荷兰临床实践中的整合酶抑制剂

Kees BrinkmanOLVG- 阿姆斯特丹

荷兰

HIV临床论坛2018

披露的相关活动 公司

• 咨询委员会 • Gilead

• Janssen

• MSD

• Viiv

• 发言人 • 病毒学教育

• 作者 • 截至目前

披露

目录

• 荷兰的HIV治疗

• 整合酶抑制剂在荷兰的角色

• INSTI 的实际使用情况–未经治HIV患者的病例报告

–患有合并症的老年患者选择联合抗逆转录病毒治疗(cART)

–乙肝（HBV）保护？

荷兰（2015）人口： 1700万面积： 41.000 km2

首都：阿姆斯特丹 219 km2

人口规模 840.000

人均年收入 $ 46.400

荷兰2016: 19.000 艾滋病病人和感染者(PLWHA)

已知0.11%

预计0.13% ??

阿姆斯特丹2016:

已知0.68 %

预计0.73 %

荷兰的HIV抗逆转录病毒治疗

- 1996年引入了cART（快速许可）

- 基本医疗保险全额报销

• 门诊药房• HIV中心的首个处方

• 无医院/地区预算

- 26家HIV治疗中心- 50 %的医护由经过HIV培训的护士完成

- “强制” 监测- ATHENA队列，目前为 SHM

- 2016年后：质量评估治疗中心使用

男 女 共计

N % N % N %

共计 15.275 81 3.591 19 18.866 100

传播

男同性恋 11.616 76 - - 11.616 62

异性恋 2392 16 3117 87 5509 29

静脉吸毒 231 2 92 3 339 2

血液 144 1 95 3 241 1

其它 892 6 287 8 1157 6

荷兰的监测人群：2016

2016年报告

荷兰HIV医师协会

组织机构

指南

• 基于网络

– 基于美国卫生与人类服务部（DHHS） /欧洲艾滋病临床学会（EACS） /英国艾滋病协会（BHIVA）等

• 基于EBM

– 按照下列调整：– 可获得性

– 国家倾向

» 费用？

– 药理学

– 临床监测指南

• www.nvhb.nl

建议的优选方案＋替代方案

指南

EACS (2017)1

DHHS (2017)2

IAS USA

(2016)3

BHIVA (2016)4

WHO (2016)5

TAF/FTC

TDF/FTC

ABC/3TC*

TAF/FTC

TDF/FTC

ABC/3TC*

TAF/FTC

ABC/3TC*

TAF/FTC

TDF/FTC

TDF/XTC

NRTI骨干非核苷类逆转录酶

抑制剂整合酶链转移抑制

剂蛋白酶抑制剂

RPV*

−

−

RPV*

EFV

DTG

RAL

EVG

DTG

RAL

EVG/c

DTG

RAL

EVG/c

DTG

RAL

EVG/c

−

DRV/c

or /r

−

−

DRV/r

ATV/r

−

NRTI-降低

DRV/c或/r + RAL

LPV/r + XTC

DRV/c或/r + RAL

DRV/c或/r + RAL

DRV/c或/r + DTG

DRV/c或/r + XTC

DRV/c或/r + RAL

−

−

−

−

ABC/3TC*

AZT/XTC

EFV

EFV

RPV*

EFV

RPV

EFV

EFV 400

NVP

−

−

−

−

DTG

ATV/c

or /r

ATV/c

or /r

DRV/c

or /r

DRV /c

or /r

−

−

一线ART

*只有当病毒载量＜100,000拷贝/mL，才建议使用。

3TC，拉米夫定；ABC，阿巴卡韦；ATV，阿扎那韦；AZT，齐多夫定；BHIVA，英国HIV协会； c，可比司他；DHHS，美国卫生及公共服务部；DRV，达如那韦；DTG，德罗格韦；EACS，欧洲AIDS临床协会； EFV，依法韦仑；EVG，埃替格韦；FTC，恩曲他滨；IAS USA，国际抗病毒协会-；LPV，洛匹那韦；NNRTI，非核苷类逆转录酶抑制剂；

NRTI，核苷类逆转录酶抑制剂；NVP，奈韦拉平；PI，蛋白酶抑制剂；r，利托那韦；RAL，雷特格韦；RPV，利匹韦林；TAF，替诺福韦艾拉酚胺；TDF，富马酸替诺福韦二吡呋酯；WHO，世界卫生组织；XTC、FTC或3TC。1. EACS指南9.0版。参见：http://www.eacsociety.org/guidelines/eacs-guidelines/eacs-guidelines.html. 2018年1月；2. DHHS成人和青年人HIV-1感染者使用抗逆转录病毒药物指南 。参见：https://aidsinfo.nih.gov/guidelines/html/1/adult-and-adolescent-arv/0. 2018年1月 ；3. Günthard HF, et al. JAMA 2016;316:191–210; 4. BHIVA指南。参见：http://www.bhiva.org/documents/Guidelines/Treatment/2016/treatment-guidelines-2016-interim-update.pdf. 2018年1月；5. WHO. 使用抗逆转录病毒药物防治HIV感染的综合指南。参见：http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/208825/1/9789241549684_eng.pdf?ua=1. 2018年1月。

欧洲艾滋病临床学会

美国卫生与人类服务部

国际艾滋病协会

英国艾滋病协会

世卫组织

单片剂方案（STR）

药物 ATRIPLA1 EVIPLERA2 STRIBILD3 TRIUMEQ4 GENVOYA5 ODEFSEY6 SYMTUZA7 BIKTARVY8 JULUCA9

成分Generic FDC

TDF/XTC/EFVTDF/FTC/RPV TDF/FTC/EVG/c ABC/3TC/DTG TAF/FTC/EVG/c TAF/FTC/RPV TAF/FTC/DRV/c TAF/BIC/FTC DTG/RPV

考虑因素Premorbid

PsychiatricVL <100,000

Drug–drug

interactions

HLAB*5701

co-infection

Drug–drug

interactionsVL <100,000

Drug–drug

interactionsLong-term data Gastric pH

三联TRIPLE 2DR

1. Atripla SmPC. Available from: https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/20505. Updated May 2017. Accessed October 2017;

2. Eviplera SmPC. Available from: https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/25518. Updated June 2017. Accessed October 2017;

3. Stribild SmPC. Available from: https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/27810. Updated June 2017. Accessed October 2017;

4. Triumeq SmPC. Available from: https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/29178. Updated January 2017. Accessed October 2017;

5. Genvoya SmPC. Available from: https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/31225. Updated September 2017. Accessed October 2017;

6. Odefsey SmPC. Available from: https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/32117. Updated September 2017. Accessed October 2017;

7. Symtuza SmPC. Available from: http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/34148. Updated September 2017. Accessed October 2017;

8. Biktarvy PI. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210251s000lbl.pdf. Accessed February 2018;

9. Juluca SmPC. Available from: https://www.viivhealthcare.com/our-medicines/juluca.aspx. Updated November 2017. Accessed December 2017.

Filed for licensing: TDF/3TC/DOR (1439A)

Licensed once-daily fixed-dose combinations. Pill sizes are not to scale.

ABC/3TC/DTG

阿巴卡韦/拉米夫定/德鲁拉韦

TAF/FTC/EVGc二代替诺福韦/恩曲他滨/埃替拉维c

TDF/FTC/EVG/c

替诺福韦/恩曲他滨/埃替拉维c

TDF/FTC/DTG

代替诺福韦/恩曲他滨/德鲁拉韦

2011-2016年间一线cART方案的变化

TDF/FTC/EFZ

替诺福韦/恩曲他滨/依非韦伦

TDF/FTC/RAL

替诺福韦/恩曲他滨/拉替拉韦

2015年荷兰的cART使用情况

NNRTI非核苷逆转录酶抑制剂

INSTI整合酶链转移抑制剂

PI蛋白酶抑制剂

同一天

7-13天内

14-20天内

21-31天内

1周内

每个接受cART治疗的患者入组后： 随时间更块开始长期cART

2016:75 %在1个月内

2012 2013 2014

荷兰开始cART治疗26家中心非常统一

患者在治疗后6个月内开始接受cART的比例，按照年份和治疗中心规模排列

＞600名患者的治疗

300-600名患者的治疗

＜300名患者的治疗

2016年报告

荷兰cART治疗后的病毒抑制率所有26家中心均非常高

所有HIV治疗中心在开始抗逆转录病毒（cART）联合治疗6个月（最短3个月，最长9个月）后血浆HIV RNA水平＜400拷贝/ml的未治患者百分比。

2016年报告

2012 2013 2014 2015

2016年荷兰的治疗延续: 89%-92%-95%总抑制率77 %

90-90-90，2020年

2,600例未诊断（95 % CI 2,100-3,200）

89%84%

81%77%

100%

89% 92% 95%

荷兰的男同性恋：90%-94%-96% (抑制率=88 %)

荷兰: 新发感染下降

使用ECDC模型工具估计每年新发HIV感染的例数

450 (95% CI 200-750)

in 2015

预防母婴传播（PMTCT）: 2016年，荷兰没有垂直传播

阿姆斯特丹:

94% 94%90%

总人群

Prins ea - IAS2017

HIV治疗延续 94%-90%-94%2015年

包括校正2014年（＋3 %）和2015年（＋11 %）的报告延迟

• 70 (95% CI, 30 − 180)

2015年的新发HIV感染

• 从感染到诊断的平均时间：2.9 (2.3 − 3.7)年。

阿姆斯特丹：新发HIV感染下降

主要 95% CI

mr P, 1960

• I型糖尿病（1986年）• 胰岛素泵/传感器；HbA1c 7 %；血糖2-20 mmol/L

• 微量白蛋白尿与视网膜病变

• 肌酸酐105 umol/L (eGFR 55 ml/min)

• 总胆固醇5,2 mmol/L，HDL 1,2 mmol/L

– 药物：奥美拉唑，辛伐他汀，赖诺普利10，胰岛素

– RR 148/86；BMI 24 kg/m2 ；抽烟者

• 2014(8月) HIV-1阳性 (男同性恋) (2012阴性)

• 常见性传播疾病

– CD4 240/mm3, HIV病毒载量 88.000，无RAM

– HLA-B57阴性

– 血清学：aHBs, aHBc, aHCV阴性

年龄

心血管病风险？

肾功能

合并症

乙肝病毒风险？

治疗的人年龄逐渐提高

2016年:HIV+的中位年龄: 49岁

50+岁：46% 60+岁：16%

2016年接受治疗的成年人群。各条线上的数字代表属于该年龄段的患者人数。

.

合并症与多重病症患病率随年龄逐渐提高

mr P, 1960

• I型糖尿病（1986年）• 胰岛素泵/传感器；HbA1c 7 %；血糖2-20 mmol/L

• 微量白蛋白尿与视网膜病变

• 肌酸酐105 umol/L (eGFR 55 ml/min)

• 总胆固醇5,2 mmol/L，HDL 1,2 mmol/L

– 药物：奥美拉唑，辛伐他汀，赖诺普利10，胰岛素

– RR 148/86；BMI 24 kg/m2 ；抽烟者

• 2014(8月) HIV-1阳性 (男同性恋) (2012阴性)

• 常见性传播疾病

– CD4 240/mm3, HIV病毒载量 88.000，无RAM

– HLA-B57阴性

– 血清学：aHBs, aHBc, aHCV阴性

心血管病风险？

10年风险： 41,7 %

戒烟：10年风险：27,7 %

戒烟&更好的脂质：10年风险：14,1 %

患有合并症或接受多药疗法的患者选择的ART成分

Slide credit: clinicaloptions.com

成分 对于下列患者可能为次优： 主要药药相互作用

NRTI骨干

ABC/3TCCKD 如果CrCl < 50 mL/min，不得使用

CVD CVD风险可能提高

FTC/TAF CKD 如果CrCl < 30 mL/min，不得使用 利福霉素

FTC/TDFCKD 如果CrCl < 50 mL/min，不得使用

骨质疏松 接受TAF和ABC治疗后骨密度下降变小

其它药物

强化PIs 高脂血症 具有降血脂作用的其它药物 他汀类药物，类固醇

DTG 抗酸剂†，二甲双胍

EVG/COBI 高脂血症 具有降血脂作用的其它药物 他汀类药物，类固醇，抗酸剂

RAL 抗酸剂†

RPV PPIs

注释中的参考文献。

*考虑www.hiv-druginteractions.org 帮助确定所有方案可能的药物相互作用。†多价阳离子型抗酸剂。

mr P, 1960

• 开始使用ABC/3TC/DTG (triumeq®)

– 合并药物：辛伐他汀，赖诺普利，胰岛素

基线 4周 12周

HIV载量 88.000 bld bld

CD4细胞计数 240 320

肌酸酐 105 115 113

• HBV疫苗接种：失败

• 一开始疗效很好，但有

– 睡眠障碍与焦虑

Unexpectedly High Rate of Intolerance for Dolutegravir in Real Life Setting

• Guido van den Berk, Josephine Oryszczyn, Willem Blok, Narda van der Meche, Rosa Regez, Daoud Ait Moha, Kees Brinkman

• dept internal medicin OLVG, Amsterdam, The Netherlands – k.brinkman@olvg.nl

abstract

948

background

methods

conclusion

results

- Integrase inhibitors (INSTI)are now preferred antiretrovirals in first line cART.

- Dolutegravir (DTG) is possibly considered as one of the most efficacious, convenient and tolerated INSTI, with hardly any chance for drug-drug interactions.

- Since we encountered many patients who stopped DTG because of intolerance, we analyzed the experience with DGV in our whole patient population since licensing in the Netherlands (aug 2014)

- OLVG cohort: ±3000 patients, (97,4% on cART)

- retrospective analysis of all patients who started DTG, either as initial therapy or after switching from other antiretrovirals for any reason.

- Baseline characteristics at the moment of DTG start were recorded.

- We calculated the proportion of patients who stopped DTG, analyzed the reason for interruption and evaluated potential risk factors.

- Chi-squared test and Z-score to check for significant differences between groups and proportions.

In a real life setting a substantial proportion of patients unexpectedly interrupted DTG treatment for reasons of intolerance, in particular sleeping, gastrointestinal and psychiatric problems.

This was much higher than reported in clinical trials.

DTG treatment was stopped in 62/387 (16,0%) patients. There were no virological failures. Main reason for DGV interruption was intolerance in 56/62 (90,3%) patients: 19/56 (31,3%) sleeping problems, 18/56 (29,5%) gastrointestinal problems, 12/56 (19,7%) psychiatric problems, 8/56(12,9%) headache, 9/56 (14,6%) fatigue and 6/55 (10,9%). Some patients reported more than one toxicity.

Psychiatric reason to stop (n=12) varied from anxiety, depression and agitation to psychosis (n=2)

results

total (N=387) naives(N=65) non-naives (N=322)

median age (IQR) 48 46 (22) 48 (13) ns

female 44 11,4% 8 12,3% 36 11,2% ns

dutch origin 136 35,1% 28 43,1% 108 33,5% ns

median CD4/mm3 (IQR) 650 530 (395) 655 (345) ns

median DTG days (IQR) 220 196 (147) 221 (148) ns

DTG separate.. 156 15 141

DTG in STR.. 231 50 181

DTG stopped 62 16,0% 13 20,0% 49 15,2% ns

median DTG days (IQR) 78 81 (71) 75 (99) ns

female 5 11,4% 3 37,5% 2 5,6% p=0.01

DTG separate 24 15,4% 1 6,7% 23 16,3% ns

DTG in STR 38 16,6% 12 24,0% 26 14,4% ns

reason for interruption

other than toxicity* 6 9,7% 1 7,7% 5 10,2%

toxicity 56 90,3% 12 92,3% 44 89,8% ns

sleeping.. 19 31,3% 5 38,5% 14 28,6% ns

gastro-intestinal.. 18 29,5% 4 30,8% 14 28,6% ns

neuro-psychiatric.. 12 19,7% 3 23,1% 9 18,4% ns

paresthesia.. 6 9,7% 0 0,0% 6 12,2% ns

headache.. 8 12,9% 0 0,0% 8 16,3% ns

fatigue.. 9 14,6% 1 7,7% 8 16,3% ns

allergy.. 1 1,7% 1 7,7% 0 0,0% ns

other.. 5 8,2% 1 7,7% 4 8,2% ns*LTFU, HBV protection, insurance, induction, patient request, interaction

类似经验LUMC联合分析

AIDS 2016; 30: 2831 -

类似经验LUMC联合分析

DGV无ABC

DGV有ABC

AIDS 2016; 30: 2831 -

更换一线治疗药物（第3种药物）任何原因vs毒性

2016年报告

总体：良好耐受性.....

整合酶抑制剂（INSTI）比较

雷特格韦 埃替格韦 度鲁特韦

给药 400每天两次 150每天一次(+增强剂)

50每天一次(50每天两次INSTI-

R)

STR? 否 是（仅） 是

T1/2 ≈ 9小时 ≈ 13小时 (b) ≈ 14小时

代谢 UGT1A1 CYP3A（主要）UGT1A/3（次要）

UGT1A1（主要）CYP3A（次要）

消除 肾（≈ 9 %） 肾（≈7 %） 肾（≈<1 %）

相互作用 轻微 严重 轻微

副作用 轻微 很少消化道

很少中枢神经系统，消化道

阿巴卡韦: 心肌梗死的风险比升高 ??

CROI 2018: NA-ACCORD

mr P, 1960

• 换为替诺福韦艾拉酚胺/恩曲他滨/拉替拉韦（1200）TAF/FTC/RAL(1200)

– 一周内：失眠消失

• 怎样进行HBV防护??

HIV患者感染HBV的比例？CROI 2014

所有患者所有：N=2942

男同性恋: N = 2280

HBV易感所有：N = 871 (29,6%)男同性恋：N = 590

HBV感染者N = 1498 (50,9%)

HBV疫苗接种N = 389 (13,2%)

未检查N =184 (6,3%)

HBV疫苗接种所有：N = 171 (23,2%)男同性恋：N = 136

无数据N = 135

男同性恋：N=72

第一份样品

第二份样品

HBV易感所有：N = 530 (72,0%)男同性恋：N = 349

HBV感染者所有：N = 35 (4,8%)男同性恋：N = 33

Heuft et al; AIDS. 2014 Apr 24;28(7):999-

无HBV生存率（男同性恋）TDF的保护作用 = “HBV - PrEP”

--- 无治疗--- HBV活性药物治疗，无TDF--- HBV活性药物治疗，有TDF

对数秩检验p< 0,001

对数秩检验

p = 0,004

p < 0,001

0 6000

Heuft et al; AIDS. 2014 Apr 24;28(7):999-

• INSTI: 病毒载量快速下降– 妊娠晚期

– 术前（降低传播风险）

• 荷兰2018年末：bictegravir

– 与STR (B/F/TAF)相同

– 特性≈德鲁拉韦

临床实践中的INSTI

其它评论

• 荷兰人快速吸收

• 高效，良好耐受性

–发生了副作用

• 大多数INSTI：很少有相互作用–埃替拉维除外

• 价格.......（还没有仿制药）

临床实践中的INSTI

结论

k.brinkman@olvg.nl

致谢：Peter Reiss, Ard v Sighem, Cloë Orkins