PERAN SITOKIN PADA OTITIS MEDIA EFUSI

Oleh:

Angie Rennatha A.S, dr

Departemen/SMF Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok

Bedah Kepala dan Leher

Fakultas Kedokteran UNAIR / RSUD Dr. Soetomo

Surabaya

PENDAHULUAN

Otitis media efusi (OME) adalah proses inflamasi pada telinga tengah ditandai

adanya kumpulan sekret dengan membran timpani yang intak.1 Sekret dapat berupa

serous atau mukoid yang menetap selama 3 bulan atau lebih. Proses tersebut dapat

berlangsung akut, subakut atau kronis. Istilah lain yang sering dipakai adalah kronik

otitis media sekretorik, kronik otitis media serosa, dan glue ear.2

Angka kejadian OME pada anak yaitu sekitar 5 – 10 % anak yang menderita

otitis media akut (OMA) dengan terapi antibiotik yang tidak adekuat.3 Dampak yang

ditimbulkan akibat OME sering dihubungkan dengan penurunan pendengaran,

keterlambatan perkembangan bicara dan bahasa, hingga perubahan struktur membran

timpani dan tulang pendengaran, serta mukosa telinga tengah.3,4

Faktor penyebab dari patogenesis OME belum diketahui secara pasti. Banyak

faktor yang terlibat dan beberapa teori telah menjelaskan hal tersebut diantaranya yaitu

adanya disfungsi tuba Eustachius, reaksi alergi, disfungsi imun lokal akibat adanya

bakteri patogen atau komponen bakteri yang menetap.3

Beberapa mediator inflamasi telah diidentifikasi pada OME, meliputi komponen

koagulasi, fibrinolitik dan sistem komplemen, imunoglobulin serta kompleks imun.1

penelitian terakhir menunjukkan bahwa sitokin terlibat dalam proses inflamasi dan

reaksi imun pada berbagai penyakit termasuk OME.1,5

Pada tinjauan pustaka ini akan dibahas peran sitokin pada etiopatogenesis OME.

1

2

1. ETIOPATOGENESIS OME

Etiopatogenesis OME bersifat multifaktorial, dugaan yang sering dikemukakan

pada mekanisme terjadinya OME adalah gangguan fungsi tuba Eustachius, alergi,

infeksi virus, otitis media yang belum sembuh sempurna dan disfungsi imun lokal

akibat adanya bakteri patogen yang menetap.1,4,5

Gangguan fungsi tuba Eustachius dapat disebabkan karena adanya hiperplasi

adenoid, rhinitis kronis, tonsillitis kronis, tumor nasofaring, dan defek palatum.6 Hal

tersebut dapat mengakibatkan terganggunya mekanisme aerasi ke telinga tengah

sehingga rongga telinga tengah akan mengalami tekanan negatif.

Tekanan negatif pada telinga tengah menyebabkan peningkatan permeabilitas

kapiler dan kemudian terjadi transudasi serta infiltrasi sel inflamasi dan sekresi kelenjar

yang pada akhirnya akan terdapat penumpukan sekret di telinga tengah.4

Alergi bukan hanya dapat menyebabkan obstruksi tuba Eustachius karena udem

tetapi juga dapat meningkatkan aktivitas sekresi pada mukosa telinga tengah sebagai

organ target. Selain itu adanya aspirasi bakteri nasofaring yang terdapat pada sekret

alergi yang masuk ke dalam telinga tengah dapat menjadi penyebab terjadinya OME.6

Infeksi virus pada saluran nafas atas dapat masuk ke mukosa telinga tengah

sehingga timbul peningkatan aktivitas sekresi di dalam telinga tengah.6 Terapi antibiotik

yang tidak adekuat pada OMA dapat menonaktifkan infeksi tetapi tidak dapat sembuh

sempurna. Pada kasus tersebut dapat muncul infeksi tingkat rendah yang dapat memicu

mukosa untuk memproduksi sekret lebih banyak, serta terjadi peningkatan jumlah sel

goblet dan kelenjar mukus.6

2. MEDIATOR INFLAMASI PADA OME

Latar belakang molekuler patologi OME masih belum jelas. Bakteri, virus dan

reaksi alergi terlibat sebagai stimulus awal dari inflamasi pada telinga tengah.4

Sejumlah studi yang dilakukan selama beberapa kurun waktu terakhir

menunjukkan bahwa virus dan bakteri berinteraksi secara substansial. Pada infeksi

saluran nafas yang disebabkan oleh virus ditemukan korelasi antara kadar sitokin fase

akut dengan jumlah virus di nasofaring, jumlah hitung jenis leukosit dan derajat

3

beratnya penyakit di telinga tengah. Peningkatan kolonisasi bakteri di nasofaring terjadi

pada infeksi virus. Hal tersebut diyakini menjadi penyebab patogenesis OME.7

Mikroba dapat melepas endotoksin dan eksotoksin, keduanya memacu pelepasan

mediator proinflamasi. Mediator inflamasi tersebut akan menimbulkan proses inflamasi

dan mengkatifkan imunitas seluler di mukosa telinga tengah. Mediator yang terbentuk

saat proses inflamasi di telinga tengah adalah TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, sedangkan

imunitas seluler yang terlibat yaitu makrofag dan neutrofil.8,9

3. PROSES INFLAMASI PADA TELINGA TENGAH

Endotoksin merupakan komponen utama dari membran luar bakteri Gram

negatif yang mempunyai peran penting dalam infeksi yang disebabkan oleh bakteri

Gram negatif. Endotoksin terdeteksi pada efusi telinga tengah bersama dengan sitokin

utama TNF-α dan IL-1β. Endotoksin bisa juga dikeluarkan dalam bentuk aktif selama

kematian mikroorganisme yang dihasilkan dari mekanisme imun host atau pengobatan

antibiotik (gambar 1).10

Gambar 1. Rangkaian proses inflamasi di jaringan telinga tengah yang dipicu

oleh endotoksin.10

4

Endotoksin yang diidentifikasi dalam efusi telinga tengah dari pasien dengan

OME kronis dan pada efusi menetap yang muncul setelah OMA. Endotoksin tidak

mudah dieliminasi oleh sistem pertahanan lokal dan akan menetap pada telinga tengah

meskipun telah diberikan pengobatan antibiotik yang efektif hingga 3 bulan.10,11

Endotoksin lebih sering ditemui pada telinga tengah daripada keberadaan bakteri

patogen. Hal tersebut menunjukkan bahwa endotoksin sendiri tanpa adanya bakteri

hidup dapat menimbulkan inflamasi dan perubahan patologis di telinga yang dibuktikan

pada penelitian eksperimental oleh Krekorian dkk yang dikutip Simrinova yaitu meneliti

endotoksin dari bakteri patogen Haemophilus influenza dan Klebsiella pneumonia dapat

menyebabkan perubahan histopatologi yang sama di telinga tengah. Perubahan tersebut

meliputi adanya limfosit-T, makrofag dan neutrofil pada mukosa dan submukosa, udem

interstisial, penebalan epitel dengan udem intraseluler, hiperplasia sel goblet serta

disfungsi transport sistem mukosiliar yang menghasilkan akumulasi efusi dalam rongga

telinga tengah.10,11

Analisis mediator molekul endotoksin pada OME secara in vivo yang dilakukan

Ball dkk menunjukkan sebagai berikut: 1) konsentrasi TNF-α yang tinggi hingga 200 pg

/ ml dalam cairan telinga tengah dan ekspresi IL-1β RNA di mukosa telinga tengah, 2)

endotoksin menimbulkan perubahan patologis di telinga tengah, seperti ekstravasasi

pembuluh darah dan akumulasi efusi yang secara signifikan dilemahkan oleh TNF-α

binding protein dan reseptor antibodi anti-IL-1.12 Temuan ini menunjukkan endotoksin

memicu produksi TNF-α dan IL-1β di telinga tengah serta menimbulkan anggapan

bahwa TNF-α dan IL-1β adalah mediator endotoksin yang menginduksi inflamasi pada

telinga tengah yang dibuktikan dari penelitian dengan hasil adanya korelasi yang

signifikan secara statistik antara konsentrasi endotoksin bakteri dan sitokin utama dalam

sampel efusi.10,12

Molekul adhesi yaitu interseluler (ICAM-I) dan vaskuler (VCAM-1) juga

terdeteksi dalam sampel efusi dengan disertai adanya endotoksin dan sitokin primer,

namun konsentrasinya tidak secara langsung berkorelasi dengan endotoksin atau TNF-α

dan IL-1β. Namun pada penelitian in vitro yang dilakukan oleh Schousboe dkk

ditemukan bahwa TNF-α dan IL-1β, serta endotoksin bakteri dapat menstimulasi

ekspresi ICAM-I di epitel telinga tengah. ICAM-I merupakan molekul spesifik di

permukaan sel yang diekspresikan oleh sel epitel, sel endotel dan antigen presenting

5

cell (APC) dan menjadi tempat ikatan pada leukosit yang beredar serta tempat

akumulasi leukosit pada inflamasi. Reseptor LFA-1 (Iymphocyte function associated

molecule-1) dan Mac-1 (membrane attack complex-1) adalah ligan untuk ICAM-I.

Ketiga molekul, ICAM-I, LFA-1 dan Mac-1 adalah penanda proses inflamasi yang

sedang berlangsung.10,13

Berdasarkan penelitian tersebut maka dinyatakan bahwa ada hubungan langsung

antara stimulus eksternal dari peradangan telinga tengah dan endotoksin bakteri dengan

stimulus internal yaitu sitokin primer dalam inflamasi meliputi TNF-α dan IL-1β, serta

ICAM-1 yang diekspresikan pada permukaan sel selama proses inflamasi. Fakta ini

membuktikan bahwa awal rangkaian induksi endotoksin pada proses inflamasi di telinga

tengah dimediasi oleh sitokin pro-inflamasi primer (Gambar 1).10,11,14

Endotoksin bakteri memprovokasi produksi TNF-α dan IL-1β oleh sel

khususnya makrofag di mukosa telinga tengah. Selanjutnya TNF-α dan IL-1β memicu

dua proses molekul penting yaitu sekresi sitokin sekunder IL-8 yang diperankan oleh sel

goblet dan sel endotel serta meningkatkan regulasi ekspresi ICAM-1 pada endotelium

vaskular, epitel dan mungkin pada APC. Sekresi IL-8 memicu kemotaksis

polymorphonuclear neutrophil (PMN) yang telah diaktifkan oleh mediator awal pada

proses inflamasi yaitu histamin, platelet-activating factor (PAF), dan leukotrien dari

aliran darah ke permukaan sel endotel. Interaksi antara reseptor ICAM-1 pada sel

endotel dan ligan LFA-1 pada neutrofil aktif akan mengikat neutrofil ke permukaan

endotel dan memfasilitasi migrasi neutrofil berikutnya dari aliran darah ke dalam

mukosa yang terinfeksi (Gambar 1). Interaksi antara ICAM-I dan ligan LFA-1 serta

Mac-1 memperkuat ikatan sel imunokompeten dengan APC, yang merupakan prasyarat

untuk pengenalan antigen dan imunostimulasi berikutnya di telinga tengah.10

4. SITOKIN YANG BERPERAN PADA INFLAMASI OME

Sitokin adalah peptida yang diproduksi sebagai respon terhadap rangsang

mikroba dan antigen lainnya dan berperan sebagai mediator pada reaksi imun dan

inflamasi. Sekresi sitokin terjadi cepat dan hanya sebentar. Kerjanya sering pleiotropik

yaitu satu sitokin bekerja terhadap berbagai jenis sel dan menimbulkan berbagai efek.

Sitokin sering berpengaruh terhadap sintesis dan efek sitokin yang lain.8,9

6

Produk sitokin yang berhubungan dengan inflamasi adalah TNF-α, IL-1, IL-6,

dan IL-8. Sitokin proinflamasi tersebut dilepaskan oleh makrofag jaringan yang telah

diaktifkan.7,8,9

4.1 Produk sitokin

4.1.1 TNF-α

TNF-α merupakan sitokin proinflamasi yang pertama kali teridentifikasi pada

OME. Konsentrasi TNF-α berkaitan dengan usia, pada anak yang usia nya lebih tua

mempunyai level dan konsentrasi TNF-α yang tinggi. Anak yang mengalami

timpanostomi berulang juga memiliki level TNF-α yang tinggi daripada anak yang akan

menjalani timpanostomi untuk pertama kalinya.10,11

TNF-α diduga menjadi marker untuk kejadian OME, karena meskipun TNF-α

terdeteksi pada semua tipe otitis media tetapi tingkat TNF-α selalu tinggi pada tipe

kronis.9,11 Peran TNF-α pada patogenesis OME diteliti melalui studi in vitro dan in

vivo.10

Studi in vitro yang dilakukan Schousboe dkk dikutip oleh Simrinova

menunjukkan bahwa TNF-α meningkatkan regulasi ekspresi dari RANTES dan

menstimulus sekresi mucous glycoprotein (MGP).10

Pada studi in vivo oleh Lin dkk yang dikutip Simrinova dengan menggunakan

dua jenis model hewan. Model pertama, rekombinan TNF-α langsung disuntikkan ke

dalam telinga tengah hewan percobaan dan selanjutnya dianalisa perubahan

immunohistopatologi. Dalam model kedua, proses TNF-α yang berhubungan dengan

otitis media dianalisis setelah injeksi bakteri atau endotoksin ke dalam telinga tengah

hewan percobaan.10

Injeksi TNF-α transtimpani dalam penelitian yang dilakukan Lee dkk

menginduksi OME tipe akut pada kelinci percobaan dan dalam model tikus. Pada efusi

selular inflamasi mengeluarkan 67% limfosit dan meningkat dalam waktu 24 jam

setelah injeksi TNF-α. TNF-α yang telah menimbulkan OME juga disertai dengan

perubahan histopatologi seperti subepitel udem, infiltrasi ditandai neutrofil dan

meningkatnya permeabilitas mikrovaskuler di telinga tengah.10,15

Penelitian tentang TNF-α pada manusia dengan OME menghasilkan kesimpulan

berikut:

7

1. TNF-α diproduksi pada tahap awal peradangan oleh mukosa telinga tengah dan

dalam tahap akhir dengan mengumpulkan sel inflamasi, serta dapat dianggap

sebagai sitokin utama pada OME.

2. TNF-α berkorelasi dengan jumlah sel inflamasi dan keberadaan molekul sel

adhesi pada otitis media. Di mukosa telinga tengah, TNF-α merangsang ekspresi

RANTES yang merupakan salah satu mediator inflamasi sedang berlangsung. Oleh

karena itu, TNF-α juga merupakan mediator peradangan yang sedang berlangsung

di telinga tengah.

3. TNF-α meningkatkan regulasi ekspresi gen musin dan sekresi lendir di telinga

tengah dan mungkin memainkan peran penting dalam patogenesis glue ear.

4. TNF-α menyebabkan perubahan histopatologi berat pada jaringan telinga tengah

dan dapat menyebabkan terjadinya OME kronis.

5. TNF-α adalah salah satu sitokin utama dalam otitis media yang disebabkan oleh

bakteri patogen baik gram positif dan gram negatif, dan juga berperan pada OME

karena virus.9,10

Sitokin proinflamasi TNF-α adalah salah satu mediator utama dalam peradangan

telinga tengah (Gambar 2) yang mengatur banyak proses patologi molekul di telinga

tengah dan dapat dianggap sebagai sitokin kunci yang terlibat dalam etiologi OME.10,11

Gambar 2. Alur sitokin proinflamasi pada OME.10

8

4.1.2 IL-1

Fungsi utama IL-1 yaitu mediator inflamasi yang merupakan respon terhadap

infeksi dan rangsangan lain. Bersama TNF berperan pada imunitas nonspesifik. Sumber

utama IL-1 adalah fagosit mononuklear yang diaktifkan. Protein IL-1 dibedakan dalam

dua bentuk IL-1α dan IL-1β yang masing-masing diatur oleh gen yang berbeda. Gen

untuk IL-1β diduga terletak pada 2q14.8,9

Interleukin-1β sebagai mediator inflamasi utama, diproduksi oleh makrofag

yang telah diaktifkan. IL-1β ada pada semua tipe otitis media. Efusi akut (purulen)

mengandung level IL-1β paling tinggi dibandingkan serous dan mukoid.7,10,11

Pada fase akut, konsentrasi IL-1β pada OME dengan adanya bakteri patogen 3

kali lebih tinggi daripada yang telah mendapat terapi antibiotik. IL-1β juga dideteksi

pada OME dengan infeksi virus. Hal tersebut membuktikan bahwa IL-1β sebagai

mediator pada OME.14,16

Penelitian yang dilakukan Juhn dkk dikutip oleh Simrinova tentang IL-1β pada

OME telah menemukan korelasi sebagai berikut:

1. IL-1β berkorelasi terbalik dengan usia anak-anak. Pada kelompok yang lebih

muda memiliki tingkat IL-1β lebih tinggi dibandingkan kelompok yang lebih

tua.

2. Tingginya tingkat IL-1β pada efusi purulen berkorelasi dengan tingginya tingkat

total kolagenase.

3. Analisis immuno-sitologi dari efusi menunjukkan tingkat IL-1β tertinggi pada

neutrofil kaya efusi.

4. Pada efusi yang terdapat IL-1β di dalamnya juga ditemukan TNF-α, IL-6, dan

IL-8.

5. Secara statistik mempunya korelasi yang signifikan antara konsentrasi IL-1β

dengan TNF-α, IL1-β dengan IL-6, IL-1β dengan IL-8.10

Temuan ini memberikan bukti tidak langsung untuk berbagai proses molekuler,

serta membuktikan bahwa IL-1β dapat memberikan stimulus selama peradangan di

telinga tengah (Gambar 2), berperan meningkatkan regulasi primer bersama dengan

TNF-α sedangkan sekresi sitokin proinflamasi sekunder adalah IL-6 dan IL-8, dapat

mengaktivasi neutrofil di zona peradangan, serta mengaktifasi fibroblas dengan

meningkatkan pengaturan sekresi kolagenasi berikutnya.10,14

9

Peran IL-1β pada OME telah dipelajari secara in vivo yang diteliti oleh

Watanabe dkk dengan melalui dua pendekatan. Dalam pendekatan pertama, rekombinan

IL-1β (RIL-1β) disuntikkan ke hewan percobaan melalui transtimpani. Analisis

perubahan patologis di telinga tengah didapat hasil sebagai berikut. RIL-1β (100 U)

tidak menghasilkan efusi signifikan dalam kelinci percobaan normal. Namun, pada

percobaan dengan menggunakan murine (sejenis tikus) dengan OME, RIL-1β (100 ng)

menimbulkan OME dalam waktu tiga hari setelah injeksi.10,17

Pada pendekatan kedua, IL-1β dianalisis pada otitis media yang dipicu oleh

injeksi patogen bakteri ke telinga tengah hewan percobaan, dengan hasil sebagai

berikut:

1. IL-1β adalah sitokin proinflamasi awal yang terdeteksi pada OME, tampak

kurang dari 1 jam setelah inokulasi pneumokokus pada model chinchilla dengan

OME. Tingkat IL-1β meningkat dua kali yaitu pada 6 jam setelah inokulasi yaitu

sebelum cukupnya akumulasi sel inflamasi, serta pada 24 jam yaitu ketika

akumulasi sel inflamasi telah tinggi.

2. Konsentrasi IL-1β pada OME berkorelasi secara signifikan dengan jumlah

neutrofil, menunjukkan bahwa IL-1β mengaktifkan neutrofil dan menginduksi

peningkatan regulasi sekresinya sendiri dengan mengaktifasi neutrofil dalam

peradangan telinga tengah. Korelasi antara konsentrasi IL-1β dan jumlah makrofag

dan limfosit kurang signifikan dibandingkan dengan neutrofil.

3. Korelasi yang signifikan antara tingkat IL-1β dan tingkat TNF-α, IL-6, IL-8 dan

dinamika sekresi sitokin pada penelitian otitis media, menunjukkan bahwa IL-1β

bisa meningkatkan pengaturan sekresi TNF-α, IL-6 dan IL-8 pada peradangan

telinga tengah.10,17

Studi tentang IL-1β yang dilakukan pada manusia dengan OME telah

menghasilkan kesimpulan berikut:

1. IL-1β adalah produk sitokin paling awal dalam peradangan telinga tengah,

yang

diproduksi oleh sel di telinga tengah mukosa dan kemudian di akumulasi oleh sel

inflamasi. IL-1β bersama dengan TNF-α diakui sebagai sitokin utama pada OME.

10

2. IL-1β menginduksi sekresi sitokin proinflamasi pada jaringan telinga tengah dan

merangsang jalur sitokin proinflamasi pada proses inflamasi di telinga tengah

(Gambar 2 ).

3. IL-1β mengaktifkan neutrofil dan limfosit pada proses inflamasi telinga tengah

dan meningkatkan infiltrasi sel inflamasi ke telinga tengah.

4. IL-1β terlibat dalam otitis media yang disebabkan oleh bakteri patogen baik

Gram positif dan Gram negatif.10

Secara umum, IL-1β dapat dianggap sebagai mediator inflamasi akut dan kronis

di telinga tengah. Hal tersebut berkaitan dengan tahap awal penyakit dan otitis media

tipe akut. Namun, IL-1β dapat menginduksi aktivasi fibroblas dan proliferasi,

pertumbuhan osteoklas pada jaringan telinga tengah, dengan perubahan patologis

berikutnya seperti fibrosis dan erosi tulang serta dapat berkontribusi pada patogenesis

OME tipe kronis.14,16

4.1.3 IL-6

IL-6 telah diidentifikasi di OME kronis, bersama dengan sitokin proinflamasi

primer IL-1β dan TNF-α. IL-6 juga terdeteksi pada OME akut. mRNA untuk IL-6 juga

ada pada OME dan jaringan mukosa yang terinfeksi virus.10,11,16

Studi IL-6 dalam efusi telinga tengah yang diteliti Yellon dkk dikutip oleh

Simrinova mengungkapkan bahwa:

1. Tingkat IL-6 lebih tinggi pada anak-anak.

2. Tingkat IL-6 di otitis media akut lebih tinggi dibandingkan dengan otitis media

kronis, dan keberadaan IL-6 dalam spesimen biopsi berkorelasi positif dengan

keberadaan makrofag dan sel B.

3. Konsentrasi IL-6 pada OME berkorelasi dengan konsentrasi IL-1β dan TNF-α.10

Pengamatan ini menunjukkan partisipasi IL-6 dalam regulasi tahap akut dan

inflamasi berkelanjutan pada telinga tengah. Konsentrasi IL-6 dalam cairan telinga

tengah berkorelasi secara signifikan dengan jumlah sel inflamasi terutama makrofag dan

limfosit, serta sitokin primer (IL-1β dan terutama TNF-α). Penelitian tentang IL-6 pada

manusia dengan OME memberikan kesimpulan berikut:

1. IL-6 adalah mediator peradangan telinga tengah yang diproduksi oleh sel pada

mukosa telinga tengah dan oleh akumulasi sel inflamasi.

2. IL-6 mengaktifkan sel B dalam peradangan telinga tengah.

11

3. Sekresi IL-6 selama peradangan telinga tengah berada di bawah kendali pro-

inflamasi sitokin IL-1β utama dan TNF-α. IL-6 dapat dianggap sebagai sitokin

sekunder pada peradangan telinga tengah (Gambar 2).

4. IL-6 terlibat dalam otitis media dirangsang oleh bakteri patogen dan virus.10

Secara umum, IL-6 adalah pengatur proses peradangan yang sedang berlangsung

di telinga tengah berhubungan dengan tahap awal OME. Namun, IL-6 dapat melakukan

diferensiasi makrofag untuk osteoklas dan dengan demikian berpartisipasi dalam proses

remodeling tulang yang mengarah ke pengembangan timpanosklerosis dan perubahan

ke tahap kronis.10,14,16

4.1.4 IL-8

IL-8 telah diidentifikasi pada semua tipe otitis media termasuk OME.

Konsentrasi IL-8 dalam otitis media akut secara signifikan lebih tinggi daripada di OME

kronis. IL-8 terdeteksi dalam proporsi yang tinggi pada analisa cairan efusi yaitu

mencapai 100%, dan biasanya menunjukkan nilai konsentrasi rata-rata tertinggi dari

sitokin proinflamasi lainnya. Pada cairan efusi yang sama, konsentrasi IL-8 4.805

pg/mg, sedangkan konsentrasi IL-1β dan TNF-α adalah 4.075 pg/mg dan 163 pg/mg.

Namun, ada korelasi yang signifikan antara konsentrasi IL-8 dan konsentrasi IL-1β dan

TNF-α pada efusi yang menunjukkan bahwa IL-1β dan TNF-α dapat menginduksi

hipersekresi IL-8 pada OME.10,18

Pentingnya IL-8 dalam etiologi OME telah terbukti dengan in vivo dan in vitro

model yang dilakukan Johnson dkk. Injeksi IL-8 transtimpani pada manusia dengan

OME sebanyak 25 mug / ml menyebabkan peradangan telinga tengah. Peradangan

berkembang dalam 8 jam pertama setelah injeksi IL-8 dan disertai dengan penebalan

lapisan epitel dan infiltrasi sel inflamasi ke dalam ruang subepitel.19

Berdasarkan hasil penelitian IL-8 pada OME dapat dibuat kesimpulan:

1. IL-8 adalah mediator peradangan telinga tengah yang terakhir diproduksi oleh

sitokin proinflamasi lainnya (IL-1β, IL-6 dan TNF-α) dengan mengakumulasikan

sel inflamasi dan sel pada mukosa telinga tengah.

2. IL-8 adalah faktor kemotaksis utama untuk neutrofil pada inflamasi telinga

tengah dan bertanggung jawab untuk akumulasi neutrofil pada OME.

12

3. Sitokin proinflamasi primer (IL-1β dan TNF-α) dapat mengontrol ekspresi dan

sekresi IL-8 selama proses inflamasi telinga tengah. Oleh karena itu IL-8 dapat

dianggap sebagai sitokin sekunder pada peradangan telinga tengah (Gambar 2).

4. IL-8 berpartisipasi dalam respon imun lokal pada telinga tengah terhadap virus

dan bakteri.10,19

Secara umum, IL-8 adalah mediator proses inflamasi yang berlangsung di

telinga tengah dan bertanggung jawab untuk infiltrasi sel inflamasi ke dalam jaringan

telinga tengah dan akumulasi sel inflamasi pada OME.10,14,18

Penelitian tentang sitokin proinflamasi pada manusia dengan OME

menunjukkan bahwa keempat sitokin TNF-α, IL-1β, IL-6 dan IL-8 diproduksi dalam

jaringan telinga tengah sebagai respon adanya bakteri patogen dan virus, serta

berpartisipasi dalam stimulasi dan regulasi proses molekuler yang menyertai

peradangan OME (Gambar 2).10,11,16,19

RINGKASAN

Otitis media efusi merupakan suatu proses inflamasi pada telinga tengah ditandai

adanya kumpulan sekret dengan membran timpani yang intak. Sekret dapat berupa

serous atau mukoid yang menetap selam 3 bulan atau lebih.

Patofisiologi OME multifaktorial meliputi disfungsi tuba Eustachius, reaksi

alergi, disfungsi imun lokal akibat adanya bakteri patogen atau komponen bakteri yang

menetap.

Mediator inflamasi yang terlibat berdasarkan beberapa penelitian dalam kurun

waktu terakhir yaitu sitokin proinflamasi meliputi TNF-alfa, IL-1β, IL-6 dan IL-8.

Sitokin tersebut mengatur proses molekuler yang menyebabkan perubahan patologis di

telinga tengah dalam tahap awal dari penyakit seperti: jaringan infiltrasi sel inflamasi,

hipersekresi musin, akumulasi efusi pada telinga tengah.

13

DAFTAR PUSTAKA

1. Cannel SS, Balkany TJ. Infection of the ear. In: Lee KJ, ed. Essential

otolaryngology head and neck surgery. Ninth edition. New York: Mc graw hill;

2008. p.304-41

2. Pai S, Sanjay R, Parikh SR. Otitis media. In: Lawlani AK ed. Current diagnosis and

treatment in otolaryngology head and neck surgery. Third edition. New York: Mc

graw hill; 2012. p.674-81

3. Johnson MD, Fitzgeral JE, Leonard G, Burleson JA, Kreutzer DL. Cytokines in

experimental otitis media in effusion. Laryngoscope 1994; 104: 191-6

4. Ceng AT, Young M. Middle ear effusion in children. Indian J Pediatr 1997; 64:

755-61

5. Skotnicka B, Hassman E. Proinflammatory and immunoregulatory cytokines in

middle ear effusion. Eur Arch Otorhinolaryngology 2000; 257: 323-6

6. Dhingra PL, Dhingra S. Disorder of middle ear. In: Dhingra D, ed. Disease of ear

nose and throat. Fifth edition. New Delhi: Elsevier; 2010. p. 69-74

7. Kentjono WA. Mikrobiologi dan imunologi otitis media. Dalam: Mulyarja, Soedjak

S, Kentjono WA, Wisnubroto, Hernomo SS, Harmadji S dkk, ed. Otitis media dan

permasalahannya serta kemajuan implantasi koklea. Surabaya: PKB V; 2006. hal.

23-37

8. Subowo. Sitokin dalam sistem imun. Dalam: Subowo, ed. Imunobiologi. Edisi 2.

Jakarta: Sagung Seto; 2009. hal. 121-46

9. Baratawijaya KG. Sitokin. Dalam: Rengganis, ed. Imunologi dasar. Edisi 8. Jakarta:

Balai penerbit FKUI; 2009. hal. 217-56

10. Smirnova MG, Kiselev SE, Gruchef NV, Bircho JP, Pearson JP. Role of

proinflammatory cytokine TNF-alpha, IL-1beta, IL-6, and IL-8 in the pathogenesis

of the otitis media with effusion. European Cytokine Network 2002; 13: 161-72

11. Smirnova NG, Birchall JP, Pearson JP. TNF-alpha in otitis media with effusion.

Cytokine 2000; 12: 1732-6

14

12. Ball SS, Prazma J, Daiz CG, Triana RJ, Pillsbury HC. Role of TNF-α and IL-1 in

endotoxin-induced middle ear effusions. Ann Otol Rhinol Laryngol 1997;106:633-9

13. Schousboe LP, Ovesen T, Eckhardt L, Rasmussen LM, Pedersen CB. How does

endotoxin trigger inflammation in otitis media with effusion. Laryngoscope 2001;

111: 297-300

14. Skotnicka B, Hassman E. Proinflammatory and immunoregulatory cytokine in

middle ear effusion. International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology 2008;

72:13-7

15. Lee DH, Park YS, Jung TT, Yeo SW, Choi YC, Jeon E. Effect of TNF-α on

experimental otitis media with effusion. Laryngoscope 2001; 111: 728-33

16. Samuel EA. Burrows A, Kerschner JE. Cytokine regulation in human middle ear

epithelial model. 2007. Avalilable from: www.elsevier.com/locate/issn. Accessed

July 5, 2012

17. Watanabe T, Hirano T, Suzuki M, Kurono Y, Mogi G. Role of IL-1β in a murine

model of otitis media with effusion. Ann Otol Rhinol Laryngol 2001; 110: 574-80

18. Pospiech L, Jawaska M, Kubacka. Interleukine-8 in otitis media with effusion.

Auris Naris Larynx 2000; 27: 213-7

19. Johnson M, Leonard G, Kreutzer DL. Murine model of IL-8-induced otitis media.

Laryngoscope 1997; 107: 1405-8