جامعة الشام الخاصة

1مقرر علم األدوية

)القسم النظري( رنا ماخوس. د

2022 -2021

الفهرس

1ألدوية امدخل الى علم : المحاضرة األولى

2مدخل الى علم األدوية : المحاضرة الثانية

الحرائك الدوائية: المحاضرة الثالثة

نظيرة الوديةالجملة العصبية : المحاضرة الرابعة

األدوية الكولنرجية: المحاضرة الخامسة

الجملة العصبية الودية: المحاضرة السادسة

األدوية األدرينرجية: المحاضرة السابعة

حاالت القلق والمنومات: المحاضرة الثامنة

معالجة داء باركنسون: المحاضرة التاسعة

الذهان: المحاضرة العاشرة

األدوية المستعملة في معالجة االكتئاب :المحاضرة الحادية عشر

األدوية المستعملة في معالجة الصرع: المحاضرة الثانية عشر

رنا ماخوس. د األولى رة المحاض

.هو دراسة التفاعالت المتبادلة بين األدوية واألجهزة العضوية الحية: pharmacologyعلم األدوية

ديناميكا الدوائية التدعى التأثيرات التي تحدثها األدوية في الجسم بـالتأثيرات الفارماكوديناميكية أو

، أما تأثيرات الجسم على الدواء فتدعى بـالحركيات Pharmacodynamics) دراسة آلية تأثير األدوية(

. Pharmacokineticsالدوائية ) الحرائك(

:التأثيرات الفارماكوديناميكية

Pharmacodynamics describes the actions of a drug on the body, and most

drugs exert their effects, both beneficial and harmful, by interacting with

receptors

تبدي معظم األدوية تأثيراتها من خالل تداخلها مع ما يسمى المستقبالت، كما يمكن لألدوية أن تبدي

تأثيراتها من خالل تداخلها مع بعض اإلنزيمات، أو مع األحماض النووية أو بعض البروتينات، أو مع

االنزيمات والمكونات البعض يدرج هذه..... ( بعض النواقل والقنوات الفولتاجية ومكونات خلوية أخرى

)الخلوية تحت اسم مستقبالت

أو إحداث تأثيرات فيزيائية)أساس-تفاعل حمض( ومنها قد تبدي تأثيراتها من خالل تفاعالت كيماوية

).ادمصاص، سحب الماء حسب الضغط الحلولي(

:طبيعة األدوية

...مواد دسمة، أو سكرياتقد تكون األدوية أيونات، بروتينات أو ببتيدات صغيرة،

.يمكن الحصول على بعضها من النباتات أو الحيوانات، والعديد منها يتم تحضيرها صناعيا

دالتون وبعضها كبير جدا ) 7(تختلف األدوية في حجومها فبعضها تكون ذات حجم صغير مثل الليثيوم

.دالتون)لفأ 50( مثل األدوية الحالة للخثرات والعديد من البروتينات األخرى

))11((مدخل إلى علم األدويةمدخل إلى علم األدوية

IInnttrroodduuccttiioonn ttoo PPhhaarrmmaaccoollooggyy

.دالتون1000-100وبشكل عام يتراوح الوزن الجزيئي لمعظم ألدوية مابين

بالت التي تسمى وعادة تكون األدوية أصغر حجما من مستقبالتها فهي ترتبط مع مواقع محددة من المستق

، ويجب أن يكون هناك تطابق في الشكل مابين الدواء والموقع الذي سيرتبط بهمواقع المستقبالت

).مثل القفل والمفتاح( بالمستقبل

:مستقبالت األدوية

جزيئات نوعية تتداخل معها األدوية و تسبب احداث تبدالت خلوية معينة ويجب أن تكون انتقائية و هي

كي تسبب استجابة خاصة بربيطة معينة ، ومعظمها عبارة عن بروتينات وهذه تصنف الى مجموعات

:رئيسية هي

ligand-gated ion channelsوات الشاردية المتعلقة بالربيطة مستقبالت القن .1

G G-protein coupled receptorsالمستقبالت المرتبطة بالبروتين .2

منها من يملك فعالية ( enzyme- linked receptorsالمستقبالت المرتبطة باإلنزيمات .3

).أنزيمية بنيوية، أو أنها تسبب تفعيل أنزيمات مرتبطة بها

intracellular receptorsالمستقبالت داخل الخلوية .4

المستقبالت من األنماط الثالثة األولى كلها مستقبالت تعبر الغشاء السيتوبالسمي للخلية، أما النمط الرابع

)في السيتوبالسما أو نواة الخلية( فهي مستقبالت تتوضع داخل الخلية

Van derشاردية، فاندرفالس ( بأنواعها المختلفة يرتبط الدواء بالمستقبل من خالل تشكيل روابط

Waalsاال أنه يجب االشارة اال أن الروابط التساهمية .....) ،التساهميةcovalent bonds هي روابط

.قوية تسبب ارتباط غير عكوس للدواء مع المستقبل

القنوات الشاردية المتعلقة بالربيطة مستقبالت:

The activity of these channels is regulated by the binding of a ligand

to the channel, and they are responsible of the flow of ions across

cell membranes

وهذه المستقبالت ترتبط بشكل مباشر مع قنوات شاردية عابرة

مثال دواء أو ناقل ( لغشاء الخلية ويسبب ارتباط الربيطة بها

إما فتح أو إغالق هذه القنوات الشاردية وبالتالي ) عصبي

تبدالت في تدفق الشوارد عبرها، و بالنتيجة فهي تسبب تغيرات

، وتكون االستجابة هنا سريعة جدا )لة استقطاب أو فرط استقطاب مثال ازا( في الكمون الكهربائي للخلية

). ميلي ثانية(

تتواسط هذه المستقبالت عدة وظائف مثل النقل العصبي، التوصيل القلبي وتقلص العضالت و من أهم

.GABA(A) األمثلة عنها المستقبالت النيكوتينية ومستقبالت الغابا

لبروتين المستقبالت المرتبطة باG :

مناطق تمتد عبر الغشاء وتكون مرتبطة بالبروتين 7وهذه المستقبالت عبارة عن بيبتيدات مؤلفة من

جاءت تسميته من ارتباطه ( Gالمسمى اختصارا البروتين

وهذا البروتين يتوضع على سطح ) مع نيكلوتيد الغوانين

3وهويتألف من ) باتجاه الستوبالسما( الغشاء باتجاه الداخل

ألفا وبيتا وغاما، تحت الوحدة ألفا ترتبط مع : تحت وحدات

guanosin diphosphateثنائي فوسفات الغوانوزين

(GDP) ات الغوانوزين أو مع ثالثي فوسفGTP حسب

، وتحت الوحدات بيتا )ارتباطها بربيطة أو ال (حالة الخلية

.وغاما تساهم في توضع البروتين في الغشاء

عندما يرتبط الدواء بالجزء الخارجي من المستقبل يحل ال

GTP محل الGDP المرتبط بتحت الوحدة ألفا وبعدها

Gعن البروتين GTPتتفارق الوحدة ألفا المرتبطة بال

انزيم، بروتين أو قناة ( وتتفاعل مع مكونات خلوية أخرى

مما يقود لتشكل مركبات أخرى تسمى المرسال ) شاردية

الثانوي مثل تفعيل األدينيل سيكالز وتشكل األدينوزين

cyclic adenosineأحادي الفوسفات الحلقي

monophosphate (c AMP) اعتبارا من الATP ،

في تنظيم فعالية عدد من البروتينات cAMPاهم حيث يس

الذي بدوره يسبب تشكل اينوزيتول تري فوسفات Cالخلوية األخرى، أو تفعيل الفوسفو ليباز

inositoltriphosphate (IP3) ودي أسيل غليسيرول(DAG) diacylglycerol والتي تنظم

.تراكيز الكالسيوم الحر داخل الخلية

ة الناجمة عنها عدة ثوان أو دقائق، وهي من األنماط المتوافرة بنسبة عالية وتساهم وتسستغرق االستجاب

....في عمليات النقل العصبي أيضا و عملية البصر وغيرها

.مستقبالت النورابنفرين: مثال عنها

:عدة أنماط ولكن أهمها هي Gللبروتين

Gs : وهذا يفعل عادة األدنيل سيكالز ويقود لزيادة تراكيزcAMP داخل الخلية الذي ينظم فسفرة عدد من

من البروتينات

Gi : وهذا عادة يثبط األدنيل سيكالز وبالتالي يقلل تراكيزcAMP داخل الخلية، أو يمكن أن يسبب فتح

.قنوات البوتاسيوم في القلب ويسبب تباطؤ عدد ضربات القلب

Gq : وهذا يسبب تفعيل الفوسفوليبازc وبالتالي زيادة تراكيزIP3 و تراكيزDAG داخل الخلوية.

Gوهناك أنماط أخرى للبروتين .لن نتطرق لها حاليا

المستقبالت المرتبطة باإلنزيمات:

وتتراوح فترة االستجابة مابين دقائق

: حتى ساعات وهي تصنف إلى

المستقبالت ذات الفعالية -

اإلنزيمية البالزمية كمكون

رئيسي في بنيتها ووظيفتها،

ويسبب هنا ارتباط الربيطة مع

القسم خارج الخلوي اجتماع

مستقبلين مع بعض وتشكيل جزيء مثنوي وهذا يقود الى تفعيل اإلنزيمات التي تشكل جزء من

لربيطة معها تتفعل وأهمها تلك الحاوية على إنزيمات التيروزين كيناز، عندما ترتبط ا.بنيتها،

التيروزين كيناز الخاصة بها وتحدث فسفرة ذاتية لها كما أنها تفسفر ثماالت التيروزين على

.بروتينات معينة أخرى، وتنظم هذه المستقبالت عمليات النمو واالستقالب والتمايز الخلوي

، عامل epidermal growth factor(EGF)أمثلة عنها مستقبالت االنسولين، وعامل النمو البشروي

، الببتيد الطارح platelet-derived growth factor( PDGF)النمو المشتق من الصفيحات

atrial natriuretic للصوديوم األذيني

peptide (ANP) وغيرها.

يمكن أن يكون المكون األنزيمي أنزيمات (

أخرى مثل السيرين كيناز، والغوانين

).ANPسيكالز مثل مستقبل ال

والنمط الثاني من هذه المستقبالت يسمى -

مستقبالت السيتوكينات وهي أحيانا

تختلف عن السابقة بأن أنزيم التيروزين كيناز ال يكون جزء من بنيتها انما يرتبط مع المستقبل برابطة

). janus kinase )JAKويكون من عائلة الكيناز المسماة

ثنائي تسبب انزيمات التيروزين كيناز المرتبطة فسفرة ذاتية للمستقبل بعد ارتباط الربيطة بالمستقبل وتشكيل ال

Signal Transducer andوهذا يسبب فسفرة بروتينات أخرى تسمى محول اإلشارة ومفعل النسخ

Activator of Transcription: STAT وكذلك يتشكل جزيء مثنوي من هذا البروتين الذي يتفارق عن

.اة الخلية ليفعل المورثة النوعيةالمستقبل و يذهب إلى نو

المستقبالت داخل الخلوية:

The receptor is entirely intracellular, and, therefore, the ligand must diffuse into

the cell to interact with the receptor.

المستقبالت ويجب على الربيطة ويكون المستقبل هنا داخل الخلية وليس على سطحها بعكس األنماط السابقة من

أن تنتشر إلى داخل الخلية حتى ترتبط به، ويسبب ارتباطها مع

المستقبل عند بعضها مثل القشرانيات السكرية تفارق بعض

تساهم هذه حيث البروتينات التي تكون مرتبطة معها

وعند ارتباط الربيطة .البروتينات في بقائها بحالة مثبطة

عقد دواء مستقبل إلى النواة ويرتبط هناك بالمستقبل يهاجر م

، )تسمى عناصر االستجابة للربيطة( مع منطقة خاصة في الدنا

وينظم بذلك التعبير الجيني لعدد من الجينات ويتم تفعيل عدد

من عوامل االنتساخ ومايليه من اصطناع البروتينات التي تعبر

يادة أو نقصان قد تسبب ز( عنها الجينات التي تم التأثير عليها

مثال . وال تظهر تأثيراتها قبل نصف ساعة و تتراوح فترة االستجابة من ساعات حتى أيام) في التعبير الجيني

.الهرمونات الستيرويدية، هرمونات الدرق، فيتامين د: عنها

رنا ماخوس. د المحاضرة الثانية

)2(مدخل الى علم األدوية

بعض المصطلحات الفارماكوديناميكية الهامة

من المعلوم أن زيادة تراكيز الدواء في الجسم ستسبب زيادة تأثيراته، أي أن االستجابة للدواء تكون

تدريجية، لذلك عندما يتم قياس االستجابة لتراكيز متزايدة من دواء وعندما يتم تمثيل ذلك على شكل

مايسمى منحنى مخطط أحد محاوره تمثل االستجابة والمحور اآلخر هو تركيز الدواء نحصل على

graded dose-responseاستجابة التدريجي -جرعة

curve وعادة يتم تمثيل هذه العالقة على أوراق نصف

تؤخذ لوغاريتمات تراكيز الدواء على ( لوغاريتمية

، ويمكن أن تساعدنا )محور واالستجابة على محور آخر

هذه المنحنيات في الحصول على مفهومين هامين هما

.دواء وكفاءتهفعالية ال

إلى شدة efficacyالفعالية الدوائية يشير مصطلح

االستجابة الحيوية عند ارتباط الدواء بالجزيء الهدف

يعني و كذلك فهو ) ألخ...مستقبل، انزيم، قناة شاردية(

التأثير األقصى الذي يمكن أن يحدثه الدواء إذا رفعت

و . Emaxالجرعة إلى مستويات عالية وقد يطلق على الفعالية مصطلح الفعالية العظمى أيضا ويرمز لها

.و هي قدرة الدواء على االرتباط بالمستقبل affinityاأللفة يجب تمييز الفعالية عن

Efficacy is the ability of a drug to elicit a response when it interacts with a

receptor.

وهي كمية الدواء الالزمة إلحداث استجابة معينة، وكلما كانت هذه الكمية أقل كان : potencyالكفاءة

.الدواء أكثر كفاءة

استجابة التدريجي باالعتماد على تحديد التراكيز الدوائية –يمكن أن يتم تحديد الكفاءة من منحنى جرعة

EC 50من الفعالية العظمى وتسمى هذه التراكيز % 50الالزمة لتحقيق التأثير الذي يعادل

ضة لضغط الدم ألنه يحقق فعالية خاف irbesartanأكثر كفاءة من الدواء candesartan دواء : مثال

بجرعة أقل irbesartanمماثلة لما يحققه ال

)ملغ 300-75ملغ في حين جرعة االربيزارتان 32-4جرعة الكانديزارتان (

Potency is a measure of the amount of drug necessary to produce an effect.

The concentration of drug producing an effect that is 50 percent of the

maximum is used to determine potency and is commonly designated as the

EC50.

كما ويمكن قياس نسبة عدد المستقبالت المرتبطة بالدواء وتمثيلها على مخطط أحد محاوره لوغاريتم

المحور اآلخر يمثل نسبة تركيز الدواء و

عدد المستقبالت المرتبطة لنحصل على

ارتباط -مخطط يسمى منحنى جرعة

dose-binding graph ويعطينا هذا ،

: المخطط قيمة هامة وهي

Kd : تمثل تركيز الدواء الالزم لالرتباط

قيمته منخفضة كانت من المستقبالت ، وهو يعطينا فكرة عن ألفة الدواء للمستقبل وكلما كانت % 50مع

.األلفة أعلى

: مابين الجرعة واالستجابة) الكمومية ( العالقات الكمية

ويحصل عليها عندما يتم تحديد الجرعة الالزمة إلحداث تأثير محدد عند كل فرد من مجموعة ما، وهي

تساهم في تحديد الجرعة التي يستجيب لها معظم األفراد

استجابة الكمي بتمثيل نسبة المرضى الذين حققوا استجابة محددة –ويمكن الحصول على منحنى جرعة

عند كل جرعة على أحد المحاور ولوغاريتم تركيز الدواء على محور آخر، ويساعد هذا المنحنى في

:تحديد

الجرعة الوسطية التي تسبب استجابة : median effective dose (ED 50) الجرعة الفعالة الوسطية

األشخاص المطبق عليهم الدواءمن % 50عند

50الجرعة الوسطية التي تسبب سمية عند : median toxic dose (TD50)الجرعة السامة الوسطية

من األشخاص المطبق عليهم الدواء%

الجرعة الوسطية التي : median lethal dose (LD 50)) عند الحيوانات( الجرعة القاتلة الوسطية

. انات المدروسةمن الحيو% 50سببت موت

:agonists and antagonistsناهضات ومناهضات المستقبالت

هناك حاليا مفاهيم جديدة تتعلق بالمستقبالت، حيث تكون المستقبالت موجودة في الحالة الطبيعية بحالتين

: على األقل

المستقبل فعال أو غير ، وبغياب الربيطة قد يكون Riو حالة غير فعالة Ra) فعالية خفيفة( حالة فعالة

.فعال على االطالق و يكون هناك حالة توازن عكوس بين هاتين الحالتين

) جزء بسيط من الفعالية تكون موجودة دائما ( المستقبالت التي تكون فعالة بشكل دائم بغياب الربيطة

constitutive activityيقال عنها أنها تملك فعالية بنيوية

الشاد التام الناهض التام أوfull agonist :

، وهوقادر أن يفعل جملة المستقبالت بشكل تام )يفعل المستقبل( يحرض بارتباطه بمستقبله استجابة ما

عند االرتباط بها، بمعنى آخر الناهض التام يسبب عند ارتباطه بالمستقبالت فعالية أعلى بكثير من الفعالية

.البنيوية للمستقبل

If a drug binds to a receptor and produces a maximal biologic response

that mimics the response to the endogenous ligand, it is known as a full

agonist.

الناهض الجزئيpartial agonist :

يسبب ارتباطه بالمستقبل فعالية أكبر من الفعالية

التام البنيوية للمستقبل وأقل من تأثير الناهض

للمستقبل، وحتى لو شغلت كل المستقبالت به فهو

عظمى مماثلة لما يحققه ) استجابة(ال يحقق فعالية

الناهض التام، وعندما يتواجد مع الناهض التام

فهو يلعب دور مناهض له ألنه سيقلل من مستوى

. االستجابة العظمى للناهض التام

Partial agonists have efficacies greater than zero but less than that of a full

agonist.

الناهض أو الشاد العكسيinverse agonist :

يسبب تثبيت المستقبالت بالحالة غير الفعالة وبالتالي تقل نسبة المستقبالت التي تكون بالحالة الفعالة الى

عالية البنيوية للمستقبالت ويكون تأثيره العالجي الف يقللعدد أقل من حالة عدم ارتباطها بالربيطة، اذا هو

.معاكس لتأثيرات الناهض التام

الحاصراتالحاجبات ( المناهضات ، (antagonists:

ويمنع الناهض من االرتباط ال يثير أي استجابة حيوية لدى ارتباطه بالمستقبل ، المناهض أو الحاجب

. بمستقبالته وبالتالي يمنع حدوث تبدل أو انحراف عن مستوى الفعالية البنائية

وهي مركبات ترتبط بنفس الموقع من المستقبل الذي Competitiveهناك مايسمى المناهضات التنافسية

.يرتبط به الناهض من دون أن تسبب تفعيل المستقبل

يسبب وجود المناهض التنافسي ازاحة في منحنى جرعةعند وجود المناهض وال استجابة -ناهض معا

أي يجب زيادة ( المتعلق بالناهض نحو اليمين على المحور األفقي الذي يمثل لوغاريتم تراكيز الجرعات

ولكن يمكن الحصول على نفس التأثير األعظمي ألنه عندما يتم ) الجرعة للحصول على تأثير الناهض

اكيز الناهض بشكل كافي يمكن له أن يزيح المناهض من مواقع ارتباطه ويسبب تفعيل المستقبل زيادة تر

.حتى الوصول الى الفعالية العظمى للناهض

وهنا ال يمكن التغلب على تأثيراتها بزيادة noncompetitiveوهناك مايسمى المناهضات الغير تنافسية

.تراكيز الناهض

وهذا االرتباط يمنع ) موقع متفارغ( allosteric siteرتبط مع موقع آخر ي المناهض غير التنافسي

.تفعيل المستقبل حتى لو ارتبط الناهض بموقعه الفعال فيها

المستقبل الذي يرتبط به بنفس الموقع من irreversibleيرتبط بشكل غير عكوس يمكن للمناهض أن أو

، .وبالتالي يقلل عدد المستقبالت التي سيرتبط بها الناهض العكوس غير المناهضويسمى هنا الناهض

.كذلك ال يمكن التغلب على تأثيراته بزيادة تراكيز الناهض

If both the antagonist and the agonist bind to the same site on the receptor,

they are said to be competitive.

The effects of competitive antagonists can be overcome by adding more

agonist. Irreversible antagonists, by contrast, cannot be overcome by

adding more agonist.

استجابة نحو اليمين وال يسمح -ال يسبب ازاحة في منحنى جرعة وغير العكوس المناهض الغير تنافسي

. للناهض بالوصول الى قمة تأثيراته

وهنا يجب اإلشارة إلى أن هناك بعض األدوية تقوم بدور المناهضات من خالل معاكسة تأثيرات الناهض

إما يرتبط : االرتباط بمستقبالته ، مثالحيث ترتبط مباشرة مع الناهض وتسبب ا لغاء قدرته على كيماويا

( بروتامين سلفات ويشكل معه معقد يلغي تأثيراته، كذلك ) مشحون سلبا( مع الهيبارين ) مشحون ايجابا

. المعادن السامة مثل الرصاص ويلغي سميته dimercaprolيستخلب الدواء

أو فان ذلك ....) امتصاصه، زيادة استقالبهاقالل ( من خالل احداث تبدل في حرائكه الدوائية حرائكيا

.يسبب االقالل من تأثيرات الدواء

أو يعاكس ( من خالل االرتباط مع مستقبالت أخرى تسبب تأثيرات معاكسة لتأثير الناهض فيزيولوجيا

االبينفرين تأثيرات الهيستامين المقبضة للقصبات من خالل ارتباطه مع مستقبالت غير تلك التي يرتبط

في القصبات يسبب حدوث توسع قصبي أما 2ارتباط االبينفرين بمستقبالت بيتا ا الهيستامين ، حيث أنبه

، أو معاكسة الغلوكاعون لتأثيرات في القصبات يسبب تقبضها H1ارتباط الهيستامين بمستقبالت

داث تأثيرات حاصرات مستقبالت بيتا على القلب من خالل االرتباط بمستقبالت غير مستقبالت بيتا واح

.معاكسة لتأثيرات هذه األدوية

: therapeutic index(TI)المشعر العالجي

، بمعنى آخر هوهو النسبة مابين الجرعة من الدواء التي ED50وبين ال TD50وهو النسبة مابين

تسبب السمية إلى تلك التي تسبب التأثير السريري المرغوب عند مجموعات األفراد

الجرعة من الدواء التي تسبب السمية عند نصف المجموعة: العالجيالمشعر

الجرعة من الدواء التي تسبب الفعالية السريرية عند نصف المجموعة

اذا هو مقياس لمدى أمان الدواء وكلما كانت قيمته عالية كان

الدواء أكثر أمانا، ونظرا لصعوبة تحديد الجرعات الكلية السامة

عند البشر يستعمل مفهوم آخر يسمى النافذة العالجية

therapeutic window وهي تمثل المجال مابين أقل جرعة

العالجي المرغوب وأقل أو تركيز للدواء في الدم يبدي التأثير

جرعة أو تركيز يسبب بدء ظهور التأثيرات السمية للدواء

/ ملغ 8التراكيز الدنيا الفعالة من التيوفيللين في الدم هي : مثال

/ ملغ 18لتر والتراكيز التي تسبب بدء ظهور التأثيرات السمية

لتر/ ملغ 18-8لتر ، اذا النافذة العالجية لتراكيز الدواء هي

لوارفارين يملك نافذة عالجية ضيقة أما البنسلين فنافذته ا

.العالجية واسعة

The therapeutic index of a drug is the ratio of the dose that produces

toxicity to the dose that produces a clinically desired or effective response

in a population of individuals.

:Desensitizationزوال حساسية المستقبالت

التعرض المستمر أو المتكرر للدواء قد يسبب انقاص استجابة المستقبل له ويسمى ذلك تسرع المقاومة

tachyphylaxis اذا حدث بسرعة خالل دقائق ويسمى التحملtolerance اذا حدث خالل أيام الى

وهناك عدة آليات مسؤولة عن هذه ) لحصول على نفس التأثيرهنا تحتاج لزيادة جرعة الدواء ل( أسابيع

.الظاهرة لن نتطرق لها

عندما يسبب التعرض المستمر للناهض حدوث نقصان في عدد المستقبالت يسمى ذلك

downregulation في حين عندما يسبب التعرض المستمر لمناهضات المستقبالت لعدة أيام حدوث

.upregulationمى ذلك زيادة في عدد المستقبالت يس

:التأثيرات الجانبية للدواء

يمكن للدواء أن يسبب باالضافة للفعل العالجي المرغوب تأثيرات أخرى غير مرغوبة وتسمى هذه

وقد تكون هذه adverse effectsأو التاثيرات العكسية side effectsالتأثيرات بالتأثيرات الجانبية

.التأثيرات خفيفة أومؤذية وخطيرة

قد تكون هذه التأثيرات ناجمة عن آلية عمل الدواء األساسية وهنا يتوقع حدوث هذه التأثيرات مع كل

النزف مع مضادات التخثر، فرط بوتاسيوم الدم مع حاصرات ( األدوية التي تبدي نفس آلية العمل

وفي الكثير من األحيان تكون هذه التاثيرات عكوسة وتخف مع تخفيض ) المستقبالت القشرانية المعدنية

جرعة الدواء لكنها أحيانا تكون خطيرة ومن الصعب معاكستها مثل النزف الدماغي الناجم عن مضادات

التخثر والسبات الدماغي الناجم عن خافضات سكر الدم واالنسولين، وبعضها يكون ناجم عن آلية مختلفة

مل الدواء األساسية التي تفسر تأثيره العالجي، وعادة تحدث عندما يؤخذ الدواء بجرعة عالية عن آلية ع

السمية الكبدية للباراسيتامول، السمية األذنية الناجمة عن االمينوغليكوزيدات، الطنين الناجم عن (

انحالل ( يض ، كذلك قد تحدث بعض التأثيرات الجانبية بسبب وجود عامل مؤهب عند المر)االسبرين

).لدى تعاطيهم بعض األدوية مثل النتروفورانتوئين G6PDالدم عند من لديهم عوز في خميرة

كما ويمكن أن يحدث استجابة تحسسية من الجسم تجاه الدواء تتواسطها الجملة المناعية تختلف شدتها من

.تبطة بالجرعةدرجات خفيفة الى درجات خطيرة مهددة للحياة وتكون هذه التأثيرات غير مر

رنا ماخوس. د المحاضرة الثالثة

الحرائك الدوائية

pharmacokinetics

الحرائك الدوائية هي مجموعة األفعال التي تمارسها المتعضية على المواد الدوائية و هي تشمل

,ADME :absorptionتختصر بمصطلح (االمتصاص، التوزع، االستقالب واإلطراح

distribution, metabolism, excretion(

أي امتصاص الدواء من مكان تطبيقه مما يسمح بدخوله إلى الدم: absorptionاالمتصاص

حيث يغادر الدواء بشكل عكوس مجرى الدم ويتوزع في السوائل داخل الخاليا : distribution التوزع

.وخارجها

الدواء ألشكال يمكن إطراحها من الجسم بسهولة وهذا يحصل عمليات تحول : metabolism االستقالب

.عادة في الكبد، أو نسج أخرى

طرح الدواء ومستقلباته خارج الجسم إما في البول أو البراز أو طرق أخرى : excretion اإلطراح

.....رعةطريقة االعطاء، كمية وتكرار الج: تساعد الحرائك الدوائية في تصميم النظام العالجي متضمنا

االمتصاصAbsorption :

.) باستثناء كون الدواء قد أعطي حقنأ وريديا ( و هو مرور الدواء من مكان اعطائه إلى الدوران الدموي

.وهنا يجب أن يخترق الدواء الخاليا وأغشيتها الخلوية حتي يصل للدوران الدموي

الفوسفورية مع وجود بروتينات متوزعة ضمنها وتتكون األغشية الخلوية من طبقة ثنائية من الشحوم

على شكل جزر تساهم هذه البروتينات في نقل بعض المواد كما ويوجد فيها قنوات تسمح بمرور بعض

.المركبات القطبية عبرها

Absorption is the transfer of a drug from its site of administration to the

bloodstream via one of several mechanisms

:آليات االمتصاص

: يتم االمتصاص أو عبور المواد عبر األغشية بـعدة آليات مثل

passive diffusion) البسيط(االنتشار المنفعل

facilitated diffusionاالنتشار المسهل

active transport النقل الفعال

exocytosisوااليماس endocytosis االلتقام الخلوي

: االنتشار المنفعل -أوال

في هذه الحالة تنتقل المواد و بشكل منفعل تحت تأثير تدرج التركيز من الوسط ذي التركيز األعلى إلى

الوسط ذي التركيز األخفض، ال تحتاج هذه العملية لنواقل وهي عملية غير قابلة لالشباع كما أنها تبدي

.نوعية منخفضة

اآللية ، وتخترق المواد المنحلة بالماء الغشاء الخلوي عبر القنوات، في حين معظم األدوية تتنتقل بهذه

تمر المواد المنحلة بالدسم عبر معظم األغشية البيولوجية نظرا لقدرتها على االنحالل في الطبقات الدسمة

. الثنائية لهذه األغشية، وهي عملية ال تحتاج للطاقة وال يحدث تنافس بين المواد هنا

In passive diffusion, the drug moves from a region of high concentration to

one of lower concentration. It does not involve a carrier, is not saturable,

and shows a low structural specificity.

:االنتشار المسهل –ثانيا

ة الناقلة هي تدرج التركيز على جانبي الغشاء، حيث يتم نقل بعض كما في االنتشار المنفعل تكون هنا القو

الجزيئات الضخمة عبر حوامل بروتينية نوعية عابرة للغشاء لتسهيل عملية نقل هذه الجزيئات، وهي

عملية ال تحتاج لطاقة لكنها قابلة لالشباع ويمكن أن يحدث تنافس بين المواد التي يتم نقلها عبر نفس

.الحوامل

:النقل الفعال –ثا ثال

كذلك هنا يتم نقل المواد عبر حوامل بروتينية نوعية عابرة للغشاء، وهنا يتم نقل المادة المعنية بعكس

فهي ATPبتأثير حلمهة ال ) من الوسط منخفض التركيز الى الوسط عالي التركيز( تدرج التركيز

.عملية تتطلب طاقة وقابلة لالشباع، ويمكن أن يحدث تنافس بين المواد التي يتم نقلها عبر نفس الحوامل

وتساهم هاتين العمليتين في نقل المواد التي تتميز بحجمها الضخم، في : االلتقام الخلوي وااليماس –رابعا

الخلوي ثم تلقيها على شكل حويصل ونقلها إلى االلتقام الخلوي يتم إحاطة جزيء الدواء بجزء من الغشاء

.)عبر جدار المعي بهذه العملية B12يتم نقل فيتامين : مثال( داخل الخلية

احاطة جزيء الدواء مثل االلتقام الخلوي لكن هنا يتم االيماس يكون عكس االلتقام الخلوي حيث انه يتم

.لمواد من داخل الخلية الى خارجهاافراز ا

:لتي تؤثر على االمتصاصالعوامل ا

ويؤثر على معدل امتصاص الدواء عوامل مرتبطة بالوسط الذي سيمتص منه الدواء وعوامل كيماوية

متعلقة بالدواء وكذلك طريقة اعطاء األدوية، فمثال عنداعطاء األدوية عن طريق الوريد فإن كل الجرعة

بالطرق األخرى يسمح بحدوث امتصاص التي أعطيت تصل الى مجرى الدم ، في حين اعطاء األدوية

.جزئي للدواء وتصل نسبة منه للدوران الدموي

:ومن العوامل المؤثرة على االمتصاص

التروية الدموية في منطقة االمتصاص، مساحة المنطقة التي يمتص عبرها الدواء، فترة تماس ، pHال

.Pالدواء مع سطح االمتصاص، والتعبير عن الغليكوبروتين

ثير ال تأpH على امتصاص الدواء:

.يمر الدواء عبر األغشية الخلوية بشكل أفضل عندما يكون بالشكل غير المتشرد

بذلك التراكيز الفعالة للشكل النفوذ من الدواء في موقع امتصاصه تحدده تراكيز الشكل المبرتن وغير

)المتشرد وغير المتشرد( المبرتن منه

الوسط في مكان االمتصاص و قوة الحمض أو األساس الضعيف التي pHنسبة الشكلين تحددها كل من

.، و تكون معظم األدوية أحماض ضعيفة أو أسس ضعيفة pKaتحدد ب

.في تحديد نسبة الشكلين pKaو pHهسلباخ لشرح دور ال -تستعمل معادلة هندرسون

:فهي للحموض الضعيفة

)pH-pKa( 10= الشكل غير المتشرد / نسبة الشكل المتشرد

: ولألسس الضعيفة

)pH-pKa( 10= الشكل المتشرد / نسبة الشكل غير المتشرد

المادة الدوائية فهنا تكون نسبة الشكل المتشرد الى غير المتشرد هي pKaالوسط مساوية ل pHعندما تكون

أضعاف 10فان هذه النسبة تتبدل بمعدل 1بمقدار pHلكن مع تبدل في قيم ال 1

تكون هنا نسبة الشكل المتشرد من الحمض أكثر ب 2بمقدار pKaأكبر من قيمة ال pHتكون قيمة ال عندما

.مرة من الشكل غيرالمتشرد 100

يكون امتصاص الحموض الضعيفة أفضل في األوساط الحمضية إلى المعتدلة ، أما القلويات الضعيفة

. 7أكبر أو يساوي pHتمتص بشكل أفضل في

كذلك يجب االشارة هنا الى اختراق األدوية للمشيمة التي تمتاز بتدفق دموي جيد وتملك سطح واسع وهي

عبارة عن حاجز دسم يسمح بمرور المواد المنحلة بالدسم بسهولة وبعض المواد المنحلة بالماء ذات الوزن

الجزيئي الكبير فهي غير قادرة أن الجزيئي الصغير يمكن أن تخترقه، أما المواد المنحلة بالماء ذات الوزن

) وهو مضاد تخثر (، كذلك الهيبارين )وهو مرخي عضلي ( تخترقه، مثل التوبوكورارين

التدفق الدموي في مكان االمتصاص:

.التدفق الدموي في األمعاء أكبر منه في المعدة لذلك يكون االمتصاص من األمعاء أفضل من المعدة

Because blood flow to the intestine is much greater than the flow to the

stomach, absorption from the intestine is favored over that from the

stomach.

مساحة سطح االمتصاص الكلية :

عندما يكون السطح غني بالحافات الفرشانية الحاوية على زغيبات فيكون االمتصاص أفضل وهذا ما

.مرة1000اء حيث تزيد مساحة سطح االمتصاص في األمعاء عنه في المعدة بمعدل نجده في األمع

زمن تماس الدواء مع سطح االمتصاص:

اذا تحرك الدواء بسرعة عبر القناة الهضمية كما يحدث في حاالت االسهال الشديد فانه ال يمتص بشكل

تمتص معظم األدوية التي تؤخذ مع جيد، كما أن وجود الطعام في المعدة يؤخر التفريغ المعدي، لذلك

.الطعام ببطء

التعبير عن الغليكو بروتينP:

هو ناقل بروتيني عابر للغشاء الخلوي يساهم في نقل العديد من األدوية والجزيئات عبر Pالغليكوبروتين

:الغشاء الخلوي ويتم التعبير عنه عدد من أنسجة الجسم وتشمل وظائفه

الى الصفراء الطراحهانقل األدوية : في الكبد

ضخ األدوية في البول لالطراح: في الكلى

نقل األدوية رجوعا الى دم األم وبالتالي تقليل تعريض األجنة لألدوية: في المشيمة

يضخ األدوية رجوعا للدم ويحد من دخول الدواء للدماغ: في الحاجز الدموي الدماغي

)يقلل امتصاص األدوية الى الدم( نقل األدوية الى لمعة األمعاء: في األمعاء

وبالتالي في األماكن التي يزداد فيها التعبير عن هذا البروتين يقل امتصاص االدوية

.باالضافة الى كونه يضخ عدد من االدوية خارج الخاليا فهو يساهم في المقاومة المتعددة لألدوية

للدواء وهو يعبر عن bioavailabilityحيوي هناك مفهوم هام بالنسبة للحركية الدوائية وهو التوافر ال

.الجزء من الدواء المعطى الذي يصل للدوران الجهازي من دون أن يطرأعليه أي تبدل

ملغ منها ووصل للدوران من دون أن يطرأ عليه تبدل، 70ملغ من دواء فمويا، امتص 100أعطي : مثال

%.70نقول أن التوافر الحيوي لهذا الدواء

د التوافر الحيوي للدواء ضروري لحساب جرعة األدوية التي ستعطى بالطريق غير الحقن ان تحدي

.الوريدي

.ان طريق اعطاء الدواء، كذلك الخصائص الكيماوية والفيزيائية للدواء تؤثر على التوافر الحيوي للدواء

:العوامل التي تؤثر على التوافر الحيوي

ان تعرض الدواء لعمليات تحول حيوية ، كذلك )تأثير المرور األول الكبدي( مثال عند اعطائه فمويا

.الخواص الفيزيائية والكيميائية للدواء تؤثر على توافره الحيوي

االستقالب بالمرور األول الكبدي pass hepatic metabolism -first:

. ن يدخل الدوران الجهازي عندما يمتص الدواء عبر القناة الهضمية فهو يدخل أوال الدوران البابي قبل أ

خالل هذا المرور األول سيسبب ذلك انقاص كمية / أو جدار األمعاء /اذا استقلب الدواء بسرعة في الكبد

.الدواء التي ستصل للدوران بشكلها الفعال الذي لم يطرأ عليه تحوالت حيوية تلغي أو تقلل فعاليته

لشكل غير فعال ويصفى عبر مرور واحد في الكبد من النتروغليسيرين يتم تحوله% 90مثال أكثر من

.لذلك يعطى هذا الدواء تحت اللسان

واألدوية التي تخضع الستقالب شديد عبر المرور األول يجب أن تعطى بجرعات عالية لضمان وصول

كمية كافية من الدواء الفعال للدوران

انحاللية الدواء:

اصها ضعيف بسبب عدم قدرتها على اختراق الغشاء الخلوي األدوية شديدة االنحالل بالماء يكون امتص

الغني بالدسم، كذلك فان األدوية الكارهة للماء بشدة يكون امتصاصها ضعيف ألنها التكون قابلة لالنحالل

.في سوائل الجسم المائية على االطالق وبالتالي اليمكن أن تصل الى سطوح الخاليا

ه للماء بدرجة جيدة مع وجود قابلية لالنحالل في السوائل المائية لكي يمتص الدواء يجب أن يكون كار

.بدرجة ما، لذلك معظم األدوية هي حموض أو أسس ضعيفة

For a drug to be readily absorbed, it must be largely hydrophobic, yet have

some solubility in aqueous solutions.

عدم الثبات الكيماوي:

المعدة، وبعضها مثل االنسولين فهو يتخرب في القناة pHغير ثابت في Gبعض األدوية مثل البنسلين

.الهضمية بفعل االنزيمات الهاضمة

الشكل الصيدالني للدواء:

قد يتأثر امتصاص الدواء بعوامل غير متعلقة بالخواص الكيماوية للدواء، حيث يمكن لعوامل متعلقة

:دالني أن تؤثر على امتصاصية الدواء ومن هذه العواملبتحضير الشكل الصي

حجم الجزيئات، نوع الملح، شكل البلورات، وجود السواغات مثل العوامل الرابطة والعوامل المبعثرة ،

.كلها يمكن أن تؤثر على سهولة االنحالل وبالتالي تؤثر على االمتصاص

: Distributionالتوزع

السائل خارج ( التي من خاللها يغادر الدواء مجرى الدم ويدخل الى الخالل توزع الدواء هي العملية

.ومن ثم الى خاليا النسيج بشكل عكوس) الخلوي

Drug distribution is the process by which a drug reversibly leaves the blood

steam and enters the interstitium (extracellular fluid) and then the cells of

the tissues.

فيكون الطور البدئي هو طور التوزع حيث هنا ال يوجد امتصاص وريديا عند اعطاء األدوية حقنا

ويحدث بعد اعطاء الدواء مباشرة حيث تهبط تراكيز الدواء في الدم بسرعة عندما يدخل الدواء الى النسج

.

: إن عملية التوزع مرتبطة بعدد من العوامل منها

كلما زادت التروية الدموية للعضو كلما: نتاج القلب والتروية الدموية الخاصة بالعضو أو النسيج -1

ت سرعة توزع الدواء اليه، وتكون التروية الدموية عالية في بعض النسج مثل الكبد والكلى، زاد

.وتكون أقل في نسج أخرى مثل الجلد

.لتدفق الدموي في األعضاء وبالتالي توزع الدواءوفي حال وجود قصور قلب فهذا سيؤثر على ا

فمثال تلك الموجودة في ، بنيتها والخواص الكيماوية للدواءوهذا مرتبط ب: نفوذية األوعية الشعرية -2

، وبذلك تشكل حاجزا يسمى الحاجز الدموي الدماغي ملك بنية مستمرة وال تحوي فراغاتالدماغ ت

BBB )blood brain barrier ( يمكن أن يجتازه المواد شديدة االنحالل في الدسم وقد تمرحيث

بعض المواد عبره بواسطة نواقل نوعية مثل تلك الخاصة لألحماض األمينية الطبيعية الضخمة والتي

دواء الليفودوبا، أما المواد المحبة للماء فهي قليلة النفوذية عبره، في حين في الكبد تنقل أيضا

.راغات تسمح حتى للجزيئات الكبيرة نسبيا للمرور عبرهاوالطحال فهي تحتوي ف

In the liver and spleen , a large part of the basement membrane is

exposed due to large, discontinuous capillaries through which large

plasma proteins can pass. This is in contrast to the brain, where the

capillary structure is continuous, and there are no slit junctions.

: االرتباط بالبروتينات -3

: ترتبط األدوية ببروتينات البالزما

والتي يعد أهمها األلبومين ، وهذا االرتباط ال يجعلها قادرة أن تغادر البالزما وأن تصل للنسيج الهدف

. كي تبدي تأثيراتها، ويستطيع فقط الشكل الحر أن يقوم بذلك

ويمكن أن ترتبط األدوية مع مواقع في البروتينات هي ذاتها التي ترتبط بها مكونات داخلية مثل

كما ويمكن لعدد من األدوية أن ترتبط بنفس الموقع من البروتين ذاته، ولهذا الموضوع أهمية البيلروبين،

كبيرة لدى إعطاء ألدوية مع بعضها حيث هنا قد يحدث تنافس فيما بينها على االرتباط بالبروتين مما يغير

ة كبيرة في حال كانت من التراكيز الحرة لهذه األدوية وبالتالي يغير من شدة تأثيرتها، وهذا ذو أهمي

األدوية ذات مشعر عالجي ضيق، واذا كانت ترتبط بنسبة عالية مع هذه البروتينات، كذلك من الهام

معرفة األدوية التي ترتبط مع نفس مواقع ارتباط البيلروبين بالبروتين ألن اعطاء األدوية سيزيد من

.مستويات البيلروبين الحر وما يلي ذلك من عواقب خطيرة

:ترتبط األدوية ببروتينات النسج أو

حيث تتراكم العديد من األدوية في النسج مما يسبب وجود تراكيز أعلى للدواء في النسج عنه في الوسط

خارج الخلوي والبالزما

....الديجوكسين الذي له ألفة عالية لبروتينات العضلة القلبية:مثال

. من الدواء التي تتم عبر عمليات االستقالب واالطراح بمجرد أن يدخل الدواء للجسم تبدأ عملية التخلص

:التفاعالت المشمولة في استقالب الدواء

لتحويل المواد األجنبية المحبة للدسم إلى شكل محب للماء بحيث يكون أنزيميا تمتلك المتعضية نظاما

ئيسي في الكبد وبشكل أقل إن عمليات التحول هذه تدعى االستقالب الدوائي ويتم بشكل ر. اطراحه أسهل

.... ).األمعاء ، الكلية، الرئة، العضالت، الجلد أو الدم( في أعضاء أخرى

ال تستطيع الكلية أن تطرح األدوية المحبة للدسم بشكل فعال حيث يحدث عود امتصاص لها على مستوى

يتم ذلك ( كبات أكثر قطبية النبيب البعيد لذلك يجب أن تستقلب المركبات المحبة للدسم في البداية الى مر

).عادة في الكبد

:وتتم عملية االستقالب خالل تفاعالت تصنف الى طورين

,OH–ويتم خاللها إدخال زمرة قطبية أو ازالة حجب زمر قطبية في الدواء مثل : تفاعالت الطور األول

-NH2 وهنا قد تزداد فعالية الدواء أو تقل أو ال تتبدل

وهي عبارة ( P450من أهم تفاعالت هذا الطور تفاعالت األكسدة التي تستعمل مجموعة السيتوكروم

)عن أنزيمات أوكسداز

وتساهم في استقالب عدد كبير من المركبات داخلية المنشأ وفي التحول الحيوي لعدد من المركبات

.خارجية المنشأ

ثم يضاف رقم وبعدها CYPميتها بوضع االختصار وهي عائلة كبيرة تشمل نظائر انزيمية وتتم تس

/CYP3A4مثال /حرف يتبع برقم ليتم تمييز هذه النظائر المختلفة عن بعضها

و تتواجد هذه األنزيمات بشكل كبير في الكبد ، كذلك تم كشفها في العديد من األنسجة األخرى

:ولها عدة أنماط وتعد أهمها ) األنبوب الهضمي ،الرئة ، الدماغ (

CYP3A4/5, CYP2D6,CYP2C8/9,CYP1A2 .

وتبدي هذه األنزيمات تباين في التعبير عنها جينيا مابين األفراد والمجموعات العرقية وهذا يسبب احداث

.باختالف األفراد واألعراق تبدالت في فعالية الدواء أو في تأثيراته الجانبية

يبدي تباين كبير في التعبير الجيني عنه حيث أن ضعف التعبير عنه يسبب اضعاف : CYP2D6مثال

استقالب عدد من األدوية فبعض األفراد مثال ال يستفيدون على الكودئين عندما يستعمل كمسكن ألنهم

الفعال، ويبدو ذلك واضح عند مجموعات عرقية يفتقدون لهذا االنزيم الضروري لتحويل الكودئين لشكله

.محددة مثل القوقاز األوروبيين

التباين في التعبير عن ، من األمور الهامة التي تنبه عليها منظمة الغذاء والدواء CYP2C19أيضا

خاصة بالنسبة للدواء كلوبيدوغريل حيث أن المرضى الذين يكون عندهم نقص في هذا األنزيم الضروري

.ويل هذا الدواء لشكله الفعال تحدث عندهم نسب عالية من الحوادث الوعائية القلبية و الدماغيةلتح

من األهداف الهامة للتداخالت في حرائك األدوية، حيث أن بعض األدوية CYP450ان أنزيمات ال

.تعزز فعالية بعض هذه النظائر األنزيمية وبعضها اآلخر تثبط فعاليتها

تعزز فعالية واحد أو أكثر من هذه النظائر االنزيمية وهذا ) ربيتال، ريفامبين، وكاربامازبينفينوبا( مثال

يسبب زيادة التحول الحيوي لألدوية التي تستقلب بفعل هذه األنزيمات وتقل تراكيزها في البالزما وقد يقل

.فعلها الدوائي

نقاص التراكيز البالسمية لمجموعة ا) وهو دواء يستعمل في معالجة السل( مثال يسبب الريفامبين

مثبطات البروتياز المضادة لفيروس االيدز مما يقلل من فعالية هذه األدوية في تثبيط نضج فيروسات

.االيدز

االريترومايسين، : من جهة أخرى هناك أدوية أخرى تسبب تثبيط فعالية هذه النظائر األنزيمية، وأهمها

. كيتوكونازول، ريتونافير

وعصيره grapefruitض المركبات الطبيعية قد تثبط استقالب بعض األدوية، مثال الكريفون هناك بع

فهو يزيد فعالية بعض األدوية التي تستقلب بفعل هذا االنزيم لمستقلبات غير فعالة مثل CYP3A4يثبط

).نيفيديبين، كالريثرومايسين و سيمفاستاتين(

:CYPمعتمدة على من تفاعالت الطور األول األخرى الغير

أكسدة ( ، نزع الهيدروجن من الكحول )أكسدة الكاتيكوالمينات أو الهيستامين( األكسدة األمينية

، )كلورامفنكول(، االرجاع )االيتانول

).بروكائين( واالماهة

اذا كان ناتج االستقالب في الطور األول قطبي بشكل كاف فهو يطرح مباشرة في : تفاعالت الطور الثاني

الكلية، لكن العديد من مستقلبات الطور األول تكون محبة للدسم لدرجة تسمح بعود امتصاصها في الكلى

، فهذه المركبات تخضع لتفاعل ضم الحق في الطور الثاني لالستقالب ، حيث يتم ضم ناتج استقالبي عن

بريت وحمض المرحلة األولى إلى أحد المركبات في الجسم مثل حمض الغلوكورونيك، حمض الك

األسيتيك أو حمض أميني مثال حيث يسبب ذلك تحويل هذه المواد إلى شكل أكثر قطبية وأكثر انحالال

مع وجود اسثناءات لبعض األدوية التي قد تصبح فعالة مثل ( بالماء والذي يكون غالبا غير فعال دوائيا

، ويعد االنضمام إلى حمض )نفسهغلوكورونيد الذي يكون أكثر كفاءة من المورفين -6-المورفين

وهنا يجب أن نشير إلى أن حديثي الوالدة يفتقرون ألنظمة االنضمام هذه و يكون ( الغلوكورونيك أهمها

)لذلك أهمية خاصة عند بعض األدوية مثل الكورامفنكول

ن قد تدخل الطور الثاني مباشرة من دو NH2, -OH, - COOH–األدوية التي يكون لديها مجموعات

.الدخول في الطور األول، وبعدها يطرح الشكل المقترن والذي يكون محب للماء بقوة

ومن تفاعالت الطور الثاني األخرى هي تفاعالت األستلة والمتيلة

وهنا يجب االشارة الى أنه قد يوجد تباين في التعبير الجيني وقد يكون هناك طفرات في الجينات المعبرة

لة في عمليات االستقالب غير أنزيمات السيتوكروم، مثل األنزيمات المشمولة عن أنزيمات أخرى مشمو

) دواء يستعمل في معالجة السل( في عملية األستلة، وهي من طرق االستقالب الهامة للدواء ايزونيازيد

مما يقود لوجود أفراد تكون عندهم أستلة االيزونيازيد بطيئة، أو سريعة وهذا ينعكس على فعاليته

. وتأثيراته الجانبية

:مالحظة

: مثال (ال تمر كل األدوية بالطور األول أوال ثم الثاني، فبعضها قد يمر في الطور الثاني أوال ثم األول

.كذلك هناك أدوية ال تستقلب مثل شاردة الليثيومااليزونيازيد يخضع ألستلة في البداية ثم لإلماهة ثانيا،

:يقود الىان استقالب الدواء قد

وهنا تسمى (تقليل فعالية الدواء اذا كان المستقلب غير فعال، أو زيادة فعالية الدواء اذا كان المستقلب فعال

).األدوية الطالئع الدوائية اذا كان الدواء قبل أن يستقلب غير فعال

: Excretion by the kidneyاإلطراح عبر الكلية

ء لكن أهمها الكلية، وهناك طرق أخرى مثل الصفراء، األمعاء، الرئة، عبر عدة أعضاالدواء طرح يتم

..حليب األم، والجلد وملحقاته

.طرح الدواء من الجسم يستلزم أن يكون الدواء قد أصبح قطبي بدرجة كافية

:عمليات 3ويشمل االطراح الكلوي

.المنفعلالرشح الكبيبي، االفراز النبيبي الفعال، و عود االمتصاص النبيبي

الرشح الكبيبيglomerular filtration :

تدخل األدوية الى الكلية عبر الشرايين الكلوية التي تتفرع الى شرينات تسمح بوصول الدم للنفرونات

الكلوية، وتتفرع هذه الشرينات لتشكل ضفيرة من الشعيرات الكبيبية في منطقة محفظة بومان، وتمر

هذه الشعيرات لتتوضع في الفراغ الذي عبر) غير المرتبط مع البروتينات( معظم األدوية بشكلها الحر

، بعدها تعود وتتجمع هذه الشعيرات )يمكن لبعض المركبات أن ال تمر عبرها( تشكله محفظة بومان

لتشكل ضفيرة دموية شعيرية تحيط بلمعة لتشكل شرينات تسمى الشرينات الصادرة وهذه بدورها تتفرع

).والبعيد( نبيب القريب النفرون في ال

االنحاللية في الدسم والباهاء التؤثر على مرور األدوية ووصولها للرشاحة الكبيبية، لكن تبدل معدل

.الرشح الكبيبي ومدى ارتباط الدواء ببروتينات البالزما قد يؤثر على هذه العملية

Lipid solubility and pH do not influence the passage of drugs into the

glomular filtrate. However, varying the glomular filtration rate and plasma

binding of the drugs may affect this process.

اإلفراز النبيبي القريبproximal tubular secretion:

تفرع لتشكل ضفيرة بعض األدوية التي ال ترتشح في محفظة بومان تخرج عبر الشرينات الصادرة التي ت

دموية شعيرية تحيط بلمعة النفرون، حيث يمكن أن يتم إفرازها إلى لمعة النبيب البولي عبر حوامل تحتاج

تتوضع على مستوى النبيب القريب بشكل أساسي، بعضها يفرز األحماض وبعضها ) نقل فعال( للطاقة

بنفس الوقت وهنا قد يحدث تنافس بين هذه يفرز األسس، ويمكن للحامل الواحد أن ينقل عدد من المواد

).تكون هذه الجملة عند حديثي الوالدة غير كاملة( المواد

عودة االمتصاص في النبيب البعيدdistal tubular reabsorption:

كلما تحرك الدواء باتجاه النبيب البعيد تزداد تراكيزه في لمعة النفرون وقد تتجاوز التراكيز في الدم

غير متشرد ( الموجود في األوعية المحيطة به ، وإذا كان الدواء يملك خواص انحالل في الدسم عالية

فيعاد امتصاصه مرة أخرى إلى الدم باالنتشار المنفعل، ) مثال

في حال كان الدواء يملك ) باستعمال بيكربونات الصوديوم مثال ( ن من خالل قلونة البول وهنا يمك

خواص حمضية ضعيفة

في حال كان الدواء يملك ) باستعمال كلوريد األمونيوم( أو من خالل حمضنة البول )الفينوباربيتال (

خواص قلوية ضعيفة

. وبالتالي نقلل عود امتصاصه ، أن نزيد من درجة تشرده في البول)األمفيتامين(

:ح األدوية بالطرق األخرىاطرإ

....االطراح المعوي، عبر الرئة، والحليب عند المرضعات: من طرق االطراح األخرى

وتطرح األدوية عن طريق البراز عندما ال تمتص األدوية المأخوذة فمويا أو عندما تفرز األدوية مباشرة

الى األمعاء أو الصفراء

–الهالوتان وااليزوفلوران –في اإلطراح الرئوي تطرح المواد الطيارة والغازية مثل غازات التخدير

عبر هواء الزفير

.أما االطراح عبر الحليب فهو يسبب تأثيرات غير مرغوبة عند الرضع

. كما وتطرح بعض األدوية أحيانا عبر العرق، اللعاب، الدموع، الشعر والجلد

في األنبوب الهضمي يتم إطراح بعض المواد عن طريق :خاصة يجب التنويه عنها هناك حاالت

، هذه المواد المطروحة يمكن أن يعاد )بشكل مقترن مع حمض الغلوكورونيك( الصفراء في األمعاء

بتأثيرأنزيمات تنتجها الفلورا الجرثومية المعوية التي تعمل على حلمهة هذه ( امتصاصها في األمعاء

: مثال( بات المقترنة لتعود الى أشكال قابلة لالمتصاص وهذا يدعى الحلقة الكبدية المعوية المرك

).االستروجينات

: half time of eliminationالعمر النصفي إلطراح الدواء

. t1/2له عن قيمتها السابقة ويرمز % 50هو الزمن الالزم لنقصان كمية الدواء في الجسم بمقدار

عندما يكون الوصول للتراكيز الدوائية الفعالة مرغوب بسرعة عندها قد تعطى األدوية كجرعة تحميل

ثم تعطى بعدها جرعات أقل تسمى جرعة الصيانة أو المحافظة load doseفي البداية ) هجومية (

maintainance dose الجرعة لكن من محاذير، ت المعتادة التي يعطى بها الدواءوهي نفسها الجرعا

. الهجومية هي االنتباه الى السمية التي قد تسببها

ويتم تحديد الجرعة الدوائية بأشكالها المختلفة وتكرار هذه الجرعات وفق عالقات رياضية ستمر معكم

يتم تحديد ذلك باالعتماد على النافذة العالجية للدواء ومعدل تصفية بشكل مفصل الحقا، ولكن عموما

.الجسم وحجم توزعه وعمره النصفي الدواء من

رنا ماخوس. المحاضرة الرابعة د

الجملة العصبية نظيرة الودية

parasympathetic nervous system

:الغدية في تنظيم وظائف الجسم، وتقسم الجملة العصبية إلى تتعاون الجملة العصبية مع الجملة

مؤلفة من الدماغ والنخاع الشوكي central nervous system (CNS)الجملة العصبية المركزية

:والجملة العصبية المحيطية وهذه بدورها تقسم إلى

ل عصبوناتها اإلشارات من الدماغ التي تحم: efferent divisionالجملة العصبية الصادرة أو القسم الصادر

والنخاع الشوكي باتجاه النسج المحيطية

التي تحمل عصبوناتها المعلومات من النسج : afferent divisionوالجملة العصبية الواردة أو القسم الوارد

.CNSالمحيطية إلى

:ويقسم القسم الصادر من الجملة العصبية المحيطية إلى

وهذا الجزء مشمول في ضبط األعمال اإلرادية مثل تقلص العضالت الهيكلية somaticجسدي أو جسمي

motor fiberالضرورية للحركة، وتسمى األلياف العصبية التابعة لها باأللياف المحركة

حيث ) ال تتطلب الوعي( وينظم هذا الجزء الوظائف غير اإلرادية ) autonomicذاتي أو اعاشي(و مستقل

صب مثال العضالت الملساء في األحشاء، القلب، األوعية الدموية والغدد وبالتالي ينظم الهضم، يشمل أعصابا تع

.نتاج القلب، تدفق الدم وإفراز الغدد ووظائف أخرى

autonomic nervous systemالجملة العصبية المستقلة

:إلى االعضاء الهدف مرورا بنمطين من العصبونات الصادرة CNSوتحمل هذه الجملة الدفعات العصبية من

وتتوضع أجسام هذه الخاليا preganglionic neuronsتسمى الخاليا العصبية األولى بالعصبونات قبل العقدية

وهي عبارة عن ( ganglionsالتي تصل إلى مايسمى العقد CNSوتمتد أليافها العصبية خارج CNSضمن

وتشكل فيها اتصاالت مشبكية وتعمل هذه العقد كمحطة ) اليا عصبية في الجملة العصبية المحيطيةتراكم ألجسام خ

وصل مابين العصبونات قبل العقدية والخاليا العصبية التالية التي تسمى العصبونات بعد العقدية

postganglionic neurons لتي ستؤثر بهاوهنا تتوضع أجسام هذه الخاليا في العقد وتنتهي في األعضاء ا

...).عضالت ملساء، القلب(

:وتقسم الجملة العصبية المستقلة إلى

sympathetic nervous system جملة عصبية ودية

.parasympathetic nervous systemوجملة عصبية نظيرة ودية

:النواقل العصبية الكيماوية في الجملة العصبية المستقلة

العصبية المستقلة قائمة على نوع الناقل العصبي الذي يتحرر من نهاياتها التصنيفات التقليدية للجملة

.CNS، لكنها تعتمد بشكل أساسي مكان خروج هذه األعصاب من ال )Achأو أسيتيل كولين NEنورابينفرين (

تسمى األلياف العصبية التي تصطنع وتحرر األستيل كولين األلياف الكولنرجية وهذه تشمل كل األلياف العصبية

المستقلة قبل العقدية واأللياف العصبية المحركة الجسدية المتجهة إلى العضالت الهيكلية، بمعنى آخر كل

لعصبية نظيرة الودية بعد العقدية وبعض من النمط الكولينرجي كما أن األلياف ا CNSاألعصاب الصادرة من

.األلياف الودية بعد العقدية من النمط الكولينرجي

العصبونات بعد العقدية الودية تحرر الناقل العصبي المسمى نورابينفرين أو النورأدرينالين وتسمى األلياف

التي تعصب الغدد ( كولين وهناك عدد قليل منها تحرر األستيل . العصبية النورأدرينرجية أو األدرينرجية

).العرقية

وقد يتحرر من قبل بعض األلياف العصبية الودية المحيطية CNSويعد الدوبامين من النواقل العصبية الهامة في

. مثل تلك التي تعصب العضالت الملساء الوعائية في الكلى

ه محاور عصبية ويستجيب للناقل يستقبل لب الكظر مثل العقد ألياف األعصاب قبل العقدية ولكن ال ينشأ عن

من خالل انتاجه وتحريه لهرمون االبينفرين ) األسيتل كولين( العصبي المحرر من النهايات العصبية قبل العقدية

% 80. ( في الدم التي تؤثر على أعضاء أخرى) النور أدرينالين( وكميات قليلة من النورابينفرين ) األدرينالين(

.)أبينفرين

The preganglionic fibers terminating in the adrenal medulla, the autonomic

ganglia (both parasympathetic and sympathetic), and the postganglionic fibers of

the parasympathetic division use Ach as neurotransmitter. Also the

postganglionic sympathetic division of sweet glands use acetylcholine.

تصطنع النواقل العصبية األساسية وتخزن ثم تتحرر لترتبط بالمستقبالت الهدفية وبعد ذلك يلغى تأثيرها بعدة

طرق ، وتمثل كل الخطوات السابقة أهدافا عالجية كما سنرى الحقا

والذي يمثل enteric nervous system (ENS)وهناك مايسمى بالتعصيب المعوي أو الجملة العصبية المعوية

القسم الثالث من الجملة العصبية المستقلة، وهي تعمل بشكل مستقل عن وتضبط حركية القناة CNSأحيانا

.الهضمية وافرازاتها والدورة الدموية فيها ويتم تعديل ضبطها بواسطة الجملة الودية ونظيرة الودية

والضفيرة تحت ) ضفيرة أورباخ( myenteric plexusلعضلية المعوية وتشمل هذه الجملة العصبية الضفيرة ا

).ضفيرة مايسنر( المخاطية

).هناك عدد من النواقل العصبية والببتيدات والوسائط األخرى التي تساهم في تنظيم وظائف هذه الجملة(

لتي تسبب حدوث تأثيرات متعاكسة العديد من األعضاء تتلقى تنبيهات من الجملة العصبية الودية ونظيرة الودية، ا

.غالبا في هذه األعضاء، لكن يكون هناك غلبة لتأثير جملة ما منهما حسب حالة الجسم

ولكن بشكل عام تعد الجملة نظيرة الودية تعمل الجملة نظيرة الودية على معاكسة وموازنة تأثيرات الجملة الودية،

، أما في حالة rest and digest situationهي الجملة المسيطرة عندما يكون الجسم في حالة الراحة والهضم

.فتسيطر هنا تأثيرات الجملة الودية...) انفعال، تمارين، خوف( النشاط

الكظر، الكلى، العضلة الموقفة للشعرة، الغدد العرقية، وهناك أعضاء تتلقى تنبيهات من جملة واحدة فقط، مثل لب

.تتلقى تنبيهات فقط من الجملة الودية

Although most tissues receive dual innervations, some effector organs, such as the

adrenal medulla, kidney, pilomotor muscles, and sweet glands, receive

innervations only from the sympathetic system.

الجملة العصبية نظيرة الودية

وتتشابك في sacral والعجزية في النخاع الشوكي cranialتنشأ عصبوناتها قبل العقدية من المناطق القحفية

العقد التي تكون قريبة من العضو الهدف وبالتالي تكون محاور األعصاب قبل العقدية هنا طويلة ومحاور

العصب المبهم من أعصاب هذه الجملة قبل العقدية ، وقد نستعمل كلمة تفعيل .( األعصاب بعد العقدية قصيرة

)قصبات والمعدة واألمعاء للتعبير عن تفعيل هذه الجملةالمبهم في العديد من األعضاء التي يعصبها مثل القلب وال

في هذه الجملة يتشابك عصبون قبل عقدي مع عصبون بعد عقدي واحد غالبا مما يسبب حدوث استجابة متفردة

.عادة في العضو الهدف

.اقلالناقل العصبي األساسي في هذه الجملة هو األستيل كولين وهنا سوف نتطرق لكل مايتعلق بهذا الن

:النقل العصبي الكولنرجي

بفعل CoAيصطنع األسيتيل كولين في العصارة الخلوية للنهايات العصبية الكولنرجية من الكولين واألستيل

إنزيم كولين استيل ترانسفيراز

)ChAT( يصطنع ،acetyl-CoA في المتقدرات اعتبارا من الغلوكوز، وينقل الكولين إلى العصبونات من

، وعملية نقل الكولين هذه هي التي تحدد سرعة )CHT( ارج الخلوية بواسطة ناقل للكولين غشائي السوائل خ

).hemicholiniumsيمكن معاكسة عملية النقل هذه بمركبات تسمى ( اصطناع األستيل كولين

حويصالت وبعد أن يصطنع األسيتيل كولين ينتقل من العصارة الخلوية إلى الحويصالت بفعل ناقل مرافق لل

vesicle-associated transporter )VAT ( وهذا النقل في هذه المرحلة يمكن أن يعاكس بواسطة دواء

vesamicol ). هيميكولينيومات

وفيزاميكول تسعمل فقط في

) األبحاث

تحرر األستيل كولين من

الحويصالت يعتمد على دخول

الكالسيوم الى النهاية العصبية

صل كمون ويحدث التحرر عندما ي

العمل إلى المراحل النهائية حيث

تتدفق كميات كبيرة من الكالسيوم إلى

.داخل العصبونات

يحرض الكالسيوم انصهار

الحويصالت الغشائية مع الغشاء

( الخلوي لهذه النهايات العصبية

exocytosis( ويتم ذلك بتواسط ،

بروتينات موجودة على أغشية

الحويصالت والنهايات العصبية

تثبط هذه البروتينات بتأثير السموم (

، وبعدها يتحرر األستيل كولين خارج هذه )وبالتالي يثبط تحرر األستيل كولينbotulinum toxin الوشيقية

. الخاليا التي نسميها الخاليا قبل المشبكية فيما يسمى الفجوة المشبكية

مستقبالت تسمى المستقبالت الكولنرجية تكون وبعد تحرر األستيل كولين من النهايات قبل المشبكية يرتبط مع

كما ويرتبط مع مستقبالت له على الخاليا نفسها التي ( موجودة على خاليا أخرى تسمى الخاليا بعد المشبكية

التي تساهم في اإلقالل من تحرر األستيل autoreceptorتحرر منها وتسمى هذه المستقبالت بالمستقبالت الذاتية

)تبط بها عندما تزداد تراكيزه في الفجوة المشبكية أو ما يسمى التلقيم الراجع السلبيكولين بعدما ير

.هذه المستقبالت الكولنرجية لها نمطان وهي المستقبالت الموسكارينية والمستقبالت النيكوتينية

كولين على شطر األستيل كولين إلى acetylcholinesterase (AChE(تعمل خميرة األستيل كولين استراز

يعود الكولين ( وأسيتات وهذان اليملكان فاعلية في نقل النبضة العصبية وبالتالي يتوقف عمل األستيل كولين

).ويقبط من جديد ويستعمل لصناعة جزيئات جديدة من األستيل كولين

كولين قصير وتكون معظم المشابك الكولنرجية غنية باألستيل كولين استراز لذلك يكون العمر النصفي لألستيل

).ثواني( جدا

:المستقبالت الكولينرجية

: muscarinic receptorsالمستقبالت الموسكارينية

) M1,2,3,4,5(، ولها عدة أنماط Gمن عائلة المستقبالت المرتبطة بالبروتين وهي ) M(يرمز لها المستقبالت

هذا يقود لزيادة تحرر IP3, DAGتسبب تفعيل الفوسفوليباز وتشكل ال M1,3,5المستقبالت من النمط

.الكالسيوم داخل الخلوي

وتفعيل ) داخل الخلية cAMPوبالتالي انقاص تراكيز ( تسبب تثبيط األدنيل سيكالز M2,4المستقبالت من النمط

.فتح قنوات البوتاسيوم الذي يقود لحدوث فرط استقطاب في الخلية

وولعها ضعيف ) قلويد في بعض الفطور السامة( ستقبالت الموسكارينية باألستيل كولين والموسكارين ترتبط الم

. يالنيكوتين

: nicotinic receptorsالمستقبالت النيكوتينية

تكون من النمط المرتبط بالقنوات الشاردية، عندما يرتبط جزيئان من األستيل كولين مع المستقبل تحدث تبدالت

التنبيه المطول لهذه . (سمح بمرور أيونات الصوديوم الى داخل الخلية مما يسبب نزع استقطاب في الخليةفراغية ت

). المستقبالت بهذا الناقل يحدث حصر لنزع االستقطاب

.باإلضافة الرتباطها باألستيل كولين فهي ترتبط بالنيكوتين أيضا وولعها ضعيف تجاه الموسكارين

نيكوتينية في األغشية البالزمية ألجسام الخاليا بعد العقدية في العقد الذاتية، وفي العضالت تتوضع المستقبالت ال

.CNS، في لب الكظر وفي بعض عصبونات )الوصل العصبي الحركي( المعصبة باأللياف الجسدية المحركة

.nervous (NN( واألخرى NM) muscular( تسمى الموجودة في الوصل العصبي العضلي

التأثيرات نظيرة الودية على األعضاء

: العين

ويسيب تفعيلها تقلص هذه M3تحتوي العضالت الدائرية في القزحية المستقبالت الموسكارينية من النمط

وتفعيلها يسبب تقلص هذه M3العضالت وبالتالي تقبض الحدقة، كما وتحتوي العضلة الهدبية على مستقبالت

ترتبط العضلة الهدبية بعدسة العين والتفعيل نظير الودي يسبب من ( مطابقة العينية العضلة وهذا يساهم في ال

).خالل تقلص العضلة الهدبية حدوث تبدل في شكل العدسة للمساعدة على رؤية األجسام القريبة

هدبية شد ينتج عن تقبض الحدقة سحب القزحية بعيدا عن زاوية الغرفة األمامية للعين، وينتج عن تقلص العضلة ال

عند قاعدة العضلة الهدبية وفتح ثقوبها وكال التأثيرين يسهالن تدفق trabecular meshworkالشبكية التربيقية

.الخلط المائي في قناة شليم في الغرفة األمامية

:الجملة القلبية الوعائية

M2ة األذينية البطينية مستقبالت والعقد) التي تولد نبضات القلب( يوجد في العقدة الجيبية األذينية في القلب

M2وتفعيلها يسبب تباطؤ عدد ضربات القلب وتطاول زمن انتقال النبضة، ويوجد في األذينات مستقبالت

تعصيب البطينات بهذه الجملة ضعيف جدا لذلك تأثيراتها .( وتفعيلها يسبب انقاص القوة التقلصية في األذينات

)ضعيفة على تقلص البطينات

( في الخاليا القلبية cAMPيسبب بالنتيجة نقصان تراكيز ال M2ان ارتباط األستيل كولين بمستقبالته من النمط

وهذا مسؤول بشكل بارز عن نقصان القوة التقلصية لألذينات ويساهم في اقالل استثارية نواظم الخطا، حيث أن

، وكذلك يسبب هذا االرتباط زيادة ) يسبب نقصان دخول الكالسيوم للخاليا القلبية cAMPتقصان تراكيز

وهذا مسؤول بشكل بارز عن نقصان استثارية نواظم ( استقطاب في الخاليا القلبية بسبب فتح قنوات البوتاسيوم

).الخطا القلبية

، ولكن تحوي مستقبال ت موسكارينية ويسبب تفعيلها ارتخاء الجملة الوعائية بمعظمها غير معصبة نظير وديا

العضالت الملساء فيها وبالتالي توسع األوعية، حيث يترافق تفعيلها مع تحرر العامل المرخي المشتق من البطانة

(الذي يسبب توسع وعائي الحلقي الذي يرخي GMPالذي يفعل الغوانيل سيكالز ويزيد تراكيز NOهو غالبا

).العضالت الملساء

:التنفسية القناة

ويسبب تفعيلها تقلص هذه العضالت وبالتالي تشنج قصبي، M3يوجد في العضالت الملساء للقصبات مستقبالت

.وكذلك تزداد مفرزات مخاطية القصبات وهذا يسبب ظهور أعراض الربو

:القناة الهضمية

دران، كما ويسبب تفعيل هذه ويسبب تفعيلها زيادة تقلص هذه الج M3تحتوي جدران القناة الهضمية مستقبالت

الجملة ارتخاء مصراتها

)تزداد الفعالية التمعجية على طول األمعاء وتسترخي معظم المصرات(

ويسبب تفعيلها زيادة مفرزات هذه الغدد خاصة الغدد المعدية واللعابية، M3وتحتوي الغدد المفرزة مستقبالت

.وتكون مفرزات الغدد اللعابية مائية

:البولية القناة

ويسبب تفعيلها تقلصها، كما ) detrusorفي العضلة النافضة البولية ( M3يحوي جدار المثانة مستقبالت

. ويسبب تفعيل هذه الجملة ارتخاء مصراتها ، وبالتالي تفريغ البول

:الغدد المفرزة األخرى

وتحوي الغدد العرقية . ( تحتوي الغدد الدمعية و األنفية البلعومية مستقبالت موسكارينية وتفعيلها يزيد إفرازاتها

).يسبب زيادة افرازاتها M3وتفعيل هذه المستقبالت وديا أو بأدوية ناهضة لمستقبالت M3مستقبالت

:الجملة العصبية المركزية

.نيكوتينية وهنا يوجد مستقبالت موسكارينية و

تلعب المستقبالت الموسكارينية دورا في التعلم والذاكرة، و ضبط حركات الجسم، وقد يسبب تنبيها بشدة حدوث

.الرجفان واالختالجات

أما التأثيرات المعروفة لتفعيل المستقبالت النيكوتينية فهي التيقظ، وكذلك التعلم والذاكرة، ويسبب النيكوتين

تنبيه المستقبالت النيكوتينية أما بالجرعات العالية فهو يسبب حصر لنزع استقطاب هذه بالجرعات المنخفضة

.المستقبالت

:الوصل العصبي العضلي

في غشاء الخلية العضلية Nmيسبب األستيل كولين المتحرر من العصب المحرك عند ارتباطه مع المستقبالت

إلى حدوث نزع استقطاب ناجم عن زيادة ) لعصبية العضليةاللوحة االنتهائية ا( في الوصل العصبي العضلي

.النفوذية للصوديوم، وبالتالي حدوث التقلص العضلي

المنبهات للمستقبالت الكولنرجية غير االنتقائية تبدي تأثيرات متعددة ، لذلك كان هناك جهود للحصول على أدوية

ة في التأثير تعتمد على عدة عوامل، مثال بعض األدوية تنبه إما تملك نوعا ما من االنتقائية في تأثيراتها، واالنتقائي

المستقبالت الموسكارينية أو النيكوتينية، بعض األدوية تنبه المستقبالت النيكوتينية في الوصل العصبي العضلي

تنبيه بشكل مفضل عن تلك الموجودة في العقد، كما ويمكن لطريق إعطاء الدواء أن يلعب دورا في ذلك فمثال

.المستقبالت الموسكارينية يمكن تحقيقه من خالل التطبيق الموضعي في العين والتخفيف من التأثيرات الجهازية

رنا ماخوس . المحاضرة الخامسة د

األدوية الكولنرجية

Cholenirgic drugs

cholinergic agonists: الناهضات الكولينرجية: أوال

مباشرة ترتبط مع المستقبالت الموسكارينية أو النيكوتينية بشكل ) مقلدات أو شادات(ناهضات : وتصنف إلى

.مباشروتفعلها

.وغير مباشرة تثبط الكولين استراز وبالتالي تثبط حلمهة األستيل كولين

:المباشرة) المقلدات( الناهضات

غير هام بسبب تعدد تأثيراته وسرعة الغاء : األستيل كولين تفعيله بالكولين استراز،وهو يملك فعالية عالجيا

موسكارينية ونيكوتينية، لذلك طورت عدد من األدوية التي تقلد تأثيرات األستيل كولين بارتباطها المباشر مع

.المستقبالت الكولنرجية بشكل انتقائي نسبيا

وقلويدات طبيعية مثل ،bethanechol و بيثانيكول carbacholوهي استرات صنعية للكولين مثل كرباكول

.وهي تملك فترة تأثير أطول من األستيل كولين pilocarpineبيلوكاربين

بيثانيكول:

يملك ألفة عالية للمستقبالت الموسكارينية، وال يرتبط بالنيكوتينية، وهو مقاوم للكولين استرازالمشبكية، يملك

.هضميةتأثيرات هامة على العضالت الملساء في المثانة والقناة ال

وهذا ( يستعمل في حاالت االمساك كونه يزيد حركية األمعاء ، وفي االضطرابات البولية مثل االحتباس البولي

).شائع بعد الجراحة

.تعرق، إلعاب، انخفاض ضغط الدم، اسهال وتشنج قصبي: اآلثار الجانبية

).SC(يوجد منه أشكال فموية وحقنية

Bethanechol is structurally related to Ach, in wich the acetate is replaced by

carbamate, and the choline is methylated. Hence, it is not hydrolyzed by AChE.

It lacks nicotinic actions but does have strong muscarinic activity.

كرباكول :

.للكولين استراز المشبكية، وكذلك مقاوم Nو M يملك ألفة للمستقبالت

على العين لالستفادة من فعله المقبض للحدقة في بعض ( بسبب عدم نوعية تأثيراته، فهو يستعمل موضعيا

، وكذلك يستفاد من فعليه المقبض للحدقة والمقلص للعضلة الهدبية في التخفيف من الضغط )الجراحات العينية

خالل تسهيل تدفق الخلط المائي لذلك فهو يستعمل في معالجة من glaucomaداخل العين عند مرضى الزرق

).من الخطوط العالجية األخيرة لمن ال يتحمل البيلوكاربين( الزرق

بيلوكاربين :

.قلويد طبيعي، له ألفة عالية للمستقبالت الموسكارينية خاصة في العين

لق الزاوية من خالل فعليه المقبض للحدقة يعد من الخيارات األولى في معالجة الحاالت اإلسعافية للزرق مغ

.والمقلص للعضلة الهدبية، ويتواجد بشكل مستحضرات عينية لعالج الزرق

).اضطراب في الرؤية ليال ( يسبب مشاكل في الرؤية بسبب تأثيره على المطابقة وتقبيضه للحدقة

لعالج الزرق مفتوح الزاوية لكنه ال يعد من الخيارات األولى بسبب وجود ويعد من الخيارات العالجية أيضا

.بدائل أخرى ال تسبب اضطرابات في الرؤية

وهو يحفز اإللعاب، وهناك بخاخات فموية منه فعالة في تحريض اإللعاب لمن لديهم جفاف في الفم كذلك المشاهد

ف الفم يسمى ، لكن هناك دواء آخر حل محله في معالجة جفاsjogren's syndromeفي متالزمة شوغرن

cevimelin ) هذا شاد موسكاريني للمستقبالتM3 ويوجد منه شكل فموي .(

:هناك نمطان للكولين استراز: مالحظة

األستيل كولين استراز الموجودة بوفرة في المشابك العصبية وتسمى األستيل كولين استرازالحقيقية

butyrylcholinesterase or(والكولين استراز الكاذبة الموجودة في البالزما والكبد

pseudocholinesterase (

:cholinesterase inhibitorsمثبطات الكولين استراز

غير مباشر من خالل تثبيط فعالية تبدي تأثيرا كولنرجيا

الكولين استراز وبالتالي إطالة فترة حياة األستيل كولين المنتج

داخليا عند النهايات العصبية وهذا يسبب تراكم األستيل كولين

في الفجوة المشبكية، وهي تبدي استجابة على كل المستقبالت

).(N,Mالكولنرجية

.ى مثبطات عكوسة وأخرى غير عكوسةوتصنف ال

مثبطات الكولين استراز العكوسة:

.موضحة في الشكل : أهم أفرادها

تنتمي أفراد هذه المجموعة لمجموعات كيماوية مختلفة ولكنها جميعا تملك نفس آلية العمل، وقد تبدي بعضها مثل

، ولكنها تبدي )ة في الوصل العصبي العضلينيوستغمين وبيريدوستغمين فعالية ناهضة للمستقبالت النيكوتيني(

تباين فيما بينها فيما يتعلق بانحالليتها بالدسم مثال حيث يمتاز الفيزوستيغمين بانحاللية عالية في الدسم تسمح له

وتسمح بتطبيقه عينيا، كذلك المركبات المستعملة في معالجة داء الزهايمر تبدي قابلية عالية CNSبالوصول لل

للوصول لل

CNS دقيقة، 15، وكذلك هناك اختالف في فترة تأثيرها حيث تكون فترة تأثير االيدروفونيوم قصيرة ال تتجاوز

.اعاتس 8 - 0.5في حين المركبات االخرى تتراوح فترة تأثيراتها مابين

ان تأثيراتها غير نوعية لنسيج محدد لذلك فهي تستعمل اما موضعيا لمعالجة الزرق بنمطيه مفتوح ومغلق الزاوية،

لمعالجة أمراض محددة مثل الوهن العضلي الوخيم وهو مرض myasthenia gravis) الوبيل(أو جهازيا

في الوصل العصبي العضلي بحيث يقل عدد هذه مناعي ذاتي تهاجم فيه أضداد ذاتية المستقبالت النيكوتينية

المستقبالت القادرة على القيام بوظيفتها وهذا يتجلى بحدوث ضعف في التقلص العضلي يتراوح من درجات خفيفة

.الى درجات خطيرة خاصة عندما يشمل عضالت التنفس

.ت الكولنرجية التنافسيةكما ويمكن أن تستعمل بعضها لمعاكسة التأثيرات الناجمة عن مناهضات المستقبال

هذا وقد طورت مركبات لتكون فعالة في معالجة داء الزهايمر الذي يساهم في ظهور أعراضه فقد بعض

العصبونات في قشر الدماغ وخاصة العصبونات الكولنرجية وهي تخفف األعراض فقط وال تستطيع الحد من هذا

.المرض المترقي

وتأثيراته على الوصل العصبي العضلي في CNSاالنحالل بالدسم واليعبر ال بسبب قطبية النيوستغمين فهو قليل

العضالت الهيكلية بارزة

، ويستعمل لتنبيه القناة الهضمية والمثانة كما في معالجة وهن وشلل عضالت هذه )أكثر من الفيزوستغمين(

ارين والعوامل األخرى الحاصرة ، كما ويستعمل كترياق للتوبوكور)مثل الذي يحدث بعد الجراحة(األعضاء

)ويوجد منه أشكال فموية وحقنية(للوصل العصبي العضلي، وكذلك في معالجة الوهن العضلي الوخيم

.يستعمل بيريدوستغمين وأمبينوميوم أيضا في المعالجة المزمنة للوهن العضلي الوخيم

فترة تأثيره، وتتم عملية التشخيص بسبب قصر( يستعمل ايدروفونيوم في تشخيص الوهن العضلي الوخيم،

باعطاء جرعات تدريجية متزايدة منه فاذا تحسنت القدرة التقلصية للعضلة مع زيادة الجرعة فهذا يشير ربما

.، وكان يستعمل في معالجة بعض اضطرابات النظم القلبي)لوجود هذا المرض

، له تأثيرات CNSوبالتالي يستطيع أن يصل لل في الدسم جيدة أكبر من نيوستغمين ان انحاللية الفيزوستغمين

عالجية في وهن عضالت األمعاء والمثانة، ويعطى موضعيا لمعالجة الزرق، كما ويستعمل في معالجة الجرعات

. CNSالمفرطة من األدوية التي تملك خواص حاصرة موسكارينية كونه يخترق ال

.أما ديميكاريوم فهو يستعمل في معالجة الزرق

تاكرين، دونيزيبيل، ريفاستغمين وغاالنتامين في معالجة داء ألزهايمر، فهي تمتاز باختراقية : تعمل كل منيس

.CNSعالية لل

أن هذه األدوية تؤخر أولها استعماال كان تاكرين ولكن بسبب سميته الكبدية فقد استبدل باألدوية األخرى علما

أدوية أخرى مثل مناهضات مستقبالت الناقل ويستعمل في تخفيف( ترقي المرض وال توقفه أعراضه أيضا

)memantineالعصبي غلوتامات وأهمها

الجانبية لهذه المجموعة مشابهة للتأثيرات نظيرة الودية في القلب، القناة الهضمية، الغدد والقصبات، ويتميز اآلثار

.فيزوستغمين بأنه يسبب اختالجات وتوقف التنفس

Physostigmine is a nitrogenous carbamic acid ester found naturally in plants and

ia a tertiary amine. It increases intestinal and bladder motility. Placed topically

in the eye, it produces miosis and spasm of accommodation, as well as a lowering

of intraocular pressure.

مثبطات الكولين استرازغير العكوسة:

مركبات الفوسفور العضوية كونها تحوي في تركيبها وتسمى أيضا

.الكيماوي الفوسفور، وهي ترتبط مع الكولين استراز بشكل غير عكوس

parathion, malathion: العديد منها تستعمل كمبيدات حشرية مثل

سكريا الستعمالها كسموم كما وقد تم تطوير مركبات من هذه المجموعة ع

)tabun, sarin, VX, and soman(عصبية

,isoflurophateوبعضها فقط لها استعماالت عالجية مثل

echothiophate)( والتي كان لها استعمال في معالجة الزرق ، ) تستمر

). تأثيرات االيكوفات لمدة بضعة أيام ولقد قل استعمال هذه المركبات حاليا

شديدة االنحالل في الدسم وهذا ) باستثناء ايكوتيوفات(اتها جميع مركب

يسمح لها باختراقية الجلد وانتقالها عبر االستنشاق بسهولة وتمتاز السموم

. CNSالعصبية بسرعة اختراقها لل

في الكولين استراز، OH–ارتباط مجموعة الفوسفور فيها مع ( تعمل هذه المركبات على فسفرة الكولين استراز

تسبب تشكل مركب صعب التفكك وهنا agingوهذه الخطوة قابلة ألن تعاكس، لكن يتلو ذلك خطوة الحقة تسمى

.لتعود فعالية الكولين استراز ال بد من اصطناعها من جديد

) له ولع بذرة الفوسفور( يستطيع أن يفك ارتباط هذه الخميرة بهذه المركبات pralidoxime هناك دواء يسمى

وتسبب هذه المركبات زيادة مستويات . CNSبل حدوث الخطوة الثانية من التفاعل، لكنه ال يخترق ولكن ق

.األستيل كولين في الفجوة المشبكية لفترة طويلة

وأعراض التسمم بهذه المركبات تتجلى بسيطرة التأثيرات نظيرة الودية في القلب، العين، القناة الهضمية

، وتحدث )بما فيها عضالت التنفس(، كما ويحدث شلل عضلي في المراحل المتأخرة والبولية، الغدد و القصبات

. CNSتأثيرات مركزية مثل االختالجات وصعوبة في التنفس عندما تخترق ال

لمعاكسة التأثيرات على المستقبالت الموسكارينية، يستعمل في تدبير السمية الناجمة عنها األتروبين أيضا

، كما ويستعمل الديازيبام لتدبير ...ة الداعمة مثل التنفس االصطناعي واعطاء األكسجينباالضافة للمعالج

.االختالجات الناجمة عنها

cholinergic antagonistsالكولنرجية ) الحاصرات( المناهضات

:مجموعات وهي 3وتصنف إلى

المناهضات االنتقائية للمستقبالت الموسكارينية

األقل أهمية من الناحية السريرية( المناهضات العقدية(

مناهضات المستقبالت النيكوتينية في الوصل العصبي العضلي.

BLOCKING DRUGS-MUSCARINIC RECEPTOR:الموسكارينية) الحاصرات(المناهضات

وهي scopolamine ( hyocine)و السكوبوالمين atropine( hyoscyamine) أهم أفرادها األتروبين

، والسكوبوالمين في نبات atropa belladonnaيتواجد األتروبين في نبات ( مركبات طبيعية توجد في النباتات

R3-Nوتحوي في صيغتها مجموعة أمين ثالثية ) huoscamus nigreال

وهناك مجموعة من المركبات التي تم تحضيرها صنعيا وهذه تصنف حسب تركيبها الكيماوي إلى

وهذا يؤثر +R4-Nمجموعة حاوية مجموعة أمين ثالثي وأخرى حاويةمجموعة حاوية مجموعة أمين رباعية

.على انحالليتها في الدسم

: األتروبين

Atropine is a tertiary amine belladonna alkaloid with a high affinity for

muscarinic receptors. It acts both centrally and peripherally. Its general actions

last about 4 hours, except when placed topically in the eye where the action may

last for days.

وتختلف CNSوهو حاصر تنافسي غير انتقائي ألنماط المستقبالت الموسكارينية وينتشر في نسج الجسم بما فيها

)لغدد اللعابية والعرقية و القصباتأكثرها ا( حساسية النسج له

.ساعة 72ساعات عندما يعطى فمويا، وعندما يطبق في العين تستمر تأثيراته أكثر من 4تستمر تأثيراته حوالي

M1يسبب األتروبين بالجرعات المنخفضة تباطؤ في عدد ضربات القلب وهذا ناجم عن حصره لمستقبالت

للنهايات الكولنرجية مما يسبب زيادة تحرر األستيل كولين ولكن مع الجرعات الموجودة في المناطق قبل المشبكية

وهذا يحدث SAفي M2األعلى يحدث زيادة في عدد ضربات القلب بشكل معتدل بسبب حصر مستقبالت

.بجرعات أعلى من الجرعات المعطاة عادة

ي العجز عن المطابقة أي تصبح المطابقة في العضلة الهدبية وبالتال) انقاص تقلص( يسبب توسع في الحدقة وشلل

لكن يفضل استعمال األدوية ذات التأثير ( مستحيلة عند الرؤية القريبة، و يستعمل من أجل فحوص العين

)األقصرمثل تروبيكاميد وغيرها

فعالية معتدلة في معالجة االسهاالت ويشرك مع مضاد اإلسهال( ويستعمل كحال للتشنج في القناة الهضمية

سلس البول الناجم (والمثانة ) ديفينوكسيالت، وحاالت فرط الحركية

، ويستعمل لمعاكسة تأثير )عن الحاالت االلتهابية الخفيفة في المثانة

سموم فطور، مثبطات كولين استراز ( السمية بالناهضات الكولنرجية

) .بنوعيها

له أهمية في معاكسة تأثيرات الفيزوستغمين CNSإن قدرته أن يخترق

.CNSوالمركبات المشابهة التي تخترق ال

كما ويستعمل للتخفيف من اإلفرازات في القناة التنفسية قبل إعطاء

المخدرات قبل الجراحة، ويستعمل لمعالجة تباطؤ القلب بإعطاء

.الجرعات المناسبة

الغدد اللعابية حساسة له يسبب جفاف األغشية المخاطية في الفم وتعد

أي يسبب ارتفاع (بشدة، كما ويقلل مفرزات الغدد العرقية والدمعية

)درجة حرارة الجسم

. مرتبطة بالجرعة لكنه يسبب حتما جفاف في الفم، اضطراب في الرؤية، إمساك واحتباس بولي : ج.آ

. و بالجرعات العالية يسبب تسرع قلب وأهالسات

لديهم زرق خاصة مغلق الزاوية ويفضل عدم استعماله عند المسنين كونه قد يحرض حدوث هجمة ال يعطى لمن

زرق حادة لمن لديهم حالة صامتة، كذلك ال يعطى لمن لديهم ضخامة في البروستات كونه يسبب حدوث احتباس

)ة المركزيةهذا ينطبق على كل الحاصرات الموسكارينية مع االختالف في التأثيرات العصبي. ( بولي

. توسع حدقة، جفاف فم، تسرع قلب، جلد حار، اثارة وهذيان وارتفاع حرارة الجسم: عالمات التسمم باألتروبين

)األطفال حساسون له جدا وزيادة جرعته عندهم خطيرة(

: سكوبوالمين

د يبدي تأثيرات خاصة به، أعلى من األتروبين وق CNSتأثيراته المحيطية مشابهة لألتروبين، لكن تأثيراته على

.فهو يسبب النعاس و تثبيط الذاكرة لفترة قصيرة

وهذا المرض يساهم في حدوثه ) اضطراب دهليزي( motion sicknessيستعمل في معالجة دوار الحركة

يته في الدماغ، وهو أفضل األدوية المستعملة للوقاية من هذه الحالة وفعال Mالتنبيه الكولنرجي عبر مستقبالت

.الوقائية أفضل من العالجية

كما يوجد منه لصاقات جلدية تسمح باستمرار وجوده بتراكيز فعالة في الدم لمدة وحقنا 72-48ويعطى فمويا

.ساعة

.لكن استعماله بكل هذه الطرق يترافق مع حدوث تركين وجفاف فم وبقية التأثيرات المعروفة لألتروبين

Scopolamine is one of the most effective anti- motion sickness druga available,

and it has the unusual effect of blocking short-term memory. It may produce

euphoria and is susceptible to abuse.

:المستحضرات الصنعية

وتيوتروبيوم ايبراتروبيوم:

عطى تن ال يستطيع تناول ناهضات بيتا ونسدادية المزمنة لمستعمل في معالجة الربو واألمراض الرئوية االت

.انشاقا

Tiotropium is administrated once daily, a major advantage over ipratropium,

which requires dosing up to four times daily.

االضطرابات الحركية الهضمية وهناك العديد من الحاصرات الموسكارينية تستعمل كحاالت للتشتج في

.والقناة البولية

,Clidinium, Butylscopolamine, Isopropamide, ,propanthelin Methscopolamine: مثل

مثلوهناك مركبات تستعمل في معالجة اضطرابات حركية القناة البولية مثل السلس البولي بشكل نوعي:

Oxybutynin. Trospium, solfinacine, Tolterodine, Propiverine,

يستعمل موضعيا من أجل تحقيق توسيع للحدقة وشلل هدبي قبل فحوص العين: ترويبكاميد.

هناك عدة مركبات منها اختراقيتها للCNS جيدة تسمح باستعمالها في معالجة داء باركنسون ستمر

معكم الحقا وأهمها

)benztropine, benzhexol ( trihexyphenidyl

pirenzepine :يملك فعالية انتقائية مثبطة لمستقبالت .(يستعمل في معالجة القرحة الهضميةM1 في

المخاطية المعدية وبالتالي يثبط إفراز الحامض المعدي ولكن بالجرعات العالية يسبب حدوث تسرع قلب

مثل مثبطات القلبية وقد قل استعماله بعدما ظهرت مجموعات فعالة أكثر M2كونه يحصر مستقبالت

).مضخة البروتون

مناهضات أو حاصرات المستقبالت النيكوتينية في الوصل العصبي العضلي

Neuromuscular junction blockers

تحصر هذه األدوية النقل الكولنرجي مابين النهاية للعصب المحرك والمستقبل النيكوتيني على الخلية العضلية،

:تصنف إلى وتكون مشابهة لألستيل كولين وهي

)الحاصرات غير النازعة لالستقطاب( مجموعة تحصر المستقبالت النيكوتينة في هذا الوصل وتسمى

)الحاصرات النازعة لالستقطاب( ومجموعة ناهضة للمستقبالت النيكوتينة في هذا الوصل وتسمى

.اإلرخاء العضلي ولهذه المجموعة أهمية كبيرة في عملية التخدير قبل الجراحة من خالل إتمام

):التنافسية( نازعة لالستقطاب الغير الحاصرات

)مستخلص من نباتات( ويعد الكورار أقدمها

. باستثناء سكسينيل كولينأهم أفرادها موضحة في الشكل

ة ترتبط مع المستقبالت النيكوتينية وتمنع ارتباطها باألستيل كولين وبالتالي ال يحدث نزع استقطاب لغشاء الخلي

وبالتالي تثبط تقلص العضلة، ويمكن التغلب على تأثيراتها بزيادة تراكيز األستيل كولين في الفجوة المشبكية

..).نيوستغمين، بيريدوستغمين وايدروفونيوم(

ولكنها قد تسبب بالجرعات العالية حصر للقنوات الشاردية في الخاليا العضلية الموجودة في الوصل العضلي

.عاف النقل أكثر وتقل إمكانية مثبطات الكولين استراز في أن تعاكس تأثيراتهاوبالتالي إض

ال تتحسس كل العضالت لها بنفس المستوى وأكثرها حساسية

هي العضالت سريعة التقلص في العين والوجه وهذه أول

العضالت

التي ترتخي، تليها األصابع ثم عضالت الفخذ، الرقبة

.كلها تعطى حقنا وريديا . لحاجزوالجذع وأخيرا الحجاب ا

هناك اختالفات مابين أفراد هذه المجموعة فيما يتعلق بفترة

تأثيرها وسرعة تأثيرها، كذلك في تأثيراتها الجانبية وطرق

.اطراحها

فان بانكورونيوم وسيزاتراكوريوم فترة التأثير تحدد الخيار المناسب حسب فترة الجراحة، وبشكل عام نسبيا

).للجراحات القصيرة( اكورين تملك فترة تأثير طويلة نسبيا، في حين يملك ميفاكوريوم فترة تأثيره قصيرة وميت

) األسرع في هذه المجموعة( سرعة التأثير هامة ألن المركبات التي تتميز ببدء تأثيرسريع مثل الروكورنيوم

).ينيل كولين أسرع منهولكن السكس( يكون مفيد للتنبيب الرغامي للمرضى الغير صائمين

إن توبوكورارين،وبنسبة أقل ميتوكورين و ميفاكوريوم، وأتراكوريوم تحرر الهيستامين وبالتالي تسبب انخفاض

.في ضغط الدم، توهج وتشنج قصبي

وكذلك ( إن التوبوكورارين نادر االستعمال حاليا، وهو يسبب بالجرعات العالية حصر للمستقبالت في العقد

).ورينميتوك

.أتراكوريوم يستقلب لمركبات تسبب اختالجات ويحرر الهيستامين لذا استبدل بسيزاتروكوريوم

.فيكورونيوم وروكورونيوم تستقلب في الكبد وتطرح بالصفراء وتطول تصفيتها عند مرضى القصور الكبدي

.لبويسبب البانكورونيوم تسرع للقلب كونه يحصر المستقبالت الموسكارينية في الق

يمكن لمثبطات الكولين استراز أن تتغلب على تأثيراتها ولكن زيادة جرعتها قد تسبب حصر : التداخالت الدوائية

.نازع لالستقطاب ناجمة عن زيادة تراكيز األستيل كولين في الوصل العصبي العضلي

. تثبط األمينوغليكوزيدات تحرر األستيل كولين من األعصاب الكولنرجية وبالتالي يمكن أن تعزز تأثيراتها

)succinylcholine(الحاصرات النازعة لالستقطاب

، وهو suxamethonium مثل سكسينيل كولين ويسمى أيضا

مشابه جدا لألستيل كولين ر ، وهو يملك تأثي)جزيئتين منه(كيماويا

مشابه لألستيل كولين لكن يستمر تأثيره لفترة أطول، حيث يرتبط

بالمستقبالت النيكوتينية ويسبب في البداية حدوث نزع استقطاب

ولكنه ال يتخرب بفعل الكولين استرازالمشبكية وبالتالي يبقى مرتبط

بالمستقبل لفترة أطول نسبيا ويسبب عندها تقلصات غير منتظمة في

كة للعضالت وهنا يبقى الغشاء منزوع االستقطاب الوحدات المحر

في وال يستجيب ألي منبه الحق ويبدأ هنا حدوث الشلل، الحقا

المرحلة الثانية تحدث حالة من زوال الحساسية للمستقبل حيث انه

يبدأ نزع االستقطاب بالتراجع ويعود الغشاء لحالة فرط االستقطاب

تقطاب بتأثير األستيل كولين ولكن ال يمكن بسهولة حدوث زوال االس

حيث انه يعتقد أن قنوات الصوديوم تبقى مغلقة طيلة فترة ارتباطه

بالمستقبالت، وبالتالي يحدث في هذه المرحلة مقاومة لحدوث نزع

.االستقطاب

يسبب نزع االستقطاب البدئي الناجم عن فتح قنوات الصوديوم المرافقة للمستقبالت النيكوتينية حدوث رجفان

.مؤقت للعضلة، وبعدها يحدث الشلل

. وتعتمد فترة تأثيره على انتشاره من النهاية العصبية وحلمهته بالكولين استراز البالزمية

يسبب ارتخاء العضالت وشللها بترتيب مختلف قليال عن الذي تسببه مجموعة التوبوكورارين لكن تبقى آخر

( فس، ويستمر الشلل الناجم عنه بعد الرجفان البدئي لعدة دقائق العضالت المشمولة هي العضالت الضرورية للتن

.، وهو يسبب تنبيه للمستقبالت الموسكارينية القلبية)أقل من عشر دقائق

فترة تأثيره قصيرة كونه يتخرب بسرعة بفعل الكولين استراز البالزمية وقد يكون هناك اختالفات في مستويات

سباب جينية فقد تكون منخفضة أو غائبة عند بعضهم وهذا يسبب زيادة فترة هذه الخميرة عند بعض األفراد أل

.الشلل الناجم عن السكسينيل كولين

وبسبب سرعة بدء تأثيره وقصر فترة تأثيراته فهو مفيد عندما يراد تجنب حدوث استنشاق لمحتويات المعدة عند

.وريديا مستمرا التنبيب داخل الرغامى خالل التحضير للتخدير، و يعطى تسريبا

ألم عضلي بعد الجراحة بسبب الرجفانات العضلية، فرط بوتاسيوم الدم، ويسبب عند استعماله مع الهالوتان : ج.آ

.عند بعض األشخاص فرط حرارة التي تترافق مع حدوث تسرع قلب وصالبة عضلية

.شلل الحجاب الحاجز وقد يسبب انقطاع النفس لمن لديه عوز بالكولين استراز البالزمية بسبب

:ganglionic blockersالحاصرات العقدية

، والنيكوتين hexamethonium, mecamylamine, trimethaphan: أهمها

تحصر المستقبالت النيكوتينية في العقد الودية ونظيرة الودية، غير انتقائية، وتحصر االنتاج العصبي المستقل

عبارة عن حاصرات تنافسية غير نازعة لالستقطاب واالستجابة لها معقدة كله، وكلها باستثناء النيكوتين هي

وغير متوقعة وهي غير هامة سريريا وتستعمل في البحوث التجريبية ولقد حلت محلها األدوية األكثر انتقائية في

:تأثيراتها، و من هذه االدوية التي كانت تستعمل لمعالجة ارتفاع ضغط الدم

، وهي قد تعطى أحيانا عندما يكون من الصعب )فموي( وميكاميالمين ) أشكال حقنية(ميثافان هيكساميثونيوم وتري

.اعطاء األدوية األخرى

بشكل أساسي فان حجب الفعالية الودية يسبب توسعها وانخفاض المقاومة ( بما أن األوعية الدموية معصبة وديا

تأثيرات هذه األدوية المثبطة للفعالية الودية ونظيرة الودية الوعائية المحيطية والتي تسبب بالنتيجة بالتزامن مع

)للقلب حصول انخفاض في ضغط الدم

:النيكوتين

في البداية تنبيه للعقد النيكوتينية العصبية وبعدها يحدث تثبيط لها عند Nnيسبب النيكوتين عند اعطائه حقنا

.استمرار تعرضها له

وزيادة الحركات ) سيطرة الفعل الودي هنا( لدم ومعدل القلب في البداية ويتجلى ذلك بحدوث ارتفاع في ضغط ا

يحدث هبوط في ضغط الدم وتتوقف فعالية ) سيطرة نظير الودي( التمعجية في القناة الهضمية والبولية والحقا

.القناة الهضمية والبولية بسبب حصار العقد عند استمرار التعرض له

رنا ماخوس. المحاضرة السادسة د

الجملة العصبية الودية

Sympathetic nervous system

الشوكي وهما المنطقة وذلك من منطقتين مختلفتين من النخاع CNSتنشأ العصبونات الودية قبل العقدية من

للنخاع الشوكي، وتتشابك في سلسلتين من العقد تتوضع على كل جانب lumbar والقطنية thoraticالصدرية

من النخاع الشوكي وتكون محاور هذه األعصاب قبل العقدية قصيرة بسبب توضع العقد في مكان قريب من

النخاع الشوكي، في حين تكون محاور العصبونات بعد العقدية أطول حيث تنطلق من العقد باتجاه األعضاء

.الهدفية

االستجابات الناجمة عن الشدة ، نقص سكر traumaالخوف، الرضوح ( وتنظم الجملة العصبية الودية غالبا

.وتلعب دورا هاما في تنظيم المقوية الوعائية) الدم، البرد، أو التمارين

:النقل الودي

.في معظم العصبونات الودية بعد العقدية المنتج النهائي هو النورابينفرين

، وفي العصبونات الدوبامينية ينتهي االصطناع )%80بنسبة ( ب الكظر يتحول النورابينفرين إلى ابينفرين في ل

. عند الدوبامين

نسمي النورابينفرين واالبينفرين (

.)والدوبامين بالكاتيكوالمينات

ينطلق اصطناع النواقل الودية من

الحمض األميني التيروزين الذي يدخل

العصبون بواسطة ناقل و يتحول في

العصارة الخلوية إلى مركب يسمى

dopa

)dihydroxyphenylalanine (

وذلك بتأثير انزيم تيروزين

هيدروكسيالز، وهناك دواء مشابه

يثبط metyrosineللتيروزين وهو

، )dopa-decarboxylase(، بعد ذلك يتحول دوبا إلى دوبامين بفعل إنزيم )يستخدم في األبحاث(هذه الخطوة

بعد ذلك يتم نقل الدوبامين إلى حويصالت التخزين بشكل فعال بواسطة حامل شديد الولع بالكاتيكوألمينات يتوضع

يتحول الدوبامين إلى .reserpineعلى جدران حويصالت التخزين الذي يمكن أن يثبط بفعل قلويدات الريزربين

إذا بقي في السيتوبالزما أو ( dopamineβ –hydroxylaseنورابينفرين داخل حويصالت التخزين بفعل

التي تتشكل في /monoamine oxidase /MAOالعصارة الخلوية فإن قسم كبير منه يتخرب بتأثير انزيمات

). المتقدرات

ما هو الحال مع األستيل كولين بتأثير كمون العمل ودخول الكالسيوم ، يتحرر النورابينفرين من الحويصالت ك

وبعد أن يصل النورابينفرين الفجوة المشبكية فهو يرتبط مع مستقبالت نوعية له في النسج الهدف تسمى

:ويتم إزالة تأثير النورابينفرين من خالل عدة آليات. المستقبالت األدرينرجية

أو يخزن في MAOيا العصبية الودية قبل المشبكية وهناك إما أن يتخرب بتأثير يعود قسم منه إلى الخال -1

,norepinephrine transporter الحويصالت وتتم هذه العملية التي تسمى عودة القبط بتأثير نواقل تسمى

NET )مما يسبب ويتم حصر هذا الناقل بفعل بعض األدوية مثل الكوكائين ومضادات االكتئاب ثالثية الحلقة

) زيادة تراكيز النواقل العصبية في المشبك

في الخاليا بعد المشبكية) catechol-O-methyltransferase )COMT يتخرب بفعل إنزيمات ال ال -2

) MAOو COMTبفعل (ينتشر من المشبك إلى الدوران حيث يستقلب في الكبد -3 .ويطرح كلويا

تثبط فعالية عدد من النواقل العصبية والمركبات األمينية وسنرى ذلك الحقا، وهي تتواجد في MAO: مالحظات

.عدد من نسج الجسم

في العصبونات األدرينرجية المنتج النهائي هو النوابينفرين، وفي لب الكظر يتشكل النورابينفرين اعتبارا من

سم كبير منه يتحول إلى ابينفرين بتأثير انزيم التيروزين كذلك وبتأثير نفس هذه االنزيمات ولكن ق

N-methyltransferase phenylethanolamine الذي ال يتواجد في نهايات العصبونات األدرينرجية )

أضعاف 4ويحوي لب الكظر االبينفرين بتراكيز أعلى بمقدار ) . لكن يحدث ذلك في مناطق محددة داخل الدماغ

.)%20والنوابنفرين بنسبة % 80يتحرر من لب الكظر االبنفرين بنسبة ( ورابينفرينمنه بالمقارنة مع الن

.المستقبالت األدرينرجية والمستقبالت الدوبامينيةويوجد مستقبالت خاصة لهذه الكاتيكوالمينات وتسمى

:المستقبالت األدرينرجية

، ولهذه 3βو 2βو 1βو 2αو 1α، وهذه بدورها تقسم إلى βوالنمط بيتا αلها نمطان رئيسيان هما النمط ألفا

. Gالمستقبالت الفرعية أيضا أنماط لن تتطرق لها حاليا، وهي جميعا من نمط المستقبالت المرتبطة بالبروتين

Giمن النمط 2وألفا Gqفهي من النمط 1، أما ألفا Gsمن نمط المستقبالت المرتبطة بالبروتين βمستقبالت

في القلب يؤدي الى فسفرة قنوات الكالسيوم وبالتالي تدفق شوارد الكالسيوم الى cAMPان زيادة : مالحظة. (

أما في العضالت الملساء فإن تنبيه . داخل الخلية و ارتفاع تركيزها داخل الخلية وبالتالي زيادة القلوصية

).سالسل الميوزين وبالتالي تثبيط التقلص كينازيقود إلى تثبيط cAMPوزيادة 2β مستقبالت

:المستقبالت الدوبامينية

).D1,2,3,4,5(ولها خمس أنماط Dنرمز لها

في األوعية D1تتواجد األنماط الخمسة في مناطق مختلفة من الدماغ وسنتكلم عنها الحقا، كما وتتواجد مستقبالت

.صة االكلويةالدموية خا

:أهم التأثيرات الناتجة عن تفعيل الجملة الودية هي

زيادة نتاج القلب

تحريك مخازن الطاقة في الجسم

زيادة تدفق الدم إلى العضالت الهيكلية والقلب وإقالل تدفقه في الجلد واألعضاء الداخلية

توسع الحدقات والقصبات.

وتسمى هذه االستجابة:

fight-or-flight response

التأثيرات الودية على األعضاء

توسع الحدقة، كما وتوجد مستقبالت في العضلة الشعاعية يسبب تقلصها وبالتالي 1تفعيل مستقبالت ألفا : العين

بيتا في الجسم الهدبي وتفعيلها يسبب ارتخاء العضلة الهدبية بنسبة خفيفة ال تؤثر على المطابقة، ولكن تساهم هذه

.المستقبالت المتوضعة في الظهارة الهدبية في انتاج الخلط المائي

يضا وتفعيلها يسبب انقاص انتاج الخلط المائي، كما في الظهارة الهدبية أ 2من جهة أخرى تتواجد مستقبالت ألفا

وتتواجد في مناطق أخرى في العين أيضا وتلعب دورا في تسهيل تدفق الخلط المائي عبر الشبكة الترابيقية وطرق

.ثانوية أخرى بآلية غير محددة بدقة

.1وبدرجة أقل ألفا 2من وجود بيتا ، على الرغم 1التأثيرات تعزى هنا بشكل أساسي إلى مستقبالت بيتا : القلب

( يسبب زيادة تدفق الكالسيوم في الخاليا القلبية وهذا يعزز فاعلية العقدة الجيبية األذينية 1تفعيل مستقبالت بيتا

، ويحدث بالنتيجة زيادة في عدد AVوتزداد سرعة النقل في العقدة األذينية البطينية ) ناظم الخطا الطبيعي

كما وتزداد القدرة التقلصية للخاليا العضلية القلبية، (positive chronotropic effect)ضربات القلب

(positive inotropic effect).

:األوعية الدموية

.وتفعيلها يسبب تقبض هذه األوعية 2وألفا 1األوعية الدموية في الجلد واألحشاء تحتوي مستقبالت ألفا

بشكل أساسي وتفعيلها 2األوعية الدموية التي تروي العضالت الهيكلية والشرايين االكليلية تحوي مستقبالت بيتا

.وتفعيلها يسبب تقبضها 1، وتحتوي األوردة مستقبالت ألفا )ومستقبالت ألفا بنسبة أقل( يسبب توسع األوعية

:القناة التنفسية

.تنفسية يسبب ارتخاء عضالتها وتوسع القصباتفي القناة ال 2تفعيل مستقبالت بيتا

:القناة الهضمية

ويسبب تفعيلها ارتخاء القناة الهضمية وتقليل بشكل أساسي 2تحتوي جدر القناة الهضمية مستقبالت بيتا

.مفرزاتها

. وتفعيلها يسبب تقبض المصرات 1وتحتوي مصراتها مستقبالت ألفا

:القناة البولية والتناسلية

وتفعيلها يسبب ارتخاءها، في حين المصرة المثانية تحوي 2العضلة النافضة البولية مستقبالت بيتا تحتوي

.وتفعيلها يسبب تقلصها 1مستقبالت ألفا

.وتفعيلها يسبب تقبضه 1وتفعيلها يسبب ارتخاء الرحم، ومستقبالت ألفا 2يحوي الرحم مستقبالت بيتا

قليلة ( ي زيادة افرازات الغدد اللعابية ولكن تكون المفرزات لزجة ومخاطية يسبب التنبيه الود: الغدد اللعابية

).المحتوى من الماء

:التأثيرات االستقالبية

. في الكبد يعزز انحالل الغليكوجين واستحداث السكر 1وألفا 2تفعيل مستقبالت بيتا

.مفي النسيج الشحمي يعزز انحالل الدس 3و بيتا 1تفعيل مستقبالت بيتا

.ينقصه 2في البنكرياس يزيد افراز االنسولين وتفعيل ألفا 2تفعيل مستقبالت بيتا

:الكلى

وتفعيلها يعزز تحرر الرينين وهذا يقود في النهاية لزيادة 1تحتوي الخاليا المجاورة للكبب الكلوية مستقبالت بيتا

وهذا مقبض وعائي شديد ويحفز اصطناع و تحرر األلدوستيرون الذي يعزز االحتباس IIمستويات األنجيوتنسين

.المائي الصودي

.وتفعيلها يسبب انتصاب الشعرة1تحوي مستقبالت ألفا : العضلة الناصبة للشعر

.2ومستقبالت بيتا 2يتواجد على النهايات العصبية قبل المشبكية مستقبالت ألفا: مالحظة

2أما بيتا ) تلقيم راجع سلبي( عند تنبيهها على تثبيط اصطناع وتحرر النورابنفرين 2ألفا تعمل مستقبالت

لمستقبالت بيتا ( بالعكس تعزز من تحرر النورابينفرين ضعيف لذلك 2لكن ولع النورابنفرين كما سنرى الحقا

).فالتأثير هنا مهمل

الناهضات والمناهضات األدرينرجية

Adrenergic agonists and adrenergic antagonists

:الناهضات األدرينرجية

indirect-acting agonists، غير المباشرة direct-acting agonistsهناك مايسمى الناهضات المباشرة

.mixed-action agonistsوالناهضات التي تملك تأثيرات مباشرة وغير مباشرة

الناهضات المباشرة:

.المستقبالت وتسبب تفعيل هذه المستقبالتترتبط مباشرة مع

ومنها الكاتيكوالمينات الداخلية وهي االبينفرين، نورابينفرين،والدوبامين

و دوبوتامين ) ايزوبريتيرينول أو يسمى ايزوبرينالين( isopreterenolوالكاتيكوالمينات الصنعية مثل

).فينيل ايفرين( phenylephrineمثل 1وناهضات ألفا

مثل كلونيدين وميتيل دوبا وغونابنز 2هضات ألفا ونا

.....)ألبوتيرول وتيربوتالين وفورميتيرول و( 2وناهضات بيتا

فينولدوبام): المحيطية( الدوبامينية والناهضات

الكاتيكوالمينات الداخلية

Catecholamines have only a brief period of action when given parenterally, and they are

ineffective when administrated orally because of inactivation.

األدرينالين( االبينفرين:(

.يعد االبينفرين فيزيولوجيا هرمون بعد أن يتحرر من لب الكظر إلى الدم ويؤثر على خاليا بعيدة

.2، 1وبيتا 2، 1له ألفة للمستقبالت ألفا

.يزيد قلوصية العضلة القلبية وعدد ضربات القلب وبالتالي نتاج القلب: بية الوعائيةتأثيراته على الجملة القل

أما األوعية الدموية فبعضها يتقبض مثل الموجودة في الجلد واألحشاء وبعضها يتوسع مثل الموجودة في

.الت أثناء التمارينالعضالت الهيكلية وهذا التوسع الوعائي للعضالت الهيكلية يساهم في زيادة تدفق الدم للعض

بالجرعات المنخفضة تكون تأثيراته على مستقبالت بيتا هي المسيطرة أما بالجرعات العالية فتكون تأثيراته على

.ألفا هي المسيطرة

والمحصلة النهائية لتأثيراته على القلب واألوعية هي زيادة الضغط

المقاومة كون أن( االنقباضي مع نقصان بسيط في الضغط االنبساطي

).الوعائية تنخفض قليال

.يسبب توسع القصبات: الجهاز التنفسي

زيادة مستويات الغلوكوز في الدم، وزيادة انحالل : التأثيرات االستقالبية

.الدسم في النسيج الشحمي

:االستعماالت العالجية

الربو الحاد، و ( يستعمل لمعالجة الحاالت اإلسعافية للتشنج القصبي

).التآقيةالصدمة

يشرك مع المخدرات الموضعية فهو من خالل فعله المقبض لألوعية

.يطيل فترة تأثير المخدرات الموضعية

يستعمل في معالجة توقف القلب، وكان قديما يستعمل في معالجة الزرق

مفتوح الزاوية وعندها يطبق بتراكيز عالية فهو يقلل تشكل الخلط

المائي ويعزز تصريفه

).يمكن لفعله الموسع للحدقة أن يسيء للزرق مغلق الزاويةولكن (

.dipivefrinوهناك طالئع له تستعمل لمعالجة الزرق مثل

) IM,IV,SC(يعطى حقنا .وانشاقا

لكنه يمكن أن يصل اليها بتراكيز منخفضة قد تسبب حدوث قلق CNSعلى الرغم من اختراقيته الضعيفة لل : ج.آ

.رجفان، كما أنه قد يسبب نزف دماغي ووذمة رئويةوتوتر وشعور بالخوف و

Epinephrine causes powerful bronchodilation. This action relieves all known

allergic or histamine induced bronchoconstriction. In the case of anaphylactic

shock, this can be life saving.

اليننورأدرين( نورابينفرين (norepinephrine )noradrenaline (

، 2يتحرر من النهايات العصبية الودية ، ويملك نفس تأثيرات السابق لكنه يملك ولع أقل تجاه مستقبالت بيتا

مبهميا وبالتالي فهو يزيد المقاومة الوعائية المحيطية والضغطين االنقباضي واالنبساطي، ويسبب ذلك منعكسا

.معدل ضربات القلبيتجلى بنقصان

.لذا فهو ال يملك فعل موسع للقصبات 2ونظرا ألن تأثيراته ضعيفة على بيتا

:االستعماالت العالجية

يستعمل لمعالجة الصدمة، وال يوجد له استعماالت سريرية هامة،

ويعطى عادة ) (levarterenol وعندما يعطى كدواء يسمى ليفارتيرينول

.وتأثيراته الجانبية مشابهة لالبينفرينحقنا وريديا

الدوبامين :dopamine

وهنا يوجد عدد من CNSيوجد في ( وهوطليعة للنورابينفرين

، )المستقبالت له، كما ويمكن لبعض األعصاب المحيطية أن تحرره

في العديد من األسرة الوعائية يسبب توسعها D1وتفعيله لمستقبالت

مستوى الكلية واألحشاء األخرى كونه يزيد ولذلك أهمية سريرية على

. تدفق الدم فيها

يزيد قلوصية وعدد ( في القلب 1كما ويفعل الدوبامين مستقبالت بيتا

)ضربات القلب

بالجرعات المنخفضة بسبب فعله الموسع لألوعية تقل المقاومة الوعائية

فهو يفعل ) زيادة معدل تسريبه( المحيطية، لكن عند زيادة جرعته

. وبالتالي يسبب تقبض وعائي 1مستقبالت ألفا

يستعمل الدوبامين في معالجة الصدمة، فهو ينبه القلب ويزيد تدفق الدم

.إلدرار، كما ويستعمل في قصور القلب االحتقانيللكلى وبالتالي يحسن ا

:الكاتيكوالمينات الصنعية

ايزوبرينالين( ايزوبروتيرينول (isoproterenol:

وتأثيراته ضعيفة ) 2وبيتا 1بيتا ( وهو منبه قوي جدا لمستقبالت بيتا

.جدا على مستقبالت ألفا

بات القلب، ويسبب يزيد قلوصية ومعدل ضر: تأثيراته القلبية الوعائية

توسع الشرايين في العضالت الهيكلية وبالتالي ينقص المقاومة الوعائية

المحيطية وتكون النتيجة هبوط في الضغط االنبساطي مع زيادة في

. الضغط االنقباضي بدرجة خفيفة

يوسع القصبات وتأثيراته سريعة وتستمر حوالي : على الجهاز التنفسي

الساعة

نادرا مايستعمل حاليا في معالجة الربو، لكن يمكن االستفادة من خواصه المنبهة للقلب في : السريريةاستعماالته

.الحاالت الطارئة

دوبوتامينdobutamine :

.، وهو يزيد نتاج القلب ويستعمل في قصور القلب االحتقاني1ناهض انتقائي لبيتا

ضعيفة بسبب قطبيتها وهي تتخرب في القناة الهضمية وبدء تأثيراتها CNSاختراقية الكاتيكوالمينات ل : مالحظة

.سريعة وفترة تأثيرها قصيرة

رنا ماخوس. المحاضرة السابعة د

األدرينرجيةاألدوية

Adrenergic drugs

1ناهضات مستقبالت ألفا

:أهم أفرادها

Phenylephrine, methoxamine, midodrine, metraminol

Xylometazoline, oxymetazoline, naphazoline

فينيل ايفرينphenylephrine:

.من الكاتيكوالميناتبشكل أساسي، وعمره النصفي أطول 1دواء صنعي، ناهض مباشر لمستقبالت ألفا

. يسبب تقبض األوعية الدموية وهو يزيد الضغط االنقباضي واالنبساطي مما يسبب حدوث تباطؤ قلب انعكاسي

)ساعات 4يطبق موضعيا على المخاطية األنفية ويعطى كل ( مضاد احتقان : استعماالته السريرية

)موضعيا على العين( توسيع الحدقة

وينهي ) فهو يعيد ضغط الدم للحالة الطبيعية( م عند من لديهم انخفاض في ضغط الدم يستعمل لرفع ضغط الد

)من خالل المنعكس.( بعض أنماط تسرع القلب

ينطبق هذا الكالم على األفراد األخرى في السطر األول

و xylometazoline and oxymetazolineأخرى مثل 1يستعمل فينيل افرين وناهضات ألفا

naphazoline كمضادات احتقان موضعية على شكل قطرات أنفية، ولكن هناك خطورة عند استعمالها المتكرر

وتطبيقها بجرعات عالية على األنف ألنها تسبب اقفارات في مخاطية األنف بسبب فعلها المقبض الوعائي

).سع وعائييسبب استعمالها المديد حدوث اعتماد عليها، ويمكن أن تسبب عند ايقافها حدوث تو(

Phenylephrine is a vasoconstrictor that raises both systolic and diastolic blood

pressures. It has no effect on the heart itself but, rather, induces reflex

bradycardia when given parenterally.

2ناهضات مستقبالت ألفا

، clonidine, methyldopa, guanabenz, guanafacine: كلونيدين، ميتيل دوبا، غوانابنز، غوانافاسين

.CNSوهي تملك تأثيرات مركزية وتصل لل

، وهذا يقود CNSفي vasomotor centerفي المركز المحرك الوعائي 2صنعية، ترتبط بمستقبالت ألفا

.تستعمل في معالجة ارتفاع ضغط الدمإلقالل تحرر النورابينفرين، وبالتالي

. ويستعمل الكلونيدين للتخفيف من األعراض المرافقة لسحب األفيونات والدخان والبنزوديازيبينات

تطبق موضعيا على العين تستعمل لمعالجة الزرق من خالل اقالل انتاج الخلط المائي مثل 2وهناك ناهضات أللفا

apraclonidine, brimonidine.

ناهضات مستقبالت بيتا

Albuterol (salbutamol), pirbuterol, terbutaline,metaproterenol : مركبات صنعية ناهضة

,Salmeterol(، تستعمل لمعالجة الربو ، كما وتم تطوير مركبات أخرى مماثلة لها 2لمستقبالت بيتا

formeterol(،

3في حين تستمر عند األلبوتيرول ( ساعة 12الية تستمر لكن فترة تأثيرها أطول وتحقق جرعة واحدة منها فع

).ساعات

في الرحم ويستعمل للتقليل من خطر 2له تأثير نوعي على مستقبالت بيتا ritodrineهناك دواء يسمى ريتودرين

). وكذلك يستعمل التربوتالين للتقليل من خطر المخاض( المخاض المبكر

.جفانتسرع قلب ور: تأثيراتها الجانبية

Terbutaline is used off-lable as a uterine relaxant to suppress premature labor.

One of the most common side effects of these agents is tremor, but patients tend

to develop tolerance to this effect.

ناهضات المستقبالت الدوبامينية

المحيطية وبالتالي يسبب توسع وعائي محيطي في بعض D1وهو ناهض لمستقبالت fenoldopam: فينولدوبام

. األسرة الوعائية واستعماله األساسي في معالجة ارتفاع ضغط الدم الشديد حقنا وريديا

.وتلعب ناهضات مستقبالت الدوبامين المركزية دورا في معالجة داء باركنسون وفرط بروالكتين الدم

الناهضات غير المباشرة

وهي أدوية ال ترتبط بالمستقبالت بعد المشبكية ولكنها تعزز تأثيرات النواقل العصبية الودية من خالل تعزيز

، ومنها مثل الكوكائين تقلل عودة قبطها من النهايات قبل )أمفيتامين وتيرامين( تحررها من النهايات العصبية

. المشبكية

Amphetamine مثل ومشتقاتهmethylphenidate, methamphetamine : يزيد تحرر

وبالتالي فهو يسبب زيادة في ضغط ) والدوبامين أيضا وبنسبة كبيرة ( النورابينفرين من النهايات العصبية

.الدم وعدد الضربات القلبية

).التي يساء استعمالهافهو يعزز التيقظ ويعدل المزاج لذا فهو من األدوية . ( CNSوله تأثيرات منبهة قوية ل

، السبخ )هناك مشتقات له أفضل منه( و يستعمل في معالجة متالزمة فرط النشاط ونقص االنتباه عند األطفال

narcolepsy )ولقطع الشهية)النوم المفاجئ ،.

تيرامين:tyramine

الجبنة، النبيذ، كبد ( ال يعد دواء فعال سريريا، انما هو مادة تتواجد في بعض المواد الغذائية بكميات متفاوتة

في القناة الهضمية والكبد تسبب تخربه بشدة ) Bو Aالنمط ( MAOولكن هناك إنزيمات ....) الدجاج وغيرها

دة تحرر النورابينفرين من النهايات العصبية وبالتالي قبل أن يصل للدوران، وهو يسبب في حال حقنه وريديا زيا

.ارتفاع شديد في ضغط الدم

الكوكائينcocaine : كما ذكرنا سابقا فهو يقلل عودة قبط النواقل الودية من النهايات قبل المشبكية

مفيتامين ، حيث ينبهها بقوة ولفترة أقصر من األ CNS، كما وله تأثيرات مباشرة على )وخاصة الدوبامين(

)وهو من األدوية التي يساء استعمالها.( يستعمل كمخدر موضعي يمتاز بفعل مقبض وعائي

الناهضات المباشرة وغير المباشرة

Ephedrine, pseudoephedrine, mephentermine

االفدرينephedrine والبسودوافدرين

pseudoephedrine:

صنعيا، تعزز تحرر قلويدات نباتية وهي تحضر حاليا

النورابنفرين من النهايات العصبية ولها تأثير ناهض لمستقبالت

.ألفا وبيتا

بشكل ( CNSتمتص جيدا من القناة الهضمية ويخترق االفدرين

.ويبدي تأثيرات منبهة لها خفيفة) واضح أكثر من البسودوافدرين

لضغط يرفع ا): والبسودوافدرين( التأثيرات القلبية لالفدرين

.االنقباضي واالنبساطي ومنبه للقلب

فهو يزيد التيقظ CNSوله تأثير موسع للقصبات ولكن بدء تأثيرأطول بالمقارنة مع األدرينالين، وكونه منبه ل

.ويقلل الشعور بالتعب والشعور بالنعاس

.الدم استعمل في معالجة الربو، واستخدامه الرئيسي كمضاد احتقان، وكذلك يستعمل لرفع ضغط

.اضطرابات في نظم القلب، ارتفاع في ضغط الدم، أرق وفرط نشاط، ورجفان : اآلثار الجانبية

.ينطبق هذا الكالم على الميفنترمين

األدرينرجية) الحاصرات( المناهضات

.وتصنف حسب انتقائيتها للمستقبل إلى تلك التي تحصر المستقبالت بيتا وتلك التي تحصر المستقبالت ألفا

.أما حاصرات المستقبالت الدوبامينية الهامة سريريا فهي تلك الحاصرة للمستقبالت المركزية وسنتكلم عنها الحقا

:حاصرات المستقبالت األدرينرجية ألفا

تأثيراتها الهامة على مستوى األوعية الدموية فهي تقلل الفعل المقبض لألوعية الناجم عن ارتباط النواقل الودية مع

المستقبالت ألفا، وبالتالي فهي تقلل المقاومة الوعائية المحيطية مما يسبب تسرع قلب انعكاسي بسبب فعلها

.أفرادها موضحة في المخطط. الخافض لضغط الدم

فينوكسي بنزامين:

.ساعة بعد جرعة واحدة 48- 24، واالرتباط غير عكوس ، وتستمر تأثيراته )2و1( حاصر لمستقبالت ألفا

:أثيرات القلبية الوعائيةالت

إن حصره لمستقبالت ألفا يسمح بمعاكسة الفعل المقبض الوعائي للكاتيكوالمينات الداخلية، وهذا النقص في

فهي بالنتيجة ستزيد كمية 2المقاومة الوعائية يسبب تسرع قلب انعكاسي، كما كونها تحصر مستقبالت ألفا

تسرع القلب ونتاجه، وبالتالي فهو غير فعال في ضبط ارتفاع ضغط الدم النورابنفرين المتحررة وبالتالي يزداد

.ولم يعد يستعمل لهذا الغرض

إال أن هذا الدواء يعاكس تأثيرات االبينفرين على مستوى مستقبالت ألفا بنمطيها وال يؤثر على فعله الموسع

عمل في معالجة ورم القواتم ، لذلك فهو يست 2لألوعية الناجم عن تفعيل االبينفرين لمستقبالت بيتا

phyochromocytoma )وهو يعطى قبل إزالة الورم جراحيا لتفادي حدوث نوبة ارتفاع )ورم في لب الكظر ،

)وتعطى أيضا حاصرات بيتا. ( ضغط شديد

.هبوط ضغط انتصابي، تسرع قلب انعكاسي وال يعطى في حالة األمراض االكليلية: ج.آ

ساعات، وتأثيراته مثل 4، يستمر تأثيره حوالي 2و 1فسي وعكوس لمستقبالت ألفا حاصر تنا: فينتوالمين

في معالجة ورم القواتم، لكن كون تأثيراته عكوسة فيفضل استعمال السابق أكثر السابق ويستعمل أيضا

.حيث تستمر تأثيراته فترة أطول

1الحاصرات االنتقائية أللفا :

.وتامسولوسين alfuzosinو ألفوزوسين برازوسين، تيرازوسين، دوكسازوسين

فتستعمل في معالجة ارتفاع ضغط ) 2بنسبة أعلى بكثير من ألفا( بشكل انتقائي 1هذه األدوية تحصرمستقبالت ألفا

). في مصرات المثانة والبروستات 1حصر ألفا ( الدم الخفيف الى المتوسط وضخامة البروستات الحميدة

ملغ في حين األفراد المتبقية تعطى 16-1األطول ويعطى عادة مرة في اليوم بجرعة فترة تأثير دوكسازوسين (

).مرات في اليوم 3مرتان أو

.كلها باستثناء تامسولوسين تخفض التقبض الوعائي في الشرايين واألوردة

رك مع لكن أقل من الحاصرات غير االنتقائية أللفا، ولذلك فهي عادة تش(وهي تسبب تسرع قلب انعكاسي

وبالتالي تحفيز ( ، و تسبب انخفاض الضغط الدموي الكلوي)حاصرات مستقبالت بيتا ، وهنا تخفض جرعتها

، كما وتسبب هبوط ضغط ) انتاج الرينين ومنه االحتباس الصودي المائي لذا فهي تشرك عادة مع المدرات

، لذا تعطى في البداية ربع الجرعة )ةحصر ألفا في األورد( انتصابي قد يسبب الغشي خاصة بعد الجرعة األولى

حدوث احتقان أنفي واضطرابات في الوظائف أو ثلثها ويفضل اعطائها قبل النوم لتفادي ذلك، وتسبب أيضا

.الجنسية

وتأثيره على ) A 1ألفا: نمط فرعي(الموجودة في البروستات بشكل انتقائي 1تامسولوسين يحصر مستقبالت ألفا

ال يسبب انخفاض .( الوعائية ضعيف جدا، لذا يستعمل في معالجة ضخامة البروستات الحميدة 1مستقبالت ألفا

وتفضل ( raynaudتستعمل مناهضات ألفا بنمطيها االنتقائية وغير االنتقائية في معالجة داء رينو . )ضغط

.ولكن يوجد حاليا خيارات عالجية أفضل مثل حاصرات قنوات الكالسيوم) االنتقائية

.مثل اليوهمبين وكان يستعمل في معالجة العنانة وداء رينو 2ناك مناهصات أللفا وه

Beta receptor blockersمستقبالت بيتا) مناهضات( حاصرات

All the clinically available β blockers are competitive antagonists. Nonselective β

blockers act at both β1 and β2 receptors, whereas cardioselective β antagonists

primarily block β1 receptors.

1تحصر بيتا ( رات بيتا غير االنتقائية جميعها المستعملة سريريا هي حاصرات تنافسية، وهي تصنف إلى حاص

فقط ، كما وتختلف هذه األدوية فيما بينها فبعضها تملك 1، في حين الحاصرات االنتقائية تحصر بيتا )2وبيتا

للمستقبل، أو يمكن لبعضها أن تحصر مستقبالت ألفا أيضا، وكذلك في فعاليتها المخدرة فعالية ناهضة جزئيا

ة ، وفي حرائكها الدوائية، باإلضاف)ة عن فعالية بعض أفرادها في حصر قنوات الصوديومالناجم( الموضعية

.جدول االختالفات بين هذه األفراديوضح ال، ولتفرد بعض أفرادها بميزات خاصة

التوافر الحيوي التقريبي االنحاللية في الدسم التأثير المخدر الموضعي الفعالية الناهضة الجزئية االنتقائية

بعد إعطائها فمويا

Acebutolol β1

Yes Yes Low 50

Atenolol β1

No No Low 40

Betaxolol β1

No Slight Low 90

Bisoprolol β1

No No Low 80

Carteolol None Yes No Low 85

Carvedilol1

None No No High 25–35

Celiprolol β1

Yes

No Low 70

Esmolol β1

No No Low 0

Labetalol1

None Yes

Yes Moderate 30

Metoprolol β1

No Yes Moderate 50

Nadolol None No No Low 33

Penbutolol None Yes No High >90

Pindolol None Yes Yes Moderate 90

Propranolol None No Yes High 302

يعتمد التوافر الحيوي على الجرعة

Sotalol None No No Low 90

Timolol None No No Moderate 50

ويمتاز بخواص موسعة وعائية متواسطة 1وهو حاصر انتقائي لبيتا nebivololيضاف لألفراد السابقة الدواء

.NOب

.1مالحظة، كارفيديلول والبيتالول تحصر أيضا مستقبالت ألفا

:الجسمتأثيرات حاصرات بيتا على أجهزة

التأثيرات على الجملة القلبية الوعائية :

في القلب فهي تقلل القلوصية القلبية وعدد ضربات القلب، وهذا يقلل 1جميعها من خالل حصر مستقبالت بيتا

في الجهاز المجاور للكبب وبالتالي تقلل انتاج 1نتاج القلب وبالتالي ضغط الدم، كما أنها تحجب مستقبالت بيتا

.وهذا يساهم أيضا في فعلها الخافض لضغط الدم الرينين

في األوعية الدموية وهذا يزيد المقاومة الوعائية ويقلل التدفق الدموي 2الحاصرات غير االنتقائية تحصر بيتا

. المحيطي

)لذلك في حالة األمراض الوعائية المحيطية يفضل إعطاء الحاصرات االنتقائية إذا كان ال بد من ذلك(

اة التنفسيةالقن:

في القناة التنفسية يسبب تقلص العضالت الملساء في القصبات وتشنجها وهذا يبدو بشدة 2حصرها لمستقبالت بيتا

عند استعمال الحاصرات غير االنتقائية، وعند استعمال االنتقائية فهذا ال يبدو لكن ذلك غير مطلق وبالتالي فإن

.و، وإذا كان ال بد من ذلك فتعطى االنتقائيةحاصرات بيتا يجب أن ال تعطى لمرضى الرب

العين:

في خاليا cAMPيزداد انتاج الخلط المائي عند زيادة مستويات ( تقلل انتاج الخلط المائي من الجسم الهدبي

).الزرق مفتوح الزاوية( ، وهي فعالة في معالجة الحاالت المزمنة )الجسم الهدبي

...تيمولول وهذا يخفف ضغط العين بامتياز، وكذلك بيتاكسولول وأخرى: أهمها المستخدمة في هذه الحالة

التأثيرات االستقالبية:

أو (تثبط انحالل الدسم، وتثبط انحالل الغليكوجين في الكبد و يجب استعمال الحاصرات غير االنتقائية بحذر

سولين ، كون أن ذلك من جهة قد المعتمد على األن 1عند مرضى الداء السكري من النمط ) يفضل عدم استخدامها

، ومن جهة أخرى فهي تقنع )أما االنتقائية فال تسبب ذلك أو تسببه بنسبة خفيفة( يسبب حدوث هبوط في سكر الدم

.)كون أن العديد من هذه األعراض تنجم عن التنبيه الودي( أعراض نقص السكر

LDLو VLDLارتفاع مستويات (م الدم يترافق االستعمال المزمن لمعظمها مع حدوث تبدالت في شحو

.، وهي تحدث مع الحاصرات االنتقائية وغير االنتقائية واآللية غير محددة )HDLوانخفاض

الناهضات الجزئية قد ال تكون ذات أهمية سريرية مثل المناهضات التامة، لكن قد تكون ذات قيمة عند :مالحظات

القلب أو ربو أو بقية التأثيرات الجانبية المترافقة مع المناهضات المرضى الذين يحدث لديهم تباطؤ في ضربات

.التامة

سوتالول حاصر غير انتقائي ولكنه يمتاز بفعالية حاصرة لقنوات البوتاسيوم في الخاليا القلبية ويطيل كمون العمل

.القلبي ويستعمل كمضاد ال ضطراب النظم القلبي

). دقائق 10عمره النصفي ( ويعطى وريديا ولكن بالتسريب المستمر 1ايزمولول حاصر انتقائي لبيتا

Butoxamine : يستعمل في األبحاث 2حاصر انتقائي لبيتا.

: االستعماالت السريرية لحاصرات بيتا

لمحرض بالحمل ، ويمكن أن يستعمل البيتالول في معالجة ارتفاع الضغط امعالجة ارتفاع ضغط الدم

.وارتفاع الضغط االسعافي

تقلل من تكرار أعراض الذبحة وتعزز تحمل التمارين الرياضية عند مرضى : الذبحة الصدرية واالحتشاء

الذبحة من خالل اقالل حاجة القلب لألكسجين، وهناك دراسات تؤكد أن االستعمال المديد لها يزيد من

.ا وتعطى في الحاالت الحادة من االحتشاءاحتمال النجاة في حال حدوث احتشاء، كم

كون أن ( وهذا أحد أسباب استعمالها في الحاالت الحادة من االحتشاء : ا ضطرابات النظم القلبية

فهي AV، وكونها تزيد فترة العصيان في العقدة األذينية البطينية )االحتشاء يؤهب لحدوث الالنظميات

. تقلل من استجابة البطين في الرفرفة والرجفان األذيني، كما ويمكن أن تقلل النبضات المنتبذة البطينية

بعض أفرادها مثل : قصور القلبmetoprolol,bisoprolol, carvedilol فعالة في معالجة قصور

مزمن وبجرعات خفيفة في القلب المزمن، ولكنها تسيء لألعراض في الحاالت الحادة، ولكن استعمالها ال

البداية مع زيادتها تدريجيا يطيل حياة المرضى في هذه الحالة وهنا تساهم في ذلك من خالل انقاص اعادة

.النمذجة القلبية وتقلل احتمال الموت المفاجئ

يترافق فرط نشاط الدرق مع زيادة الفعالية الودية خاصة على القلب لذلك فهي تخفف : فرط نشاط الدرق

).خاصة بروبرانولول( T3إلى T4ن هذه التأثيرات القلبية، وهي تقلل تحول م

االستعماالت األخرى:

هناك العديد من الدراسات التي أكدت أن بروبرانولول يقلل من تكرار وشدة نوبات الشقيقة، وكذلك ميتوبرولول

.الية الوديةوغيرها، واآللية غير معروفة، وهو يخفف من الرعاش الناجم عن فرط الفع

كون أن استعمالها لفترات مطولة ( يجب سحب هذه األدوية بشكل تدريجي وعدم وقفها بشكل مفاجئ : مالحظة

يترافق مع زيادة في عدد مستقبالت بيتا، والوقف المفاجئ لها هنا سيحرض لظهور تأثيرات ودية شديدة مثل زيادة

.ات األخرى التي تسيء للحالة المرضية المعطاة من أجلهاقلوصية العضلة القلبية وعدد ضربات القلب والتأثير

هبوط الضغط، التعب، تباطؤ عدد ضربات القلب، اضطرابات في الوظائف الجنسية، : نبيةوهي تسبب تأثيرات جا

هذه التأثيرات تختلف باختالف ( وتسبب بعضها مثل بروبرانولول تأثيرات عصبية مركزية مثل األرق واالكتئاب

.، كذلك يمكن أن تسبب الحاصرات غير االنتقائية برودة أطرافCNSواء على الوصول لل قدرة الد

هبوط ضغط انتصابي ولكن تكون التأثيرات 1كما وتسبب الحاصرات التي تملك خواص حاصرة أللفا أيضا

. السلبية معها على صيغة شحوم الدم أقل

رنا ماخوس. د المحاضرة الثامنة

حاالت القلق والمنومات

anxiolytic and hypnotic drugs

وهذا يختلف عن حاالت الخوف ( القلق هو حالة من الشدة أو الخوف من دون سبب مقنع يستدعي هذه االستجابة

، وهناك عدة نظريات اقترحت لتفسير حدوث ) الناجمة عن سبب منطقي والذي يعد هنا حالة فيزيولوجية طبيعية

تحرر النورابينفرين في بعض مناطق الدماغ القلق وسوف نذكر منها نظرية النواقل العصبية، حيث وجد أنه يزداد

الذي يمثل مركز االنذار في الجسم، وتكون االستجابة العصبية ) locus ceruleus( مثل الموضع األزرق

المستقلة هنا مفرطة الحساسية وتستجيب بشكل مفرط للمنبهات، كما ويعتقد أنه يقل تحررالسيروتونين في بعض

، كما وتقل فعالية )التي يمارس فيها السيروتونين فعل مثبط للخاليا العصبية( مركزية مناطق الجملة العصبية ال

. GABA نواقل عصبية أخرى مثبطة للجملة العصبية مثل الناقل المسمى

، ارتعاش sweating، تعرق tachycardiaتسرع قلب ( وتكون أعراض القلق الشديد مشابهة ألعراض الخوف

trembling(صنيف متباين لحاالت القلق وسنذكر بعضها مثل، وهناك ت:

حالة مستمرة من القلق الشديد مع : generalised anxiety disorder ( GAD) اضطرابات القلق المعمم

.توتر واضح على مدى اليوم دون سبب واضح على االطالق

حاالت مفاجئة من خوف شديد جدا وتترافق بشكل واضح مع أعراض ( panic disorder: اضطرابات الهلع

وهناك من يؤكد أنه ربما يكون للعوامل الجينية هنا دورفي ..) القلق الجسدية مثل تسرع قلب وألم صدري ورعاش

.ذلك

األفاعي، الطيران، التواصل (خوف شديد من أشياء محددة أو أماكن محددة : phobiasحاالت الرهاب

)جتماعياال

حالة قلق تنجم عن استعادة : PTSD) (post-traumatic stress disorder اضطرابات الكرب التالية للرضح

.الشخص في ذاكرته لحالة شدة مر بها سابقا

أفكار تسيطر على الشخص ): obsessive compulsive disorder )OCD: اضطراب الوسواس القهري

خص وتكون ناجمة عن قلق غير منطقي مرتبط ببعض األمور، مثل تسبب تصرفات طقسية يقوم بها الش

تساهم نقص فعالية السيروتونين بشكل ( الخوف من التلوث مثال مما يجبر الشخص على غسيل يديه بشكل متكرر

)كبير في حدوثه، وكذلك زيادة فعالية الدوبامين

صام وأمراض مزمنة أخرى مثل أمراض القلب وهناك حاالت من القلق ترافق أمراض أخرى مثل االكتئاب والف

...وغيرها

وقبل البدء باألدوية المستعملة في معالجة اضطرابات القلق، يجب االطالع على عدد من النواقل العصبية التي

تمارس أدوارا مختلفة في عمل الجملة العصبية المركزية، وعادة تصنف حسب تركيبها الكيماوي، وبعضها يطلق

ر مثبطة أو منشطة للجملة العصبية وهذا يعتمد في الحقيقة على التأثير الذي تحدثه لدى ارتباطها عليها تعبي

بالمستقبالت بعد المشبك، فإذا كانت تسبب زيادة استثارية الخلية من خالل زيادة الشحنة الموجبة فيها نقول عنها

)الكالسيوم أو الصوديوم لداخل الخليةالذي يسبب زيادة دخول glutamateمثال عنها الغلوتامات ( منشطة

، ويمكن لنواقل أخرى أن تكون مثبطة ومنشطة حسب )GABAمثال ( وإذا سببت عكس ذلك نقول عنها مثبطة

المستقبل الذي ترتبط به

وأخرى ومستقبالت نيكوتينية وبالتالي عند M1,M2مستقبالت موسكارينية من النمط CNSمثال يوجد في ال (

) يكون مثبط M 2يكون منشط وعند ارتباطه ب M1ستيل كولين بالمستقبالت النيكوتينية والمستقبالت ارتباط اال

.

كي نفهم آلية عمل هذه األدوية ال بد من شرح آلية عمل بعض النواقل العصبية األخرى التي لم ترد سابقا مثل

gamma aminobutyric acid )GABA (ي الجملة العصبية والتي تدرج مع وهو واحد من النواقل العصبية ف

).مثل الغليسين والغلوتامات أيضا ( مجموعة النواقل العصبية المسماة األحماض األمينية

GABA :

من ناقل عصبي يصطنع في أنسجة الدماغ وهو من النواقل العصبية المثبطة للجملة العصبية ، يصطنع انطالقا

حمض الغلوتاميك بفعل

glutamic acid decarboxylase (GAD) ويتم تخزينه في ،

به حويصالت في العصبونات، وبعد تحرره يرتبط بمستقبالت خاصة

GABA، وبعدها يعود و يدخل الخاليا بفعل نواقل خاصة به

transporter )GAT. (

وهو يستقلب عبر عدد من الخطوات ويساهم في استقالبه انزيم

GABA transaminase يوجد للغابا نمطين من المستقبالتو:

GABA A : قنوات ( وهو من النمط المرتبطة بالقنوات الشاردية

)الكلور

GABA B : من نمط المقترنة بالبروتينG.

، وهو مؤلف من ثالث تحت وحدات )مخموس( pentamerهو مركب خماسي الجزيئات Aمستقبل الغابا

2بيتا 2، 1ألفا2(أنماط مختلفة ويعد النمط األكثر شيوعا هو المكون من ، وهذه بدورها لها ,(α, β, γ)(مختلفة

).2وواحد غاما

ويكون مكان ارتباط الغابا بين تحت الوحدات ألفا وبيتا،

وارتباط الغابا بهذا النمط من المستقبالت يترافق مع فتح

قنوات الكلور ودخولها إلى داخل الخلية مما يسبب زيادة

لبة داخلها وبالتالي فرط استقطاب شديد خالل الشحنة السا

أي تقلل من استثارية العصبونات وهذا ما ( كمون الراحة

).يفسر دورها كنواقل مثبطة

ويقود ارتباط الغابا به Gمقترن بالبروتين GABA Bالنمط

.إلى تثبيط األدنيل سيكالز

:السيروتونين

، وحوالي MAO ، يستقلب بفعل إنزيمات )hydroxytryptamine-5(يصطنع من الحمض األميني تروبتوفان

منه موجود في القناة الهضمية، ويتواجد في الصفيحات الدموية ويخزن فيها، كما ويتواجد في النواة 90%

.الرافائية في الدماغ

ت في تراكيزه أو في في الدماغ يلعب أدوارا متعددة مرتبطة بتنظيم الشهية والنوم والحرارة والمزاج، والتبدال

.التعبير عن بعض مستقبالته تلعب أدوارا هامة في االكتئاب والقلق والذهان والشقيقة

لم تحدد وظائفها كلها بعد ولكن هناك عدد محدد ) HT-5يرمز لها ( يقوم بوظائفه من خالل عدد من المستقبالت

:المستقبالت تصنف كالتاليوهذه . منها تم معرفة وظائفها وطورت أدوية تتداخل معها

5-HT 1-A,B,D,… ) بكل فروعه هو من النمط 1النمطGi(

5-HT 2-A,B,C) بكل فروعه من النمط 2النمطGq(

5-HT 3 )مرتبطة بالقنوات الشاردية نفوذة للصوديوم والكالسيوم.(

5- HT4 ) من النمطGs(

Gين وهي مرتبطة بالبروت) ..5,6,7(ويوجد أنماط أخرى أيضا

. ومن الضروري أيضا أن نتكلم قليال عن فيزيولوجيا النوم كون أننا سنتكلم عن األدوية المنومة

non rapid eyeأثناء النوم تتكرر دورات من النوم تتألف من طورين أساسيين هما طور النوم المسمى

movements(NREM) وطورنوم حركات العين السريعةrapid eye movements (REM) )الريم(

.يترافق طور الريم مع األحالم وتكون الجمل االستقالبية في الجسم فعالة ويزداد تدفق الدم إلى الدماغ هنا

مراحل، حيث تقل الحالة االستقالبية في هذا الطور، ويفرز هرمون النمو بأعلى 4يمرب : NREMالطور

. مستوياته في المرحلة الثالثة والرابعة منه

مرات، 6أو 4دقيقة ، ويشكل نوم الريم نسبة قليلة من كل دورة، وتتكرر هذه الدورات 120- 70كل دورة تستمر

لكن يجب أن تمر حلقة النوم بهذه األطوار وأن تستغرق هذه األطوار الزمن الطبيعي لكل منها للحصول على نوم

.سليم

، حيث أنه عندما pineal glandالغدة الصنوبرية كما ويجب التأكيد على دور الميالتونين وهو هرمون ينتج من

يمر الضوء عبر العين يصل التنبيه للغدة الصنوبرية، مما يثبط تحرر الميالتونين، أما الظلمة فتزيد تحرره وهو

. يحرض النوم M1,M2من خالل ارتباطه بمستقبالته

:كما ويجب التأكيد على فهم المصطلحات التالية

نقص التأثير الدوائي بعد االستعمال المتكرر للدواء الذي يستلزم زيادة الجرعة للحصول :toleranceالتحمل

.على نفس التأثير

ويسمى االعتماد الفيزيولوجي وينجم عن تأقلم الجسم مع الدواء وهذا يعني أن إيقاف : dependenceاالعتماد

التي تتمثل withdrawal syndromeالدواء فجأة سيترافق مع مجموعة من األعراض تسمى أعراض السحب

.بأعراض متفاوتة تختلف حسب األدوية

يصبح لدى المريض توق ألخذ الدواء حتى بعد زوال أعراض السحب، ويصبح الشخص : addictionاإلدمان

).يسمى االعتماد النفسي( مجبر على تناول الدواء رغم سلبية العواقب

واضطرابات النوم األدوية المستعملة في معالجة القلق

المهدئات الصغرى anxiolytic األدوية الحالة للقلق ، وهناك عدة minor tranquilizersتسمى أيضا

.مجموعات دوائية تدرج كمهدئات صغرى وتعد البنزوديازيبينات أهمها باالضافة ألدوية أخرى

ل المريض قادرا على النوم وهنا نجد هي األدوية التي تكون قادرة على جع hypnotic drugsاألدوية المنومة

أن العديد من حاالت القلق تكون منومة عند زيادة جرعتها، كما ويوجد أدوية تبدي فعال منوما فقط مثل ناهضات

.مستقبالت الميالتونين والزولبيديم مثال

البنزوديازيبينات :benzodiazepines ( Bdz)

أكثر حاالت القلق استعماال، وبعض أفرادها تملك تأثيرات منومة

، )وهي بمعظمها تملك تأثيرات منومة عندما تعطى ليال وبجرعات عالية(

كذلك تملك بعضها تأثيرات مرخية للعضالت ومضادة لالختالجات، كما

نساوة، ويترافق استعمالها مع ويترافق مع استعما لها بشكل عام نسبيا

حدوث تحمل و اعتماد فيزيولوجي وادمان، وعند سحبها تظهر أعراض

).تخليط، قلق، هيجان، أرق، وأحيانا اختالجات خطيرة( شديدة

وتكون التأثيرات الحالة للقلق أقل عرضة لحدوث التحمل من التأثيرات

.أسبوع 2 -1الفعل المنوم خالل المنومة حيث يحدث التحمل على

:آلية عملها

، وتتوضع هذه المناطق في مكان )تسمى موقع البنزوديازيبينات (ترتبط مع مناطق خاصة بها في مستقبل الغابا

تداخل تحت الوحدات ألفا مع تحت الوحدات غاما من مستقبل الغابا، وارتباطها بهذه المستقبالت يعزز استجابة

.با للغابا حيث يزداد معدل فتح قنوات الكلور وبالتالي تثبيط الجملة العصبيةمستقبالت الغا

وباختالف نمط مستقبل الغابا فإن ارتباط البنزوديازيبينات بهذا النمط يكون مسؤول عن الخواص المختلفة لهذه

.الحالة للقلق، المنومة، المضادة لالختالج، والمرخية للعضالت : األدوية

:العالجية للبنزوديازيبنات وحرائكها الدوائيةاالستعماالت

يستعمل لمعالجته مثبطات عود ( معظمها تستعمل في معالجة القلق بأنماطه المختلفة باستثناء الوسواس القهري

، ويعد ألبرازوالم األفضل لعالج اضطرابات الهلع وكلونازيبام األفضل لعالج )قبط السيروتونين بشكل أساسي

وان كانت مثبطات عود قبط السيروتونين هي األفضل لعالج الرهابات واضطرابات القلق ( ية الحاالت الرهاب

، ويستعمل بعضها في معالجة التشنج العضلي مثل ديازيبام، يستعمل ميدازوالم وهو من المركبات ذات )المعمم

ية ويصبح الشخص أكثر يسبب تهدئة واع( فترة التأثير القصيرة لتحريض التخدير و يعطى قبل اجراءالتنظير

) مرونة لتقبل هذه االجراء . يستعمل الديازيبام ولورازيبام في التخدير أيضا

.بعضها مثل ديازيبام ولورازيبام ونترازيبام وكلونازيبام تستعمل في معالجة الصرع

المرافقة لسحب كلورديازيبوكسيد وكلورازيبات وأوكسازيبام وديازيبام تستعمل للتقليل من خطورة االختالجات

.الكحول

Lorazepam

Bromazepam

Clobazam

Midazolam

Nitrazepam

وبعضها تستعمل كمنومة وهي تعد نسبيا ذات تأثيرات قليلة على فترات أطوار النوم و بالتالي على انتظام دورات

، أهم أفرادها )تسبب تبدالت في زمن هذه األطوار ولكن هذه التبدالت أقل بالمقارنة مع الباربيتورات( النوم

.تيمازيبام، فلورازيبامتريازوالم، : المستعملة كمنومة

وهو من األدوية ذات التأثير الطويل فهو يقلل عدد مرات التيقظ المتكررة ويقلل فترة البدء بالنوم، وهو : فلورازيبام

.يسبب تركين طوال اليوم

( يقلل من حالة االستيقاظ خالل النوم : تيمازيبام 3-1، ويحدث تأثيره هذا خالل )عدم القدرة على البقاء نائما

. ساعة من الذهاب للنوم 2-1ساعات من إعطائه لذلك يعطى قبل

.يستعمل لتحريض الدخول في النوم: تريازوالم

وعادة ال تستعمل . ( وهنا التحمل يحدث بسرعة لذا يفضل استعمالها بشكل متقطع، وال تستعمل أكثر من شهر

).أشهر للفعل الحال للقلق 6البنزوديازيبينات أكثر من

، و أخرى )أيام 3-1( تختلف في حرائكها الدوائية، فمنها يملك فترة تأثير طويلة مثل ديازيبام و فلورازيبام وهي

، و أخرى تملك فترة تأثير متوسطة مثل )ساعات 6-3( تملك فترة تأثير قصيرة مثل تريازوالم و ميدازوالم

).ساعة 20-8(ألبرازوالم وتيمازيبام

تام من القناة الهضمية وتتوزع في أنسجة الجسم، ومعظمها تستقلب في الكبد مرورا كلها تمتص بسرعة وبشكل

والثاني بتفاعالت االنضمام لحمض P450الطور األول بواسطة انزيمات السيتوكروم ( بطوري االستقالب

) .الغلوكورونيك

رق المشيمة وتثبط األجنة وتطرح بعضها مثل ديازيبام وفلورازيبام تستقلب لمركبات تملك فعالية أيضا، وهي تخت

.في الحليب

تظهر بسرعة مع المركبات قصيرة التأثير حيث تظهر بعد ( وظهور أعراض السحب مترافق مع فترة تأثيرها

).ساعات من وقفها والعكس مع المركبات طويلة التأثير حيث تظهر بعد أيام أو أسابيع

.ادراك وتركيز، وبالتالي يجب تجنب قيادة السيارة نعاس وتخليط ورنح بالجرعات العالية، وضعف: ج.آ

وقد تسبب بالجرعات العالية تثبيط للمركز التنفسي والمركز المحرك الوعائي وقد تسبب نقصان في قلوصية

.العضلة القلبية ونقصان في المقوية الوعائية وبالتالي قد تسبب هبوط شديد في ضغط الدم

األخرى والكحول ، ونادرا مايكون فرط الجرعة قاتل إال إذا أشركت مع CNSوتعزز تأثيراتها مثبطات ال

.أخرى CNSمثبطات ل

ومن الجدير بالذكر أنه من الممكن أن يترافق استعمال البنزوديازيبنات مع حدوث حاالت من الهيجان والعدوانية

.وهذه تسمى التأثيرات المتناقضة

هو فلومازينيل، بدء تأثيره سريع )فسي لمستقبالت البنزوديازيبيناتمناهض تنا( وهناك دواء يعاكس تأثيراتها

.، ويكررإعطائه إذ لزم االمر)ساعة1.3-0,7عمره النصفي (وفترة تأثيره قصيرة

.ملغ مرتان الى أربع مرات في اليوم 10-2يعطى الديازيبام لتأثيره الحال للقلق بجرعة

Benzodiazepines with a short elimination half-life, such as triazolam induce more

abrupt and severe withdrawal reactions than those seen with drugs that are

slowly eliminated such as flurazepam.

They should be used cautiously in treating patients with liver disease, and they

should be avoided in patients with acute narrow-angle glaucoma.

الباربيتورات:

قل استعمالها في هذا المجال وحلت محلها البنزوديازيبنات واألدوية االخرى، وهي تسبب تحمل، واعتماد

.فيزيولوجي وتترافق مع أعراض سحب خطيرة جدا، وتسبب بالجرعات العالية سبات وموت

:آلية عملها

ترتبط مع مستقبالت الغابا في موقع يختلف عن مكان ارتباط البنزوديازيبنات ويترافق ذلك مع بقاء قنوات الكلور

مفتوحة لفترة أطول

، كما أنها تحصر مستقبالت الغلوتامات المنشطة وبالتراكيز العالية )بالجرعات العالية تصبح مقلدة للغابا(

تعدد .( قنوات الصوديوم المستعملة في التخدير فهي تحصر

)تأثيراتها مسؤول عن فعلها المثبط وتحريض التخدير

: تصنف حسب فترة تأثيرها إلى

يبدأ تأثيره خالل ثوان ويستمر نصف ساعة ( تيوبنتال : قصيرة

)ويستعمل لتحريض التخدير

تستعمل كمنومة : بنتوباربيتال، سيكوباربيتال وأموباربيتال: متوسطة

قل استعمالها( لها كحالة للقلق أكثر من استعما ، ويستعمل )وحاليا

.بنتوباربيتال كمخدر لحيوانات التجربة

.فينوباربيتال، يستعمل في معالجة الصرع: طويلة

بالجرعات العالية يمكن لها أن تثبط استجابة المستقبالت الكيماوية

.في مركز التنفس لنقص األكسجة وبالتالي تسبب تثبيط تنفس وموت

وتوزعها في النسج عال وهي بانتظام دورات النوم بنسبة أكبر من البنزوديازيبينات، تمتص فمويا تخل نسبيا

.خاصة مع تيوبنتال وهي تخترق المشيمة وتثبط األجنة

نعاس وضعف التركيز، شعور بالتعب بعد االستيقاظ ، وتزيد تراكيز البورفيرينات، كما أنها من أهم : ج.آ

.وبالتالي تسبب تداخالت دوائية عديدة P450السيتوكروم محرضات أنزيمات

.وربما الموت..) رعاش، قلق، غثيان، اقياء، صرع، توقف قلب( أعراض السحب

تنفس اصطناعي، غسيل معدة، تحال دموي : معالجة السمية الناجمة عن البنزوديازيبينات والباربيتورات

زيبينات أما مع الباربيتورات فال يوجد دواء يعاكس تأثيراتها ويمكن أن ويعطى الفلومازينيل عند التسمم بالبنزوديا

.تتم قلونة البول ألن ذلك يسهل اطراح الفينوباربيتال

ومن األدوية األخرى المستعملة في معالجة القلق:

وان ربما هوناهض جزئي لهذه المستقبالت ( قبل المشبكية A1يتداخل مع مستقبالت السيروتونين : بوسبيرون

)آلية عمله معقدة وغير محددة بشكل كامل

، يحتاج إلى أيام أو أسابيع حتى ) القلق المعمم( وهذا االرتباط يقود لفعل مثبط للعصبونات وتأثير حال للقلق

.تظهر تأثيراته، وهو غير فعال لمعالجة حاالت القلق الحاد أوالهلع

( يؤثر على القيادة ال يملك تأثيرا منوما وال يسبب أعراض سحب، وال ).يعطى فمويا

...)سمية كبدية، التهاب معدة( يملك الكحول تأثيرات حالة للقلق ومهدئة، لكن مشاكله تحد من استعماله

.ويعمل بآليات أخرى Aكحال للقلق، وهو ناهض لمستقبالت غابا mepropamateكما ويستعمل دواء يسمى

Buspirone causes hypothermia and can increase prolactin and growth hormone.

The most common side effects: headaches, dizziness, and nervousness.

تستعمل حاصرات بيتا للتخفيف من أعراض القلق الجسدية خاصة عندما تكون هذه األعراض شديدة، : مالحظة

غابابنتين، فيغاباترين، ( تملة في معالجة الصرع وتستعمل أدوية أخرى كحالة للقلق مثل بعض األدوية المس

).تياغابين، بريغابالين والفالبروات

) ( خيار أول لمعالجة القلق المعمم( كذلك بعض مضادات االكتئاب تستعمل في معالجة القلق وخاصة المزمن

بدأت تأثيرات مضادات تعطى لوحدها أو مع البنزوديازيبينات خالل األسابيع األولى من المعالجة حيث تكون قد

)االكتئاب بالظهور وعندها تسحب البنزوديازيبنات تدريجيا

ومن المنومات األخرى:

ليس من البنزوديازيبينات، لكنه يعمل بنفس اآللية حيث يرتبط مع نفس موقع البنزوديازيبنات : زولبيديم تركيبيا

.المنومةفي مستقبالت الغابا من النمط الذي يسبب حدوث التأثيرات

لكن استعمالها بالجرعات العالية قد ( نسبة حدوث التحمل معه أقل وأعراض السحب معه تكون خفيفة الشدة

).يسبب ذلك

.ساعات، ويوجد منه شكل مديد 8-5يعطى فمويا، بدء تأثيره سريع ويستمر فعله المنوم

)مماثلة لزولبيديم( زاليبلون وايسزوبيكلون

.الثالثة من أفضل المنومات كونها ال تغير أطوار النوم بشكل هام وتعد هذه األدوية

، ال يسبب تحمل أو اعتماد لكن قد M2، و M1ناهض انتقائي لمستقبالت الميالتونين : ramelteon رامليتيون

ن بحد ، كما ويستعمل الميالتوني)فموي(يسبب زيادة الميل للنوم ويعطى لمن لديهم صعوبة في الدخول في النوم

. ذاته كدواء منوم

كمنوم وهو طليعة دوائية، لكن قل استعماله حاليا بسبب )يعزز عمل الغابا( chloral hydrateكان يستعمل

.تأثيراته الجانبية العديدة وهو يزيح الوارفارين من مواقع ارتباطه بالبروتينات البالزمية

ديفينهيدرامين، هيدروكسيزين، بروميتازين ( هناك بعض مضادات الهيستامين تستعمل كمهدئة ومنومة

.وهي تعالج األرق الخفيف) ودوكسيالمين

رنا ماخوس. المحاضرة التاسعة د

معالجة داء باركنسون

Parkinson's disease treatment

من أن نشرح قليال عن الخلل األساسي في هذا المرض ناجم عن نقص في وظيفة الدوبامين، لذلك ال بد

.الدوبامين

dopamine (DA): الدوبامين

هو ناقل عصبي يعد طليعة للنورابينفرين، يصطنع في عدة مناطق في الدماغ حيث يلعب أدوارا هامة على

مثل المعرفة، التعلم، تنظيم الحركات اإلرادية ، الدوافع ،الشعور بالمكافأة والعقاب، تثبيط انتاج CNSمستوى

.البروالكتين، المزاج، االنتباه والذاكرة، كما يصطنع على مستوى لب الكظر ويبدي تأثيرات محيطية

وهذا L-DOPAدروكسيالز الى التيروزين والذي يتحول بتأثير التيروزين هي -Lيصطنع الدوبامين انطالقا من

ينقل ( يتحول الى الدوبامين بفعل الدوبا دي كاربوكسيالز، وبعدها يتم اختزان الدوبامين المصطنع في حويصالت

، ويرتبط بمستقبالته )عندما تأتي اشارة لتحرره(، ومن ثم يتحرر الى الفجوة المشبكية )عبر حوامل خاصة به

) dopamine transporter )DATلة تأثيراته من خالل إعادة قبطه عبر نواقل ليبدي تأثيراته، وبعدها تتم إزا

MAO(A,B)الى الخاليا قبل المشبكية، وهنا يعود ويخزن في حويصالته، ومن خالل استقالبه بفعل انزيمات

monoamine oxidase كذلك يستقلب الدوبامين بفعل ،catechol-O-methyltransferase (COMT).

MAOA) سقلب النورابينفرين والسيروتونين والدوبامين في حين تMAO B ويجب اإلشارة )نوعية للدوبامين ،

.إلى أن استقالب الدوبامين يقود لتشكل مركبات ميالنينة

.ال تحوي العصبونات الدوبامينية بيتا هيدروكسيالز الذي يحول الدوبامين إلى نورابينفرين

التي تحوي عصبونات substantia nigraة مناطق أهمها المادة السوداء يصطنع الدوبامين في الدماغ في عد

nigrostriatalدوبامينية تنتهي محاورها في الجسم المخطط، ويسمى هذا السبيل بالسبيل السوداوي المخططي

pathway من الدوبامين موجود في هذا الطريق% 75. ( وهو مسؤؤول عن ضبط الحركات وتنسيقها.(

هناك مناطق أخرى يصطنع فيها الدوبامين وهنا تكون أجسام العصبونات متوضعة في مناطق في الدماغ كما و

يسمى هذا السبيل بسبيل الفص . وأجزاء من قشر الدماغ) الحوفي( المتوسط ومحاورها تصل إلى الجهاز اللمبي

ضبط التصرفات، وهو مسؤول عن mesolimbic/ mesocortical patway القشري/اللمبي/ المتوسط

....الشعور بالمكافأة والدوافع، الذاكرة، االتصال مع اآلخرين، المعرفة، ومعالجة األمور واالستجابة للشدة

وهناك عصبونات دوبامينية تنشأ من الوطاء إلى الغدة النخامية، وهنا يعمل الدوبامين على تثبيط انتاج البروالكتين

.من الغدة النخامية

:وهي تصنف الى Gن عدد من المستقبالت وهي من النمط المرتبط بالبروتين ويوجد للدوبامي

D1, D5 وهذه من النمط الذي يقود لتفعيل األدنيل سيكالز، و)D2,3,4 ( وهذه من النمط الذي يقود لتثبيط

.األدنيل سيكالز

منطقة المستقبلة، كما تحوي D4و D3وعدد قليل من D1, D2 ويحوي الجسم المخطط بوفرة مستقبالت

) D2(في جذع الدماغ مستقبالت دوبامينية Chemoreceptor Trigger Zone (CTZ) الكيميائية القادحة

. وتنبيهها يقود لتحريض حدوث االقياء

فهو يرتبط بمستقبالت في العديد من األسرة الوعائية ويسبب توسعها ولذلك أهمية سريرية على D1ومحيطيا

( في القلب 1واألحشاء األخرى كونه يزيد تدفق الدم فيها، كما ويفعل الدوبامين مستقبالت بيتا مستوى الكلية

، وهو بالجرعات المنخفضة بسبب فعله الموسع لألوعية يقلل المقاومة )يزيد قلوصية وعدد ضربات القلب

. يسبب تقبض وعائي وبالتالي 1الوعائية المحيطية، لكن عند زيادة جرعته فهو يفعل مستقبالت ألفا

parkinson's diseaseداء باركنسون

ويسمى أيضا الشلل الرعاشي، وهو مرض تنكسي للجملة العصبية المركزية، يؤثر على تنسيق الحركات و يحدث

50عادة عند المسنين، عادة فوق .، ويكون الذكور أكثر إصابة بمعدل الضعف)سنة 65فوق % 1نسبته . ( عاما

السكتة، األخماج الفيروسية، أو بفعل بعض : عادة يكون ذاتي المنشأ، لكن قد يحدث بشكل تال لعوامل أخرى مثل

، كما ويكون للوراثة دورا في )(MPTPاألدوية أو السموم والمواد الكيماوية مثل ميتيل فينيل تتراهيدروبيريدين

)الذاتي مع تقدم العمرأو بسبب تآزر العوامل المحيطية مع االستعداد ( حدوثه

وقد يكون سبب االعتالل الذاتي هو زيادة االستعداد الخلوي للتأذي بفعل تشكل الجذور الحرة، أو لتشكل مايسمى

التي تتكدس في مناطق من الدماغ مثل المادة السوداء والتي ربما تقود لزيادة حدوث الموت lewyأجسام ليوي

.الخلوي المبرمج لخاليا هذه المادة

:األعراض

وقت الراحة tremorرعاش

rigidity) صمل(صالبة عضلية

bradykinesia بطء في بدء الحركات اإلرادية

Postural disturbanceخلل في الحفاظ على الوضعية وتوازن الخطوات والمشي

.ويترافق عادة هذا المرض في المراحل المتأخرة مع حدوث الخرف

:الفيزيولوجيا المرضية

أجسام العصبونات ( يحدث فقدان تدريجي للعصبونات المنتجة للدوبامين في منطقة المادة السوداء في الدماغ

المرتبط بالنوى القاعدية neostriatum تتوضع في المادة السوداء ومحاورها تنتهي فيما يسمى الجسم المخطط

ل في تنسيق حركات الجسم كما وتساهم ، مما يسبب خل) األخرى في الدماغ المسؤولة عن تنظيم الحركات

العصبونات الكولنرجية في أعراض هذا المرض ، حيث أن تحرراألستيل كولين في الجسم المخطط يثبط بفعل

.الدوبامين، واألستيل كولين بدوره يثبط العصبونات الدوبامينية في المادة السوداء

بالمقارنة مع % 80-60مين في الجسم المخطط بمعدل وعادة تبدأ األعراض بالظهور عندما تقل مستويات الدوبا

.المستويات السوية

:المعالجة الدوائية

تخفف األعراض فقط ولكنها ال إن األدوية المتوافرة لمعالجته حاليا

.توقف ترقي المرض وهي موضحة في الشكل

ليفودوبا :L-DOPA

وهو طليعة استقالبية للدوبامين، وسبب استعماله ناجم عن كون أن

-Lفي حين BBBالدوبامين ال يخترق الحاجز الدموي الدماغي

DOPA يخترقه ويتحول إلى دوبامين بفعل إنزيم الدوبا دي

، (aromatic L- aminoacid decarboxylase)كاربوكسيالز أو

.ذا االنزيمكمرافق له) Pyridoxine )V.B6ويعمل

ومركزيا، وبالتالي فإن جزء كبير وبما أن هذا اإلنزيم موجود محيطيا

إلى الدوبامين وهنا نحتاج لجرعات عالية من ليفودوبا يتحول محيطيا

من ليفو دوبا حتى نضمن وصول كميات كافية منه للدماغ، كما أن هذا

)اقياء، ال نظميات وانخفاض ضغطغثيان، ( التحول المحيطي يترافق مع عدة آثار جانبية

مما يزيد CNSوهذا يثبط دوبا دي كاربوكسيالز واليخترق carbidopaلذا فهو يشرك عادة مع كاربي دوبا

هناك مثبط ( مرات وتقل آثاره الجانبية 10 -5وتقل الحاجة لزيادة جرعته بمعدل CNSمن توافر الليفو دوبا في

.) benserazide آخر للدوبا دي كاربوكسيالز وهو

ويقلل من شدتها عند ثلثي ..) مشكلة الصمل والرعاش وبطء الحركة و( هذا الدواء يخفف معظم أعراض المرض

ثلث يستجيب بشكل جيد وثلث آخر . ( المرضى خالل السنوات الخمس األولى من المعالجة بعدها تقل االستجابة له

).أو ال يتحملهيستجيب بنسبة أقل والثلث المتبقي اليستجيب له

وكذلك ) تنقل بعض األحماض األمينية( يتم امتصاصه في القناة الهضمية بآلية نقل فعال وبمساعدة حوامل

.يتم بنفس اآللية BBBاختراقه لل

ساعة، وهذا 2-1ويكون امتصاصه من القناة الهضمية سريع عندما تكون فارغة من الطعام، نصف عمره قصير

دموية وهذا قد يكون مسؤول بنسبة ما عن ظاهرة مرور فترات من عدم االستجابة له تتلى يسبب تموج تراكيزه ال

وهي تحدث عادة بعد عدة سنوات من ) on-off( إغالق-بفترات استجابة طبيعية وتسمى هذه الظاهرة فتح

نية اعطائه، حيث أنها تعزى بشكل أساسي لزيادة ترقي المرض ونقص مترقي في عدد العصبونات الدوبامي

. وقدرتها على التخزين والتحرير

)التي تغيب فيها االستجابة للدواء offفي الفترة ( akinesiaبتعذر الحركة هذه التموجات في االستجابة تتجلى

حيث يحدث فقدان مفاجئ لقدرة المريض على الحركة بشكل شديد جدا لدرجة ال تمكن المريض مثال من النهوض

).on(متابعة المشي، وبعد عدة ساعات تعود وتتحسن الحركة من السرير أو

حدوث خلل في الحركة حركات ( الذي يتجلى بتقلصات شديدة dyskinesiaقد يسبب هذا الدواء أحيانا

.، وهذا يعكس فرط فعالية دوبامينية في النوى القاعدية )رقصية

ويساهم بذلك ( CNSإن تناول طعام خاصة الغني بالبروتينات يتداخل مع نقل ليفو دوبا في القناة الهضمية إلى

60-45أحماض أمينية معينة، وهي تتنافس معه على االمتصاص من القناة الهضمية لذا يعطى قبل الطعام ب

)دقيقة

The vitamin pyridoxine (B6) increases the peripheral breakdown of levodopa and

diminishes its effectiveness.

Concomitant administration of levodopa and MAO inhibitors can produce a

hypertensive crisis.

Cardiac patients should be carefully monitored because of the possible

development of cardiac arrhythmias.

:التأثيرات الجانبية لليفودوبا

، كما وقد تحدث تبدالت في المزاج ) أعراض ذهانية(هذيان وأهالسات سمعية وبصرية : تأثيرات جانبية سلوكية

. ، قلق وأرق، وهنا يجب تخفيف الجرعة أو سحب الدواء بشكل تدريجي)اكتئاب(

:حدوث) كاربوكسيالزبنسبة أعلى عندما ال يعطى مع مثبطات دوبا دي (كما ويسبب

في جذع (CTZ) الكيميائية القادحة غثيان واقياء، وهذا ناجم عن تفعيل منطقة المستقبلة: تأثيرات هضمية

. الدماغ

وأحينا ارتفاع ( يسبب تسرع قلب وزيادة قلوصية البطينات، وهبوط ضغط عند بعض المرضى : وتأثيرات قلبية

). في ضغط الدم

:وتأثيرات أخرى

يحرض حدوث الزرق عند بعض المرضى، كما ويصبح اللعاب والبول بلون بني بسبب الصباغ الميالنيني قد

.الناجم عن أكسدة الدوبامين

:عادة بجرعة) sinemet( تعطى مشاركة الليفو دوبا مع كاربي دوبا

4-3ملغ كاربي دوبا 25ملغ ليفو دوبا و 100-250 مرات يوميا

يوم 21-3نصحون باعطاء فواصل من دون دواء الليفو دوبا والكاربي دوبا، تتراوح بين كانوا سابقا ي: مالحظة

.بهدف تقليل اآلثار الجانبية وتحسين االستجابة لكن حاليا لم يعد ينصح بذلك

مثبطات الكاتيكول–O - ميتيل ترانسفيرازCOMT :entacapone, tolcapone

.CNSكاربي دوبا، بهدف زيادة كمية ليفو دوبا التي تخترق ال وهي أدوية تعطى بالمشاركة مع ليفودوبا و

ميتيل دوبا الذي يتنافس مع ليفو دوبا في -O-3تسبب تشكل مستقلبه COMTحيث أن متيلة ليفو دوبا بواسطة

( ة ، وتثبيط الكومت يمنع ذلك وبالتالي يزداد قبط ليفو دوبا وتزداد تراكيز الدوبامين المركزيCNS النقل إلى

، ولهذه اآللية أهمية أكبر )COMTاعطاء ليفو دوبا مع مثبطات دوبا دي كاربوكسيالز يحفز استقالبه بواسطة

.من كونها مثبطة ألحد طرق استقالب الدوبامين

امتصاصها جيد من القناة الهضمية وال تتأثر بالطعام، ويملك تولكابون فترة تأثير أطول من اينتاكابون، كما أنه

يبدي .تأثيراته محيطيا ومركزيا

هناك مستحضر يحوي مشاركة من ليفودوبا . (يسبب تولكابون سمية كبدية أما اينتاكابون ال يسبب ذلك: ج.آ

).وكاربيدوبا واينتاكابون

مثبطاتMAO B) :سيليجيلين، راساجيلين(

ية التي تستقلب الدوبامين، داخل العصبونات الدوبامين MAOBويسمى ديبرينيل، مثبط انتقائي لل: سيليجيلين

التي تستقلب نورابينفرين ) ( MAO Aوهو في الجرعات المنخفضة والمتوسطة يكون انتقائي وال يثبط

.وسيروتونين أيضا، ولكن إذا أعطي بجرعات عالية فهو يفقد انتقائيته ويثبط النمطين من الماو

. عمل الليفو دوبا إذا أعطي معه وبالنتيجة فهو يزيد مستويات الدوبامين في الدماغ ويعزز

بالجرعات المنصوح بها فهو نادرا ما يسبب نوبات ارتفاع ضغط أما بالجرعات العالية فهو يسبب ذلك بسبب عدم

. االنتقائية

.وبالتالي فهو يسبب أرق عندما يعطى بعد الظهر CNSمنبهة ل )أمفيتامينية( يستقلب السيليجيلين إلى مشتقات

Rasagiline : حاصر انتقائي لMAO B مرات من سيليجيلين وهو ال يستقلب إلى مشتقات 5، كفاءته أكثر ب

.أمفيتامينية

إعطائها لوحدها يملك تأثيرات خفيفة في معالجة هذا المرض، وقد أثبتت الدراسات على الحيوانات أن لها فعالية

).مضادة لالستماتة الخلوية مستقلب سيليجيلين له خواص( واقية، لكن ذلك لم يثبت سريريا

شادات مستقبالت الدوبامين:

)D1,3(وبعضها شادة لبعض مستقبالت الدوبامين األخرى D2شادة لمستقبالت الدوبامين

,Apomorphine(وأخرى ليست من مشتقات اإلرغوت ) من مشتقات االرغوت( بروموكريبتين وبيرغوليد

pramipexole, ropinirole(

.أن أحدها أكثر فعالية من اآلخر ولكن قد تتفاوت استجابة المرضى لهم اليوجد دليل

تعد خط أول لمعالجة هذا المرض، وفترة تأثيرها أطول من ليفو دوبا وقد تقلل من مشكلة التموج في االستجابة

دء بمشاركة ليفو مع وأحيانا يمكن الب( والخلل في الحركةالمرافقة لليفودوبا عندما نبدأ بها لذلك يفضل البدء بها

).كاربي دوبا ومن ثم تضاف هي

.أهم مشاكلها االقياءات واالضطرابات الذهانية التي قد تكون أشد بالمقارنة مع ليفو دوبا

( يسبب بروموكريبتين عدد من التأثيرات الجانبية التي تحد من استعماله مثل هبوط ضغط انتصابي في البداية

حيطي في األصابع مؤلم وخاصة مع االستعمال المديد ، وقد يسبب احمرار في ، وتشنج وعائي م)1حصر ألفا

األيدي مع ألم في المفاصل، ويسبب بروموكريبتين بالجرعات العالية تليف رئوي pulmonary القدم وأحيانا

fibrosis في حين يسبب بيرغوليد اعتالل في صمامات القلب ،.

المرافقة الستعمال -)(offظاهرة -تحت الجلد لحالة العجز عن الحركة يستعمل أبومورفين للتدبير الحاد حقنا

دقائق، وهو يسبب غثيان واقياء شديدين جدا تستلزم اإلعطاء المسبق 10ليفودوبا، حيث تبدأ تأثيراته خالل

.لمضادات اإلقياء، واضطرابات ذهانية

ملغ مرتين 1.25بدأ بجرعة منخفضة عادة ملغ ون 30 -2.5يعطى بروموكربتين في معالجة باركنسون بجرعة

.ملغ في اليوم 30يوميا بعد الطعام وتزداد تدريجيا لحد أقصاه

مشاركة ليفودوبا وكاربي دوبا، وكذلك الشادات الدوبامينية قد تسبب حدوث حاالت من النوم المفاجئ : مالحظة

.ويجب تنبيه المريض على ذلك

In patients ( using bromocriptin) with peripheral vascular disease, a worsening

of the vasospasm occurs, and in patients with peptic ulcer, there is a worsening of

ulcer.

أمانتدين :amantadine

.، وجد بالصدفة أنه فعال في معالجة هذا المرض)مضاد للفيروسات( هو دواء فعال في معالجة االنفلونزا

كذلك له تأثيرات حاصرة ( اآللية غير واضحة لكن يفترض أنه يزيد تحرر الدوبامين ويثبط عودة قبطه

، )فعاليته بعد عدة أسابيع من المعالجة تقل(، هو أقل فعالية من ليفودوبا )للمستقبالت الكولنرجية وتأثيرات أخرى

.L-DOPA يعطى عادة في المراحل المبكرة أوكمشاركة مع

الحاصرات الموسكارينية:

benztropine, trihexphenidyl( benzhexol), procyclidine, biperidine,

orphenadrine

تعطى عادة في المراحل المبكرة أوكمساعدة لل ( وهي أقل فعالية من ليفودوبا وتلعب دورا مساعدا في المعالجة

L-DOPA( وتتفاوت في فعاليتها وكفاءتها، وهي قد تخفف الرعاش والصالبة العضلية ولكن تأثيرها قليل على ،

ات الموسكارينية، ولها أهمية في معالجة داء بطء الحركة، وهي تسبب التأثيرات الجانبية المعروفة للحاصر

.باركنسون الناجم عن أدوية الذهان

. كلها متشابهة لكن قد يستجيب المريض لدواء بشكل مفضل عن آخر

هناك طرق معالجة تعتمد في حال عدم االستجابة للدواء على التنبيه الكهربائي العميق للدماغ، أو عملية زرع

نسيج دوباميني جنيني

ولكنها سببت حدوث خلل في الحركة عند بعض المرضى، كما يمكن لمضادات األكسدة أن يكون ) مادة سوداء (

لها دور واق من ترقي المرض، وهناك عالجات حديثة مثل المعالجة بالخاليا الجذعية مازالت قيد الدراسة لتكون

.عالجات جديدة لهذا المرض

رنا ماخوس. د العاشرة المحاضرة

الذهان

psychosis

schizophreniaهو مرض يتصف بحدوث اضطرابات في االدراك والواقعية والمشاعر، ويعد مرض الفصام

في بداية سن المراهقة أو ( من الناس، وعادة يحدث عند الشباب % 1من أهم أنماط الذهان، وهو يصيب حوالي

، وهو مرض مزمن وقد يمر بمراحل هدأة ومراحل تفعيل، ويكون للوراثة دورا )مراحل متأخرة من سن البلوغ

:في حدوثه وهو يترافق مع عدد من األعراض التي تصنف الى

، أفكار متدافعة وجمل غير مترابطة، وهيوجية)سمعية( كوك، توهمات، أهالسات ش: إيجابية •

انسحاب اجتماعي، فقدان المتعة، تبلد العواطف، فقدان النشاط والدوافع: سلبية •

.ضعف التركيزوالذاكرة: ادراكية •

انذار سيء وتترافق األعراض السلبية مع. ( من المصابين به% 10وعادة يقود هذا المرض لالنتحار عند

)للمرض

نقص في التعبير مثال ( ولم يتم تحديد أسباب حدوث المرض بدقة حتى اآلن لكن يعتقد أن يكون للعوامل الجينية

عن جين معين له دور في تطور المشابك العصبية وتطور وظائفها، وتبدالت في التعبيرالجيني عن مستقبالت

NMDA( ل البيئية دورا في حدوثه، كذلك قد يكون للعوام ) اصابة األم أثناء الحمل بخمج فيروسي، أو اصابة

.دورا في ذلك....) األطفال بأخماج خالل الطفولة، الوالدة في فصل الشتاء والربيع

هي مستقبالت للناقل العصبي المنشط المسمى غلوتامات ): NMDA N-methyl-D-aspartate (مستقبالت

. لشاردية تكون نفوذة للكالسيوم بكثرةوهي من النمط المرتبط بالقنوات ا

يعتقد أن حيثنظرية الدوبامين أقدمها، وهناك عدة نظريات تفسر التبدالت المرضية المرافقة لحدوثه وتعد

اللمبي / مرضى الذهان يكون لديهم زيادة في تفعيل الطريق الدوباميني المسمى سبيل الفص المتوسط

mesolimbic pathway وهو ( النظرية من مالحظة أن إعطاء بعض األدوية مثل األمفيتامين ، وقد جاءت هذه

يسبب حدوث أعراض مشابهة لألعراض ) دواء مقلد ودي غير مباشر يعزز تحرر الدوبامين في الدماغ

.االيجابية للذهان

.كذلك شادات مستقبالت الدوبامين المستعملة في معالجة داء باركنسون تسبب أعراض ذهانية

.جد أن الريزربين وهو دواء يمنع تخزين الدوبامين في حويصالته يخفف من أعراض المرض االيجابيةكذلك و

بالذات له دور في تخفيف أعراض المرض اإليجابية، وهذا قاد D2ولقد وجد أن حصر مستقبالت الدوبامين

اللمبي يلعب دورا / فص المتوسطفي ما يسمى سبيل ال D2إليجاد نظرية زيادة التعبير عن المستقبالت الدوبامينية

. في حدوث األعراض االيجابية للمرض

لديها يحدث NMDAلقد وجد أن الفئران المحورة وراثيا بحيث يقلل التعبير عن مستقبالت : نظرية الغلوتامات

لديها األعراض السلبية للذهان

ونين في مناطق محددة من الدماغ هناك افتراضات بأن زيادة تفعيل مستقبالت السيروت: نظرية السيروتونين

HT-2A-5، وبشكل خاص مستقبالت )ايجابية وسلبية(تسبب حدوث أعراض ذهانية

األدوية المستعملة في معالجة الذهان

neuroleptic drugs

ال تستجيب لهذه األدوية، معظمها %) 30(تبدي تأثيراتها بعد عدة أسابيع من اعطائها، وهناك نسبة من المرضى

:تعطى فمويا وبعضها حقنا عضليا ويوجد أشكال مديدة لبعضها أيضا، وتصنف إلى

المجموعة التقليدية القديمة:conventional , typical, traditional antipsychotics

,chlorpromazine, prochlorperazineومنها : D2تحصر بشكل أساسي مستقبالت الدوبامين

, sulpiridefluphenazine, haloperidol, pimozide, thiothixenethioridazine, تتفاوت

)األدوية التي تحتها خط عالية الكفاءة( في كفاءتها

المجموعة الحديثة الغير تقليدية :atypical antipsychotics

,clozapine)ومنها D2بشكل أساسي، وأقل بكثير HT(2A)-5تحصرمستقبالت السيروتونين

aripiprazole,ziprasidone olanzapine, quetiapine, risperidone)

وتبدي هذه األدوية وبشكل متفاوت تأثيرات حاصرة لمستقبالت أخرى مثل المستقبالت الموسكارينية

.والتي تكون مسؤولة عن تأثيراتها الجانبية H1واألدرينرجية ألفا والهيستامينية

Atypical antipsychotics have fewer extrapyramidal symptoms (EPS) than typical

drugs, but are associated wih higher risk of metabolic side effects such as

diabetes, hypercholesterolemia and weight gain.

typical neuroleptic: المجموعة القديمة

يتها العالجية تنجم عن حصرها لهذه المستقبالت في الطريق بشكل أساسي وفعال D2تحصر مستقبالت الدوبامين

:تستخدم في معالجة األعراض اإليجابية و تسبب تأثيرات جانبية عديدة مثل) لمبي -فص متوسط(

)H1حصر مستقبالت الهيستامين ( تهدئة وبشكل واضح مع كلوربرومازين وتيوريدازين •

اضطرابات في (وربرومازين، وحصر موسكاريني خاصة مع كل) 1حصر ألفا( هبوط ضغط انتصابي •

وبشكل واضح مع كلوربرومازين وتيوريدازين) المطابقة، امساك، جفاف فم، احتباس بولي

تسبب جميعها أعراض خارج هرمية وهي ناجمة عن حصر المستقبالت الدوبامينية في النوى القاعدية •

:تتجلى ب

تتجلى بتقلصات عضلية شديدة في عضالت الوجه واللسان والعنق dystoniaخلل في المقوية العضلية -

تحدث خالل أيام من المعالجة

، وهي عكوسة وتقل مع )هالوبيريدول( أعراض باركنسونية تلحظ بكثرة مع المجموعة األكثر كفاءة -

)وهنا تعطى الحاصرات الموسكارينية( الوقت

، غالبا غير عكوس، وهو )واللسان واألطراف والجذعحركات غير ارادية في الوجه ( خلل حركة آجل -

.يحدث بعد أشهر أو سنوات من المعالجة

akathisiaأو تعذر الجلوس restlessnessتململ -

حصر المستقبالت ( تسبب جميعها فرط بروالكتين الدم، وبالتالي ثر الحليب، انقطاع الطمث، عقم وعنانة •

)الدوبامينية

تيوريدازين وبيموزيد، وعينية مع تيوريدازينسمية قلبية مع •

صالبة عضلية مع ارتفاع شديد في درجة الحرارة وتخليط عقلي ( المتالزمة الخبيثة لمضادات الذهان •

وهي نادرة الحدوث وخطيرة، وتحدث بشكل خاص مع المركبات األكثر ) وعدم استقرار ضغط الدم

.ر من المعالجةكفاءة، وهي قد تحدث في وقت مبكر أو بعد أشه

:atypical neurolepticالمجموعة الحديثة

كلوزابين وريسبيريدون تحصر ( تحصر مستقبالت السيروتونين بشكل أساسي وبنسبة أقل مستقبالت الدوبامين

، وتستخدم في معالجة األعراض السلبية وااليجابية للمرض، وبشكل عام )مستقبالت السيروتونين بنسبة عالية

بشكل عام تملك تأثيرات أقل على المستقبالت الموسكارينية ( تحمال من المجموعة القديمة فهي أفضل

أعراض خارج هرمية (، وتعد من الخيارات األولى في المعالجة، وهي تبدي تأثيرات جانبية أقل )والهيستامينية

دة وزن خاصة أوالنزابين ، ولكنها تسبب جميعها زيا)وفرط بروالكتين الدم والمتالزمة الخبيثة بنسبة أقل

وكويتيابين، كما ويبدي كلوزابين تأثيرات حاصرة للمستقبالت الموسكارينية والهيستامينية، ويسبب تركين، هبوط

.ضغط انتصابي و ندرة محببات

Approximately 20% of patients with schizophrenia will have an insufficient

response to all antipsychotics. For these patients, clozapine has shown to be an

effective antipsychotic with minimal risk of EPS. However, its clinical use is

limited to refractory patients because of serious side effects( bone marrow

suppression, seizures, cardiovascular side effects, and agranulocytosis)

,chlorpromazinem, prochlorperazine, thioridazine( يترافق استعمال الفينوتيازينات

fluphenazine( والمجموعة الحديثة وخاصة أوالنازابين مع ارتفاع شحوم الدم) الكولسترول وثالثيات

.كري، ولهذه األدوية استعماالت عالجية أخرى، كما وقد تفاقم المجموعة الحديثة الداء الس)الغليسيريد

:مالحظة

.HT2A-5معظم أدوية المجموعة الحديثة هي شادات عكسية لمستقبالت السيروتونين

.هو شاد جزئي لمستقبالت السيروتونين والدوبامين aripiprazoleالدواء

.المجموعة القديمةمعظمها باستثناء اريبيبرازول تملك فعالية مضادة لالقياء وخاصة

.مازالت قيد البحث NMDAهناك مجموعات عالجية حديثة تستهدف مستقبالت الغلوتامات

رنا ماخوس. د الحادية عشر المحاضرة

األدوية المستعملة في معالجة االكتئاب

Antidepressant drugs

يعرف االكتئاب على أنه اضطراب في المزاج وليس اضطراب في االدراك، ويتراوح من حالة خفيفة إلى حاالت

.شديدة، كما ويترافق مع زيادة نسبة االنتحار، ويترافق أيضا مع زيادة حدوث السرطانات واألمراض القلبية

:تمثل أعراض االكتئاب وحيد الطور وهيهذه األعراض التي سنذكرها : أعراض المرض

شعور بالتعاسة، فتور المشاعر والالمباالة، تشاؤم، نقص تقدير الشخص لذاته، والشعور بالذنب، وشعور الشخص

، التردد، زوال الدوافع، تراجع في القدرة على التركيز مع ضعف في المحاكمة العقلية، )غير كفؤ( بعدم الكفاية

، )األرق ونقص الشهية وفقدان الوزن.( ية، واضطرابات في النوم مع اضطرابات في الشهية فقدان الشهوة الجنس

.وهناك نمط منه يسمى االكتئاب الغير نموذجي يترافق مع فرط النوم وزيادة الشهية وزيادة الوزن

:هناك نمطان أساسيان لالكتئاب

unipolar depression: أو يسمى االكتئاب الرئيسي) الطور( االكتئاب أحادي القطب

في حالة من الشعور بالتعاسة واألعراض األخرى التي ذكرت تبدل المزاج في اتجاه واحد، أي المريض دائما

.سابقا

، وفي maniaت من الهوس وهنا تمر فترات من االكتئاب وفترا bipolar depression :االكتئاب ثنائي القطب

الهوس تكون الحالة مناقضة ويكون الشخص متحمس جدا وممتلئ بالحيوية والمرح، واثق من نفسه جدا، طريقة

التفكير والكالم لديه سريعة، و عادة يقوم بأعمال متهورة ويترافق مع تهيج وقلة صبر وعدوانية، وأحيانا يترافق

. ل غير متناسبة مع الظروف المحيطةمع توهمات، ويكون المزاج واألفعا

والتعرض للظروف القاسية واألذيات الدماغية، أو تناول بعض ) مثل الجنسية(تساهم العوامل الوراثية والهرمونية

.األدوية في حدوث االكتئاب

مينات أكثر النظريات اعتمادا التي تفسر سبب حدوث االكتئاب هي نظرية األ:آلية حدوث االكتئاب أحادي الطور

,NE, 5-HT(األحادية التي تفترض أن سبب أعراض االكتئاب الرئيسي هو نقص وظيفي لألمينات األحادية

DA (في مناطق محددة من الدماغ.

في حدوث ) تغيرات في عددها أو حساسيتها أو إشارتها( كما وهناك نظريات تقترح دور بعض المستقبالت

قبل المشبكية أو 2يترافق مع حدوث زيادة عدد المستقبالت األدرينرجية ألفا المرض، مثال تم اقتراح أن االكتئاب

في قشر DA, NEتنبيه هذه المستقبالت يثبط تحرر ( HT2A-5حدوث زيادة عدد مستقبالت السيروتونين

.وتسمى هذه النظرية نظرية المستقبالت) الدماغ

مضادات االكتئاب

النمطية

trazodone, mirtazapineMAOمثبطات

phenelzine, tranylcyprominemoclobemide

مثبطات عودة قبط األمينات

االحادية

HT-5SSRIs:

fluoxetine

HT-5NE, TCA:amitriptiline

SNRIs: VenlafaxineDuloxetine

قشر الكظر ودور -النخامي -مثل دورالمحور الوطائي ( وهناك آليات اخرى أيضا مقترحة مثل األليات الهرمونية

في حدوث االكتئاب، كما وربما يكون لزيادة مستويات CRHزيادة فعالية الهرمون المحرر لموجهة قشر الكظر

.، ولكن ال يوجد أدوية حاليا تستهدف هذا المحور في معالجة االكتئاب،)الكورتيزول دورا في حدوث االكتئاب

الدراسات الحديثة الى أنه ربما يحدث في االكتئاب نقص في تطور العصبونات في مناطق محددة من كذلك تشير

.hippocampusالدماغ مثل الحصين

األدوية المستخدمة في معالجة االكتئاب

يوضح المخطط التالي تصنيف هذه األدوية مع ذكر بعض أفرادها

Patients who do not respond to one antidepressant may respond to another, and

approximately 80 percent or more will respond to at least one antidepressant

drug. These drugs do not usually produce CNS stimulation or mood elevation in

normal individuals.

ضادات االكتئاب ثالثية الحلقةم :tricyclic antidepressants )TCAs(

تثبط عودة قبط النورابينفرين والسيروتونين إلى داخل العصبونات قبل المشبكية من خالل تثبيط النواقل األمينية

وبامين بالتراكيز وهي ال تثبط عود قبط الد(الخاصة بها الموجودة في النهايات المشبكية المسؤولة عن عودة قبطها

:، تختلف في ولعها تجاه نواقل السيروتونين والنورابينفرين، وأهم أفرادها)العالجية

Imipramine, desipramine , clomipramine, trimipramine, protriptyline, amitriptyline,

nortriptyline, doxepine, maprotiline, amoxapine ) أموكسابين مع تدرج كل من مابروتيلين و

)أجيال أخرى

. HT2A-5و D2أيضا مستقبالت amoxapineكما ويحصر أموكسابين

وتستعمل في معالجة االكتئاب عند الذين ال يستجيبون لمجموعة مثبطات عود قبط السيروتونين االنتقائية

)SSRIs(أنها تملك نفس الفعالية وقد تكون أفضل للحاالت الشديدة، لكنها تت رافق مع آثار جانبية عديدة ، علما

.وهي أقل امانا

تحاصر هذه األدوية مستقبالت عديدة مثل المستقبالت الموسكارينية والسيروتونينية الهيستامينية واألدرينرجية

في تأثيراتها الجانبية، ويحتاج بدء تأثيرها الرافع للمزاج أسبوعين على األقل أو فترة (ألفا، ويساهم ذلك غالبا

).أطول

....1تختلف في شدة تأثيراتها الجانبية، مثال تكون بعضها اكثر احداثا للتهدئة وأخرى أكثر حصرا لمستقبالت ألفا

أسابيع للحكم على فعاليتها فإذا أبدت 6 -4يجب سحبها تدريجيا للتخفيف من أعراض السحب ، وتعطى عادة لفترة

4االستجابة والتأثيرات الجانبية، ونستمر في المعالجة على األقل فعالية جزئية نتابع مع تعديل الجرعة حسب

. أشهر

:التأثيرات الجانبية

. H1وحصر 1التاثيرات الناجمة عن الحصر الموسكاريني وحصر ألفا

حصر ( اضطرابات نظم القلب، ناجمة عن كون أن بعض أفرادها تؤثرعلى النظم القلبي بشكل مشابه للكينيدين

) .صوديوم وقنوات البوتاسيومقنوات ال

. ( SSRIsزيادة الوزن شائعة معها، كما وتسبب اضطرابات في الوظائف الجنسية ولكنها أقل كنسبة مع ماتسببه

)كما وقد يترافق استعمالها مع زيادة الميل لالنتحار خاصة خالل األسابيع األولى من المعالجة

:االستعماالت العالجية

ى الشديد، خاصة إذا ترافق مع أعراض مثل األرق حيث يعطى هنا دواء مركن ، كما وتعطى االكتئاب المتوسط إل

.في حاالت االكتئاب المرافقة لفقدان الشهية

.SSRIsيستعمل كلوميبرامين لمعالجة الوسواس القهري كخط ثان بعد

من خالل ) ايميبرامين:مثال( سنوات 6عند األطفال فوق ) البول في الفراش( تستعمل لمعالجة السلس البولي

يستعمل بحذر بسبب تأثيراته القلبية ) ال نظميات(الفعل المقبض للمصرات الداخلية للمثانة وهو حاليا

.واالضطرابات القلبية األخرى

وخاصة أميتريبتيلين في معالجة الشقيقة ومتالزمات األلم المزمن مثل االلم العصبي في عدد من تستعمل أيضا

، كما وقد تستعمل جرعات منخفضة من )مثل كلوميبرامين( التي يكون فيها سبب األلم غير معروف الحاالت

.بعض أفرادها المركنة في معالجة األرق

:التحذيرات

المرضى الذين .( أضعاف من الجرعة القصوى اليميبرامين قد تكون قاتلة 6 -5مثال : مشعرها العالجي ضيق

) .ن يعطوا كميات محدودة من هذه األدوية ويجب مراقبتهملديهم ميل لالنتحار يجب أ

قد تفاقم هذه األدوية الذبحة الصدرية، فرط ضخامة البروستات الحميد، الصرع واضطرابات النظم الموجودة

.سابقا

مثبطات عود قبط السيروتونين االنتقائية :selective serotonin reuptake inhibitors ( SSRIs)

مرة بالمقارنة مع 3000-300نوعية لنواقل السيروتونين بمعدل ( بط السيروتونين بشكل انتقائي تثبط عود ق

). نواقل النورابينفرين

قليل جدا أو مهمل لذلك التأثيرات الجانبية المرافقة ل H1حصرها للمستقبالت الموسكارينية، ومستقبالت ألفا و

TCAs هنا تكون أقل.

في حال TCAsوكون أن تأثيراتها الجانبية أقل و هي أكثر أمانا من

تستعمل عادة كخط أول في ( TCAفرط الجرعة، فهي حلت محل

.أفرادها موضحة في الشكل)المعالجة

تحتاج أسبوعين على األقل لتبدي تأثيراتها المعدلة للمزاج وللحصول

.أو أكثر أسبوع 12على التأثير األعظمي فهذا قد يستغرق

:الحرائك الدوائية

).ساعة 50( يتميز فلوكسيتين عن بقية أفراد هذه المجموعة بأن نصف عمره األطول

:التأثيرات الجانبية

فقدان في الوزن (، اضطرابات الوظيفة الجنسية، تبدالت في الوزن )غثيان، اقياء واسهال( اضطرابات هضمية

.)مع فلوكسيتين خاصة في المراحل األولى

)1/50( يجب تجنب استعمالها عند األطفال والمراهقين كونها قد تترافق مع حدوث انتحار عند نسبة منهم

فلوكسيتين، ولكن قد تعطى بعض أفرادها مثل فلوكسيتين لمعالجة االكتئاب عند األطفال ويعطى أيضا

راقبة الشديدة وذلك عندما تكون الفائدة سيرترالين و فلوفوكسامين لمعالجة الوسواس القهري عند األطفال مع الم

.المرجوة منها راجحة على الخطورة الناجمة عنها

فرط حرارة، صالبة عضلية، تعرق، رمع عضلي : كلها قد تسبب متالزمة السيروتونين وتتمثل بمايلي

myoclonous جئ، وهي كلها تسبب حدوث اعراض سحب لدي ايقافها بشكل مفا)وتخليط عقلي وربما الموت .

:االستعماالت العالجية

.للحاالت المعتدلة لكن أقل فعالية للحاالت الشديدة TCAsاالستعمال الرئيسي هو االكتئاب، وتملك نفس فعالية

وتستعمل في عدد من الحاالت األخرى مثل الوسواس القهري واالضطرابات الهلعية، القلق المعمم، اضطرابات

).وهنا يستطب فلوكسيتين( bulimia nervosaصابي القلق بعد الشدة، والنهام الع

Paroxetine and fluvoxamine are generally more sedating than activating, and

they may be useful in paients who have difficulty sleeping. Conversely, paients

who are fatigued or complaining of excessive somnolence may benefit from one of

the more activating antidepressants, such as fluoxetine or setraline.

سيروتونين / مثبطات عود قبط نورابينفرينserotonin/ norepinephrine reuptake inhibitors

SNRIs:

Venlafaxine, desvenlafaxine, duloxetine

بكون تأثيراتها على TCAsتمثل هذه المجموعة جيال مختلفا من مضادات االكتئاب، وتتميز هذه المجموعة عن

) تختلف في تركيبها الكيماوي( أقل، ولكنها تبدي عالجيا نفس آلية العمل ) M, H, alpha(المستقبالت

في معالجة حاالت غ SSRIs فعالة في معالجة االكتئاب عند األشخاص الذين تكون لديهم ير فعالة وأيضا

SSRIs( االكتئاب المترافقة مع اآلالم العصبية ، و يترافق إيقافها المفاجئ مع حدوث أعراض )غير فعالة نسبيا

.سحب

مثبط قوي لعود قبط السيروتونين، وبالجرعات المتوسطة إلى العالية فهو يثبط عود قبط النوادرينالين : فينالفاكسين

.أيضا

. يثبط عود قبط النورابينفرين والسيروتونين بكل الجرعات: دولوكسيتين

الالنمطية( مضادات االكتئاب األخرى :(atypical antidepressants

التصنيف غير هام والمهم ( بعض المراجع تصنفها هكذا وأخرى تدرجها مع أجيال متعددة من مضادات االكتئاب

)آليات عمل هذه األدوية

Bupropion, mirtazapine, nefazodone, trazodone ليست أكثر فعالية من المجموعات السابقة لكن

.آثارها الجانبية أقل

.يثبط عود قبط الدوبامين والنورابينفرين، وال يسبب اضطرابات جنسية: بوبروبيون

والسيروتونين، قبل المشبكية، وبالتالي يعزز تحرر النورابينفرين 2يحصر مستقبالت ألفا : ميرتازابين

وبالتالي يملك تأثير H1قوي للمستقبالت الهيستامينية ، كما أنه حاصر32,وهوحاصرللمستقبالت السيروتونينية

مركن شديد، و يحدث بكثرة زيادة في الشهية وزيادة في الوزن، لكنه يملك خواص حاصرة موسكارينية ضعيفة

.فهو فعال عند األشخاص الذين لديهم صعوبة في النوم وال يسبب اضطرابات جنسية، و بسبب فعله المركن

:نيفازودون وترازودون

تثثبط عود قبط السيروتونين بشكل ضعيف، وهي تبدي تأثيرات متعددة على مستقبالت السيروتونين ولكنها

نيفازودون حاصر موسكاريني، ( جنسية مهملة ، وتسبب اضطراباتHT2-5تحصر مستقبالت السيروتونين

).H1وترازودون حاصر

مثبطات الماوMONOAMINE OXIDASE INHIBITORS

، مثبطات الماو تثبط بشكل عكوس أو غير ) NE, 5-HT, DA(على إزالة فعالية النواقل MAO Aيعمل انزيم

.تزيد فعالية هذه النواقلعكوس هذا االنزيم وبالتالي تحمي هذه النواقل من التخرب أي

Iproniazid أول أفرادها وكان يستعمل في معالجة السل ووجد أنه يعدل مزاج المصابين باالكتئاب من خالل

.تثبيطه للماو، وبعدها تم تطوير عدد من األدوية المشابهة له تحت اسم مثبطات الماو

، ايزوكاربوكسازيد )تأثيره األقل( tranylcypromine، ترانيلسيبرومين phenelzineفينيلزين : أفرادها

isocarboxazid

عكوس وانتقائي للنمط ( Moclobemideو ) Bو Aوهذه الثالثة مثبطات غير عكوسة وغير انتقائية للنمطين (

A( ، ويستعمل سيليجيلين المستعمل في داء باركنسون في معالجة االكتئاب كما.

.يجب أن يتقيد بها المريض وتأثيراتها الجانبيةولقد حد من استعمالها الحمية التي

معظمها وخاصة فينيلزين تشكل معقدات ثابتة مع الماو وتسيب الغاء تفعيلها بشكل غير عكوس، وهي تثبط الماو

في العصبونات والقناة الهضمية ، حيث تلك الموجودة في القناة الهضمية تعمل على استقالب عدد من األدوية

لسامة مثل التيرامين الموجود في بعض األغذية وبالتالي فهي تسبب تداخالت دوائية وغذائية وبعض المواد ا

عديدة تتجلى بزيادة كمية التيرامين للدوران، وهذا يسبب زيادة تحرر النورابينفرين من النهايات العصبية وبالتالي

. لبعض األدوية التي تستقلب بالماو نوبات شديدة من ارتفاع الضغط، كما أنها تسبب زيادة التراكيز الدموية

على الرغم من أن التثبيط للماو يكون تام بعد عدة أيام إال أن تأثيراتها ال تظهر إال بعد عدة أسابيع،

.ترانيلسيبرومين له خواص منبهة مثل األمفيتامين وبالتالي يسبب األرق

:االستعماالت العالجية

تها الجانبية، وتستعمل لمعالجة االكتئاب لمن ال يستجيب على مضادات تعد خط أخير بسبب تداخالتها وتأثيرا

.االكتئاب ثالثية الحلقة، أو لمن يتحسس عليها

:التأثيرات الجانبية

وهذا يسبب ) جبنة قديمة وكبد الدجاج والسمك المدخن والنبيذ األحمر التي تحوي التيرامين(تداخالتها الغذائية مع

.غط شديدة وربما ال نظميات قلبية و نزف داخل الدماغحدوث نوبة ارتفاع ض

.H1بشدة، و 1يترافق استعمالها مع حصر المستقبالت الموسكارينية، وألفا

، وكذلك يجب وقفها TCAsخوفا من حدوث متالزمة السيروتونين وال مع SSRIsال تعطى مثبطات الماو مع

حتى تستعيد الماو فعاليتها . ( وعة أخرى من مضادات االكتئابلفترة ال تقل عن اسبوعين عندما يراد إعطاء مجم

)تحتاج ألسابيع

.فينيلزين وايبرونيازيد وايزوكاربوكسازيد تسبب سمية كبدية بسبب احتوائها على مجموعة الهيدرازين

:معالجة االكتئاب ثنائي الطور

لم يحدد حتى اآلن آلية حدوث التبدالت في المزاج في االكتئاب ثنائي الطور بدقة، وهناك عدة فرضيات وهي

معقدة ولن نتطرق لها

:، واألدوية المستعملة في معالجته هي)تلعب العوامل الوراثية دورا هاما في هذا النمط(

ازيبام، وأدوية أخرى مثل بعض مضادات الصرع كما أمالح الليتيوم والبنزوديازيبينات مثل كلونازيبام و لور

خالل الطور االكتئابي . ( سنرى الحقا، و عدد من مضادات الذهان أيضا تستعمل لمعالجة هذا النمط من االكتئاب

تعطى مضادات االكتئاب ولكن ال تعطى لوحدها انما مع أدوية الطور الهوسي خوفا من تحريضها لحدوث الهوس

)تحرض بشدة لحدوث الهوس TCAsة ، وإن مجموع

أمالح الليثيومlithium salts:

لمعالجة هذا النمط من االكتئاب ويطلق عليها اسم كونها mood stabilizerتستعمل كربونات الليتيوم وقائيا

، من المرضى% 80-60توقف عملية التموج في المزاج مابين مراحل اكتئابية و مراحل هوسية، وهي فعالة عند

يملك هذا الدواء مشعرا عالجيا ضيقا ، لذا يجب االنتباه إلى العوامل التي تؤثر على تراكيزه الدموية

):سمية خفيفة( ومن التأثيرات التي تلحظ لدى زيادة جرعته بنسبة معتدلة

غثيان، اقياء، اسهال، آالم بطنية، بيالت متعددة وجفاف فم، تركين ورعاش خفيف

.تخليط عقلي، فرط منعكسات ورعاش شديد، عسر لفظ الكلمات، اختالجات والموت: السمية العاليةأما أعراض

.قصور درق، اضطرابات في الوظائف الكلوية ، وزيادة وزن: أما اآلثار الجانبية المرافقة الستعماله المزمن

ة عمله معقدة جدا ولن نتطرق لهاوآلي

رنا ماخوس . د المحاضرة الثانية عشر

األدوية المستعملة في معالجة الصرع

treatment of Epilepsy

والتي يكون لها عدة أشكال وهي seizures، يتصف بحدوث نوب %1- 0.5الصرع مرض شائع، ونسبة حدوثه

.تنجم عن تفريغ كهربائي في الدماغ يحدث بشكل نوبي

وهناك عدد من اآلثار الجانبية التي تشكل % 70يعالج هذا المرض بشكل أساسي باألدوية ، وهي فعالة بنسبة

.مشكلة لدى استعمالها سيما وأنها تستعمل لفترة طويلة

ر للشحنات الكهربائية في مجموعة من العصبونات، ويمكن لهذا التفريغ أن تحدث النوب بسبب التفريغ المتكر

.ينتشر، وبحسب مكان حدوثه ومدى انتشاره تتفاوت األعراض

.ويصنف إلى صرع جزئي وصرع معمم

ينشأ من منطقة محددة في الدماغ ويبقى فقط في أحد نصفي الدماغ، وقد partial epilepsy: الصرع الجزئي

اضطرابات حسية أواضطرابات سلوكية أوأعراض عصبية ذاتية وذلك حسب مكان التفريغ وهذا يترافق مع

: بدوره يصنف الى

الصرع الجزئي البسيطsimple partial epilepsy : ال ينتشر التفريغ ألي منطقة أخرى وال يترافق

.مع تبدالت في الوعي

الصرع الجزئي المعقدcomplex partial epilepsy :رافق مع ضعف في الوعي، حيث ينتشر يت

.التفريغ إلى المنطقة المسؤؤلة عن الوعي

يحدث تفريغ للشحنات في كل من نصفي الدماغ وله عدة أنماط : generalized epilepsyالصرع المعمم

:أهمها

الداء الكبير( النوب التوترية الرمعية :(tonic-clonic( grand mal) : ،ويترافق مع هي األكثر شيوعا

تشنج و تقلصات عضلية شديدة لكل عضالت الجسم تستمر لدقائق، ويغيب المريض عن الوعي ويسقط

، بعدها يعود المريض على االرض، ويترافق مع صرخة، وتغوط وتبول والعاب، وازرقاق الوجه

تدريجيا للوعي ولكن عادة يشكو من تخليط وتعب وقد يغط في نوم عميق

داء الصغيرال(نوب الغيبة (absence )petit-mal :( تحدث عادة عند األطفال)تحدث )سنوات 5-3 ،

عدة مرات في اليوم، يتوقف الطفل فجأة عن انجاز ماكان يقوم به، يغيب عن الوعي دون أن يسقط على

األرض انما يفقد االنتباه وال يشعر بما يدور حوله وعادة يترافق مع ذهول وحملقة وحركات سريعة للعين

الطبيعي، وهي تعزى لدور قنوات كالسيوم من نمط محدد تولد تيارات ، يستمر لثوان، ثم يعود للوضع

.التي تولد تفريغ سريع في المهاد) Tالتيارات (تسمى

النوب الرمعية العضلية Myoclonic seizure : : تحدث تقلصات عضلية عادة في منطقة من أحد

. اي عمر لكن عادة في مرحلة البلوغ أطراف الجسم تستمر لثوان تتكرر لعدة دقائق، وهي تحدث في

.وهناك أنماط أخرى من الصرع لن نتطرق لها حاليا

، وهي عبارة عن نوب اختالجية مترافقة مع غياب وعي status epilepticsوهناك مايسمى الحالة الصرعية

.وهي حالة مهددة للحياة) قبل أن يستعيد المريض وعيه( تتكرر بسرعة من دون فواصل

الرضوح، األخماج ، األورام، وبعض (يوجد سبب محدد لحدوثه، لكنه قد يتطور بعد حدوث أذية دماغية مثل ال

، كذلك )األمراض العصبية والدماغية الوعائية ، ونقص األكسجة أو العيوب الدماغية الخلقية عند الولدان الحديثين

.الكهارل وقلة النوم حدوث نوب اختالجيةو pHيثير سحب الكحول المفاجئ عند المدمنين، و وتبدالت ال

ربما خلل جيني يقود لوجود قنوات الصوديوم بشكل يجعلها ( كما وقد يكون للعوامل الجينية دورا في حدثه

)مفتوحة لفترات طويلة، أو ربما يقود لزيادة تحرر الغلوتامات، أو لنقص في فعالية الغابا

.العصبية تكون منشطة وأخرى مثبطة للعصبونات ورد معنا سابقا أن هناك بعض النواقل

.ومن النواقل العصبية المنشطة الناقل المسمى غلوتامات

يصطنع هذا الناقل من الغلوتامين ، وبعدها . ناقل عصبي منشط يتواجد بتراكيز عالية في الدماغ: الغلوتامات

ته وبعدها يزال فعله بإعادة قبطه بفعل ويرتبط بمستقبال) بفعل دخول الكالسيوم( يخزن في حويصالت ثم يتحرر

.نواقل خاصة به إلى العصبونات التي تحرر منها وإلى الخاليا الدبقية

منها من النمط المرتبط بالقنوات الشاردية و هذه تصنف حسب الشاد االنتقائي الذي يرتبط 3مستقبالته عديدة،

بها إلى

amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid (AMPA),

kainic acid (KA)

N-methyl-D-aspartate (NMDA).

تكون نفوذة للكالسيوم بكثرة وشوارد أخرى، وحتى تظهر تأثيراتها يجب ان يرتبط بها : NMDAمستقبالت

.الغليسين باإلضافة للغلوتامات

AMPA : لها عدة أنماط وهي نفوذة للصوديوم بشكل أساسي.

KA :بشكل أساسي نفوذة للصوديوم

. Gوهناك مستقبالت له من النمط المرتبط بالبروتينات

دوية المستعملة في معالجة الصرعاأل

مبدأ المعالجة هي معاكسة بدء حدوث التفريغ ومعاكسة انتشاره،

: ويمكن تحقيق ذلك من خالل

، تعزيز عمل الغابا )الصوديوم والكالسيوم( حصر القنوات الفولتاجية

عمل الغلوتاماتوانقاص

وقد يضطر المرضى أن يأخذوا الدواء عدة سنوات، والتي قد تساهم

في تباعد حدوث النوب أو عدم حدوثها، ويفضل البدء باعطاء األدوية

الى ان يتم ضبط حدوث النوب، بجرعات منخفضة تزداد تدريجيا

.وبشكل عام يجب سحب هذه األدوية بشكل تدريجي

أهم األدوية المستعملة في معالجة الصرع يوضح المخطط التالي

والتي تقسم الى مجموعات أساسية تعطى كخطوط أولى وأدوية

.مساعدة تعطى بالمشاركة مع األدوية األساسية

تشوهات في االنبوب ( معظم هذه األدوية مشوهة لألجنة : مالحظة

ال والكاربامازيبين وبنسبة أقل مع الدواء وبنسبة أعلى مع حمض الفالبرويك والفنتوئين والفينوباربيت) العصبي

الموتريجين وهنا يكون في الكثير من األحيان من الضروري اعطاء هذه األدوية ألن الفائدة منها تفوق الخطورة

الناجمة عنها، لذلك تعطى بأقل جرعة فعالة ممكنة وتنصح المرأة بتناول حمض الفوليك واجراء فحوص دورية

ألن هذه االدوية تعزز استقالبه ما يؤهب Kكذلك تعطى الحوامل بالشهر األخير فيتامين لمراقبة وضع الجنين،

.لحدوث نزف عند األجنة، كما ويفضل تجنب بعضها خالل االرضاع

:فينتوئين

يحصر قنوات الصوديوم في النسج المستثارة بشدة، إذا العصبونات منزوعة االستقطاب والتي قدحت •

حساسية للحصار بشكل متكرر أكثرها

ويستعمل في معالجة النوب الجزئية، والمعممة التوترية الرمعية • وريديا و حقنا -tonicيعطى فمويا

clonic والحالة الصرعية.

وهذه العملية قابلة لالشباع وبالتالي زيادة الجرعة قد ) هدركسلة(يتم في الكبد بفعل انزيمات : االستقالب •

تسبب سمية

ي معالجة اضطرابات نظم القلب، وكخط عالجي ثان في معالجة ألم العصب مثلث التوائموهو يستعمل ف •

بسبب ( ، خشونة مالمح الوجه مع شعرانية ، تلين العظام %)20(نعاس، رنح، رأرأة، ضخامة لثة : ج.آ •

تحرر تثبيط ( ، فرط سكر الدم )وانقاص امتصاص الكالسيوم من القناة الهضمية Dزيادة استقالب فيتامين

عند األشخاص الذين لديهم ) ADH(، فقردم عرطل، تثبيط تحرر الهرمون المضاد لالدرار )األنسولين

.خلل في افرازه، تقاعالت تحسسية، تبدالت في صيغة الدم

ال يعطى عند مرضى البورفيريا •

• fosphentoin عيةهو طليعة دوائية للفنتوئين يعطى وريديا وعضليا ويستعمل في الحالة الصر.

.الفينتوئين يحرض انزيمات الكبد ويعزز استقالب عدد من االدوية •

: كاربامازيبين

هو األكثر استعماال.

يعطى فمويا وعبر المستقيم

يحصر قنوات الصوديوم مثل السابق.

tonic-clonicفعال في كل حاالت الصرع الجزئية والمعممة نمط •

تستعمل مضادات صرع أخرى كخطوط عالجية ( مثلث التوائم يعد الخط األول في معالجة ألم العصب •

)ثانية

ويستعمل في معالجة االكتئاب ثنائي القطب •

وبالتالي يسرع استقالب عدد من األدوية P450يحفز مجموعة السيتوكروم •

نعاس ، دوار، رنح، شفع واضطرابات في الرؤية، اضطرابات هضمية، اضطرابات في نظم : ج.آ •

خصوبة عند الذكور وعنانة، تلين عظام، ونادرا فقر دم التنسجي، ارتكاسات تحسسية، كما قد القلب، قلة

يسبب في مراحل متأخرة احتباس مائي ونقص صوديوم الدم وخاصة عند المسنين

ال يعطى لمرضى البورفيريا •

بجرعة • وتزداد الى جرعة أقصاها 200-100يعطى بدئيا غ في 1.2 - 0.8ملغ مرة الى مرتين يوميا

اليوم

أوكساكاربازيبين مشتق كيماوي للكاربامازبين، وهو عبارة عن طليعة دوائية، وهو مشابه للكاربامازبين في

آلية عمله ولكنه يملك تأثيرات جانبية وتداخالت دوائية أقل، ويستخدم في معالجة حاالت الصرع الجزئية

.وكعالج مساعد في معالجة الداء الكبير

:لفالبرويكحمض ا

ويحصر قنوات الكالسيوم من النمط المشمول في صرع الغيبة ) أقل من الفينتوئين( Naيحصر قنوات •

NMDAوتعد هاتات اآلليتان هما األكثر اعتمادا، كما و يعتقد أنه يحصر مستقبالت أيضا

فعالية االنزيمات كذلك ربما يعزى جزء من فعاليته لكونه يبدي فعالية معززة للغابا من خالل تعزيز

)غابا ترانساميناز وأخرى( تثبيط فعالية االنزيمات المخربة للغابا المصنعة له و

)بما فيه صرع الغيبة ( يملك طيف واسع في معالجة أنماط الصرع جميعها التي ذكرت للتو •

يستعمل في معالجة االكتئاب ثنائي القطب •

، نقص الصفيحات في الدم، %)10(و تلوي الشعر ، تهدئة، رنح، صلع أ%)16(اضطرابات هضمية :ج.آ •

فرط امونيوم الدم، سمية كبدية أحيانا قاتلة لكنها نادرة، وحدث عند بعض المرضى مع االستعمال طويل

.األمد زيادة وزن ونادرا التهاب بنكرياس حاد

وريديا، يثبط فعالية بعض أنزيمات السيتوكروم • وحقنا المشمولة في استقالب أدوية P450يعطى فمويا

..أخرى مثل الفينتوئين والفينوباربيتال وأخرى

Valproic acid is available as a free acid. Divalproex sodium is a combination of

sodium valproate and valproic acid that is converted to valproate when it reaches

the gastrointestinal tract. It was developed to improve gastrointestinal tolerance

of valproic acid.

:فينوباربيتال

ويترافق ذلك مع بقاء قنوات الكلور مفتوحة لفترة أطول، Aترتبط مع مستقبالت الغابا ( ورد معنا سابقا ألية عمله

)تحصر قنوات الصوديوم وبعض مستقبالت الغلوتامات

.فمويا، له نفس استعماالت الفينتوئين ولكن يفضل عليه الفينتوئين كونه أقل إحداثا للتهدئةيعطى

وبالتالي يقلل فعالية عدد من االدوية ، كما أنه يعزز تفاعالت p450وهو محرض شديد إلنزيمات السيتوكروم

الدم عند الولدان الحديثين الذين لذلك قد يكون مفيدا في عالج فرط بيلروبين ( االنضمام لحمض الغلوكورونيك

)تكون هذه الجملة ضعيفة عندهم

التهدئة بشكل واضح وبالجرعات العادية، يسبب بالجرعات العالية ضخامة لثة ورنح، يسبب : أهم تاثيراته الجانبية

، تطاول أحيانا عند االطفال الصغار هيوجية وفرط نشاط، وعند المسنين تخليط عقلي، تلين عظام وفقر دم عرطل

..زمن النزف عند الولدان الذين كانت أمهاتهم تعالج به خالل الحمل وأخرى

.طليعة للفينوباربيتال: بريميدون

حاصر لقنوات الصوديوم والكالسيوم، طيفه واسع بما فيها صرع الغيبة، قد يسبب حدوث طفح : الموتريجين

جلدي شديد وخطيرواضطرابات هضمية ورنح وقد يسبب حدوث خث .ارات منتشرة في األوعية، يعطى فمويا

: البنزوديازيبينات

ويعتقد أنها بجرعات أعلى تبدي آليات عمل جديدة تقود في النهاية لتقليل استثارية آلية عملها مرت معنا سابقا

النسج العصبية بشكل مشابه لحمض الفالبرويك والفنتوئين والكاربامازيبين

في معالجة كل أنماط ( وبازام تستعمل للمعالجة المزمنة كلونازيبام وكلورازيبات وكل يستعمل كلونازيبام فمويا

الصرع المزمن ويستعمل كلورازيبات فمويا في معالجة الصرع الجزئي، أما ديازيبام ولورازيبام تستعمل للنوب

خرىكونها تبدي تأثيراتها بسرعة بالمقارنة مع االدوية اال) حقنا وريديا ( الصرعية

.التهدئة و التحمل وبالتالي أعراض السحب وقد تزيد المفرزات القصبية واللعابية عند األطفال : مشاكلها

) Tالتيارات (حاصر لقنوات الكالسيوم : إيثوسوكسيميد . وهو يستعمل في معالجة صرع الغيبة، يعطى فمويا

مثل نعاس ودوخة وتعب وصداع وفواق، كما قد هضمية مثل غثيان واقياء وقهم، وعصبية : تأثيراته الجانبية

تحدث أعراض مشابهة لباركنسون و رهاب الضوء أحيانا، كما قد يسبب عند من عندهم اضطرابات نفسية سابقا

متالزمة ( حدوث تهيج وتململ وعنف وقلق وعدم القدرة على التركيز، كذلك قد يسبب تفاعالت تحسسية شديدة

امية جهازية، نقص تعداد خاليا الدم وسمية كبدية، ويجب عدم اعطائه عند مرضى ، ذئبة حم)ستيفن جونسون

.البورفيريا

:وهناك أدوية أخرى تتداخل مع عمل الغابا مثل

يثبط االنزيم المسؤول : فيغاباترين

غابا (عن استقالب الغابا

، يعطى فمويا، يستعمل )ترانسأميناز

كعالج مساعد في الصرع الجزئي

مشاكله هي االضطرابات وأهم

البصرية التي قد تحدث عند ثلث

المرضى

يثبط النواقل الخاصة : تياغابين

الموجودة في النهايات GATبالغابا

( العصبية قبل المشبكية، يعطى فمويا ويستعمل في معالجة الصرع الجزئي بالمشاركة مع أدوية أخرى

)عالج مساعد

غابابنتين وبريغابالين pregabalin : كانت سابقا تعد شادة لمستقبالت الغابا، ولكنها تبدي آلية عمل غير

، و تستعمل في معالجة الصرع الجزئي )ربما تقلل تحرر الغلوتامات وتعزز تحرر الغابا( محددة بدقة

حيث تعطى بالمشاركة مع أدوية اخرى و تستعمل في معالجة األلم العصبي المنشأ والقلق، كما ويستعمل

غاباب . نتين في معالجة االكتئاب ثنائي الطور، تعطى فمويا

:وهناك أدوية تتداخل مع الغلوتامات مثل

يتنافس مع الموقع الرابط للغليسين على مستقبالت : فيلباماتNMDA وكذلك فهو يرتبط مع ،

في معالجة ، يستعمل )وقد يكون حاصرا لقنوات الصوديوم( ويبدي فعالية شادة لها Aمستقبالت الغابا

.، ويسبب فقر دم التنسجي خطير)عالج مساعد( الصرع الجزئي والمعمم

حاصر لقنوات الصوديوم، شاد لمستقبالت الغابا : له تأثير قليل على كل شيء: توبيراماتA ويحصر ،

)كما ويبدي فعالية خفيفة مثبطة النزيم كربونيك انهيدراز( AMPAو KAمستقبالت

، ويستعمل )مساعد( ل في معالجة الصرع الجزئي والمعمم والنوب الرمعية العضلية يعطى فمويا، يستعم

لكنه يقلل من تراكيز االستراديول في البالزما لذلك . توبيرامات في صداع الشقيقة واأللم العصبي المنشأ

.من الضروري اعطاء موانع حمل بجرعات عالية من االستراديول اذا كانت ستعطى بالتزامن معه

سبب حدوث تعب ورنح وفقدان وزن وأرق ونرفزة وحصيات كلوية، اضطرابات تذوق كما قد يحرض ي

.حدوث هجمة زرق مغلق الزاوية

وهناك أدوية أخرى تعمل بآليات أخرى

:ومنها

Zonisamide : مركب من مجموعة

السلفاميدات يثبط الكربونيك انهيدراز

ويحصر قنوات الصوديوم والكالسيوم،

في معالجة الصرع الجزئي ويستعمل

والمعمم والغيبة بالمشاركة مع أدوية

.أخرى

:acetzolamide أسيت زوالميد

.وهو مدر بولي مثبط للكربونيك انهيدراز يستعمل في معالجة الصرع الجزئي والمعمم كعالج مساعد

هناك دواء يستعمل في معالجة الصرع يعمل بآلية غير محددة بدقة ولكنها ال تشمل أي من اآلليات السابقة وهو

Levetiracetam.

سنوات، وتكون النوب 5 -أشهر 3هناك مايسمى االختالجات الحرورية أو الحمويةالتي تحدث بعمر: مالحظة

ب التوترية الرمعية، تعالج الحاالت الخفيفة منها فقط من مرافقة للحمى العالية وتحدث اختالجات مشابهة للنو

دقيقة فهي تسلتزم اعطاء 15خالل اجراءات خفض الحرارة، أما الحاالت الشديدة التي تستمر لفترة تتجاوز

.الديازيبام

)للبالغين: ( جرعات األدوية

ملغ مرة يوميا أو مقسمة على جرعتين 300- 150: فنتوئين

ملغ مقسمة على جرعتين 2500-600: كحمض الفالبروي

ملغ مرة يوميا عادة مساء 180-60: فينوباربيتال

100-25: الموتريجين ملغ مرة يوميا

اليوم/ غ 2 - 0.5: سنوات 6بالغين وأطفال فوق : ايثوسوكسيميد

اليوم/ غ 1-250: سنوات 6أطفال حتى

قسمة على جرعتين في اليوماليوم مرة أو م/ غ 3-1: فيغاباترين

جرعات 3اليوم على / ملغ 45-30: تياغابين

جرعات 3-2اليوم على / غ 3.6 - 0.9: غابابنتين

جرعات 3-2اليوم على / ملغ 600-50: بريغابالين

.ملغ مرة أو مقسمة على جرعتين في اليوم 400-25: توبيرامات

اجع ة ال قائ

1- Basic & Clinical Pharmacology. 12 th edition. Edited by Bertram G. Katzung. McGraw-Hill Companies. Copyright © 2012.

2- Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th Edition. Edited by Laurence L. Brunton. McGraw-Hill Companies. Copyright © 2011.

3- TEXTBOOK OF MEDICAL PHYSIOLOGY . 11th ed. Edited by Arthur C. Guyton, John E. Hall. Elsevier Inc.Copyright © 2006.

4- Rang and Dale's pharmacology. 6th ed. Edited by H.P.Range, M.M.Dale. Elsevier Inc. Copyright © 2007.

5- Pharmacology Examination & Board Review.Tenth Edition. Edited by Anthony J. Trevor. McGraw-Hill Companies. Copyright © 2013.

6- Pharmacology( Lippincott's Illustrated Reviews. 5th ed. Edited by Richard A. Harvey. Wolters Kluer and Lippincot Williams and Wilkins. Copyright © 2012.