� �� �� C��� 9 ��� ?� �������� ���� ��� ������ �� �� �-�� ����� �������� �� �� C�� ?� ��� ��$���� ��� #�� ����)�*+=8,�� �)� � ��� #�� ����7CF ���� ����������� -��������������� ��������� �)� ������� ������� ������ ������� ��������� �� ����� ���� ���� 7CF #�� � #��� ���������� ���� � ������� ������ ��������������� �� �� � ����� � ���������� �)� -��#�� ��� ��� ��� 4� ���� #��� ������ #�� ��$���� �� �� ������
� ���9 C������� � A������ ����������� 5������� ��� ��� ������� �� ������������� ��� +8�+=+844
)�*+ ������� ��������� ������� �� ������ ������ ����������� +84+
�C�� 8'� &���� ��� )�*+ �� ��������� �� �#���������� �� ����
����� �������� �� ���� ������ ������ ��� ������ ��$���
�� ������� �� ���� �������� ������ ���� � �� +�=+� ���� � �
����� ������ ��� ������� ��� � ������� �� �������� � ������.���
������ � ������ ������ ��� ��� -� ��#� �� C�� 8) ��� �� ��������
��������� ������� ��� ��������� ���� ������ �� �������� �
�� ������������ � )�*+� ��� ��������� � 7CF ������� � ������
������� ���������� ��� �������
��������
���� ������� �� � �������� �������� �������� �� ������� ��
��������� � � �� �� � ����� �� ������� �� �� �� ��� � ��
�������� ���� #��� ���� ������� ��� ���� ���� ��� ���� �� ����
��� # ��� ��� ���� �� ������� -��� ���� ������ �� �������
������ �����"�� )�*+ �� �� ���� ���� �������� ������ ������� ��
�� /&- ��� �-�� ���� ���� ����������� ����� �������� �����
����� )�*+ �������� ��� � 4�9���� �������� ��� ��������� ���
��� ������� ��������� � ��� �� ���"���� �� ���������
������� �2����� �� �� � ����� )������ � �� ��� ���� �������
�� ��� �������� �������� � ����������� ��� ���� �� ���� ����
��"����� & ���������.� ������ �� ������ � )�*+� #� ����
�������� ���� � ���� ����� ���� � �� ��� � �� ������ ��
��������� ������ ��� ���� �� ��� � ���� ������� �� ��������� �
�������� %�� ��� ��# �� ��� ������� �� ��������� ����� �� � �
� ����� �� ��������� ��������� �������� ������ �� ���� ��� �
���������� ���� ������� �������� �������� ������� � ���� �������
��� �� �� ���� ����� #���� ��� ��� � ������� #�� ����������
&��� ������� � �#����� ����� � #���� ������ ��� ��� �����
������ ��������� �� ���� ( �� ��#��� �� ���� � ��������� �#
���� �������� �� ���� ���������� �� �� ���� � 4=9���� �������� �� ��
/&- � �� �� �-��� �� ������ � ����������� ��� ��� � ����"��
#�� ��� ������� �� ��������� ����� �� �� ������ �� ���� ������
����� � ��������� ��������� ������� �� �������� �������� &���
����� �������� � ��� �� � �������� ��������� �� ������
���� ��������� ����� �&��� �����> � �� �� ���� ���� ���������
������� ���� ��� ��� � ������� ������ �#�� ���� ������1 �
�� ��� ���� ����� ������� ���� ������� ���#� ����� �
��������� �������� � ��� #��� ��� #���� ��������� �� �������
-����� �� ��� ���� #� ���� �������� � ��������� ��� ��� �����
� K ���� �#��� � ��� �� �������� ��� ��� ����� ��� �
�������� �� ������� ��9 � ���� C�� �)� &�� ��$� �������� �
��� ����� ���� �� �� ��� �� �� ���� ���� ������ ��� � ���� �� ��
#� ���� '��������� �������� �������� #�� ���� ������.����
��� � ���������� � � ������ ������ ����� �������� ������� �� �
����� �������� ��� �������� ��������� ��� � ���� � �� ����
������ &��� ������.�� ��� ��� ������������ �� ��������� � ��
���� ���� �������� ���� ��� �������� �����"����� � �� ��� ����
����� ���� &����� ��� ��� ������� �� ��� �� � ������� ������
�� ���������� �����"��� ��� �������� &��� ������� ��� ���#� ��
����$���� #�� 7CF �� ���������� ��������� ��"�������� ���
��������� ���������� ��� ������������� ����� �� ���� !����������
� �� ����� �� ��� ������ �9 ��� ���������� ��� ����� ��������
�������� ���� ��������� ��� ���� �������� #�� �������
������� � ��� ��� ��������
2�������� ��� ��� ��� ���� ��"�� �� ������� ����� ��
)�*+ �� ������� ���� ���� ���� � ������� )�*+ �� �������� #��
)�0 �2������ �� �� � +00K1 5��� �� �� � ���+1 &����� �� �� � ���4��
#���� �� ��� ����������� �� �� ��������� �������� ��� ��� ���
�������� �������� #�� ��� ������� ���� ���������� ���
�������� '���� � ���� "������� �������� �� #��� ��������
����� �� ������� �� ��������� ����� ��� ��������� ������ #���
������� ����� ������ ������ C�� �� ������� ���������
������.��� ��� � ������ ������ ��� )�*+� � �� ����
��������� ��� ���� �� ��������� ������� �������� #��
���� ������� ��� ������ �������� �� ��������� � � ��
������� � ��������� ������.��� 5�����.��� ��� � �������
�� # ������ ������ ����� ������� ��� ���������� #���� ���
� �������� ��� ���������� ������ �L������ 6 5�#��� +00+1
F����� 6 L������� +00K� %��� �������� ���� ��� ������ �� �� ��
��������� � � F(4�������� #���� �� �������� ��� �� �� ���������� �
� �� �������� � ��������� ������.��� �(.. �� �� � ����� %��
�������� ���� � ������������ � )�*+� ��� ��� �� ���"����
����� ��� �� ��������� ������ �� ������.���� #���� #���
������� �� �#���������� ��# ���� ������ C��������� ��
��������� ������� ������ ���� ���� ������ � )�*+� ���� ������ ���
��� ����� ��� �� ���� ��������� ����� �� ������� ������� �9 �
���� ������ � ����������� ��� �������� ��� ��������� �������
C����� ������� ��������� ���������������� ���������� #��� �
��������� ������ �������� �� ��� � )�*+ �� �� ��������� �
������.��� ��� �������� #����� ������ ��������� �� )�*+ ���
���������� � ��������� �� �������������� ����� ��� ������
�����
:���� ��� � )�*+ ��� �� �������� #�� ������� #����
�����"� ���� ���#��� ��� ���� �� ������� �� ������ )�*+
��� )�0 ������� #�� CF:F� �� ����������� ��� ������ �������
�� ����� �5��� �� �� � ���+�� #���� ��� � � �������� �� ����
� �� ����������� ������� ���� ���� ������ 3��� �����������
�� ������ ���#��� ������ ������������ ��� ��� �����������
�� ������� ��� � ��������� )�*+ ��� �������� ������
������� �� �� ������ ����� �&������ �� �� � +00K1 2�������
���4� ��� ������� ������ �� �� ���� ���� ��� ������� ���������
������� �� ������ ������� ��� ������� � )�*+ �� �� /&- ��� ��
�-�� )�*+ �� ������ �� ���������� ������� ���#�� �'���.�
/���� �� �� � ���+� #���� �� ������� �� �� ���� ��� � �������
������� ��� �� ������ �������� �2������� �� �� � +0*81 �����I�
�� �� � +0*K� ��� ���� ��� � ����������� ������� �� �� ������
���������� �C���� �� �� � +0*K� )�*+ �� ��� �������� #��
��������� ������� ��� �� � ���� � �� ��������� ������
2)9: �� ������ ������� �3���� �� �� � ���4� &�� �������� � ������
��������� ������� ��� ����� �������� � ������� ������� �
����������� ��� ��������� ������ ������� ������ �3���� �� �� �
���4� )�*+ ������� � ��� � � ���������� ������� ��������
��������� ��� ������������ ������ �� ��� ��������� �� �����
��������� ������ ���������� )�*+ �� ������� �� ��� ���� #��
������ ������ � �������������� ���������� ��� �����
��������� � ���� ���������� ����� &��� ������������ �� ���
���� �� ��� ������ #�� ��������� ����������9������� �2)9:�
������ ��� ���������� �� ���������� ���#��� )����� ����
��������� � 2)9: ��� )�*+ ������� ��� �� �������� ���� ��
���� ���� �������� #������ ���������� � �� ���� ������
������� ���� �� ����� ��� ������ A������ ��������� � )�*+
�� ���������� ������ � ��� ����# ���� ��� ������� ��
��������� ���� �#��� �������� �� �� ��� ������� � ���
��#��� ��"������ �������� :����� ������� �� �� ������ ��
����������� ���#�� ������ � ��� ������ ��� ��� ���� ��
�� ������������ � �� �������� ���������� ������� �� ����
������� ��� ������ �������� C����� �� ���� ���������� �����
�������� ��������� ��� ��������� �� ���� ��������
(� ��� ����� ��������� ������� �������� �� �������� #�� ��
��������� � � �����"� ���� ����� )�*+� ��� ��� �� �� �����
� # ������> "�� �� ������������� �������� ������������ �
)�*+ �� �� ����� ����� ���������� �/&- � �-��� ��� ����� ��
��������� � )�*+ ��� �� ��������� ����� & ������ �� �����
� ���9 C������� � A������ ����������� 5������� ��� ��� ������� �� ������������� ��� +8�+=+844
+84� - '��� �� ���
������ ��� �� ��� �������� ��� ���� � ������ ������#� � ��
����� ������.� �� ����������� ��� ���# �� ����������
�#��� �� # ������
(� ��������� �� ���� ������ �� ������ ���� �� ���������
�� ������ � � ���� � ����� � �������� ������� � � ����
������� ������� �� ���������� ���#��� �� ���� �#��� �� ���� ����
��������� ��� �� �������� ������� � �� �������� ���������
������� &���� "������ ������� ��"�� �� ������� ������ � � ���
�� )�*+ �� ������������� �������� ,��� #� ��# �� ���������
������� �������� #�� ������� ������ ������� ��� ������� ���
��������� � )�*+ �� �� ������ �� ����������� ���#��
�6�������������
5������ � � 5#��� ������ C������ ���� 4+����?04?� ��� 4+��-%�+��8*8 �@ 3 � � ��� ,(, ���� �(��L :%+ �L?*K����4 �& L � &�� �������� ��� ���� ������� �� 7���� <����� �� ������� ������� � �� ������������ ���������� ��� 2�� ) �������F��� �� ��� ������� �����������������
�������������
)F�� ������ ������1 ,AL�04&� ����� �� ����� ������ �04& �����1 �-���������� ����� ���1 5��� �� ����� �����1 /&-� ������ ������� ����
>� ������
'���.�/����� 2 5 � '���.�/����� 5 � :������ 5 6 ������� @ 3 �+00*� 2���"���� � ������ ������ ��������� �� ��� � ����������� �������� 2�����.7��8���� �� ��������
'���.�/����� 2 5 � <������ � - @ � <������ 7 ) 6 ������� @ 3 ����+�)������������� ��������� � �� ��������� )�*+ ��� �� ������ ���������� ������� )��� ���� ���������� �� �������
)������ F : � F����� 2 � L���� A � L����� 2 @ 6 5���� S �+00*� )��������� ������������������� �������� �)-:&� ������ ������������� ���������� ������ ������ � �� �� ����� ��� �������.��� #�� ���������������������� �&�� ��� ��� ����
C��������� F 6 ,���� S 3 �+000� 2����� �� ������ ����������� �� ������)-:& �:�- ���������> ������ � ������� ������� ���� ��� ����� �
C����� 7 � <�� ) C � )���� 5 � ������� % � '������ � � '������ & �2�������� & 6 ,����� & �+0*K� 7������ ���� �� ����������� ������� ���� ������ ���������� � �� ��> ������������ �������������� �� �������� �� ����� ������� -���� ���� *���� ���� 9�*� � ���������
7������ A A @�� S���� 3 6 (�#��� 2 , �+008� -����� ��#�� ��������� ����� ���� � �� �������������� ��� ��� &-F-� �� ���������� �����������
,������ 2 A ����+� 5����"� ��������� �������� �� ��� 2����� ��������������
(�#��� 2 , 6 7������ A A @� �+004� &�� ���������� � � ����� ���� ������������� � �� ������� ���� �� �� ��� ��������� :����� ��� �����
(..� A � 2�����C����� : � L � 7 C � <����� C 6 5����� F F ������ �������������� ��� �������> F(4������� ��� ������ �������� ������.���������� ���������� �� � ��� �
L���������� @ A � )���� F ' � A ��#���� @ �+000� F�������� � ���- ��������� ����� ��� �� �������� ������ )��.��� �/&#���� ���� �����
L������� F < 6 5�#��� @ �+00+� ������� ���������� �� �� ������� ������������ � ����� ��� ������������� ������.��� � �� ������� 2����!��� 2���� !��� !���� ��� �� �
3����� ) : � 7������� < � '��.��� - 6 L������� : - ����4� F����� ������ )�5 ��������� ������ ������� *��� ��;� *���� ����� ��� ��� ���
3���� 5 � &��� 5 ) 6 2������� , & �+00*� )�*+ �&-F-�+�> � �������������� �� ������ ��������� ��� ���� ������� �� �� ������ ������*���� !��� ,##������ ��� �������
2������� , & ����4� ,���� )�*+ ������� �������� &�+ ��� &�� ������������ � ������������� ������� ���������� � &�� ����� ��� ������� ��������� )2 ,##������ � ����
2������� , & � &��� 5 ) 6 3���� 5 �+00K� &�� ��������� �����������>�������� ��������� M:����#N �*�2 ��� ��� �� �
2�������� & � ,����� & � :������ - � )����� - ) � %����� < , � /��������- 6 7������� 2 �+0*8� )�������� � ������������ �������������#�� ������������� ?���������������� 7-'- ��� ����������� �� ���� )�5� �� ���������� �� ������
2������ 3 � '���.�/����� 2 5 � )���� 5 � 3��� @ � :����� @ � T��� : �&������� A � 2�������� 7 ) � ������� @ 3 6 <������ 7 ) �+000�)������������� ����� ���������� ��� ������ �� )�*+���"���� ��������� ��������� *$����� ��� �����
2������ 3 � '���.�/����� 2 5 � ������� @ 3 6 <������ 7 ) ������ 2���� ������� �������� ������� ��� �������� ������ � ���� ������������2���� !��� -��������� �� �������
2������ 3 � '���.�/����� 2 5 � <������ � - @ � )���� 5 3 � :����� @ � T���: � &������� A � 2�������� 7 ) @ �3 � ������� @ 3 6 <������ 7 ) ����+�-����� ��������� � )�*+���"���� ���� ���� �������� ������ �������� )��� 2���� !���� ��� ����
�������� 3 � '����� ! � 7������ F � %��� � � 2�������� : � 7���� C , � /�����( 2 6 &��� � �+008� ,� ���� ���� �������� ��� �� �� ��������� ����������� ����� � � ��������� ����� ������� ��� �� ��
������� A ������ 7���� ��� �������� ������ 4������ ��� ��� ��������I� % � 2�������� & � ,����� & � '������ & 6 7������� 2 �+0*K�
A������� �� �� ���� ��� ����� � �� ������ ������� � ������� ���������� �� �� ������ ��������� ��������� :����� � ���� �� �
F������ : ) 6 L������� F < �+00K� - �������� ���� � �� ��������� � �������� ������.��� ��������������� �������������� 2���� !���2���� !��� !���� ��� �� � ��
5����� � � 5���� 5 @ 6 '�#�� F % �+008� - ��- ��������� ����� �������.��� ������ ��- ������� ����� #���� E������� �� � �� �����.��� 4���#� !���� �� �����
5���� ) 5 � L��������� & / 6 ,������ 2 A ����+� A<(�� �� � ��$� )�0��� )�*+ ������ ��� ��� �� � � ���� �� ����� �� ������ �� 2���� .�#����� ��������
5�������� ) � 6 7������ A A @� �+00*� A�������� � �� ���� � ���������������� ��� �� �&-F-� �� �� ��������� ����� �� �# � ������������ ������
&������ S � &���� ���� ( � 2����� L � L ������� 2 � 2���.���� & � C��������& � L������ , � S������ , � 5��� S � 7� , � S����� & � S������ 2 �L������� & � %����� & � ,������� 5 � L�#���� ( 6 2������ A ����4�&���������� )�0 ��� )�*+ ������ ������ �� ����� � ������������������ �� ��� 2����� ���� ������
&��� � ������ 3�������� �����> ������ � ������ �� �� � �������������� 4��� <.���� � �� ��
&������� A � � 7������.�:���� @ ) 6 7���� : 5 �+00K� (������� )�+0��������� ��� ����������� �������� ��� �� ������� ��� (( & ����������� ������ ��� ������� � '�+ ����� �� )�*+���"���� ����� -��������� *���� ���� 9�*� �� ���������
� ���9 C������� � A������ ����������� 5������� ��� ��� ������� �� ������������� ��� +8�+=+844
)�*+ ������� ��������� ������� �� ������ ������ ����������� +844