Anemia yang Disebabkan oleh Thalasemia Pada AnakChatrine Wijanarko 102012158F6Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida WacanaJl. Terusan Arjuna No. 6, Jakarta 11510

PendahuluanTalasemia merupakan penyakit yang diturunkan. Pada penderita talasemia, hemoglobin mengalami penghancuran (hemolisis). Penghancuran terjadi karena adanya gangguan sintesis rantai globin. Hemoglobin orang dewasa terdiri dari HbA yang merupakan 98% dari seluruh hemoglobinya. HbA2 tidak lebih dari 2% dan HbF 3%. Pada bayi baru lahir HbF merupakan bagian terbesar dari hemoglobin (95%). Pada penderita talasemia, kelainan genetik terdapat pada pembentukan rantai globin yang salah sehingga eritrosit lebih cepat lisis. Akibatnya penderita harus menjalani tranfusi darah seumur hidup. Selain transfusi darah rutin, juga dibutuhkan agent pengikat besi (Iron Chelating Agent) yang harganya cukup mahal untuk membuang kelebihan besi dalam tubuh. Jika tindakan ini tidak dilakukan maka besi akan menumpuk pada berbagai jaringan dan organ vital seperti jantung, otak, hati dan ginjal yang merupakan komplikasi kematian dini.1AnamnesisGejala awal thalassemia nampak seperti anemia yaitu biasanya pucat pada anak. Banyak gejala tersembunyi diantaranya lelah, menurunya toleransi aktivitas fisik dan sesak napas. Yang perlu ditanyakan pada pasien antara lain:2Riwayat Penyakit Sekarang1. Gejala apa yang dirasakan oleh pasien? Lelah, malaise, sesak napas, nyeri dada, atau tanpa gejala?2. Apakah gejala tersebut muncul mendadak atau bertahap?3. Adakah petunjuk mengenai penyebab anemia?4. Tanyakan kecukupan gizi dari dietnya, misal kandungan Fe. Adakah gejala yang konsisten dengan malabsorpsi? Adakah tanda-tanda kehilangan darah dari saluran cerna (tinja gelap, darah oer rektal, muntah butiran kpoi)?5. Adakah sumber kehilangan darah yang lain?

Riwayat Penyakit Dahulu dan Penyelidikan Fungsional1. Adakah riwayat penyakit kronis (misalnya infeksi, rheumatoid artritis atau gejala keganasan)?2. Adakah tanda-tanda kegagalan sum-sum tulang (memar, perdarahan dan infeksi yang tak lazim atau rekuren)?3. Adakah alasan untuk mencurigai adanya hemolysis (misalnya icterus, katup buatan yang diketahui bocor)?4. Adakah riwayat anemia sebelumnya atau pemeriksaan penunjang seperti endoskopi gastrointestinal?5. Adakah disfagia (akibat lesi esophagus yang menyebabkan anemia atau selaput pada esophagus akibat anemia defisiensi Fe)?Riwayat Keluarga1. Adakah riwayat anemia dalam keluarga? Khususnya pertimbangkan penyakit sel sabit, thalassemaia dan anemia hemolitik yang diturunkan.2. Dapat juga ditanyakan riwayat transfusi jangka panjang dalam keluarga.BepergianTanyakan riwayat bepergian dan pertimbangkan kemungkinan infeksi parasit (misalnya cacing tambang dan malaria).2Pemeriksaan FisikPemeriksaan fisik pada kasus kelainan darah tidaklah banyak, karena untuk mendiagnosa suatu kelainan darah dibutuhkan kelengkapan dan kecocokan antara gejala klinis yang muncul dengan hasil temuan pemeriksaaan laboratorium penunjang. Namun jika pemeriksaan dan anamnesis dilakukan dengan baik maka hanya dibutuhkan beberapa pemeriksaan untuk menegakan diagnosis. Berikut beberapa pemeriksaan yang dapat dilakukan: Pemeriksaan keadaan umum (KU) & TTVPemeriksaan KU pasien ialah melihat kondisi pasien langsung ketika datang ke klinik atau rumah sakit. Hal-hal yang perlu diperhatikan ialah kesadaran dan keaktifan pasien. Kemudian pada pemeriksaan TTV (tanda-tanda vital), yang perlu diperiksa ialah tensi, laju nafas, frekuensi nadi, dan suhu tubuh. Kedua pemeriksaan ini merupakan pemeriksaan yang wajib dilakukan bagi seluruh pasien. Inspeksi terhadap warna kulit wajah dan skleraInspeksi dilakukan dengan memperhatikan wajah & sclera, karena pada pasien yang memiliki kelainan darah biasanya akan tampak anemis atau ikterik. Bila pasien dalam keadaan anemia maka akan muncul gambaran wajah pucat dengan sclera anemis. Namun bila pasien tersebut mengalami gangguan metabolic misalnya hepatitis maka sclera & kulit akan tampak ikterik. Palpasi region abdomenPalpasi pada region abdomen bertujuan untuk memeriksa ada atau tidaknya hepatomegali, splenomegali, dan cirrochis karena yang biasanya muncul dalam kasus pasien kelainan darah ialah munculnya anomaly pada kedua organ ini. Hal ini dikarenakan kedua organ ini masing-masing memegang peran dalam proses pembentukan serta perombakan SDM. Pemeriksaan hepar dilakukan pada garis axilla anterior kanan dan midclavicula kanan dimulai dari daerah SIAS, yang dinilai ialah ukuran teraba/tidak, konsistensi lunak/keras, permukaan rata/berbenjol, dan ada/tidaknya nyeri saat palpasi. Sedangkan pemeriksaan limpa dilakukan menurut pembagian garis Schuffner yang dimulai dari arcus costae kiri melewati umbilicus hingga ke SIAS kanan. Hal yang diperhatikan sama dengan pemeriksaan hepar.Memang pada kasus-kasus kelainan darah, pemeriksaan fisik kurang bermakna, karena itu dibutuhkan pemeriksaan penunjang berupa pemeriksaan laboratorium.3

Pemeriksaan penunjangPemeriksaan penunjang yang perlu di periksa dalam kasus anemia yaitu: Screening testPemeriksaan penyaring untuk kasus anemia terdiri dari pengukuran kadar hemoglobin, indeks eritrosit (MCV, MCH dan MCHC) dan hapusan darah tepi. Pemeriksaan darah seri anemiaPemeriksaan darah seri anemia meliputi hitung leukosit, trombosit, hitung retikulosit dan lanjut endapan darah. Pemeriksaan sumsum tulangPemeriksaan sumsum tulang memberikan informasi mengenai keadaan sistem hematopoesis. Pemeriksaan ini dibutuhkan untuk diagnosis definitif pada beberapa jenis anemia. Pemeriksaan sumsum tulang mutlak diperlukan untuk diagnosis anemia aplastik, anemia megaloblastik, serta pada kelainan hematologik yang dapat mensupresi sistem eritoid. Pemeriksaan khususPemeriksaan ini hanya dikerjakan atas indikasi khusus, misalnya pada: Anemia defisiensi besi : serum iron, TIBC (total iron binding capacity), saturasi transferin, feritin serum. Anemia megaaloblastik : folat serum, vitamin B12 serum, tes supersi deoksiuridin dan tes Schiling. Anemia hemolitik : bilirubin serum, tes Coomb, elektroforesisi hemoglobin dan lain-lain Anemia aplastik : biopsi sumsum tulang Juga diperlukan pemeriksaan non-hematologik tertentu seperti misalnya pemeriksaan faal hati, faal ginjal atau faal tiroid.Dari hasil pemeriksaan tersebut kita dapa mengarahkan diagnosis ke arah talassemia bila ditemukan beberapa keadaan dibawah ini: Hb rendah (3-10 mg/dL) Anemia mikrositik hipokrom, Hitung retikulosit meningkat Aniso-polikilositosis Banyak sel eritroid muda pada darah tepi

Pemeriksaan yang dapat dilakukan dalam kasus talassemia adalah: Elektroforesa Hb Pemeriksaan elektroforesis Hb dengan buffer alkalis namun pemeriksaan ini sebaiknya dilakukan setelah usia diatas 2 tahun, atau setidaknya setelah 6 bulan karena tingginya kadar HbF dapat mengganggu hasil elektroforesa. Rontgen tulangPada keadaan thalassemia tertentu dapat ditemukan kelainan skeletal dengan rontgen tulang dapat kita temukan adanya peluasan sumsum tulang diikuti dengan penipisan korteks tulang.Penderita talassemia pada umumnya menunjukkan anemia mikrositik hipokrom. Kadar hemoglobin dan hematokrit menurun, tetapi hitung jenis eritrosit biasanya secara disproporsi relative tinggi terhadap derajat anemia, yang mengakibatkan ditemui adanya MCV yang sangat rendah. MCHC biasanya sedikit menurun. Pada keadaan thalassemia mayor yang tidak diobati, relative distribution width (RDW) meningkat karena anisositosis yang nyata. Namun, pada thalassemia minor RDW biasanya normal. Pada pemeriksaan morfologi eritrosit ditemukan mikrositik dan hipokrom, kecuali pada fenotip pembawa sifat tersembunyi. Pada talassemia heterozigot dan HbH disease, eritroist mikrositik dengan poikilositosis ringan sampai dengan menengah. Pada talassemia 0 heterozigot terdapat mikrositik dan hipokrom ringan, tetapi kurang poikilositosis. Pada penderita talassemia homozigot dan heterozigot berganda, dapat ditemukan poikilositosis yang hebat, dalam keadaan ini kita dapat menemukan sel targert, eliptosit dan juga polikromasia, basophilic stippling, dan nRBC (nucleated Red Blood Cell). Hitung retikulosit meningkat menunjukkan sumsum tulang merespon proses hemolitik. Pada HbH disease, hitung retikulosit dapat mencapai 10%. Pada thalassemia- homozigot hitung retikulosit kurang lebih 5%.Sumsum tulang penderita thalassemia yang tidak diobati memperlihatkan hiperselularitas yang nyata dengan hyperplasia eritroid yang ekstrim. Hemopoiesis ekstramedular terlihat menonjol. Namun HbH disease kurang menunjukkan hyperplasia eritroid. Sementara itu, thalassemia heterozigot hanya menunjukkan hiperplasia eritroid ringan. Sementara itu, thalassemia heterozigot hanya menunjukkan hyperplasia eritroid ringan.Eritrosit thalassemia yang mikrositik hipokrom memiliki fragilitas osmotic yang menurun. hal ini digunakan sebagai dasar variasi one-tube tes fragilitas osmotic sebagai uji tapis pembawa sifat thalassemia pada populasi di mana thalassemia sering dijumpai. Namun, tes ini tidak dapat membedakan dengan anemia defisiensi besi, karena pada anemia defisiensi besi ditemukan fragilitas osmotic yang juga menurunn.Pada thalassemia minor (trait), HbH disease dan thalassemia pembawa sifat tersembunyi (silent) tes pewarnaan brilliant cresyl blue untuk HbH inclusions dapat digunakan untuk merangsang presipitasi HbH yang secara intrisik tidak stabil. HbH inclusions (rantai globin yang terdenaturasi) mempunyai ciri khas berupa materi yang kecil, multiple, berbentuk ireguler, bewarna biru kehijauan, yang mirip golf atau buah raspberry. Materi ini tersebar merata dalam eritrosit. Pada HbH disease hampir seluruh eritrosit mengandung inclusions, sedangkan pada thalassemia minor hanya sedikit eritrosit yang mengandung inclusions, sementara itu pada thalassemia pembawa sifat tersembunyi inclusions ini jarang ditemukan. Inclusions ini berbeda dengan Heinz bodies, dimana materi ini menunjukkan ukuran yang lebih besar, jumlahnya sedikit, dan sering letaknya ekstrensik di sepanjang membran eritrosit. Bila tidak ditemukan HbH inclusions tidak berarti menghilangkan kemungkinan diagnosis thalassemia minor atau pembawa sifat tersembunyi. Elektroforesi dengan selulosa asetat pada pH basa penting untuk menapis diagnosis hemoglobin H Barts Constant Springs, Lepore, dan variasi lainnya. HbH dan Barts cepat bergerak pada selulosa asetat pada pH basanya tetapi pada pH asama hanya merupakan hemoglobin yang bermigrasi anodally. Peningkatan HbA2 peningkatan dengan elektroforesis hemoglobin dapat dilakukan pada uji tapis mikrohematografi. Nilai HbA2. Peningkatan HbF yang ditemukan pada thalassemia-. HPFH dan varian thalassemia- lainnya dapat dideteksi juga dengan elektroforesis.Prosedur khusus lainhya seperti tes rantai globin dan analisis DNA dikerjakan untuk mengidentifikasikan genotip spesifik. Uji ini dapat dilakukan untuk tujuan penelitian carrier, untuk mengidentifikasikan gen pembawa sifat gen yang banyak. Harus ditemukan apakah keuntungan uji lengkap ini melebihi biayanya.2,4,5Working diagnosisTalasemia1,2,3,5Talasemia adalah kelompok anemia hipokromik herediter yang disebabkan tidak adanya sintesis satu atau lebih rantai polipeptida globin yang bergabung membentuk hemoglobin. Sindrom -talesemia biasanya disebabkan oleh delesi satu gen globin atau lebih. -talesemia depat juga kerena delesi gen, tetapi lebih lazim merupakan akibat kelainan pembacaan atau pemoresesan DNA.Anemia merupakan suatu keadaan yang ditandai dengan penurunan kadar hemoglobin atau nilai hematokrit atau jumlah eritrosit dalam sirkulasi darah. WHO menetapkan kriteria anemia untuk keperluan penelitian lapangan pandang seperi yang terlihat pada Tabel 1 dan Tabel 2.Tabel 1. Kriteria Anemia Menurut WHO KelompokKriteria Anemia (Hb)

Laki-laki dewasa< 13 g/dl

Wanita dewasa tidak hamil< 12 g/dl

Wanita dewas hamil< 11 g/dl

Tabel 2. Kriteria Anemia Menurut WHO pada AnakUsiaHemoglobin (g/dl)

6 bulan - < 5 tahun< 11

5 tahun 14 tahun< 12

Genotip dan fenotip talasemia1,3Untuk mengetahui lebih dalam mengenai thalassemia yang merupakan penyakit yang diturunkan dan dibawa oleh kedua gen orang tua, maka perlu dibahas mengenai genotip dan fenotip dari thalassemia.

Genotip dan fenotipe thalassemia tipe Individu normal memiliki dua alel gen globin- , sehingga genotype thalassemia tipe dapat muncul dalam bentuk heterozigot atau homozigot. Kedua bentuk genotype ini dapat melahrikan berbagai bentuk fenotipe thalassemia-. Heterozigositas thalassemia- disebut sebagai thalassemia- trait. Homozigositas atau heterozigositas ganda siebut thalassemia mayor.

Tabel 3. Genotipe dan Fenotipe Thalassemia-Sumber : Buku ajar ilmu penyakit dalam jilid II edisi V : dasar-dasar talasemia

Bentuk thalassemia-GenotipFenotip

Thalassemia-0 Thalassemia homozigot (0 0)Bervariasi (ringan-berat)

Thalassemia-+Mutasi gen bervariasi heterozigotBervariasi (ringan-berat)

Thalassemia-0 dan thalassemia- + Heterozigot ganda: 2 0 berbeda atau 2 + berbeda Atau 0 dan +

Thalassemia-0, thalassemia-+, thalassemia homozigot dan heterozigot thalassemia- 0 ( zero thalassemia)Thalassemia seperti ini dapat terjadi karena gen normal tidak dieskpresikan atau bentuk lebih jarang terjadi karena delesi gen. pada thalassemia homozigot (0 0) rantai-0 tidak diproduksi sama sekali dan hemoglobin A tidak dapat diproduksi (hemoglobin A adalah hemoglobin yang terbentuk dari sepasang rantai globin dan sepasang rantai globin )1.Pada thalassemia- + ( plus thalassemia) ekspresi gen menurun namun tidak menghilang sama sekali, dengan demikian HbA tetap diproduksi walaupun akan menurun. Hingga saat ini banyak ditemukan mutasi dari + - thalassemia dengan berat gangguan dalam sintesis rantai- yang bervariasi, hal ini juga mengakibatkan gejala yang ditimbulkan juga bervariasi berat ringannya.2Thalassemia- dengan genotip yang homozigot juga menunjukkan fenotip yang bervariasi, dari yang ringan sampai yang sangat berat. Thalassemia- heterozigot ganda dapat memiliki dua gen thalassemia- + atau thalassemia-0 yang berbeda atau dapat pula kombinasi dari gen 0 atau gen +.2 Thalassemia- traitThalassemia- trait mempunyai genotip berupa heterozigot thalassemia-, sering disebut juga sebagai thalassemia minor. Fenotip kelainan ini sering kali asimptomatik. Thalassemia mayorThalassemia mayor, dengan genotip homozigot atau heterozigot ganda thalassemia-, menunjukkan fenotip klinis berupa kelainan yang sangat berat dan penderita bergantung sepenuhnya pada transufi darah untuk memperpanjang usia. Thalassemia intermediaThalassemia- intermedia menunjukkan fenotip klinis di antara thalassemia- mayor dan thalassemia- minor. Penderita thalassemia- intermedia secara klinis dapat asimptomatik namun disaat tertentu memerlukan transufi darah. Transufi darah pada thalassemia intermedia tidak bertujuan untuk mempertahankan hidup. Thalassemia intermedia merupakan kelompok kelainan yang heterogen dan mencakup: Homozigot dan heterozigot ganda thalassemia- minor, atau Heterozigot thalassemia- yang diperberat dengan faktor pemberat genetik berupa triplikasi alfa baik dalam bentuk heterozigot maupun homozigot. Thalassemia- dominanThalassemia- dominan dikaitkan dengan fenotip klinis yang abnormal dari bentuk heterozigot.

Genotip dan Fenotip Thalassemia-Thalassemia- u dikelompokkan kedalam empat bentuk genotip dengan fenotip yang berbeda yang akan dijabarkan dibawah ini:

Thalassemia-2- trait (- / )Ditemukan delesi satu rantai (-), yang didapatkan dari salah satu orang tuanya. Sedangkan rantai lainnya yang lengkap (), diwarisi dari pasangan orang tuanya dengan rantai- normal. Penderita kelainan ini merupakan pembawa fenotip yang asimptomatik atau silent carrier state. Kelainan ini ditemukan pada 15-20% populasi keturunan Afrika. Thalassemia-1- trait (-/- atau /--)Pada keadaan ini ditemukan delesi dua lokus. Delesi ini daoat berbentuk thalassemia-2a- homozigot (-/-) atau thalassemia-1a- heterozigot (/ --). Fenotip thalassemia-1- trait menyerupai fenotip thalassemia- minor. Hemoglobin H disease (--/-)Pada penderita ditemukan delesi tiga lokus, berbentuk heterozigot ganda untuk thalassemia-2- dan thalassemia 1- (--/-). Fetus yang menderita keadaan ini dapat kita temukan akumulasi beberapa rantai yang tidak berpasangan (unpaired chains). Sedangkan pada orang dewasa yang menderita hemoglobin H akumulasi unpaired chains lebih mudah larut dan akan membentuk tetramer 4, yang disebut HbH. HbH membentuk sejumlah inklusi kecil di eritroblast, tetapi tidak ditemukan pada eritrosit yang sudah matang dan beredar di darah tepi. Delesi tiga loki ini memberikan fenotip yang lebih berat. Fenotipe HbH diseasemirip dengan anemia hemolitik sedang-berat, namun disertai dengan inefektivitas eritropoeisis yang lebih ringan. Hydrops Fetalis dengan Hb Barts (--/--)Pada keadaan ini ditemukan delesi dari 4 loki. Pada keadaan embrional sama sekali tidak diproduksi rantai globin . Keadaan ini kemudian akan mengakibatkan dibentuknya rantai globin yang berlebihan dan membentuk tetramer globin 4, yang disebut Hb Barts. Tetramer ini mempunyai afinitas terhadap oksigen yang sangat tinggi, hal ini mengakibatkan oksigen tidak dapat mencapai jaringan fetus, sehingga terjadi asfiksia jaringan, edema (hydrops fetalis), gagal jantung kongsetif dan meninggal dalam uterus. Secara ringkas genotip dan fenotip dari berbagai mutasi gen pada thalassemia- akan dipersingkat dalam bentuk tabel di bawah iniTabel 4. Genotip dan fenotip thalassemia-Sumber : Buku ajar ilmu penyakit dalam jilid II edisi V : dasar-dasar talasemia

Bentuk thalassemia- Genotip Fenotip

Thalassemia-2- trait(-/ )Asimptomatik

Thalassemia-1- trait: Thalassemia-2a- homozigot Thalassemia-1a- heterozigot (-/ -)

( / - -)Menyerupai thalassemia- minor

Hemoglobin H disease( - - / - )Thalassemia intermedia

Hydrops fetalis dengan Hb Barts(- - / - -)Hydrops fetalis meninggal in utero

Berdasarkan morfologi eritrosit pada talasemia terdapat bentuk mikrositik hipokorm.1,3Differential diagnosisPerbandinganTalasemiaAnemia Defisiensi BesiAnemia ec. Penyakit KronisAnemia Sel Sabit

Mikrositik++N+ sabit

Hipokrom+++N/+

Besi SerumNturun/-N/turunN/naik

TransferrinNturun/-NN

HemosiderinNturun/-NN

Daya Ikat BesiN+turunN

Terapi Besi-+--

ElektroforesisAbnormalNNAbnormal

Hepatosplenomegali+-+/-+ Splenomegali

Tanda-tanda lainSHDT sel target, terdapat HbFGlositis, koilonikia, stomatitis, & picaKeganasan, inflamasi kronisSering oklusi p.darah

Anemia Defisiensi Besi Anemia defisiensi besi adalah anemia yang timbul akibat berkurangnya penyediaan besi untuk eritropoesis, karena cadangan besi kosong (depleted iron store) yang pada akhirnya mengakibatkan pembentukan hemoglobin berkurang. Anak tampak lemas, sering berdebar-debar, mudah lelah, pucat, sakit kepala, atau iritabel. Pucat terlihat pada mukosa bibir, faring, telapak tangan, dasar kuku, dan konjungtiva. Papil lidah atrofi, jantung agak membesar. Tidak ada pembesaran limpa dan hati, serta tidak terdapat iastesis hemoragik. Pada pemeriksaan lab, didapatkan kadar hemoglobin kurang dari 10 g/dl, mikrositik hipokrom, poikilositosis, sel target, serum iron (SI) menurun dan iron binding capacity (IBC) meningkat.1,6EtiologiTalesemia disebabkan oleh faktor genetik yang menyebabkan kelainan sintesis hemoglobin. Normalnya setiap molekul hemoglobin dibentuk oleh dua rantai globin. Hemogblobin orang dewasa pada umumnya 96% adalah Hb A (22) dan 2,5% adalah Hb A2 (22). Pada masa embrio yaitu delapan minggu sebelum terjadinya kehidupan di intrauterin, hemoglobin yang terbentuk adalah Hb Gower 1(22), Hb Gower 2 (22) dan Hb Portland (22). Pada masa janin, hemoglobin manusia didominasi oleh Hb F (22). Dan selama masa janin ini terjadi perubaan rantai yaitu dari ke dan ke . Selanjutnya setelah lahir akan diproduksi rantai dan . Kelainan sintesis yang terjadi, disebabkan oleh mutasi gen globin pada kromosom manusia, terutama pada proses regulasi dan ekspresi gen. Gen terletak pada kromosom 16 dan gen terletak pada kromosom 11.1,3,7EpidemiologiGen talasemia sangat luas tersebar, dan kelainan in diyakini merupakan penyakit genetik manusia yang paling prevalen. Insidennya sangat bervariasi sesuai kelompok etnik. Ciri bawaan -talasemia paling banyak di Asia Tenggara, mengenai 2-7% nonatus kulit hitam Amerika dan kurang lazim pada daerah Mediterania. Indiden gen -talasemia melebihi 5% pada daerah tertentu di Italia, Yunani, Sardinia, Sisilia, India dan Asia tenggara dan sekitar 0,8% pada kulit hitam Amerika.Daerah geografi dimana talasemia merupakan prevalen yang sangat paralel dengan daerah dimana plasmodium falciparum dulunya merupakan endemik. Resistensi terhadap infeksi malaria yang mematikan pada pembawa gen talasemia agaknya menggambarkan kekuatan selektif yang kuat yang menolong ketahanan hidupnya pada daerah endemik penyakit ini.Frekuensi gen thalassemia di Indonesia berkisar 3-10%. Berdasarkan angka ini, diperkirakan lebih 2000 penderita baru dilahirkan setiap tahunnya di Indonesia.8Patofisiologi Penyakit anemia pada thalassemia bersifat primer dan sekunder. Primer adalah berkurangnya sintesis Hb A dan eritropoiesis yang tidak efektif disertai penghancuran sel-sel eritrosit intramedular. Sedangkan yang sekunder ialah karena defisiensi asam folat, bertambahnya volume plasma intravascular yang mengakibatkan hemodilusi, dan destruksi erotrosit oleh system retikuloendotelial dalam limpa dan hati.Penelitian biomolekular menunjukkan adanya mutasi DNA pada gen sehingga produksi rantai alfa atau beta dari hemoglobin berkurang. Terjadinya hemosiderosis merupakan hasil kombinasi antara transfusi berulang, peningkatan absorpsi besi dalam usus karena eritropoiesis yang tidak efektif, anemia kronis, serta proses hemolysis.1,3Manifestasi klinis Talasemia- minor (trait)a. Gambaran klinisTampilan klinis normal. Hepatomegali dan splenomegali ditemukan pada sedikit penderita.

b. Gambaran laboratorisPada penderita talasemia- minor biasanya ditemukan anemia hemolitik ringan yang tidak bergejala. Kadar hemoglobin terentang antara 10 13 g/dl dengan jumlah eritrosit normal atau sedikit meningkat.Darah tepi menunjukkan gambaran mikrositik hipokrom, poikilositosis, sel target dan eliptosis, termasuk kemungkinan ditemukannya peningkatan eritrosit stippled. Sumsum tulang menunjukkan hiperplasia eritroid ringan sampai sedang dengan eritropoiesis yang sedikit tidak efektif.Umumnya kadar HbA2 tinggi (antara 3,5 8%). Kadar HbF biasanya terentang antara 1 -5%.1,3,5,8

Talasemia- mayor (anemia cooley)a. Gambaran klinisTalasemia- mayor, biasanya ditemukan pada anak-anak berusia 6 bulan sampai 2 tahun dengan klinis anemia berat. Bila anak tersebut tidak diobati dengan hipertransfusi (transfusi darah yang bertujuan mencapai kadar Hb tinggi) akan terjadi peningkatan hepatosplenomegali, ikhterus, perubahan tulang yang nyata, karena rongga sumsum tulang mengalami ekspansi akibat hiperplasia eritroid yang ekstrim.b. Gambaran radiologisRadiologi menunjukkan gambaran khas hair on end. Tulang panjang menjadi tipis akibat ekspansi sumsum tulang yang dapat berakibat fraktur patologis. Wajah menjadi khas, berupa menonjolnya dahi, tulang pipi dan dagu atas. Pertumbuhan fisik dan perkembangannya terhambat.c. Gambaran laboratorisKadar Hb rendah mencapai 3 atau 4 g/dl. eritrosit hipokrom, sangat poikolositosis, termasuk sel target, sel teardrop dan eliptosis. Fragmen erotrosit dan mikrosferosit terjadi akibat ketidakseimbangan sintesis rantai globulin. Pada darah tepi ditemukan eritrosit stippled dan banyak sel eritrosit bernukleus.MCV terentang antara 50 60 fL. Sel darah merah khas berukuran kecil dan tipis. Rantai globin- yang berlebihan dan merusak membran sel merupakan penyebab kematian prekursor sel darah merah intramedula, sehingga menimbulkan eritopoiesis inefektif.Elektroforesis Hb menunjukkan peningkatan yang sangat tinggi pada HbF, sedikit peningkatan HbA2, HbA dapat tidak ada sama sekali atau menurun.Besi serum sangat meningkat, tetapi total iron binding capacity (TIBC) normal atau sedikit meningkat. Saturasi transferin 80% atau lebih. Ferritin serum menigkat. Talasemia- intermediaa. Gambaran klinisGambaran klinik bervariasi dari bentuk ringan, walaupun dengan anemia sedang sampai dengan anemia berat yang tidak dapat mentoleransi aktivitas berat dan fraktur patologis.Manifestasi besi berlebihan dijumpai, walaupun tidak mendapat transfusi darah. Eritopoiesis nyata meningkat, namun tidak efektif, sehingga menyebabkan peningkatan turnover besi dalam plasma, kemudian merangsang penyerapan besi dari saluran cerna. Komplikasi jantung dan endokrin muncul 10 20 tahun kemudian apabila tidak mendapat transfusi darah.b. Gambaran laboratorisMorfologi eritrosit menyerupai talasemia mayor. Kadar Hb 7 1- g/dl. Elektroforesis Hb dapat menunjukkan peningkatan HbF dan HbA2.

Gambar 2. Karateristik wajah pada talasemia (Rodent Face or Chipmunk appearance)Sumber : Orthodontic Characteristics of Thalassemia Patients

Thalasseia trait (minor)Thalassemia trait memiliki genotip yang dapat berupa bentuk homozigot + (- / -) atau heterozigot ( - - / ). Gejala klinis yang timbul dapat normal, anemia ringan dengan peningkatan jumlah eritrosit yang mikrositik hipokrom. Pada saat postnatal dapat ditemukan HbH Barts 2 10 %. Pada waktu dewasa tidak ditemukan adanya HbH (4). HbH diseaseHbH disease disebabkan oleh keadaan yang mengakibatkan hanya ada satu gen yang memproduksi rantai globin ( - - / - ) atau dapat juga disebabkan oleh kkombinasi gen 0 dengan Hb Constant Spring ( - - / CS).Penderita HbH disease pada umumnya mengalami anemia hemolitik kronik yang ringan sampai sedang. Dari pemeriksaan fisik dapat ditemukan adanya pembesaran limpa dan terdapat kelainan skeletal. Pemeriksaan laboraturium dapat ditemukan kadar Hb antara 7 10 g%, dan dapat ditemukan retikulosit 5 10%. Eritrosit menunjukkan mikrositik hipokromik dengan poikilositosis yang nyata, termasuk sel target dan gambaran beraneka ragam. HbH mudah teroksidasi dan in vivo secara perlahan ke bentuk Heinz-lika bodies dari hemoglobin yang terdenaturasi. Inclusion bodies mengubah bentuk dan sifat viskoelastika dari eritrosit, menyebabkan umur eritrosit menjadi lebih pendek. Dalam keadaan ini splenektomi sering memberikan perbaikan.Retradasi mental juga dapat terjadi bila lokus dekat cluster gen pada kromosom 16 bermutasi atau ko-delesi dengan cluster gen .Suatu keadaan serius berupa krisis hemolitik dapat terjadi pada penderita yang mengalami infeksi, hamil atau terpapar obat-obat oksidatif. Krisis hemolitik dapat menjadi penyebab terdeteksinya kelainan HbH disease karna pada umumnya HbH disease sering bersifat asimptomatik. Hydrops FetalisThalassemia homozigot ( - -/ - -) tidak dapat bertahan hidup karena sintesis rantai globin tidak terjadi. Bayi lahir dengan hydrops fetalis, yakni bayi mengalami edema disebabkan penumpukan cairan serosa dalam jaringan fetus akibat anemia berat.Hemoglobin didominasi oleh Hb Barts (4), bersama dengan Hb Portland 5 2-%, dan sedikit HbH. Hb Barts mempunyai afinitas oksigen yang tinggi, sehingga tidak dapat membawa oksigen ke jaringan. Fetus dapat bertahan hidup karena adanya Hb Portland, tetapi Hb henis ini tidak dapat mendukung tahap berikutnya pertumbuhan fetus, dan akhirnya fetus meninggal karena anoksia berat. Bayi dilahirkan prematur, bayi dapat hidup lalu meninggal beberapa saat kemudian. Fetus menunjukkan anemia, edema, asites, hepatosplenomegali berat dan kardiomegali. Rongga sumsum tulang bayi melebar dengan hyperplasia sel-sel eritoid. Hal ini menunjukkan eritropoeisis ekstrameduler. Kehamilan dengan hydrops fetalis berbahaya bagi si ibu, karena dapat menyebabkan toksemia dan pendarahan berat pasca partus. Adanya hydrops fetalis ini dapat diketahui pada pertengahan umur kehamilan dengan ultrasonografi. Terminasi awal perlu dilakukan untuk menghindarkan kejadian berbahaya ini pada si ibu.7,9PenatalaksanaanPenanganan dari thalassemia sampai saat ini beluma ada yang dapat menyembuhkan karena thalassemia terjadi karena adanya kelainan genetic, oleh sebab itu diperlukan terapi gen untuk mengobati thalassemia yang sampai saat ini belum dapat dilakukan karena tingginya variasi mutasi gen dalam thalassemia. Penanganan Thalassemia Penderita thalassemia tidak membutuhkan penanganan. Kecuali pada keadaan hemoglobin H disease memerlukan penambahan asam folat dan harus menghindari obat-obat yang bersifat oksidatif karena penggunaan obat yang bersifat oksidatif akan mengakibatkan munculnya anemia. Hiperslepenisme dapat diatasi dengan spelenktomi. Genetic konseling perlu dilakukan untuk mencegah terjadinya hydrops fetalis.Penanganan Thalassemia Untuk pasien dengan thalassemia mayor, ada dua bentuk terapi yang tersedia yaitu transfusi darah dan menggunakan kelator besi yaitu deferoksamin, atau tranplantasi stem sel. Tindakan tranfusi darah bertujuan untuk meningkatkan Hb 9 10 g/dL. \Kelator besi deferoksamin saat ini hanya bisa diberikan melalui suntikan subkutan, dan masih diteliti lebih lanjut untuk kemungkinan untuk penggunaan oral. Tindakan splenektomi juga kadang-kadang diperlukan untuk mengurangni jumlah transfuse, dan mencegah terjadi tumpukan besi / hemosiderin di limpa. Untuk penderita yang sudah mengalami splenektomi perlu diberi vaksinasi untuk pneumokokus dan profilaksis menggunakan penisilin.Transplantasi dari sumsum tulang dan dari umbilical cord merupakan terapi yang penting untuk anak-anak yang menderita thalassemia mayor, sebelum transplantasi harus melihat kecocokkan HLA. Transplantasi sumsum tulang memberikan hasil yang baik dalam thalassemia .1,9,10

Komplikasi Kardiomiopati Ekstramedullary hematopoiesis Kolelithiasis Splenomegaly Hemokromatosis Kejadian thrombosis (hiperkoagulasi, risiko aterogenesis, lesi iskemik cerebral asimtomatis) Ulkus maleolar Deformitas dan kelainan tulang.1

Pencegahana. EdukasiEdukasi masyarakat tentang penyakit thalassemia memegang peranan yang sangat penting dalam program pencegahan. Masyarakat harus diberi pengetahuan tentang penyakit yang bersifat genetik dan diturunkan, terutama tentang thalassemia dengan frekuensi kariernya yang cukup tinggi di masyarakat. Pendidikan genetika harus diajarkan di sekolah, demikian pula pengetahuan tentang gejala awal thalassemia. Media massa harus dapat berperan lebih aktif dalam menyebarluaskan informasi tentang thalassemia, meliputi gejala awal, cara penyakit diturunkan dan cara pencegahannya.2,11b. Skrining KarierSkrining massal dan konseling genetika telah berhasil di Italia, Yunani dan tempat yang memiliki fekuensi gen thalassemia tinggi. Skrining pada populasi (skrining prospektif) dikombinasikan dengan diagnostik pranatal telah menurunkan insidens thalassemia secara dramatis. Skrining thalassemia ditujukan untuk menjaring individu karier thalassemia pada suatu populasi, idealnya dilakukan sebelum memiliki anak. Skrining ini bertujuan untuk mengidentifikasi individu dan pasangan karier, dan menginformasikan kemungkinan mendapat anak dengan thalassemia dan pilihan yang dapat dilakukan untuk menghindarinya. Target utama skrining adalah penemuan dan thalassemia, serta Hb S, C, D, E.Skrining dapat dilakukan di sekolah, klinik dokter keluarga, klinik keluarga berencana, klinik antenatal, saat pranikah, atau pada saat bayi baru lahir. Pada daerah dengan risiko tinggi dapat dilakukan program skrining khusus pranikah atau sebelum memiliki anak.Pendekatan genetik klasik dalam mendeteksi karier berdasarkan penelusuran silsilah keluarga dianggap kurang efektif dibanding dengan skrining populasi. Bila ada individu yang teridentifikasi sebagai karier, maka skrining pada anggota keluarga yang lain dapat dilakukan. Skrining silsilah genetik khususnya efektif pada daerah yang sering terjadi perkawinan antar kerabat dekat. 2Metode pemeriksaan thalassemia yang definitif dan akurat meliputi pemeriksaan kualitatif HbA2, HbF, rasio sintesis rantai globin dan analisis DNA untuk mengetahui mutasi spesifik. Namun, semua pemeriksaan ini mahal. Pasien thalassemia selalu mengalami anemia hipokrom (MCH < 26 pg) dan mikrositik (MCV < 75 fl), karenanya kedua kelainan ini tepat digunakan untuk pemeriksaan awal karier thalassemia. Kemungkinan anemia mikrositik akibat defisiensi besi harus disingkirkan melalui pemeriksaan porfirin bebas eritrosit, feritin serum atau kadar besi serum, dengan total iron-binding capacity. 2,11

c. Konseling genetikaInformasi dan konseling genetika harus tersedia ditempat skrining karier dilakukan. Tenaga kesehatan tidak boleh memaksa orang untuk menjalani skrining dan harus mampu menginformasikan pada peserta skirining bila mereka teridentifikasi karier dan implikasinya. Prinsip dasar dalam konseling adalah bahwa masing-masing individu atau pasangan memiliki hak otonomi untuk menentukan pilihan, hak untuk mendapat informasi akurat secara utuh, dan kerahasiaan mereka terjamin penuh. Hal yang harus diinformasikan berhubungan dengan kelainan genetik secara detil, prosedur obstetri yang mungkin dijalani dan kemungkinan kesalahan diagnosis pranatal. Informasi tertulis harus tersedia, dan catatan medis untuk pilihan konseling harus tersimpan. Pemberian informasi pada pasangan ini sangat penting karena memiliki implikasi moral dan psikologi ketika pasangan karier dihadapkan pada pilihan setelah dilakukan diagnosis pranatal. Pilihan yang tersedia tidak mudah, dan mungkin tiap pasangan memiliki pilihan yang berbeda-beda. Tanggung jawab utama seorang konselor adalah memberikan informasi yang akurat dan komprehensif yang memungkinkan pasangan karier menentukan pilihan yang paling mungkin mereka jalani sesuai kondisi masing-masing. 2,11d. Diagnosis PranatalDiagnosis pranatal meliputi skrining karier thalassemia saat kunjungan pranatal pada wanita hamil, yang dilanjutkan dengan skrining karier pada suaminya bila wanita hamil tersebut teridentifikasi karier. Bila keduanya adalah karier, maka ditawarkan diagnosis pranatal pada janin serta pengakhiran kehamilan bila ada risiko gen thalassemia homozigot. Saat ini, program ini hanya ditujukan pada thalassemia + dan O yang tergantung transfusi dan sindroma Hb Barts hydrops. Diagnosis pranatal dapat dilakukan antara usia 8-18 minggu kehamilan. Metode yang digunakan adalah identifkasi gen abnormal pada analisis DNA janin. Pengambilan sampel janin dilakukan melalui amniosentesis atau biopsi vili korialis (VCS/ villi chorealis sampling).Biopsi vili korialis lebih disukai, karena bila dilakukan oleh tenaga ahli, pengambilan sampel dapat dilakukan pada usia kehamilan yang lebih dini, yaitu pada usia gestasi 9 minggu. Namun WHO menganjurkan biopsi vili korialis pada usia gestasi 10- 12 minggu, karena pada usia kurang dari 10 minggu ditemukan risiko malformasi janin. Seluruh prosedur pengambilan sampel janin harus dilakukan oleh ahli fetomaternal dengan panduan USG kualitas tinggi. Risiko terjadinya abortus pada biopsi villi korialis sekitar 1-2% bila dilakukan oleh tenaga ahli. Sedangkan tindakan amniosentesis, yaitu mengambil cairan amnion, umumnya efektif dilakukan pada usia kehamilan > 14 minggu. Hal ini dikarenakan untuk menjaring sel-sel janin yang baru lepas dalam jumlah cukup ke dalam cairan amnion. Teknik ini relatif lebih mudah, namun mempunyai kelemahan pada usia kehamilan yang lebih besar.Teknik lain yang juga sudah dikembangkan adalah isolasi darah janin (fetal nucleated red blood cell) sebagai sumber DNA janin dari darah perifer ibu. DNA janin dianalisis dengan metode polymerase chain reaction (PCR). Untuk mutasi thalassemia, analisis dilakukan dengan Southern blot analysis, pemetaan gen (gene mapping), dan restriction fragmen length polymorphism (RFLP) analysis. Seiring dengan munculnya trauma akibat terminasi kehamilan pada ibu hamil dengan janin yang dicurigai mengidap thalassemia mayor, saat ini sedang dikembangkan diagnosis pranatal untuk thalassemia sebelum terjadinya implantasi janin dengan polar body analysis.2,11PrognosisIndividu dengan thalassemia mayor memiliki prognosis tidak terlalu baik karena pasien harus menjalani transfuse seumur hidup dan penggunaan obat kelator besi seumur hidup yang tentu saja akan memberatkan baik di segi sosial atau segi ekonomi. Pasien talasemia- mayor umumnya meninggal setelah usia 15 tahun.Angka kesakitan dan angka kematian pada thalassemia mayor terjadi karena adanya iron over loading dan anemia yang berat yang dapat mengakibatkan hipoksia jaringan yang berat bila pasien tidak mengalami transfusi darah dang penggunaan obat kelator besi. Penumpukan besi dijaringan (hemokromatosis) dapat mengakibatkan terjadinya gangguan fungsi endocrine, gangguan fungsi hati, ginjal dan gangguan fungsi jantung.Bayi dengan thalassemia mayor kebanyakan lahir mati atau lahir hidup dan meninggal dalam beberapa jam.10

Kesimpulan Talassemia merupakan suatu kelompok kelainan sintesis hemoglobin yang heterogen. Talassemia memberikan gambaran klinis anemia yang bervariasi dari ringan sampai berat. Transfusi darah masih merupakan tata laksana suportif utama pada talassemia agar anak dapat tumbuh dan berkembang secara normal. Transfusi dapat menyebabkan terjadinya reaksi transfusi tipe cepat maupun tipe lambat. Transfusi berulang pada thalassemia akan menyebabkan berbagai dampak, antara lain hemosiderosis, infeksi virus dan bakteri, serta hipersplenisme. Terapi hemosiderosis pada thalassemia adalah terapi kombinasi dari obat pengkelasi besi (iron chelating drugs), terapi infeksi bakteri adalah pemberian antibiotik, dan terapi hipersplenisme yaitu dengan splenektomi.

DAFTAR PUSTAKA1. Rudolph,Abraham M. Rudolphs pediatrics vol. 2 20th edition (edisi bahasa indonesia, ahli bahasa : a. samik wahab, sugiarto). EGC: Jakarta; 2007. h. 12902. Atmakusuma,Djumhana. Buku ajar ilmu penyakit dalam jilid II edisi V : manifestasi klinis, pendekatan diagnosis dan thalassemia intermedia. Internapublishing: Jakarta; 2009. h. 1387-933. Nelson, Waldo E., Behman,Richard E., Kliegman,Robert., Arvin,Ann M. Nelson textbook of pediactrics vol. 3 15th : syndromes of herediter persistence of fetak hemoglobin (edisi bahasa indonesia, ahli bahasa : a. samik wahab). EGC: Jakarta; 2012. h. 1708-124. Bakta,I Made. Buku ajar ilmu penyakit dalam jilid II edisi V: pendekatan terhadap pasien anemia. Internapublishing: Jakarta; 2009. h. 1111-25. Williams,William J., Lichtman,Marshall A., Beutler,Ernest., Kipps,Thomas J. Williams manual of hematology 6th edition : the thalassemias. Mcgrawhill: USA; 2003. p. 91-86. Nelson, Waldo E., Behman,Richard E., Kliegman,Robert., Arvin,Ann M. Nelson textbook of pediactrics vol. 3 15th : iron deficiency anemia (edisi bahasa indonesia, ahli bahasa : a. samik wahab). EGC: Jakarta; 2012. h. 1691-47. Mansjoer,Arif., Suprohaita., Wardhani,Wahyu Ika., Setiowulan,Wiwiek. Kapita selekta kedokteran jilid II edisi ke-3: hematologi anak. Media aesculapius: Jakarta; 2000. h. 497-88. Nelson, Waldo E., Behman,Richard E., Kliegman,Robert., Arvin,Ann M. Nelson textbook of pediactrics vol. 3 15th : anemia mikrositik lain (edisi bahasa indonesia, ahli bahasa : a. samik wahab). EGC: Jakarta; 2012. h. 16949. Lichtin,Alan E. Anemia of chronic diseasi. The merck manual 2008; 8(june)10. Atmakusuma,Djumhana., Setyaningsih,Iswari. Buku ajar ilmu penyakit dalam jilid II edisi V : dasar-dasar talasemia. Internapublishing: Jakarta; 2009. h. 1379-8611. Dirjen Bina Pelayanan Medik Kementrian Kesehatan Republik Indonesia. Pencegahan thalassemia. 2009; 4-19. Diunduh dari: http://buk.depkes.go.id/index.php?option=com_docman&task=doc_download&gid=281&Itemid=142, 17 April 201313