LOGO

TAHAPAN DAN STRATEGI

PENGEMBANGAN OBAT

Dr. Islamudin Ahmad, M.Si.,apt

PENDAHULUAN

▪ Istilah “obat” tidak hanya meliputi senyawa yang

digunakan untuk pengobatan penyakit dan

bahan diagnostik saja.

▪ Tetapi meliputi semua senyawa kimia yang

dapat mempengaruhi atau menimbulkan efek

pada sistem biologis.

▪ Termasuk insektisida, fungisida, herbisida,

flavoran, odoran, penarik dan pengusir

serangga, serta senyawa-senyawa yang

digunakan untuk uji farmakologi dan fisiologi.

PENDAHULUAN

Waktu yg

dibutuhkan

lama

(memakan

waktu lebih

kurang 10

tahun)

Biaya

pengembangan

obat baru sangat

mahal

(satu obat baru

membutuhkan

biaya 1 trilyun

Trial and error

Click to edit text stylesEdit your company slogan

Tahap pengembangan dan

penemuan obat baru

Pengembangan obat baru

dengan Trial and Error

Percobaan kimia pertama

Penapisan Farmakologi

Uji Toksisitas akut

Studi percobaan farmakologis

Yang lebih luas

Uji toksisitas kronik dan uji klinik

Pengembangan ObatAda 4 langkah perlu diketahui:

1. Mencari Senyawa Penuntun

2. Pengembangan Senyawa Penuntun

3. Prosedur Pengembangan Obat

4. Rancangan Obat Rasional

Mencari Senyawa Penuntun

▪ Senyawa yang digunakan sebagai pangkal tolak modifikasi

molekul.

▪ Lead compound yaitu senyawa yg dpt menimbulkan

aktivitas biologis.

▪ Beberapa pendekatan:

▪ Penapisan acak senyawa produk alam

▪ Penemuan secara kebetulan

▪ Hasil uji metabolit obat

▪ Studi biomolekul dan endokrinologi

▪ Studi perbandingan biokimia

▪ Analisis senyawa multipoten

▪ Efek samping obat

▪ Hasil antara sintesis obat

▪ Penapisan hasil sintesis kimia

a. Penapisan Acak Senyawa

Produk Alam

▪ Penelitian obat tradisional (Farmakognosi – Fitokimia)

▪ Diseluruh dunia terdapat + 600.000 jenis tumbuhan.

▪ Dan kurang dari 400.000 diantaranya tumbuhantingkat tinggi.

▪ Baru + 10-30% telah diteliti secara kimia danfarmakologi.

▪ Contoh:

▪ Penemuan antikoagulan (tanaman sweet clover hay)

▪ Penemuan kokain dari Erythroxylon coca

▪ Penemuan morfin dari Papaver somniverum

Contoh senyawa aktif lain

dari sumber alam

Nama Produk Alam Aktivitas Farmakologi

Reserpin, kafein, pikrotoksin, striknin

Fisostigmin, pilokarpin

Atropin, hiosin

Efedrin

Ergotamin

Nikotin

Kolkisin

Tubokurarin

Papaverin, teofilin

Reserpin

Digoksin

Kuinin

Kuinidin

Kumarin

Antrakuinon

Vinblastin, vinkristin, podofilotoksin, eleptisi

Emetin

Santonin

Perangsang SSP, analgetik

Kolinergik

Pemblok kolinergik

Adrenergik

Pemblok andrenergik

Pemblok ganglionik

Antiradang

Pelemas otot

Vasodilator

Antihipertensi

Kardiontonik

Antimalaria

Antiaritmia

Antikoagulan

Purgatif

Antikanker

Antiamuba

Anthelmentik

b. Tidak sengaja/Kebetulan

▪ Contoh:

▪ Chan dan Hepp (1886), seharusnya memberikan

naftalen (parasit saluran usus) tetapi diberikan

asetanilid (ternyata berefek antipiretik).

▪ Fleming (1952), menemukan penisilin

▪ Fox (1952), uji senyawa antituberkulosis iproniazid

ternyata juga mempunyai efek antidepresi.

▪ Sprague dan Bayer (1958), mensintesis 5-kloro-2,4-

disulfamoilanin dengan cara formilasi turunan amino

dari diklorfenamid klorotiazid (diuretik)

c. Hasil Uji metabolit Obat

▪ Kadang-kadang ada obat yang baru

menimbulkan aktivitas setelah mengalami proses

metabolisme (pra obat=pro drug)

▪ Contoh:

▪ Prontosil rubrum direduksi menjadi sulfanilamid yang

berkhasiat antibakteri. Kemudian dijadikan senyawa

penuntun dan dikembangkan lebih lanjut sehingga

didapatkan turunan yang memiliki aktivitas lebih baik

▪ Seperti sulfadiazin, sulfaguanidin, dan

sulfametoksazol.

Contoh lain

Pra obat Proses metabolisme Metabolit aktif Aktivitas biologis

Azatipren

Klorpromazin

Kortison

Prednison

Diazepam

Digitoksin

Prokainamid

Kuinidin

Propanolol

Proguanil

α-Metil Dopa

Metilfenobarbital

Imipramin

Kloralhidrat

Konjugasi glutation

Hidroksilasi aromatik

Reduksi keton

Reduksi keton

3-Hidroksilasi

Hidroksilasi alisiklik

N-asetilasi

Hidroksilasi alilik

Hidroksilasi aromatik

Oksidasi siklisasi

Dekarboksilasi

N-demetilasi

N-demetilasi

Dehidratasi, reduksi

6-Merkaptopurin

7-hidroksiklorpromazin

Hidrokortison

Prednisolon

Oksazepam

Digoksin

N-asetilprokanoid

3-Hidroksikuinidin

4-Hidroksipropanolol

Sikloguanil

α-Metilnorepinefrin

Fenobarbital

Desmetilimipramin

Trikloroetanol

Antikanker

Antipsikotik

Antiradang

Antiradang

Sedatif

Kardiotonik

Antiaritmia

Antiaritmia

β-Bloker

Antimalaria

Neurotransmitter

Sedatif

Antidepresi

hipnotik

d. Studi biomolekul dan

Endokrinologi▪ Senyawa antara pada proses metabolisme dan biokatalis, seperti

hormon, vitamin dan senyawa neurotransmitter merupakan titik

tolak untuk modifikasi molekul.

▪ Untuk pengembangan senyawa analog, parametabolit, hormonoid

dan mimetik

▪ Serta pengembangan senyawa antagonis spesifik, seperti

antimetabolit, antivitamin dan senyawa litik.

▪ Berkembangnya pengetahuan tentang peran replikasi kromoson

dan multiplikasi biopolimer membuka lapangan baru untuk

menemukan senyawa penuntun pada rancangan obat.

▪ Replikasi ADN, transkripsi informasi genetik dari ADN ke

mesenger ARN, dan translasi protein pada ribosom memerlukan

perhatian khusus karena banyak senyawa aktif yang dapat

mempengaruhi tahap-tahap penting proses biosintesis protein

tersebut.

e. Studi Perbandingan

Biokimia

▪ Proses biokimia bersifat universal, sehingga senyawa

antimetabolit dan antivitamin secara umum menunjukkan

aktivitas yang juga universal,

▪ Studi perbandingan proses biokimia menjadi penting

karena dapat membantu untuk melihat adanya perbedaan

proses biokimia antar proses.

▪ Aksi yang selektif pada spesies tertentu mungkin didapat

dgn mengembangkan penghambat metabolik, dengan

mempengaruhi proses biokimia yang penting pada satu

spesies (parasit) tetapi tidak pada spesies yang lain (host).

▪ Contoh: Turunan Penisilin (sintesis mukopolipeptida)

Turunan sulfonamida (pertumbuhan sel bakteri).

f. Analisis Mekanisme Aksi

Senyawa Multipoten

▪ Senyawa multipoten adalah senyawa yg mempunyai

kemampuan untuk menyebabkan dua atau lebih tipe

aktivitas yg berbeda, melalui mekanisme yang berbeda

dan berbeda pula tipe reseptornya.

▪ Karena berbeda diduga bahwa struktur molekul obat

melibatkan sifat kimia tertentu, atau salah satu

komponen gugus penting untuk menyebabkan satu

aktivitas, sedang gugus lain penting untuk aktivitas yang

lain.

▪ Contoh: Turunan katekolamin (aktivitas α dan β-

adrenergik) HO

HO

HC

H 2C

HN R

O H

g. Efek Samping Obat

▪ Efek samping mempunyai mekanisme terpisah.

▪ Pada banyak obat efek samping dipandang sebagai efek

yg tidak diinginkan karena mempengaruhi kesehatan

individu.

▪ Meskipun demikian efek samping dapat dikembangkan

menjadi obat (senyawa penuntun) dgn efek yg diinginkan

dan dapat berguna secara terapetik.

▪ Contoh: Antihistamin yg menimbulkan efek samping

sedatif kuat, seperti prometazin, dapat dikembangkan

lebih lanjut melalui rancangan obat, menjadi senyawa

tranquilizer yang poten, seperti klorpromazin.

h. Uji Hasil Antara Proses

Sintesis Obat

▪ Senyawa antara (intermediate) adalah senyawa lain

disamping produk yang terjadi pada reaksi sintesis.

▪ Contoh:

▪ Pada sintesis sulfametizol ditemukan senyawa antara turunan

tiosemikarbazon, yg pada uji biologis ternyata berkhasiat sbg

antituberkulosis.

▪ Uji biologis dari INH yang digunakan pada sintesis

tiosemikarbazon, ternyata prekursor mempunyai efek

antituberkulosis.

▪ Pengembangan lebih lanjut didapatkan mempunyai efek

antidepresan karena dapat menghambat kerja enzim monoamin

oksidase.

i. Merancang Struktur Kimia Baru dan

Penapisan Aktivitas Biologis

▪ Melakukan sintesis senyawa secara kimia

murni kemudian dilakukan penapisan

aktivitas biologisnya secara acak dengan

harapan beberapa diantaranya mungkin

menunjukkan aktivitas yang berguna.

▪ Cara penapisan secara acak yang lain

adalah dengan mengisolasi dan

mengidentifikasi produk metabolisme obat.

Pengembangan senyawa

Penuntun

1. Pengembangan subtitusi untuk mendapatkan senyawa

yang lebih poten, spesifik, aman, dan efek samping

minimal. Contoh: Pengembangan amfetamin menjadi

metamfetamin.

2. Pengubahan spektrum aktivitas

a. Mengubah senyawa agonis menjadi antagonis

spesifik

b. Memisahkan komponen utama dari spektrum

aktivitas ke dalam molekul yg berbeda sehingga

didapatkan senyawa dgn spektrum baru.

c. Kombinasi aktivitas dari obat yang berbeda

d. Memperkecil efek samping obat

e. selektif terhadap spesies atau organ tertentu.

Pengembangan Senyawa

Penuntun

3. Tujuan suatu modulasi farmakokinetik yaitu mengatur

ketersediaan biologis dan fisiologis senyawa bioaktif

dengan melakukan modifikasi molekul

a. Modulasi (mengatur) hubungan dosis-efek. Yaitu

mengatur hubungan antara dosis obat dengan kadar

dalam jaringan target sehingga terjadi perubahan

potensi obat.

b. Modulasi hubungan waktu-kadar, yaitu dgn membuat

sediaan depo/ lepas lambat bila diinginkan efek obat

yang lebih lama, atau dibuat sediaan intravena bila

diinginkan efek obat yang cepat.

c. Modulasi distribusi obat pada berbagai kompartemen.

Prosedur Pengembangan Obat

Ariens membagi prosedur pengembangan obat berdasarkan

perubahan struktur dan sifat kimia fisika sebagai berikut:

1. Pembuatan seri senyawa homolog

2. Mengubah jenis atau kedudukan substituen pada rantai

samping

3. Mengganti bagian yang kurang penting dan

mempertahankan gugus fungsi yang ada

4. Melakukan penyedehanaan struktur

5. Konversi produk alami

6. Modifikasi dengan petunjuk tetapan kimia fisika dari

subtituen

7. Penggunaan prinsip isosterik

8. Memisahkan campuran isomer (untuk mendapatkan

senyawa dgn aktivitas yg lebih tinggi atau selektif)

9. Pembentukan senyawa kembar (dua molekul obat

digabung menjadi satu melalui ikatan kovalen)

10.Modifikasi molekul secara alami (analisis senyawa

biologis aktif produk alam menunjukkan bahwa

beberapa diantaranya mengalami modifikasi molekul

secara alami)

11.Transformasi mikroba (Biosintesis antibiotika oleh

mikroba dipengaruhi oleh zat-zat yang ditambahkan

dalam medium peragian

Prosedur Pengembangan Obat

Rancangan Obat Rasional

▪ Impian ahli kimia medisinal dab farmakologi

adalah dapat membuat obat yang aktif secara

farmakologis dan bekerja sangat selektif melalui

rancangan rasional yang benar

▪ Sampai sekarang penemuan obat baru melalui

rancangan secara rasional relatif masih sedikit

tetapi prospek pengembangannya cukup besar.

▪ Suatu rancangan untuk menemukan obat baru

secara logis dan dapat dijabarkan secara teoritis.

▪ Dengan berkembangnya teknologi komputer

maka hal ini semakin berkembang.

▪ Merancang obat secara rasional berhubungan dengan

pengetahuan tentang:

▪ Mekanisme kerja dan sis kerja obat pada tingkat molekul dan

tingkat elektronik.

▪ Hubungan kualitatif dan kuantitatif struktur kimia dan aktivitas

▪ Reseptor obat dan topografi tiga dimensi

▪ Model interaksi obat – reseptor

▪ Efek farmakologi dari gugus yang spesifik

▪ Hubungan parameter sifat kimia fisika (hidrofob, elektronik,

dan sterik) dengan aktivitas biologis

▪ Mekanisme reaksi kimia dan biokimia

▪ Biosintesis metabolit dan konstituen laindalam organisme

hidup.

▪ Perbedaan sitologis dan biokimia antara manusia dan parasit

Rancangan Obat Rasional

▪ Metode yang digunakan dalam rancangan obat rasional antara lain:

▪ Rancangan obat dengan bantuan komputer (Computer Assisted

Drug Design = CADD), terutama berhubungan dengan

parameter kimia fisika yang terlibat dalam aktivitas obat,

hubungan kuantitatif struktur-aktivitas dan molekul kimia

kuantum atau perhitungan orabital molekul.

▪ Grafik molekul, terutama untuk mengetahui bentuk konformasi

dan model molekul senyawa sbg petunjuk dalam rancangan

analog.

▪ Pengenalan pola (Pattern recognotion), untuk seleksi senyawa-

senyawa yang dinginkan.

▪ Kesesuaian reseptor (Receptor-fit), untuk karakterisasi reseptor

farmakologis dan melihat model interaksi obat-reseptor atau

substrat-enzim serta ikatan-ikatan kimia yg terlibat dalam

intertaksi obat-reseptor.

Rancangan Obat Rasional

Modifikasi Molekul

▪ Metode yg digunakan utk mendapatkanobat dgn aktivitas yg dikehendaki

▪ Umumnya dilakukan dengan :

1. Seleksi atau sintesis “obat lunak”.

2. Pembuatan pra-obat dan “obat target “.

3. Modifikasi molekul yg telah diketahui

aktivitasnya.

A. Seleksi atau Sintesis

“Obat Lunak”

▪ “Obat lunak: adalah senyawa kimia yang aktif

secara biologis, dengan karakteristik sesudah

menimbulkan efek terapetik dirancang untuk

pecah dalam tubuh, melalui proses metabolisme

yg dpt dikontrol dan diramalkan menjadi

senyawa non toksik, yg scr biologis tidak aktif.

Keuntungan Penggunaan

“Obat Lunak”

1. Meningkatkan batas keamanan obat.

2. Menghindari pembentukan metabolit

sekunder yang aktif.

3. Menghilangkan kemungkinan

terjadinya interaksi obat.

4. Menyederhanakan sejumlah

masalah farmakokinetik yg

disebabkan oleh sistem

multikomponen.

• Absorbsi oral obat-obat basa tertentu

kemungkinan dpt ditingkatkan dgn membuatnya

menjadi garam-garam kuartener “lunak” dgn cara

mereaksikan ester α-klorometil

dengan gugus amino obat

• Analog isoelektrik setilpiridinium klorida

merupakan”obat lunak”yg tetap aktif sebagai

antibakteri dan kemudian mengalami metabolisme

satu tahap yaitu proses hidrolisis, menghasilkan

metabolisme tidak aktif, toksisitas berkurang.

R1 C O

O

CH

Cl

R2

N CH2CH2CH2(CH2)12CH3

Cl

N CH2CO(CH2)12CH3

Cl O

Setilpiridinium klorida

Analog “lunak” setilpidinium klorida

B. Pembuatan Pra-Obat

dan “Obat Target”

Pra-obat adalah senyawa yg tdk aktif

dan bersifat labil, di dalam tubuh akan

mengalami perubahan melalui proses

kimia atau enzimatik menjadi senyawa

aktif dan kemudian berinteraksi dgn

reseptor, menghasilkan efek

farmakologis

Pra Obat

• Umumnya molekul aktif yang digabungkan dgn ggs pembawa melalui reaksi esterifikasi, amidifikasi atau dihubungkan dgn suatu polimer, menghasilkan syw dgn sifat lipofilik yg lebih besar.

• Dlm tubuh, pra-obat mengalami metabolisme (hidrolisis), terjadi pemecahan ikatan penghubung, melepaskan molekul aktif & gugus pembawa

Tujuan Pembuatan pra-obat

1. Mengubah sifat farmakokinetik obat pd in

vivo, utk meningkatkan BA obat.

2. Meningkatkan sifat kelarutan & stabo

3. Meningkatkan kenyamanan pemakaian

obat, misal menghilangkan bau atau rasa

yang kurang menyenangkan.

4. Menurunkan toksisitas & ES

5. Meningkatkan selektifitas obat atau

meningkatkan kespesifikan reseptor obat

6. Memperpanjang masa kerja obat

NH

Cl

Cl

O

N+

O-

O

HO

O O

chloramphenicol palmitate

OH

NH

ClCl

O

N+

O-

O

OH

chloramphenicol

Obat target

• Adalah senyawa bioaktif yang dibuat dgn menggabungkan senyawa induk dengan pembawa yang mampu membawa obat menuju ke sel target secara selektif.

• Tujuan utama pembuatan “obat target” adalah agar obat dapat berinteraksi scr spesifik dgn reseptor

• Contoh, promakuin yg digabungkan dgn pembawa protein

C. Modifikasi Molekul Senyawa

yangSudah Diketahui Aktivitas

Biologisnya

Dasar modifikasi molekul adalah

mengembangkan struktur senyawa

induk yang sudah diketahui aktivitas

biologisnya, kemudian disintesis dan

diuji aktivitas dari homolog atau

analognya

Tujuan Modifikasi Molekul

1. Mendapatkan senyawa baru yg aktivitasnya lebih tinggi, masa kerja panjang, tingkat kenyamanan lebih besar, toksisitas atau ES lebih rendah, lebih selektif, stabil dan lebih ekonomis.

2. Menemukan gugus farmakofor penting (gugus fungsi), yaitu bagian molekul obat yang dapat memberikan aksi farmakologis

LOGO

www.themegallery.com

Add your company slogan