1

BAB I PENDAHULUAN

A. Latar Belakang MasalahUntuk menjamin mutu dari produk sediaan farmasi, maka pemerintah melalui BPOM mengeluarkan suatu aturan yang dikenal dengan CPOB, Cara Pembuatan Obat yang Baik. Industri farmasi wajib memenuhi persyaratan CPOB sesuai dengan ketentuan KEPMENKES No.43/Menkes/SK/II/1998. Kualifikasi dan validasi merupakan Bab.12 dalam CPOB 2006, menjadi bab terakhir bukan berarti tidak penting. Pada kenyataannya kualifikasi dan validasi memegang peranan yang sangat penting dalam kegiatan industri farmasi.Semua pembuatan/pengolahan dalam industri farmasi harus dikerjakan sesuai dengan CPOB, maka semua karyawan produksi harus benar-benar mengerti CPOB, setidak-tidaknya digunakan pada lingkungan khusus tanggung jawab mereka. Tujuan CPOB antara lain; menghasilkan obat bermutu tinggi, keselamatan dan kesehatan kerja, efisiensi proses, dan produktivitas kinerja (Kurniawan, 2012). Oleh karena itu, untuk menambah wawasan mengenai kualifikasi dan validasi pada industri farmasi, maka disusunlah makalah yang berjudul Kualifikasi dan Validasi ini. Dalam makalah ini akan diuraikan berbagai jenis dan metode kualifikasi dan validasi di industri farmasi sesuai dengan CPOB.

B. Rumusan MasalahDari latar belakang diatas maka dapat ditarik beberapa rumusan masalah, diantaranya:1. Apakah yang dimaksud dengan kualifikasi dan validasi?2. Bagaimanakah konsep validasi dan kualifikasi ?3. Apa sajakah jenis jenis kualifikasi dan validasi ?4. Bagaimanakah kriteria validasi ?

C. Tujuan

BAB II PEMBAHASAN

A. PENGERTIAN1. Kualifikasi Kualifikasi adalah proses pembuktian secara tertulis berdasarkan data yang menunjukan kelayakan suatu peralatan, fasilitas, sistem penunjang sesuai dengan spesifikasi yang telah ditetapkan. Sehingga secara konsisten dapat menghasilkan produk dengan standar mutu yang yang telah ditetapkan. Sedangkan validasi adalah suatu tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai bahwa tiap bahan, proses, prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan, atau mekanisme yang digunakan dalam produksi dan pengawasan akan senantiasa mencapai hasil yang diinginkan. Validasi meliputi validasi proses, validasi prosedur pemeriksaan dan validasi pembersihan. Sebelum melakukan sistem validasi maka terlebih dahulu dilakukan kualifikasi jadi validasi dapat dilakukan jika semua kualifikasi sudah dilaksanakan (BPOM, 2006).

2. Validasi Validasi adalah suatu tindakan yang membuktikan bahwa suatu proses/metode dapat memberikan hasil yang konsisten sesuai dengan spesifikasi yang telah ditetapkan dan terdokumentasi dengan baik. Validasi dilakukan bila ada perubahan yang mempengarui produk secara langsung (major modification), produk baru atau produk lama dengan metode baru, exiting dan legacy product.

B. KONSEP KUALIFIKASI DAN VALIDASICPOB mensyaratkan industri farmasi untuk mengidentifikasi validasi yangperlu dilakukan sebagaibukti pengendalian terhadap aspek kritis dari kegiatanyang dilakukan. Perubahan signifikan terhadap fasilitas, peralatan dan proses yang dapatmempengaruhi mutu produk hendaklah divalidasi. Komponen / proses yang memerlukan proses kualifikasi dan validasi adalah : Konstruksi dan desain bangunan serta fasilitas. Peralatn dan sarana penunjang kritis. Metode analisa. Kalibrasi instrumen Bahan awal dan bahan kemas Transfer proses produksi dan metode analisa Peningkatan skala bets Prosedur pengolahan induk dan prosedur pengemasan induk Prosedur pembersihan Sistem komputerisasi Personil Langkah langkah pelaksanaan kualifikasi dan validasi, antara lai :1. Membentuk komite validasi yang bertanggung jawab terhadap pelaksanaanvalidasi di industri farmasi yang bersangkutan.2. Menyusun Rencana Induk Validasi (RIV), yaitu dokumen yang menguraikan secara garis besar pedoman pelaksanaan validasi.3. Membuat dokumen validasi, yaitu prosedur tetap (protap), protokol sertalaporan validasi4. Pelaksanaan validasi5. Melaksanakan peninjauan periodik,change control dan revalidasi (Manajemen Industri Farmasi, 2007).

1. RENCANAA INDUK VALIDASIPerubahan signifikan terhadap fasilitas dan proses yang dapat mempengaruhi mutu produk hendaklah divalidasi. Pendekatan dengan pengkajian resiko hendaklah digunakan untuk menentukan ruang lingkup dan cakupan validasi.Seluruh kegiatan validasi hendaklah direncanakan. Unsur utama program validasi hendaklah dirinci dengan jelas dan di dokumentasikan di dalam Rencana Induk Validasi (RIV) atau dokumen sementara. RIV hendaknya mencangkup sekurang kurangnya data sebagai berikut :

Kebijakan validasiPersonalia

Struktur organisasi kegiatan validasiPedoman validasi

Ringkasan fasilitas, sistem, peralatan, dan proses yang akan divalidasi.Format dokumen : format protokol dan laporan validasi, perencanaan dan jadwal pelaksanaan.

Pengendalian perubahanAcuan dokumen yang digunakan

Kriteria pelulusanDaftar protap yang akan digunakan

Persetujuan tim validasi dan manajemenProgram jadwal kualifikasi dan validasi

2. DOKUMENTASIProtokol validasi tertulis hendaklah dibuat untuk merinci kualifikasi dan validasi yang akan dilakukan. Protokol hendaklah dikaji dan disetujui oleh kepala bagian manajemen mutu ( pemastian mutu). Protokol validasi hendaklah merinci langkah kritis dan kriteria penerimaan. Hendaklah dibuat laporan yang mengacu pada protokol kualifikasi atau protokol validasi dan memuat ringkasan hasil yang diperoleh, tanggapan terhadap penyimpangan yang terjadi, kesimpulan dan rekomendasi perbaikan . tiap perubahan terhadap rencana yang ditetapkan dalam protokolhendaklah didokumentasikan dengan perimbangan yang sesuai. Setelah kualifikasi selesai dilaksanakan hendaknya diberikan persetujuan tertulis untuk dapat melaksanakan tahap kualifikasi dan validasi selanjutnya.

C. JENIS JENIS KUALIFIKASIKualifikasi terdiri dari empat tingkatan, yaitu:1. Kualifikasi Desain/Design Qualification (DQ)DQ merupakan unsur pertama dalam melakukan validasi terhadap fasilitas, system atau peralatan baru. Desain hendaklah memenuhi ketentuan CPOB dan didokumentasikan.2. Kualifikasi Instalasi/Instalasi Qualification (IQ)IQ merupakan kualifikasi terhadap fasilitas, system dan peralatan baru atau yang dimodifikasi. IQ hendaklah mencangkup :a. Instalasi peralatan, pipa dan sarana penunjang hendaklah sesuai dengan spesifikasi dan gambar teknik yang didesain.b. Pengumpulan dan penyusunan dokumen pengoperasian dan perawatanperalatan dari pemasok.c. Ketentuan dan persyaratan kalibrasi.d. Verifikasi bahan konstruksi.3. Kualifikasi Operasional/Operational Qualification (OQ)OQ merupakan kualifikasi yang dilakukan setelah kualifikasi instalasi selesai dilaksanakan, dikaji dan disetujui. Kualifikasi operasional hendaklah mencakup:a. KalibrasiKalibrasi adalah suatu tindakan untuk membandingkan antara nilai yang ditunjukkan oleh suatu alat / instrumen dengan nilai yang telah diketahui dari standardnya atau kalibrator. Kalibrator merupakan alat standard yang mempunyai akurasi yang lebih tinggi dibanding instrument yang dikalibrasi.Kalibrasi bertujuan untuk membuktikan bahwa alat yang digunakan dapat memberikan nilai yang benar. Alat yang dikalibrasi terdapat 3 macam, antara lain: Critical GMP instrument yaitu alat yang memberikan dampak pada kualitas produk. Pada awal penggunaan, frekuensi kalibrasi alat ini berdasarkan sertifikat kalibrasi dari manufaktur, untuk selanjutnya dilakukan setiap 6 bulan sekali. Jika telah didapatkan data trend selama 2 tahun dan menunjukkan hasil yang sesuai dengan acceptance criteria maka kalibrasi dapat dilakukan setiap 1 tahun. Non critical GMP instrument yaitu alat yang tidak memberikan dampak pada kualitas tetapi memberikan dampak pada proses. Pada awal penggunaan, frekuensi kalibrasi alat ini berdasarkan sertifikat kalibrasi dari manufaktur, untuk selanjutnya dilakukan setiap 1 tahun. Jika telah didapatkan data trend selama 2 tahun dan menunjukkan hasil yang sesuai dengan acceptance criteria maka kalibrasi dapat dilakukan setiap 2 tahun. Non GMP instrument yaitu alat yang tidak berdampak pada kualitas produk maupun proses, alat ini hanya dikalibrasi pada saat instalasi.b. Prosedur pengoperasian dan pembersihanc. Pelatihan operator dan ketentuan perawatan preventif.

4. Kualifikasi Kinerja/Performance Qualification (PQ)PQ merupakan kualifikasi yang dilakukan untuk menjamin dan mendokumentasikan bahwa system atau peralatan yang telah diinstalasi beroperasi sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan (Priyambodo, 2007). PQ hendaknya mencakup :a. Pengujian dengan menggunakan bahan baku, bahan pengganti yang memenuhi spesifikasi atau produk simulasi yang dilakukan berdasadrkan pengetahuan tentang proses, fasilitas, sistem dan peralatan.b. Uji yang meliputi satu atau beberapa kondisi yang mencakup batas operasional atas dan bawah.

D. JENIS JENIS VALIDASIValidasi meliputi antara lain, validasi proses, validasi prosedur pemeriksaan dan validasi pembersihan (CPOB,2006).1. Validasi ProsesValidasi Proses adalah cara pemastian dan memberi pembuktian terdokumentasi bahwa proses (berlangsung dalam parameter desain yang telah ditentukan) mampu dan dapat dipercaya menghasilkan produk yang sesuai dengan kualitas yang diinginkan dan memiliki tingkat keberulangan yang tinggi. Validasi proses dilakukan jika terdapat adanya proses baru, perubahan tahan/alat yang digunakan, perubahan besar batch, produk yang telah diproduksi tetapi belum pernah divalidasi dan program revalidasi. Pada umumnya validasi proses dilakukan sebelum produk dipasarkan ( validasi prospektif). Dalam keadaan tertentu jika hal diatas kurang memungkinkan , validasi dapat dilakukan selama proses produksi rutin dilakukan ( validasi konkruen ). Proses yang sudah berjalan hendaknya juga di validasi (validasi retrospektif). Fasilitas, sistem dan peralatan hendaklah telah terkualifikasi dan metode analisis hendaklah di validasi. Personil yang melakukan validasi hendaklah mndapat pelatihan yang sesuai. Fasilitas, sistem peralatan dan proses hendaknya dievaluasi secara berkala untuk verifikasi bahwa fasilitas, sistem, peralatan dan proses tersebut masih bekerja dengan baik.

a. Validasi prospektifValidasi prospektif hendaknya mencakup, tapi tidak terbatas pada hal berikut : Uraian singkat suatu proses Ringkasan tahap kritis proses pembuatan yang harus diinvestigasi Daftar peralatan/fasilitas yang digunakan termasuk alat ukur, pemantau dan pencatat serta status kalibrasinya Spesifikasi produk jadi untuk diluluskan Daftar metode analisis yang sesuai Usul pengawasan selama proses dan kriteria penerimaan Pengujian tambahan yang akan dilakukan termasuk kriteria penerimaan dan validasi metode analisisnya, bila diperlukan Pola pengambilan sampel Metode pencatatan dan evaluasi hasil Fungsi dan tanggung jawab Jadwal yang diusulkan.

b. Validasi konkurenValidasi yang diilaksanakan sambil melaksanakan produksi rutin untuk dijual dan sesuai dengan protokol. Misal terjadi perubahan pabrik pembuat eksipien dengan spesifikasi yang sama , perubahan mesin dengan spesifikasi yang sama. Dalam hal tertentu, produksi rutin dapat dimulai tanpa lebih dulu menyelesaikan program validasi. Keputusan untuk melakukan validasi konkuren hendaknya dijustifikasi, didokumentasikan dan disetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu.

c. Validasi retrospektifValidasi ini hanya dapat dilakukan untuk proses yang telah mapan, namun tidak berlaku jika terjadi perubahan formula produk, prosedur pembuatan atau peralatan. Validasi proses hendaklah didasarkan pada riwayat produk. Tahap validasi memerlukan pembuatan protokol khusus dan laporan hasil kajian data untuk mengambil kesimpulan dan rekomendasi. Sumber data hendaklah mencakup, tetapi tidak terbatas pada catatan pengolahan bets dan catatan pengemasan bets, rekaman pengawasan proses, buku log perawatan alat, catatan penggantian personil, studi kapabilitas proses, data produk jadi termasuk catatan data tren dan hasil uji stabilitas. Pada umumnya validasi retrospektif memerlukan data dari 10 30 bets berurutan untuk menilai konsistensi proses, tapi jumlah bets yang lebih sedikit dimungkinkan bila dapat dijustifikasi.

d. Validasi pembersihanValidasi pembersihan hendaklah dilakukan untuk konfirmasi efektivitas prosedur pembersihan. Penentuan batas kandungan residu suatu produk, bahan pembersih dan pencemaran mikroba, secara rasional hendaklah didasarkan pada bahan yang terkait dengan proses pembersihan. Batas tersebut hendaklah dapat dicapai dan diverifiksi. Hendaklah digunakan metode analisis tervalidasi yang memiliki kepekaan untuk mendeteksi residu atau cemaran. Batas deteksi masing masing metode analisis hendaklah cukup peka untuk mendeteksi tingkat residu atau cemaran yang dapat diterima.Biasanya validasi prosedur pembersihan dilakukan hanya untuk permukaan alat yang bersentuhan langsung dengan produk. Interval waktu antara penggunaan alat dan pembersihan hendaklah divalidsi. Prosedur pembersihan untuk produk dan proses yang seupa dapat dipertimbangkan untuk memilih suatu rentang yang mewakili produk dan proses yang serupa. Satu studi validasi dapat dilakukan menggunakan pendekatan kondisi terburuk dengan memperhatikan isu kritis. Validasi in hendaklah dilakukan dengan melaksanaka prosedur tiga kali berurutan dengan hasil yang memenuhi syarat untuk membuktikan bahwa metode tersebut telah tervalidasi.Uji sampai bersi (last until clean) bukan merupakan satu-satunya pilihan untuk melakukan validasi pembersihan. Dalam keadaan tertentu produk yang mempunyai sifat fisika kimia yang sama dapat digunakan untuk simulasi menggantikan suatu produk dengan syarat bahan pengganti tidak beracun atau berbahaya.

e. Validasi ulangValidasi ulang mungkin diperlukan dalam kondisi, sebagai berikut : Perubahan sintesis bahan aktif. Perubahan komposisi produk jadi. Perubahan metode analisa.Secara berkala fasilitas, sistem, peralatan dan proses termasuk proses pembersihan hendaklah dievaluasi untuk kontimasi bahwa validasi masih absah. JIka tidak ada perubahan yang signifikan dalam status validasinya, kajian ulang data yang menunjukkan bahwa fasilitas, sistem, peralatan dan proses memenuhi persyaratan untuk validasi ulang.

f. Validasi metode analisaTujuan validasi metode analisa adalah untuk mengetahui bahwa metode analisis sesuai tujuan penggunaanya. Validasi metode analisis umumnya dilakukan terhadap 4 jenis :1. Uji identifikasiBertujuan untuk memastikan identitas analit dalam sample . uji ini biasanya dilakukan dengan membandingkan karakteristik sample( misal, spektrum, profil kromatogram, reaksi kimia , dll) terhadap baku pembanding.2. Uji kuantitatif kandungan impuritas (impurity)Dapat dilakukan melalui uji kuantitatif atau uji batas impuritas dalam sample. Kedua pengujian tersebut bertujuan merefleksi secara tepat karakteristik kemurnian dari sample. Karakteristik validasi yang berbeda diperlukan untuk uji kuantitatif dibanding untuk uji batas impuritas.3. Uji batas impuritas4. Uji kuatitatif zat aktif dalam sampel bahan atau obat atau komponen tertentu dalam obat.Bertujuan untuk menentukan kadar analit dalam sample. Dalam hal ini penentuan kadar menunjukkan pengukuran komponen utama yang terkandung dalam bahan aktif. Untuk obat, karakteristik validasi yang serupa juga berlaku untuk penetapan kadar zat aktif atau komponen tertentu. Karakteristik validasi yang sama juga dapat dilakukan untuk penetapan kadar yang berkaitan dengan metode analisis yang lain (nisal , uji disolusi)

E. KRITERIA VALIDASIKriteria validasi yang umumnya perlu diperhatikan adalah sebagai berikut :1. AkurasiAkurasi adalah kesesuaian hasil uji yang didapat dari metode tersebut dengan nilai yang sebenarnya, dengan kata lain akurasi ukuran ketepatan dari hasil suatu metode analitik. Akurasi sering dinyatakan sebagai persen perolehan kembali (recovery) dari suatu pengujian terhadap penambahan sejumlah analit dengan jumlah yang diketahui, syarat dari perolehan kembali adalah 95 %-105 % (USP,1995).2. PresisiPresisi adalah kedekatan beberapa nilai pengukuran seri sampel yang homogen pada kondisi normal (sampel yang sama dan diuji secara berurutan), dan penentuan presisi ini pada umumnya mencakup pemeriksaan: RepeatibilityDinyatakan sebagai hasil presisi dibawah perlakuan yang sama (analisa dan alat yang sama) dalam interval waktu pemeriksaan yang singkat. Intermediate precision Dilakukan dengan cara mengulang pemeriksaan tersebut dengan menggunakan alat yang berbeda, hari yang berbeda,analis yang berbeda dan sebagainya. Reproducibility Dinyatakan sebagai presisi yang diperoleh dari hasil pengukuran pada laboratorium yang berbeda (USP,1995).3. SpesifisitasKemampuan metode analisa untuk membedakan senyawa yang diuji dengan derivat / metabolitnya atau ukuran spesifisitas metode analisa.4. Batas deteksi (LOD)Batas deteksi adalah konsentrasi terendah dari analit dalam contoh yang masih dapat dideteksi atau jumlah analit yang terkecil yang dapat memberikan respon yang signifikan dibandingkan blanko tanpa adanya pengaruh dari alat (USP,1995).5. Batas kuantitas (LOQ)Batas Kuantitas adalah konsentrasi analit yang dapat ditetapkan dengan presisi/repeatibilitas yang masih dapat diterima pada kondisi pengujian tertentu. Limit kuantitas adalah parameter penetapan kadar untuk konsentrasi terendah dari bangunan matrik contoh dan biasanya digunakan untuk menentukan impurity bagi produk yang tidak bagus (USP,1995).6. LinearitasLinieritas adalah kemampuan dari suatu metode uji untuk menghasilkan hasil uji yang proporsional terhadap kepekatan analit dalam contoh dalam jangkauan kepekatan tertentu. Lineritas suatu metode dapat diperoleh dengan memplot hasil uji terhadap kepekatan analit, biasanya ditetapkan dengan perhitungan garis regresi dengan metode least square (kuadrat terkecil) dari hasil uji terhadap kepekatan analit. Slope dari garis regresi terhadap variabel menghasilkan perhitungan matematik dari linearitas (USP,1995).7. RentangBerkaitan dengan linearitas untuk mengetahui kuantitas yang terukur proporsional melalui rentang / batas minimum sampai maksimum terhadap kadar senyawa uji dalam sample.

1. PENGENDALIAN PERUBAHANHendaklah tersedia prosedur tertulis yang merinci langkah yang diambil jika ada usul perubahan terhadap bahan awal , komponen produk, peralatan proses, lingkungan kerja, metode produksi atau pengujian ataupun perubahan yang berpengaruh terhadap mutu atau reprudusibilitas proses. Prosedur pengendalian perubahan hendaklah memastikan bahwa data pendukung cukup untuk menunjukan bahwa proses yang diperbaiki akan menghasilkan suatu produk sesuai mutu yang diinginkan dan konsisten dengan spesifikasi yang telah ditetapkan.Semua usul perubahan yang dapat mempengaruhi mutu produk atau reprodubilitas proses hendaklah secara rsmi diajukan, didokumentasikan dan disetujui. Kemungkinan dampakperubahan fasilitas , sistem dan peralatan terhadap produk hendaklah dievaluasi , termasuk analisis resiko. Hendaklah ditentukan kebutuhan dan cakupan untuk melakukan kualifikasi dan validasi ulang.

BAB III PENUTUP

Kesimpulan 1. Kualifikasi terdiri dari empat tingkatan, yaitu KualifikasiDesain/Design Qualification (DQ), KualifikasiInstalasi/Instalation Qualification (IQ), KualifikasiOperasional/Operational Qualification (OQ), KualifikasiKinerja/Performance Qualification (PQ). 2. Validasi terbagi menjadi Validasi prospektif, Validasi konkuren, Validasi retrospektif, Validasipembersihan, Validasi ulang, Validasimetodeanalisa.

DAFTAR PUSTAKA

Anonim, 2006, Pedoman Cara Pembuatan Obat Yang Baik, hal 113-122, BPOM RI, Jakarta.Anonim, 2009, Petunjuk Operasional Penerapan Cara Pembuatan Obat Yang Baik 2006, hal 501-505, BPOM RI, Jakarta.Kurniawan, 2012. Teknologi Sediaan Farmasi. Laboratorium Farmasetika Universitas Jenderal Soedirman,: Purwokerto.Priyambodo, B., 2007. Manajemen Industri Farmasi, Global Pustaka Utama,: Yogyakarta.USP,1995. The United States Pharmacopeia Convention, Inc., Twinbrook ParkWayRockville, USA.