Apakah ada peningkatan risiko kekambuhan TB pada pasien yang

diobati dengan Kombinasi Dosis Tetap di Indonesia?

Suryanto AA, van den Broek J, M Hatta, de Soldenhoff R, van der Werf MJ

Abstrak

SETTING:

Provinsi Sulawesi Selatan, Republik Indonesia.

TUJUAN:

Untuk membandingkan tingkat kambuhan antara tuberkulosis (TB) pasien

yang diobati dengan dosis tetap obat kombinasi (FDC) dan pasien yang

diobati dengan regimen yang sama menggunakan obat longgar.

METODOLOGI:

Antara 1999 dan 2001, baru BTA-positif pasien TB secara acak

dialokasikan untuk pengobatan dengan empat obat FDC atau obat

longgar untuk mempelajari perbedaan hasil pengobatan. Meskipun tidak

dalam desain penelitian asli, tahun 2004-2005 kami melakukan studi

lanjutan dengan kunjungan rumah pasien sembuh. Kami melakukan

wawancara dan mencoba untuk mengumpulkan sampel dahak dari setiap

pasien. Jika pasien tidak hadir atau sudah meninggal, wawancara proxy

yang dilakukan. Sampel dahak diperiksa dengan mikroskop dan budaya.

HASIL:

Tingkat kekambuhan secara keseluruhan adalah 7,0% pada pasien yang

mampu menghasilkan sampel dahak. Relapse tampaknya lebih sering

pada kelompok FDC dibandingkan dengan kelompok obat longgar (10,1%

vs 2,7%, P = 0,074).

KESIMPULAN:

Ini adalah yang pertama kali didokumentasikan jangka panjang tindak

lanjut studi pasien yang diobati dengan empat obat FDC. Ada indikasi

bahwa pengobatan baru BTA-positif pasien TB sputum dengan FDC

memberikan peningkatan risiko kekambuhan dibandingkan dengan

pengobatan dengan obat longgar. Jangka panjang hasil pengobatan

dengan FDC harus dievaluasi secara cermat dalam pengaturan lainnya.

Pengobatan TUBERKULOSIS (TBC) terdiri dari paling sedikit

empat obat yang berbeda selama 2 bulan diikuti oleh dua obat berbeda

selama 4 bulan. Kelalaian dari pengobatan atau ketidakpatuhan terhadap

pengobatan merupakan suatu masalah: seluruh dunia, 6,2% dari pasien

baru BTA-positif gagal di 2003. Dilaporkan alasan untuk ketidakpatuhan

atau kelalaian adalah kurang memahami pengobatan, harus

menghabiskan waktu yang signifikan atau uang perjalanan untuk

menerima pengobatan, efek samping pengobatan, kurangnya dukungan

keluarga, sikap negatif terhadap TB jasa, masalah sosial dan merasa lebih

baik. Lama durasi pengobatan dan sejumlah besar pil yang perlu diambil

juga dapat menyebabkan ketidakpatuhan.

Mengurangi masa pengobatan adalah salah satu tujuan utama

dalam pengembangan obat TB. Namun, obat-obatan yang memungkinkan

durasi pengobatan <6 bulan belum tersedia. Untuk mengurangi jumlah pil,

obat-obatan yang berisi beberapa obat dalam satu tablet dikembangkan,

memberikan dua, tiga atau empat obat dalam kombinasi dosis tetap

(2FDC, 3FDC atau 4FDC). Keuntungan dari rejimen pengobatan dengan

FDC adalah menyederhanakan pengobatan bagi pasien, diperkirakan

untuk mencegah perkembangan resistensi obat, dia memfasilitasi dengan

menjaga stok, pemesanan dan distribusi dan mereka mempunyai lebih

sedikit efek samping dibandingkan dengan obat lepasan. Dilaporkan

kerugiannya adalah masalah dengan ketersediaan hayati dari rifampisin

(RMP), yang memiliki batas terapeutik yang sempit, blister-packed FDC

telah terbukti tidak stabil, dan penyerapan FDC tidak cukup pada human

immunodeficiency virus (HIV) yang menginfeksi pasien dengan jumlah

CD4 <200/mm3.

Apakah atau tidak FDC harus digunakan tergantung pertama dari

semua hasil pengobatan hasil dan kambuh tarif yang terkait dengan FDC

dibandingkan dengan obat longgar. Dari beberapa percobaan klinis acak

diterbitkan pada FDC, dua publikasi dari Singapura menunjukkan

peningkatan risiko kambuh pada pasien yang diterapi dengan 3FDCs

(Rifater). Hasil pengobatan 4FDCs dipelajari dalam kohort baru BTA-

positif pasien di Sulawesi Selatan, Indonesia, terdaftar dalam The 1999-

2.001,7 awal Hasil penelitian yang menunjukkan bahwa 4FDCs dan

longgar obat baik memberikan tingkat kesembuhan tinggi (95%). Dalam

penelitian kami, kami menganalisis hasil pengobatan dari kelompok ini

dan 74 tambahan mendaftarkan pasien. Kami kemudian ditelusuri pasien

untuk menilai status mereka, yaitu, sehat (tidak ada TBC), TB atau

kematian, untuk mengevaluasi apakah tingkat kambuh dengan 4FDCs

sebanding dengan yang menggunakan obat lepas.

METODOLOGI

Sebuah studi kohort dimulai pada tahun 1999 untuk membandingkan

pengobatan hasil dan efek samping pada baru BTA-positif TB pasien yang

diobati dengan obat longgar jangka pendek rejimen dan mereka

diperlakukan dengan regimen.7 4FDC A sampel minimum ukuran 150

pasien dalam setiap kelompok diperlukan, berdasarkan temuan pilot pada

frekuensi efek samping. Baru BTA-positif pasien TB didiagnosis di 15

pusat kesehatan berpartisipasi secara acak ditugaskan untuk rejimen

dengan baik 4FDCs di awal fase dan 2FDCs dalam fase lanjutan atau

longgar obat di kedua fase awal dan kelanjutan dari pengobatan.

Randomisasi dilakukan dengan alternative alokasi pasien yang memenuhi

syarat untuk setiap rejimen untuk memperoleh jumlah yang sama untuk

kedua kelompok. Pengobatan rejimen pada kedua kelompok adalah 2

bulan rifampisin harian (RMP), isoniazid (INH), pirazinamid (PZA) dan

etambutol (EMB), diikuti oleh 3 bulan INH dan RMP tiga kali seminggu.

Formulasi 4FDC direkomendasikan oleh Organisasi Kesehatan Dunia

(WHO) adalah used.13 Dosis dewasa rata-rata tiga tablet terkandung 225

mg INH, RMP 450 mg, 1200 mg PZA dan 825 mg EMB. Dosis rata-rata

dewasa 2FDCs digunakan dalam fase lanjutan intermiten terkandung 450

mg INH dan 450 mg RMP. Regimen obat longgar terkandung dosis lebih

tinggi dari INH dan PZA dan dosis yang lebih rendah untuk EMB

dibandingkan dengan FDC. Dosis rata-rata dewasa dari intensif fase

terkandung 300 mg INH, 450 mg RMP, 1500 mg dan 750 mg PZA EMB,

dan dalam kelanjutan fase 600 mg INH dan 450 mg RMP. Dalam kedua

kategori, dosis disesuaikan dengan berat pasien. Kedua FDC dan obat

longgar diberikan di bawah pengawasan di fasilitas kesehatan, sekali

seminggu selama intensif selama dua minggu dan fase kelanjutan fase.

Pada hari yang lain obat itu dikelola sendiri di rumah. The FDC diproduksi

oleh Svizera (Almere, The Belanda), diuji di Institut Nasional Farmasi

Pendidikan dan Penelitian (NIPER, Mohali, India) dan disampaikan oleh

Kelompok Ekspor Medis (Gorinchem, Belanda). Meskipun ini bukan

bagian dari desain penelitian asli, kami ditindaklanjuti pasien sembuh

antara Desember 2004 dan Januari 2005 untuk kambuh. Etis persetujuan

tidak diperlukan untuk penelitian. Sepuluh dari 15 administrator fasilitas

pelayanan kesehatan setuju untuk berpartisipasi dalam penelitian ini.

Semua pasien TB dari kohort mereka fasilitas kesehatan 10 perawatan

dikunjungi di rumah untuk wawancara oleh koordinator TB. Informed

consent diperoleh, dan setelah wawancara satu dahak spesimen

dikumpulkan untuk pemeriksaan sediaan langsung dan budaya

menggunakan wadah dahak dengan topi sekrup. Jika pasien tidak bisa

dilacak pada kunjungan pertama, usaha kedua dibuat untuk melacak

pasien. Jika pasien tidak bisa dihubungi selama kunjungan kedua

wawancara proxy yang dilakukan dengan teman, saudara atau tetangga.

Jika pasien telah meninggal, kerabat, teman atau tetangga diwawancarai

untuk mengetahui apakah ada telah TB berulang atau anti-TB pengobatan

sebelum kematian. Sebuah otopsi verbal juga dilakukan untukmenilai

apak ah kematian dapat dikaitkan dengan TB, seperti yang dijelaskan

sebelumnya.14, 15 Para pewawancara terutama meminta tanda dan

gejala yang dapat menunjukkan kematian oleh TB, seperti batuk parah,

hemoptisis, dispnea dan anoreksia. Diagnosis kambuh dengan metode ini

adalah retrospektif, dan tidak ada informasi yang dapat dipercaya

diperoleh pada saat itu kambuh mungkin telah terjadi. Wadah dahak

dikumpulkan diangkut ke Biologi Universitas Hasanuddin Molekuler dan

Laboratorium Imunologi di Makassar. Maksimal waktu transit diizinkan

adalah 3 hari. Spesimen sputum diwarnai dengan metode Ziehl Neelsen

dan membaca-dengan mikroskop langsung. Semua spesimen dahak

adalah berbudaya menggunakan padat Lowenstein-Jensen lereng. Relaps

didiagnosis menurut TB Nasional Program (NTP) pedoman berdasarkan

bakteriologis hasil dan informasi dari wawancara dan verbal otopsi: 1) TB

kambuh pasti, berdasarkan bakteriologi (WHO definisi): 16 pasien yang

sebelumnya dinyatakan disembuhkan dengan episode baru dari

bakterologis positif TB dengan mikroskop BTA atau kultur, 2) mungkin TB

kambuh, berdasarkan wawancara, wawancara Proxy atau otopsi verbal:

pasien yang sebelumnya dinyatakan sembuh dengan sejarah berulang

tanda-tanda dan gejala TB, riwayat pemeriksaan sputum setelah obat dan

sejarah dari yang diobati untuk TB setelah obat, atau pasien sebelumnya

dinyatakan sembuh yang meninggal dengan tanda-tanda dan gejala yang

konsisten dengan atau diduga TB. Analisis statistik dilakukan dengan

menggunakan Stata ® (lisensi MI-44041773, Stata Corporation, TX, USA)

dan Excel (Microsoft ® Corporation, Redmond, WA, AS) komputer paket.

Kami menggunakan 2 tes? Dengan kontinuitas Yates koreksi atau uji

eksak Fisher jika sesuai. Perbedaan di? ? Tingkat 5% dianggap sebagai

signifikan.

HASIL

Sebanyak 434 pasien TB yang termasuk dalam asli kohort, 236

pada kelompok 4FDC dan 198 di longgar obat kelompok. Dari pasien TB

di 4FDC kelompok, 60,2% adalah laki-laki dan pada kelompok obat

longgar 59,1% adalah laki-laki. Usia rata-rata adalah 37,7 tahun kelompok

4FDC dan 36,5 tahun di obat longgar kelompok (P=0,4203). Semua

pasien menjalani akhir pemeriksaan dahak kecuali pasien yang

meninggal, gagal atau dipindahkan keluar. Pengobatan hasil sebanding

untuk dua jenis kelompok obat (Tabel 1).

Tabel 1. Hasil pengobatan dari baru BTA-positif pasien TB yang terdaftar

dalam penelitian

Hasil

pengobatan

kasus pada FDC

n (%)

kasus pada

longgar obat

n (%)

Jumlah kasus

n (%)

Sembuh

Gagal

Meninggal

Default

Transfer

Lainnya *

Total

218 (92,4)

9 (3,8)

3 (1,3)

4 (1,7)

2 (0,8)

0 (0,0)

236 (100)

181 (91,4)

4 (2,0)

3 (1,5)

4 (2,0)

4 (2,0)

2 (1,0)

198 (100)

399 (91,9)

13 (3,0)

6 (1,4)

8 (1,8)

6 (1,4)

2 (0,5)

434 (100)

* Pasien yang rejimen pengobatan diubah karena sisi efek.

FDC = Fixed-dose combination

Dari 434 pasien TB termasuk dalam studi ini, 399 (91,9%) yang

disembuhkan dan memenuhi syarat untuk tindak lanjut. Dari ini, 55

(13,8%) pasien didiagnosis dan diobati di salah satu dari lima puskesmas

yang tidak berpartisipasi dalam studi tindak lanjut. Follow-up data yang

kurang atau tidak konsisten selama 22 (5,5%) pasien. Dari 322 individu

tersedia untuk analisis, 274 (85,1%) masih hidup, 19 (5,9%) tidak hadir

dan 29 (9,0%) telah meninggal pada saat wawancara (Gambar). Ada

distribusi cukup sama individu dalam dua lengan dari studi tindak lanjut.

Tidak ada signifikan secara statistik perbedaan antara usia rata-rata dan

seks. Proporsi laki-laki adalah masing-masing 59% dan 54%, dan usia

rata-rata adalah masing-masing 37,4 dan 37,5 pada kelompok obat FDC

dan longgar. Persentase individu yang masih hidup, adalah tidak terlihat

atau yang telah meninggal secara statistik tidak berbeda antara kedua

kelompok (P=0,20). Dalam FDC kelompok, 11 (6,4%) orang meninggal

dibandingkan dengan 18 (12,1%) individu dalam kelompok obat lepasan

(P=0,081). Kami memperoleh otopsi verbal dari semua 29 orang yang

meninggal: enam memiliki otopsi verbal yang menunjukkan bahwa mereka

telah meninggal karena TB, dua pada kelompok FDC dan empat di

kelompok obat longgar.

Gambar: Tindak lanjut disembuhkan TB baru BTA-positif pasien.

Dalam setiap kotak, nomor atas adalah total pasien dipelajari, kiri

menunjukkan pasien 4FDCs, dan kanan menunjukkan pasien yang diobati

dengan obat longgar. Bact.= bakteriologi; int. = wawancara; VA= Verbal

Autopsy; 4FDC= 4-kombinasi dosis tetap.

Dari 274 orang yang masih hidup, 259 (94,5%) diwawancarai. Dari

jumlah tersebut, 157 (57,3%) juga memiliki bakteriologis hasil sementara

102 (37,2%) memiliki hanya informasi dari wawancara karena mereka

tidak dapat memberikan spesimen dahak dalam ketiadaan batuk. Di

Selain itu, 15 (5,5%) hanya memiliki hasil bakteriologis. Informasi yang

tersedia (wawancara, bakteriologi atau wawancara dan bakteriologi)

antara kedua kelompok adalah sebanding (P=0,29).

Sementara transit spesimen dahak untuk laboratorium adalah 1,3

hari (median 1 hari). Semua specimen kecuali satu mencapai laboratorium

dalam waktu 3 hari.

Pemeriksaan makroskopik menunjukkan bahwa 36,4% dari

spesimen dari individu dalam kelompok FDC muncul menjadi air liur

dibandingkan dengan 42,4% dari specimen dari kelompok obat longgar

(P=0.382).

Dalam kelompok, ada 31 (9,6%) yang pasti dan mungkin kambuh

(Tabel 2). Di antara 172 pasien dengan hasil bakteriologis, 12 (7,0%)

orang diidentifikasi dengan pasti kambuh, 10 (10,1%) pada kelompok FDC

dan dua (2,7%) pada obat longgar kelompok (P=0,074). Empat memiliki

BTA positif dan budaya: tiga (3,0%) pada kelompok SHP dan satu (1,4%)

pada kelompok obat longgar (P 0,475?). Tidak ada pasien yang memiliki

Pap negatif dan budaya positif. Rata-rata usia 10 kambuh pasti dalam

kelompok FDC adalah 32,8 tahun (6 pria dan 4 wanita), kedua kambuh

pada kelompok obat longgar berusia 60 tahun dan laki-laki. Sembilan

belas (12,7%) dari pasien yang memiliki wawancara, wawancara proxy

atau sebuah otopsi verbal memiliki kambuh mungkin. Delapan (10,8%)

dari kambuh mungkin berada di kelompok FDC dan 11 (14,5%) pada

longgar obat kelompok (P=0,63).

Durasi rata-rata antara awal pengobatandan bakteriologi,

wawancara atau kematian adalah 4,3 tahun (Kisaran 0,1-5,8); perbedaan

antara FDC dan kelompok obat longgar secara statistik tidak signifikan.

Insiden kambuh pasti per orang-tahun pada risiko adalah 21 per 1000

untuk kelompok FDC dan 5.9/1000 untuk kelompok longgar obat

(P=0,083).

Hasil yang buruk (kegagalan atau kambuh pasti) ditemukan pada

19 (8,1%) dari setiap individu dalam kelompok FDC dan enam (3,0%) dari

mereka di lepas obat kelompok (P 0,04?). Namun, dari 434 orang dalam

kelompok asli, kita tidak memiliki bakteriologis data tindak lanjut untuk 119

(50,4%) subyek dalam FDC kelompok dan 108 (54,5%) pada kelompok

obat longgar.

Dari 274 orang yang masih hidup, 172 (62,8%) mampu

menghasilkan spesimen dahak untuk bakteriologi pemeriksaan. Jika kita

mengasumsikan bahwa semua individu 102 yang tidak mampu

menghasilkan dahak yang sampel tidak memiliki TB bakterologis positif,

kita memiliki tingkat kekambuhan 10/152 (6,6%) pada kelompok FDC dan

2/122 (1,6%) pada kelompok obat longgar (P 0,072?).

Tabel 2 Relapse / kambuh pada tindak lanjut antara baru BTA-

positif pasien tuberculosis diobati dengan FDC atau obat longgar

Obat FDC longgar Jumlah

Jenis kambuh N n (%) N n (%) N n (%) P nilai

Yang pasti kambuh antara pasien dengan

Hasil bakteriologis 99 10 (10,1) 73 2 (2,7) 172 12 (7,0) 0,074

Kemungkinan kambuh pada pasien dengan

wawancara, proxy wawancara atau lisan

otopsi 74 8 (10,8) 76 11 (14,5) 150 19 (12,7) 0,50

Jumlah 173 18 (10,4) 149 13 (8,7) 322 31 (9,6) 0,61

FDC? kombinasi dosis tetap obat

PEMBAHASAN

Studi tindak lanjut dari kohort pasien TB secara acak ditugaskan

untuk pengobatan dengan FDC atau longgar obat memberikan indikasi

bahwa pasien yang diobati dengan FDC memiliki risiko lebih tinggi

kambuh bakteriologis.

Hasil pengobatan menunjukkan tingkat kesembuhan tinggi yang

mirip pada kedua kelompok. Kedua kegagalan pengobatan dan kambuh

tampak, namun, untuk lebih sering pada kelompok FDC. Temuan kami ini

konsisten dengan Hasil dari studi Singapura membandingkan Rifater

dengan obat longgar, dimana statistik signifikan jumlah yang lebih tinggi

kambuh ditemukan di Rifater yang group.

Relapse dapat hasil dari pengobatan tidak efektif dari sebelumnya

rentan Mycobacterium tuberculosis atau dari perlakuan M. tuberculosis

resisten awalnya. Kami tidak melakukan pengujian kerentanan terhadap

obat awalnya atau tindak lanjut. Sebagai prevalensi resistensi obat tidak

diketahui di Indonesia, kami tidak dapat memperkirakan efek kambuh

karena pengobatan awalnya tahan M. tuberculosis. Namun, ini harus

sama pada kedua kelompok karena pasien TB secara acak ditugaskan.

Efektivitas pengobatan M. tuberculosis rentan tergantung pada kualitas

dari obat-obatan, rejimen dan durasi treatment. Kedua kelompok

menerima rejimen yang sama dan memiliki perlakuan yang sama durasi.

Perbedaan hanya sedang dirawat dengan semua obat dalam satu pil

(FDC) vs memiliki terpisah pil untuk setiap obat tunggal (obat lepas), dan

sedikit perbedaan dalam dosis dari obat individu. Melaporkan masalah

dengan FDC-reduced bioavailabilitas dari RMP, ketidakstabilan dari

blister-dikemas FDCs9 dan tidak cukup penyerapan FDC pada Odha

patients dapat menjelaskan tingkat kekambuhan lebih tinggi pada

kelompok FDC. Namun, kenyataan bahwa penelitian kami awalnya tidak

dirancang sebagai tindak lanjut tindak lanjut studi menghalangi biasa dari

pasien yang sembuh dan bisa memiliki disebabkan bias.

Studi kami tidak bisa membedakan antara reaktivasi (Kambuh) atau

re-infeksi dan gangguan terhadap penyakit (Kambuh) karena kita tidak

melakukan DNA fingerprinting pada spesimen asli atau pada tindak lanjut

spesimen. Kekambuhan tergantung pada risiko infeksi (risiko infeksi TB

per tahun [ARTI]), luasnya penyakit TB seperti beban bacillary dan

kavitasi, 19 dan pasien yang terkait faktor seperti usia dan sex. Para ARTI

diperkirakan di daerah penelitian adalah sekitar 2% . Berdasarkan survei

prevalensi TB dilakukan pada tahun 2004, prevalensi BTA-positif paru TB

di Sulawesi, Indonesia, diperkirakan harus 189/100 000 population.22

Dengan asumsi bahwa disembuhkan Pasien TB dengan risiko yang sama

dengan populasi umum,pengembangan TB akan mengakibatkan sekitar

0,3 kasus dalam setiap kelompok. Namun, kambuh karena infeksi ulang

antara pasien yang sebelumnya dirawat telah dilaporkan empat kali lebih

tinggi daripada di antara baru patients.

Saat ini pengetahuan tentang kekambuhan TB menunjukkan

bahwa infeksi HIV bukan merupakan faktor risiko untuk kambuh TB,

melainkan untuk infeksi ulang, terutama di daerah yang tinggi TB

incidence. prevalensi HIV di Indonesia sangat rendah, diperkirakan 0,9%

di antara pasien TB dewasa di 2004, infeksi HIV oleh karenanya tidak

memiliki penting dampak terhadap temuan kami.

Kami dikumpulkan dan diperiksa hanya satu sampel dahak dari

setiap individu, yang menimbulkan risiko yang rendah kelas BTA-positif

slide (langka dan 1?) sedang terjawab dan bahwa prevalensi kambuh

diremehkan. Seperti yang kita dikumpulkan satu sampel dahak di kedua

kelompok, tidak akan mempengaruhi perbandingan kambuh dalam

kelompok obat 4FDC dan longgar. Dalam penelitian kami, enam (1,9%)

orang diduga dari otopsi verbal telah meninggal karena TB. Hal ini dalam

berbagai kasus yang dilaporkan kematian dalam penelitian lain, berkisar

antara 0% sampai 9% di antara HIV-negatif paru Kasus TB di Afrika

setelah '6-18 bulan mengikuti up25-27 dan 6% setelah 5 tahun tindak up.

KESIMPULAN

Ini adalah salah satu tindak lanjut terdokumentasi beberapa jangka

panjang studi pasien yang diobati dengan FDC. Kami menyimpulkan

bahwa ada indikasi bahwa pengobatan baru dahak pasien TB BTA-positif

dengan FDC menyediakan peningkatan risiko kekambuhan dibandingkan

dengan pengobatan dengan obat longgar. Namun, perbedaan antara

tingkat kekambuhan tidak signifikan, yang mungkin memiliki disebabkan

oleh ukuran sampel terlalu kecil sebagai tujuan dari penelitian ini adalah

tidak belajar kambuh. Kami menyarankan bahwa hasil jangka panjang

pengobatan dengan FDC harus dievaluasi secara cermat dalam

pengaturan lainnya.