Stroke, tekanan darah tinggi dan system renin-angiotensin-aldosteron- perkembangan baru

Tinjauan ini meninjau apakah sebuah argumen dapat dibuat untuk efek protektif dari inhibitor dan blocker sistem renin-angiotensin-aldosteron (Renin-Angiotensin-Aldosteron System/ RAAS) pada sirkulasi serebral. Pertama kali dilihat apakah terdapat efek istimewa pada sirkulasi serebral selama penurunan tekanan darah tinggi arterial yang diinduksi oleh obat-obatan dan morbiditas-mortalitas kardivaskuler. Hal ini kemudian mengarah ke studi latar belakang tinjauan pada hubungan antara inhibisi RAAS dan stroke. Hal ini diikuti dengan eksplorasi menuju arah baru yang memungkinkan dalam inhibisi RAAS dan efeknya pada stroke.

Keberadaan penurunan tekanan darah tinggi arterial yang diinduksi obat-obatan dan morbiditas-mortalitas kardiovaskuler dari efek istimewa sirkulasi serebral?

Ketika tersedia obat antihipertensi dengan toleransi yang baik secara rasional pada tahun 1950 dan 1960an, memungkinkan untuk mengevaluasi apakah penurunan tekanan darah secara bertahap [dari peningkatan level tekanan darah diastolik sedang hingga berat 90-114 mmHg ], akan menurunkan morbiditas-mortalitas kardiovaskuler (Freis, 1995). Oleh karena itu, studi kooperatif Veterans Administration (VA), salah satu dari uji coba klinis acak, terkontrol placebo, double-blind, muti-institutional yang pertama dari pengobatan antihipertensi menunjukkan bahwa kerusakan organ target menurun 50% pada grup yang diberikan perlakuan dan bahwa efek manfaat lebih besar pada stroke daripada serangan jantung. (Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents, 1970). Efek istimewa agen antihipertensi pada sirkulasi serebral juga terlihat pada Australian Therapeuthic Trial in Mild Hypertension (The Management Comitee, 1980) yang memiliki kejadian kardiovaskuler lebih rendah pada grup yang diberikan perlakuan-namun keseluruhan perbedaan yang kecil pada penyakit jantung iskemik. Hasil yang mirip didapatkan dalam percbaan MRC (The Medical Research Council Working Party, 1985) pada pengobatan hipertensi ringan (DBP 90-109 mmhg). Pada uji coba ini, stroke lebih rendah pada pengobatan aktif tetapi tidak ada perbedaan pada tingkat keseluruhan kejadian koroner. Oleh karena itu, tampak bahwa pengobatan anthipertensi dapat memiliki efek manfaat pada sirkulasi serebral- dan bahwa efek ini (kemungkinan) lebih besar daripada sirkulasi yang lain , seperti koroner. Pertanyaan yang kemudian muncul apakah ada perbedaan antara obat-obat antihipertensi yang berbeda.Percobaan MRC adalah salah satu dari beberapa uji coba yang membandingkan efek dari 2 obat yang berbeda benzofluazide, diuretic, dan propranolol sebuah beta-blocker. Mereka melaporkan bahwa tidak ada dari kedua regimen obat memliki keseluruhan manfaat yang jelas atas satu dengan yang lain namun diuretik kemungkinan lebih baik daripada beta-blocker dalam pencegahan stroke. Akan tetapi observasi lanjutan tidak dikonfirmasikan dalam perbandingan 14 uji coba acak dari obat-obatan hipertensi yang kebanyakan diuretik dan beta-blocker (Collins et al., 1990). Mereka menyimpulkan bahwa...tidak ada perbedaan konsisten dalam stroke...ditunjukkan dalam percobaan...Fakta bahwa menurunkan tekanan darah dengan bentang obat yang luas, dan mekanisme kerja yang sangat berbeda memiliki efek manfaat pada kejadian stroke, akan memperdebatkan bahwa faktor yang penting adalah menurunkan tekanan darah daripada proses farmakologi yang terjadi (Gambar1). Hal ini didukung oleh data epidemiologi yang menunjukkan bahwa kejadian, kelangsungan hidup, dan rekurensi stroke seluruhnya dipengaruhi oleh tekanan darah yang tinggi (Sacco et al, 1992).

Inhibisi RAAS dan Stroke Studi Latar Belakang

Meskipun obat-obatan seperti diuretik dan beta-blocker mempengaruhi sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS), efeknya pada tekanan darah tidak berhubungan pada efeknya terhadap RAAS. Obat-obatan yang menurunkan tekanan darah dengan menghambat RAAS tersedia pada tahun 1980an.Ketika inhibitor RAAS pertama yang dapat ditoleransi baik secara rasional captopril, inhibitor angiotensin I converting enzyme (ACEI) mulai semakin digunakan secara luas pada tahun 1980an, beberapa pertanyaan diajukan. Apakah obat-obatan ACEI aman dibandingkan dengan pengobatan konvensional yang dikenal saat itu (dengan diuretik dan beta-blocker)? Apabila ACEI aman digunakan, maka apakah efeknya pada morbiditas-mortalitas kardiovaskuler sama besarnya (atau lebih besar) daripada yang didapat dari terapi konvensional?The Nordic Captopril Prevention Project (CAPP; Hansson et al., 1999) adalah salah satu dari beberapa uji coba yang membandingkan pengobatan baru terhadap yang lama, viz captopril dengan terapi antihipertensi konvensional menggunakan diuretik dan beta-blocker. Kedua regimen tidak berbeda dalam pencegahan morbiditas-mortalitas kardiovaskuler kecuali bahwa stroke muncul lebih sering dengan captopril. Penulis menyatakan bahwa perbedaan pada resiko stroke...kemungkinan disebabkan oleh level tekanan darah lebih rendah yang didapatkan sebelumnya dari orang-rang yang mendapatkan terapi konvensional. Dalam uji coba ini tekanan darah sekali lagi muncul sebagai faktor predominan. Meskipun dalam uji coba lain, hasil pada resiko relatif untuk stroke mendukung ACEI. Oleh karena itu, dalam uji coba HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators, 2000b) menggunakan ACEI ramipril, resiko relatif untuk stroke (0.68, P