REFERATTUBERKULOSIS RESISTEN OBAT

Pembimbing :dr. Luluk Adipratikto, Sp.P

Penyusun : Antonius11-2012-203

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit Mardi RahayuFakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana2014KATA PENGANTAR

Segala puji dan syukur saya panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa, karena terselesaikannya referat yang berjudul Tuberkulosis Resisten Obat. Referat ini disusun sebagai sarana diskusi dan pembelajaran, serta diajukan guna memenuhi persyaratan penilaian di Kepaniteraan Klinik Penyakit Dalam di Rumah Sakit Mardi Rahayu, Kudus.Penghargaan dan rasa terima kasih disampaikan kepada dr. Luluk Adipratikto, Sp.P yang telah memberikan dorongan, bimbingan dan pengarahan dalam pembuatan referat ini. Penyusun juga ingin mengucapkan terima kasih kepada semua pihak yang telah membantu baik secara langsung maupun tidak langsung dalam menyelesaikan referat ini.Penyusun menyadari bahwa dalam penyusunan referat ini masih jauh dari sempurna, baik mengenai isi, susunan bahasa, maupun kadar ilmiahnya. Hal ini disebabkan oleh keterbatasan pengetahuan dan pengalaman dari penyusun dalam mengerjakan penyusunan referat ini. Oleh karena itu kami mengharapkan kritik dan saran yang bersifat membangun demi kesempurnaan referat ini. Semoga referat ini memberikan informasi bagi masyarakat dan bermanfaat untuk pengembangan ilmu pengetahuan bagi kita semua.

Kudus, April 2014

Penyusun

DAFTAR ISIKata Pengantar 1Pendahuluan 3Epidemiologi 4Faktor-Faktor Penyebab Resistensi 4Mekanisme Resistensi 6Diagnosis 9Penatalaksanaan dan Pemilihan Regimen 11Mono Resisten 11Poli Resisten 12Multi Drug Resistant (MDR) 13Extensively Drug Resistant (XDR) 24Penelitian Obat TB Terbaru 26Hasil Pengobatan 27Tatalaksana Pembedahan 27Pencegahan 28Prognosis 29Kesimpulan 30Daftar Pustaka 31

TUBERKULOSIS RESISTEN OBATI. PENDAHULUANKebal obat atau resistensi terhadap obat berarti kuman TB (Mycobacterium tuberculosis) tidak dapat lagi dibunuh oleh OAT yang dipakai saat ini. Resistensi ini dimulai dari yang sederhana yaitu mono resistan sampai dengan Multi Drug Resistant (MDR) dan eXtensively Drug Resistant (XDR). Terdapat lima jenis kategori resistensi terhadap OAT, yaitu: A. Mono resisten : Resistensi terhadap salah satu OAT, misalnya resisten terhadap INH saja, atau rifampisin saja, dll.B. Poli resisten : Resistensi terhadap lebih dari satu OAT, selain isoniazid (H) bersama rifampisin (R), misalnya resistensi terhadap H-E atau R-E, atau H-E-S, dll.C. Multi drug resistant (MDR) : Resisten terhadap sekurang-kurangnya isoniazid (H) dan rifampisin (R), secara bersamaan dengan atau tanpa OAT lini pertama yang lain, misalnya : HR, HRE, HRES.D. Extensively drug resistant (XDR) : TB-MDR disertai resistensi terhadap salah satu obat golongan fluoroquinolon dan salah satu dari OAT injeksi lini kedua (kapreomisin, Kanamisin, dan Amikasin).E. Total Drug Resistance (TDR) : Resisten baik dengan lini pertama maupun lini kedua. Pada kondisi ini tidak ada lagi obat yang bisa dipakai. 1-3Secara umum resistensi terhadap OAT dibagi menjadi tiga : A. Resistensi primer : Resistensi yang terjadi Mycobacterium tuberculosis terhadap OAT, dimana penderita tidak memiliki riwayat pengobatan OAT atau telah mendapat pengobatan OAT, namun kurang dari 1 bulan. B. Resistensi sekunder : Pasien telah mempunyai riwayat pengobatan OAT minimal 1 bulan. C. Resistensi inisial : Bila tidak diketahui pasti apakah pasien sudah ada riwayat pengobatan OAT sebelumnya atau belum pernah.1

II. EPIDEMIOLOGIResistensi terhadap Obat Anti Tuberkulosis (OAT) terlebih lagi multi drug resistant tuberculosis (MDRTB) telah menjadi masalah kesehatan yang serius di beberapa negara, termasuk Indonesia. Laporan WHO tahun 2007 menyatakan telah terjadi mono resisten OAT 10,3%, poli resisten OAT 17,0% dan TB-MDR 2,9%. Pada tahun 2009 di dunia diperkirakan terdapat kasus TB-MDR sebanyak 250.000 kasus namun hanya 12% atau 30.000 kasus yang sudah terkonfirmasi. Pada tahun 2010 WHO menyatakan insidens TB-MDR meningkat secara bertahap merata 2% pertahun. Enam negara dengan kekerapan TB-MDR tinggi di dunia adalah Estonia, Kazakhstan, Latvia, Lithunia, bagian dari federasi Rusia dan Uzbekistan. Saat ini menurut WHO Indonesia menduduki peringkat ke 8 dari 27 negara dengan jumlah kasus TB-MDR. Beban TB-MDR di 27 negara ini menyumbang 85% dari beban TB-MDR global.2-4Survei resistensi OAT di provinsi Jawa Tengah menunjukkan bahwa angka TB-MDR pada pasien yang belum pernah mendapat pengobatan OAT sebelumnya sekitar 2 % dan sekitar 16 % bagi yang pernah mendapatkan pengobatan OAT sebelumnya. Faktor utama penyebab terjadinya resistensi kuman terhadap OAT adalah ulah manusia, baik penyedia layanan, pasien, maupun program/sistem layanan kesehatan yang berakibat terhadap tatalaksana pengobatan pasien TB yang tidak sesuai dengan standar dan mutu yang ditetapkan.2

III. FAKTOR-FAKTOR PENYEBAB RESISTENSIKegagalan pada pengobatan TB resisten obat akan menyebabkan lebih banyak OAT yang resisten terhadap kuman Mycobacterium tuberculosis. Kegagalan ini bukan hanya merugikan pasien tetapi juga meningkatkan penularan pada masyarakat. TB resisten obat pada dasarnya adalah suatu fenomena buatan manusia, sebagai akibat dari pengobatan pasien TB yang tidak adekuat yang menyebabkan terjadinya penularan dari pasien TB resisten obat ke orang lain.5,6 Lima Celah Penyebab Terjadinya TB-MDR (SPIGOTS ) : A. Pemberian terapi TB yang tidak adekuat akan menyebabkan mutan resisten. Hal ini amat ditakuti karena dapat terjadi resisten terhadap OAT lini pertamaB. Masa infeksius yang terlalu panjang akibat keterlambatan diagnosis akan menyebabkan penyebaran galur resitensi obat. Penyebaran ini tidak hanya pada pasien di rumah sakit tetapi juga pada petugas rumah sakit, asrama, penjara dan keluarga pasienC. Pasien dengan TB-MDR diterapi dengan OAT jangka pendek akan tidak sembuh dan akan menyebarkan kuman. Pengobatan TB-MDR sulit diobati serta memerlukan pengobatan jangka panjang dengan biaya mahalD. Pasien dengan OAT yang resisten terhadap kuman tuberkulosis yang mendapat pengobatan jangka pendek dengan monoterapi akan menyebabkan bertambah banyak OAT yang resisten (The amplifier effect). Hal ini menyebabkan seleksi mutasi resisten karena penambahan obat yang tidak multipel dan tidak efektifE. HIV akan mempercepat terjadinya terinfeksi TB mejadi sakit TB dan akan memperpanjang periode infeksious.1

Sedangkan menurut Aditama dkk ada beberapa hal penyebab terjadinya resistensi terhadap OAT, yaitu: A. Pemakaian obat tunggal dalam pengobatan tuberkulosis. B. Penggunaan paduan obat yang tidak adekuat, yaitu jenis obatnya yang kurang atau di lingkungan tersebut telah terdapat resistensi terhadap obat yang digunakan, misalnya memberikan rifampisin dan INH saja pada daerah dengan resistensi terhadap kedua obat tersebut. C. Pemberian obat yang tidak teratur, misalnya hanya dimakan dua atau tiga minggu lalu berhenti, setelah dua bulan berhenti kemudian bepindah dokter mendapat obat kembali selama dua atau tiga bulan lalu berhenti lagi, demikian seterusnya. D. Fenomena addition syndrome yaitu suatu obat ditambahkan dalam suatu paduan pengobatan yang tidak berhasil. Bila kegagalan itu terjadi karena kuman TB telah resisten pada paduan yang pertama, maka penambahan (addition) satu macam obat hanya akan menambah panjangnya daftar obat yang resisten saja. E. Penggunaan obat kombinasi yang pencampurannya tidak dilakukan secara baik sehingga mengganggu bioavailabilitas obat. F. Penyediaan obat yang tidak reguler, kadang-kadang terhenti pengirimannya sampai berbulan-bulan.7,8

IV. MEKANISME RESISTENSISecara mikrobiologi resistensi disebabkan oleh mutasi genetik, dan hal ini membuat obat tidak efektif melawan basil mutan. Mutasi terjadi spontan dan berdiri sendiri menghasilkan resistensi OAT. Sewaktu terapi OAT diberikan galur Mycobacterium tuberculosis wild type tidak terpajan. Diantara populasi Mycobacterium tuberculosis wild type ditemukan sebagian kecil mutasi resisten OAT. Resisten lebih dari satu OAT jarang disebabkan genetik dan biasanya merupakan hasil penggunaan obat yang tidak adekuat. Populasi galur Mycobacterium tuberculosis resisten mutan dalam jumlah kecil dapat dengan mudah diobati, tetapi terapi OAT yang tidak adekuat menyebabkan proliferasi dan meningkatkan populasi galur resisten obat. Kemoterapi jangka pendek pasien resistensi obat menyebabkan galur lebih resisten terhadap obat yang digunakan atau sebagai efek penguat resistensi. Sebelum penggunaan OAT sebaiknya dipastikan Mycobacterium tuberculosis sensitif terhadap OAT yang akan diberikan. Penularan galur resisten obat pada populasi juga merupakan sumber kasus resistensi obat baru.8A. Mekanisme Resistensi Terhadap INHIsoniazid merupakan hidrasilasi dari asam isonikotinik, molekul yang larut air sehingga mudah untuk masuk ke dalam sel. Mekanisme kerja obat ini dengan menghambat sintesis dinding sel asam mikolik (struktur bahan yang sangat penting pada dinding sel mycobacterium) melalui jalur yang tergantung dengan oksigen seperti reaksi katalase peroksidase.Mutan Mycobacterium tuberculosis yang resisten isoniazid terjadi secara spontan dengan kecepatan 1 dalam 105-106 organisme. Mekanisme resistensi isoniazid diperkirakan oleh adanya asam amino yang mengubah gen katalase peroksidase (katG) atau promotor pada lokus 2 gen yang dikenal sebagai inhA. Mutasi missense atau delesi katG berkaitan dengan berkurangnya aktivitas katalase dan peroksidase.8

B. Mekanisme Resistensi Terhadap RifampisinRifampisin merupakan turunan semisintetik dari Streptomyces mediterranei, yang bekerja sebagai bakterisid intraseluler maupun ekstraseluler. Obat ini menghambat sintesis RNA dengan mengikat atau menghambat secara khusus RNA polimerase yang tergantung DNA.Rifampisin berperan aktif invitro pada kokus gram positif dan gram negatif, Mycobacterium, chlamydia, dan poxvirus. Resistensi mutannya tinggi, biasanya pada semua populasi mycobacterium terjadi pada frekuensi 1: 107 atau lebih. Resistensi terhadap rifampisin ini disebabkan oleh adanya permeabilitas barier atau adanya mutasi dari RNA polimerase tergantung DNA.Rifampisin menghambat RNA polimerase tergantung DNA dari mycobacterium, dan menghambat sintesis RNA bakteri yaitu pada formasi rantai (chain formation) tidak pada perpanjangan rantai (chain elongation), tetapi RNA polimerase manusia tidak terganggu.Resistensi rifampisin berkembang karena terjadinya mutasi kromosom dengan frekuensi tinggi dengan kecepatan mutasi tinggi yaitu 10-7sampai 10-3, dengan akibat terjadinya perubahan pada RNA polimerase. Resistensi terjadi pada gen untuk beta subunit dari RNA polimerase dengan akibat terjadinya perubahan pada tempat ikatan obat tersebut.8

C. Mekanisme Resistensi Terhadap PirazinamidPirazinamid merupakan turunan asam nikotinik yang berperan penting sebagai bakterisid jangka pendek terhadap terapi tuberkulosis. Obat ini bekerja efektif terhadap bakteri tuberkulosis secara invitro pada pH asam (pH 5,0-5,5). Pada keadaan pH netral, pirazinamid tidak berefek atau hanya sedikit berefek. Obat ini merupakan bakterisid yang memetabolisme secara lambat organisme yang berada dalam suasana asam pada fagosit atau granuloma kaseosa. Obat tersebut akan diubah oleh basil tuberkel menjadi bentuk yang aktif asam pirazinoat.Mekanisme resistensi pirazinamid berkaitan dengan hilangnya aktivitas pirazinamidase sehingga pirazinamid tidak banyak yang diubah menjadi asam pirazinoat. Kebanyakan kasus resistensi pirazinamide ini berkaitan dengan mutasi pada gen pncA, yang menyandikan pirazinamidase.8

D. Mekanisme Resistensi Terhadap EtambutolEtambutol merupakan turunan ethylenediamine yang larut air dan aktif hanya pada mycobakteria. Etambutol ini bekerja sebagai bakteriostatik pada dosis standar. Mekanisme utamanya dengan menghambat enzim arabinosyltransferase yang memperantarai polymerisasi arabinose menjadi arabinogalactan yang berada di dalam dinding sel.Resistensi etambutol pada Mycobacterium tuberculosis paling sering berkaitan dengan mutasi missense pada gen embB yang menjadi sandi untuk arabinosyltransferase. Mutasi ini telah ditemukan pada 70% strain yang resisten dan keterlibatan pengganti asam amino pada posisi 306 atau 406 pada sekitar 90% kasus.8

E. Mekanisme Resistensi Terhadap StreptomisinStreptomisin merupakan golongan aminoglikosida yang diisolasi dari Streptomyces griseus. Obat ini bekerja dengan menghambat sintesis protein dengan menganggu fungsi ribosomal.Pada 2/3 strain Mycobacterium tuberculosis yang resisten terhadap streptomysin telah diidentifikasi oleh karena adanya mutasi pada satu dari dua target yaitu pada gen 16S rRNA (rrs) atau gen yang menyandikan protein ribosomal S12 (rpsl). Kedua target diyakini terlibat pada ikatan streptomisin ribosomal. Mutasi yang utama terjadi pada rpsl. Mutasi pada rpsl telah diindetifikasi sebanyak 50% isolat yang resisten terhadap streptomysin dan mutasi pada rrs sebanyak 20%. Pada sepertiga yang lainnya tidak ditemukan adanya mutasi. Frekuensi resistensi mutan terjadi pada 1 dari 105 sampai 107 organisme. Strain Mycobacterium tuberculosis yang resisten terhadap streptomysin tidak mengalami resistensi silang terhadap kapreomisin maupun amikasin.8

V. DIAGNOSISDiagnosis TB resisten obat dipastikan berdasarkan uji kepekaan. Semua Pasien yang dicurigai TB resisten obat terutama TB-MDR diperiksa dahaknya untuk selanjutnya dilakukan pemeriksaan biakan dan uji kepekaan. Jika hasil uji kepekaaan terdapat Mycobacterium tuberculosis yang resisten minimal terhadap rifampisin dan INH maka dapat ditegakkan diagnosis TB-MDR. Pasien yang dicurigai kemungkinan TB resisten obat adalah : A. Kasus TB paru dengan gagal pengobatan pada kategori 2. Dibuktikan dengan rekam medis sebelumnya dan riwayat penyakit dahuluB. Pasien TB paru dengan hasil pemeriksaan dahak tetap positif setelah sisipan dengan kategori 2C. Pasien TB yang pernah diobati di fasilitas non DOTS, termasuk yang mendapat OAT lini kedua seperti kuinolon dan kanamisinD. Pasien TB paru yang gagal pengobatan kategori 1E. Pasien TB paru dengan hasil pemeriksaan dahak tetap positif setelah sisipan dengan kategori 1F. TB paru kasus kambuhG. Pasien TB yang kembali setelah lalai/default pada pengobatan kategori 1 dan atau kategori 2H. Suspek TB dengan keluhan, yang tinggal dekat dengan pasien TB-MDR konfirmasi, termasuk petugas kesehatan yang bertugas dibangsal TB-MDRI. TB-HIV.1,8Diagnosis TB resisten obat tergantung pada pengumpulan dan proses kultur spesimen yang adekuat dan harus dilakukan sebelum terapi diberikan. Jika pasien tidak dapat mengeluarkan sputum dilakukan induksi sputum dan jika tetap tidak bisa, dilakukan bronkoskopi. Tes sensitivitas terhadap obat lini pertama dan kedua harus dilakukan pada laboratorium rujukan yang memadai.8Beberapa metode telah digunakan untuk deteksi resistensi obat pada TB. Deteksi resistensi obat di masa lalu yang disebut dengan metode konvensional berdasarkan deteksi pertumbuhan Mycobacterium tuberculosis. Akibat sulitnya beberapa metode ini dan membutuhkan waktu yang lama untuk mendapatkan hasilnya, maka belakangan ini diusulkanlah teknologi baru. Yang termasuk metode terbaru ini adalah metode fenotipik dan genotipik. Pada banyak kasus, metode genotipik khususnya telah mendeteksi resistensi rifampisin, sejak saat itu metode ini dipertimbangkan sebagai petanda TB-MDR khususnya pada suasana dengan prevalensi TB-MDR yang tinggi. Sementara metode fenotipik, di lain sisi merupakan metode yang lebih sederhana dan lebih mudah diimplementasikan pada laboratorium mikrobakteriologi klinik secara rutin.8,9Tabel 1. Pemeriksaan mikrobiologik untuk konfirmasi TB Resisten Obat 5Metode Fenotipik KonvensionalMetode Fenotipik BaruMetode Genotipik

1. Metode proporsional2. Metode rasio resistensi3. Metode konsenstrasi absolut4. Metode radiometri BACTEC5. Tabung indikator pertumbuhan mikobakterial1. Metode phage-based2. Metode kolorimetri3. The nitrate reductase assay4. The microscopic observation broth-drug susceptibility assay5. Metode agar thin-layer1. Rangkaian DNA2. Teknik hybridisasi fase Agar3. Teknik real-time PCR4. Microarrays

Penentuan TB resisten obat harus dilakukan dengan tepat dan sudah tentu akan lebih bermanfaat jika hasil pemeriksaan juga cepat. Namun sayangnya sampai saat ini laboratorium yang telah tersertifikasi secara internasional sangat terbatas. Untuk uji kepekaan OAT lini pertama, laboratorium yang sudah tersertifikasi secara internasional di Indonesia adalah Laboratorium : Mikrobiologi FKUI, Rumah Sakit Persahabatan, Balai Pengujian Laboratorium Kesehatan Bandung, Balai Besar Laboartorium Kesehatan Surabaya dan Laboratorium NECHRI Makasar. Sedangkan untuk OAT lini kedua adalah Laboratorium Mikrobiologi FKUI untuk ofloksasin, kanamisin dan amikasin serta Rumah Sakit Persahabatan untuk ofloksasin dan kanamisin.9

VI. PENATALAKSANAAN DAN PEMILIHAN REGIMENIdealnya regimen pengobatan kasus TB dengan resistensi obat disusun berdasarkan hasil in vitro drug susceptibility (DST) yang dilakukan pada masing-masing pasien. Namun yang menjadi kendala adalah hasil pemeriksaan ini baru dapat diperoleh dalam 1-2 bulan. Oleh karena itu pada beberapa kondisi berikut ini antara lain pasien dengan riwayat gagal pengobatan sebelumnya, pasien yang sebelumnya pernah mendapat terapi OAT, pasien yang ada kontak dengan kasus TB resisten OAT dan pasien yang lahir dan tinggal pada daerah endemis TB, resistensi obat harus di antisipasi dan terapi harus dimulai tanpa menunggu hasil DST. Selanjutnya pemilihan regimen pengobatan kasus dengan resistensi OAT disusun berdasarkan pada pola resistensi obat, regimen pengobatan yang telah digunakan sebelumnya, penyakit lain yang menyertai dan efek samping yang berhubungan dengan obat.5

A. MONO RESISTEN OAT1. Resisten Terhadap Isoniazid (H)Terdapat setidaknya 3 pilihan pengobatan pada pasien resisten terhadap Isoniazid, yaitu:5 Alternatif 1 : Pasien dapat diberikan Rifampisin (R), Etambutol (E) dan Pirazinamid (Z) setiap hari selama 6 sampai 9 bulan tergantung dari hasil evaluasi respons pengobatan berdasarkan mikrobiologi, klinis dan radiologis. Jika pada awalnya pasien mendapat pengobatan standar dengan 4 regimen obat, isoniazid dapat diberhentikan, sementara 3 obat lainnya (R, E dan Z) diteruskan. Alternatif 2 : Pada pasien dengan keadaan penyakit yang berat dapat ditambahkan fluoroquinolon ke dalam regimen pengobatan. Regimen diberikan setiap hari selama setidaknya 6 bulan. Alternatif 3 : Jika pasien tidak dapat mentoleransi penggunaan pirazinamid, regimen yang terdiri dari rifampisin dan etambutol diberikan selama 12 bulan. Sebagai alternatif dapat ditambahkan pemberian fluoroquinolon terutama pada fase inisial. Beberapa ahli berpendapat meneruskan penggunaan fluoroquinolon ini pada keseluruhan fase pengobatan.2. Resisten Terhadap Rifampisin (R) Mono resisten terhadap Rifampisin jarang terjadi, dan hal ini akan memperpanjang durasi pengobatan. Pada resistensi terhadap Rifampisin sering terjadi cross resistance dengan rifabutin dan rifapentine. Beberapa alternatif pilihan regimen terapi pada kasus ini antara lain:5 Alternatif 1 : Pasien diterapi dengan isoniazid, etambutol dan fluoroquinolon selama 12 sampai 18 bulan, dengan suplementasi pirazinamid selama setidaknya 2 bulan. Alternatif 2 : Pada pasien dengan kavitas yang luas, atau untuk mempersingkat waktu terapi (misalnya 12 bulan) dapat ditambahkan pemberian injeksi pada regimen alternatif 1 selama minimal 2 bulan. Alternatif 3 : Isoniazid, pirazinamid dan streptomisin ( atau jenis lain aminoglikosida / polipeptida) dapat diberikan selama 9 bulan.

3. Resisten Terhadap Etambutol (E), Pirazinamid (Z) atau Streptomisin (S) Resistensi terhadap etambutol, pirazinamid atau streptomisin saja tidak memiliki pengaruh yang besar terhadap efektivitas terapi. Tidak digunakannya etambutol atau streptomisin tidak akan menurunkan efektivitas atau merubah lamanya pengobatan. Namun tidak digunakannya pirazinamid akan memperpanjang durasi terapi dengan isoniazid dan rifampisin selama 3 bulan untuk total keseluruhan pengobatan selama 9 bulan.5

B. POLI RESISTEN OATBeberapa kombinasi resistensi obat dapat terjadi, namun umumnya hasil pengobatan baik. Pada regimen terapi harus terdapat sebanyak-banyaknya OAT lini pertama yang masih efektif ditambah fluoroquinolon dan pada beberapa kasus dapat digunakan obat injeksi.5

Tabel 2. Regimen terapi untuk manajemen mono resisten dan poli resisten TB3

C. MULTI DRUG RESISTANT (MDR) Berdasarkan International Standards For Tuberculosis Care (ISTC), dinyatakan:10 Pasien TB yang disebabkan kuman resisten obat (khususnya TB-MDR) seharusnya diobati dengan panduan obat khusus yang mengandung OAT lini kedua. Pemilihan regimen obat dapat menggunakan regimen standar atau berdasarkan suspected/confirmed DST. Paling tidak harus digunakan 4 obat yang masih efektif dan pengobatan harus diberikan setidaknya 18-24 bulan. Cara-cara yang berpihak kepada pasien termasuk observasi pengobatan diisyaratkan untuk memastikan kepatuhan pasien terhadap pengobatan. Konsultasi dengan penyelenggara pelayanan yang berpengalaman dalam pengobatan pasien dengan TB-MDR harus dilakukan.

1. Strategi Pengobatan TB-MDR Pengobatan standar :Data drugs resistancy survey (DRS) dari populasi pasien yang representatif digunakan sebagai dasar regimen pengobatan karena tidak tersedianya hasil uji kepekaan individual. Seluruh pasien akan mendapatkan regimen pengobatan yang sama. Pasien yang dicurigai TB-MDR sebaiknya dikonfirmasi dengan uji kepekaan.6Pengobatan empiris :Setiap regimen pengobatan dibuat berdasarkan riwayat pengobatan TB pasien sebelumnya dan data hasil uji kepekaan populasi representatif. Biasanya regimen empiris akan disesuaikan setelah ada hasil uji kepekaan individual.6Pengobatan individual :Regimen pengobatan berdasarkan riwayat pengobatan TB sebelumnya dan hasil uji kepekaan.6

2. Paduan Obat TB-MDRRegimen standar TB-MDR di Indonesia yang diberikan kepada semua pasien TB-MDR (standardized treatment) adalah : 2,3,66Z-E-Kn-Lfx-Eto-Cs/18Z-E-Lfx-Eto-Cs

Z: Pirazinamid, E: Etambutol, Kn: Kanamisin, Lfx: Levofloksasin, Eto: Etionamid, Cs: SikloserinEtambutol tidak diberikan bila terbukti resisten.

Paduan ini hanya diberikan pada pasien yang sudah terbukti TB-MDR, dengan penjabaran fase inisial selama 6 bulan menggunakan 5 atau 6 jenis obat, dan dilanjutkan dengan 18 bulan menggunakan 4 atau 5 jenis obat. Paduan obat standar diatas harus disesuaikan kembali berdasarkan keadaan dibawah ini: a. Hasil uji kepekaan OAT lini kedua menunjukkan resisten terhadap salah satu obat diatas. Etambutol dan pirazinamid tetap digunakanb. Ada riwayat penggunaan salah satu obat tersebut di atas sebelumnya sehingga dicurigai ada resistensi, misalnya : pasien sudah pernah mendapat kuinolon untuk pengobatan TB sebelumnya, maka dipakai levofloksasin dosis tinggi. Apabila sudah terbukti resisten terhadap levofloksasin regimen pengobatan ditambah PAS, atas pertimbangan dan persetujuan dari tim ahli klinis c. Terjadi efek samping yang berat akibat salah satu obat yang sudah dapat diidentifikasi sebagi penyebabnyad. Terjadi perburukan keadaan klinis, sebelum maupun setelah konversi biakan. Hal-hal yang harus diperhatikan adalah kondisi umum, batuk, produksi dahak, demam, penurunan berat badan.2,6

3. Prinsip Pengobatan TB-MDR Prinsip panduan pengobatan TB-MDR yang digunakan baik untuk strategi regimen standar, empiris maupun individual, yaitu:3,11a. Regimen harus berdasarkan riwayat penggunaan obat sebelumnya oleh pasien. b. Obat yang banyak digunakan di negara tersebut dan prevalensi resistensi dari OAT lini pertama dan kedua harus menjadi bahan pertimbangan saat menyusun regimen. c. Regimen terdiri dari setidaknya 4 macam obat dengan efektivitas yang pasti atau hampir pasti. d. Bila memungkinkan pirazinamid, etambutol dan fluoroquinolon sebaiknya diberikan satu kali perhari karena efektivitas lebih baik dibandingkan pemberian dalam dosis terbagi. e. Dosis obat sebaiknya berdasarkan berat badan. f. Penanganan efek samping harus dilakukan dengan segera untuk meminimalkan resiko interupsi terapi dan mencegah peningkatan morbiditas dan mortalitas akibat efek samping yang berat. g. Obat injeksi (aminoglikosida atau kapreomisin) digunakan minimal 6 bulan dan setidaknya 4 bulan setelah hasil kultur konversi. h. Lama waktu pengobatan minimal 18 bulan setelah kultur konversi. i. Setiap dosis diberikan sesuai strategi Directly Observed Therapy (DOT). j. Pirazinamid dapa digunakan pada keseluruhan masa pengobatan bila dianggap efektif. k. Deteksi awal adanya resistensi OAT dan pemberian terapi inisiasi menentukan keberhasilan pengobatan.

4. Golongan dan Jenis OAT Untuk terapi MDR TB, OAT dikelompokkan menjadi 5 kelompok berdasarkan potensi dan efikasinya,yaitu:11a. Golongan 1 : Merupakan kelompok obat yang paling efektif dan dapat ditoleransi dengan baik. Keseluruhan obat pada kelompok ini harus digunakan bila masih terbukti efektif.b. Golongan 2 : Kanamisin atau amikasin merupakan pilihan pertama terutama dengan tingginya angka resistensi terhadap streptomisin. Biaya yang lebih murah dan efek samping ototoksik yang lebih rendah.c. Golongan 3 : Golongan fluoroquinolon yang direkomendasikan adalah levofloksasin atau moxifloksasin. Siprofloksasin tidak lagi direkomendasikan.d. Golongan 4 : Obat bersifat bakteriostatik tinggi seperti ethionamide, paraaminosalisilicacid (PAS).e. Golongan 5 : Tidak direkomendasikan oleh WHO untuk digunakan secara rutin karena efikasinya dalam managemen MDR TB belum jelas. Digunakan apabila tidak berhasil disusun suatu regimen OAT dari kelompok 1-4 misalnya pada kasus TB-XDR.

Tabel 3. Golongan dan jenis OAT 2Golongan dan JenisObat

Golongan-1 Obat Lini Pertama Isoniazid (H) Etambutol (E) Prazinamid (Z) Rifampisin (R) Streptomisin (S)

Golongan-2 Obat suntik/ Suntikan lini kedua Kanamisin (Km) Amikasin (Am) kapreomisin (Cm)

Golongan-3 Floroquinolon Ofloksasin (Ofx) Levofloksasin (Lfx) Moxifloksasin (Mfx)

Golongan-4 Obat bakteriostatik lini kedua Etionamid (Eto) Protionamide(Pto) Sikloserin (Cs) Para amino salisilat (PAS) Terizidon (Trd)

Golongan-5 Obat yang belum terbukti efikasinya dan tidak direkomendasikan oleh WHO Klofazimin (Cfz) Linezolid (Lzd) Amoksilin-Klavulanat (Amx-Clv) Tioasetazon (Thz) Klaritromisin (Clr) Imipenem (Ipm)

25

Tabel 4. Regimen terapi untuk TB-MDR5

5. Dosis dan Sediaan OAT TB-MDR

Tabel 5. Perhitungan dosis OAT 6OATBerat Badan

< 33 kg33-50 kg 51-70 kg>70 kg

Pirazinamid 30-40 mg/kg/hari1000-1750 mg1750-2000 mg2000-2500 mg

Etambutol 25 mg/kg/hari800-1200 mg1200-1600 mg1600-2000 mg

Kanamisin 15-20 mg/kg/hari500-750 mg1000 mg1000 mg

Kapreomisin 15-20 mg/kg/hari500-750 mg1000 mg1000 mg

Levofloksasin 7,5-10 mg per hari750 mg750 mg750-1000 mg

Sikloserin 15-20 mg/kg/hari500 mg750 mg750-1000 mg

Etionamid 15-20 mg/kg/hari500 mg750 mg750-1000 mg

PAS 150 mg/kg/hari8 g8 g8-12 g

Tabel 6. Sediaan OAT 3,8OATSediaan

PirazinamidTablet 500 mg

EtambutolTablet 250 mg, 500 mg

KanamisinInject 500 mg/2ml, 1 gr/3ml

KapreomisinInject 1 gr/vial

Levofloksasin Tablet 250 mg, 500 mg

SikloserinKapsul 250 mg

EtionamidTablet 250 mg

PAS Granules 4 gr

6. Pengobatan Ajuvan Pada TB-MDRa. Pemberian tambahan zat gizi Pengobatan TB-MDR pada pasien dengan status gizi kurang akan lebih berhasil bila diberi tambahan zat gizi protein, vit dan mineral (vit A, Zn, Fe, Ca, dll). Pemberian mineral tidak boleh bersamaan dengan fluorokuinolon karena akan mengganggu absorbsi obat, berikan masing-masing dengan jarak minimal 4 jam. 6b. Kortikosteroid Kortikosteroid diberikan pada pasien TB-MDR dengan gangguan respirasi berat, gangguan susunan saraf pusat atau perikarditis. Prednison digunakan 1 mg/kg dan diturunkan (tappering off) apabila digunakan dalam jangka waktu lama. Kortikosteroid juga digunakan pada pasien dengan penyakit obstruksi kronik eksaserbasi. 6

7. Resistensi Silang Pada pengobatan TB-MDR harus dipertimbangkan resistensi silang dalam memilih jenis OAT yaitu suatu resistensi terhadap suatu antibiotik dapat menyebabkan resisten terhadap semua derivatnya. Tidak efektif memberikan OAT dari golongan yang sama atau paduan OAT yang berpotensi terjadi resistensi silang.a. Tionamid dan TiosetasonEtionamid adalah golongan tionamid yang dapat menginduksi terjadinya resistensi silang dengan proteonamid karena satu golongan. Sering ditemukan resistensi silang antara tionamid dengan tiosetason, galur yang biasanya resisten dengan tiosetason biasanya masih sensitif dengan etionamid dan proteonamid. Galur yang resisten terhadap etionamaid dan proteonamid biasanya juga resisten terhadap tiosetason pada lebih dari 70% kasus. b. AminoglikosidGalur yang resisten terhadap streptomisin biasanya sensitif terhadap kanamisin dan amikasin. Galur yang resisten terhadap kanamisin dapat menyebabkan resisten silang terhadap amikasin. Galur yang resisten terhadap kanamisisn dan amikasin juga menimbulkan resisten terhadap steptomisin. Galur yang resisten terhadap streptomisin, kanamisin, amikasin biasanya masih sensitif terhadap kapreomisin. Kesimpulan : Resistensi terhadap streptomisin gunakan kanamisin atau amikasin Resisten terhadap kanamisin atau amikain gunakan kapreomisinc. FluorokuinolonOfloksasin dan siprofloksasin dapat menginduksi terjadinya resistensi silang untuk semua fluorokuinolon. Itulah sebabnya penggunaan ofloksasin harus hati-hati karena beberapa kuinolon yang lebih aktif (levofloksasin dan moksifloksasin) dapat menggantiakn ofloksasin di masa datang. d. Sikloserin dan TerizidonTerdapat resistensi silang antara dua macam obat ini. Tidak terdapat resistensi silang dengan obat golongan lain. 8. Pemantauan dan Hasil Pengobatan Pasien harus dipantau secara ketat untuk menilai respons terhadap pengobatan dan mengidentifikasi efek samping pengobatan. Gejala klasik TB (batuk, berdahak, demam dan BB menurun) umumnya membaik dalam beberapa bulan pertama pengobatan. Penilaian respon pengobatan adalah konversi dahak dan biakan. Hasil uji kepekaan TB-MDR dapat diperoleh setelah 2 bulan. Pemeriksaan dahak dan biakan dilakukan setiap bulan pada fase intensif dan setiap 2 bulan pada fase lanjutan. Evaluasi pada pasien TB-MDR adalah: a. Penilaian klinis termasuk berat badanb. Penilaian segera bila ada efek sampingc. Pemeriksaan dahak setiap bulan pada fase intensif dan setiap 2 bulan pada fase lanjutand. Pemeriksaan biakan setiap bulan pada fase intensif sampai konversi biakane. Uji kepekaan obat sebelum pengobatan dan pada kasus kecurigaan akan kegagalan pengobatanf. Periksa kadar kalium dan kreatinin sepanjang pasien mendapat suntikan (Kanamisin dan Kapreomisin)g. Pemeriksaan TSH dilakukan setiap 6 bulan dan jika ada tanda-tanda hipotiroid.6

9. Pengobatan TB-MDR Pada Keadaan Khususa. Pengobatan TB-MDR pada wanita usia subur1) Semua pasien wanita usia subur harus didahului pemeriksaan kehamilan.2) Pemakaian kontrasepsi dianjurkan bagi semua wanita usia produktif yang akan mendapat pengobatan TB-MDR. 2,6b. Pengobatan TB-MDR pada ibu hamil1) Kehamilan bukan kontraindikasi untuk pengobatan TB-MDR tetapi sampai saat ini keamanannya belum diketahui.2) Pasien hamil tidak disertakan pada uji pendahuluan ini.3) Sebagian besar efek teratogenik terjadi pada trimester pertama sehingga pengobatan bisa ditangguhkan sampai trimester kedua. 2,6c. Pengobatan TB-MDR pada ibu menyusui1) Ibu yang sedang menyusui dan mendapat pengobatan TB-MDR harus mendapat pengobatan penuh.2) Sebagian besar OAT akan ditemukan kadarnya dalam ASI dengan konsentrasi yang lebih kecil.3) Jika ibu dengan BTA positif, pisahkan bayinya beberapa waktu sampai BTA nya menjadi negatif atau ibu menggunakan masker. 2,6

d. Pengobatan TB-MDR dengan diabetes melitus1) Pengobatan pasien TB-MDR Diabetes melitus bisa memperkuat efek samping OAT, terutama gangguan ginjal dan neuropati perifer.2) Obat-obatan hipoglikemi oral tidak merupakan kontraindikasi selama pengobatan TB-MDR, tetapi mungkin memerlukan dosis yang lebih tinggi sehingga perlu penanganan khusus.3) Penggunaan etionamid lebih sulit penanganannya.4) Kadar Kalium dan kreatinin harus dipantau, setiap minggu selama bulan pertama dan selanjutnya sekurang-kurangnya sekali sebulan. 2,6

e. Pengobatan pasien TB-MDR dengan gangguan ginjal1) Pemberian OAT lini kedua pada pasien dengan gangguan ginjal harus dilakukan dengan hati-hati2) Kadar Kalium dan kreatinin harus dipantau, setiap minggu selama bulan pertama dan selanjutnya sekurang-kurangnya sekali sebulan3) Pemberian obat, dosis dan atau interval antar dosis harus disesuaikan dengan tabel diatas (jika terjadi gangguan ginjal). 2,6

f. Pengobatan pasien TB-MDR dengan gangguan hati1) OAT lini kedua kurang toksis terhadap hati dibanding OAT lini pertama.2) Pasien dengan riwayat penyakit hati bisa mendapat pengobatan TB-MDR jika tidak ada bukti klinis penyakit hati kronis, karier virus hepatitis, riwayat akut hepatitis dahulu atau pemakaian alkohol berlebihan.3) Reaksi hepatotoksis lebih sering terjadi pada pasien diatas sehingga harus lebih diawasi.4) Pasien dengan penyakit hati kronik tidak boleh diberikan Pirazinamid.5) Pemantauan kadar enzim secara ketat dianjurkan dan jika kadar enzim meningkat, OAT harus dihentikan dan dilaporkan kepada tim penasehat terapi.6) Jika diperlukan, untuk mengobati pasien TB-MDR selama hepatitis akut, kombinasi empat OAT yang tidak hepatotoksis merupakan pilihan yang paling aman. 2,6g. Pengobatan pasien TB MDR dengan gangguan kejang-kejang 1) Tentukan apakah gangguan kejang terkendali atau telah menelan obat anti kejang.2) Jika kejangnya tidak terkendali, pengobatan atau penyesuaian pengobatan anti kejang diperlukan sebelum mulai pengobatan.3) Bila tidak terkendali tidak masuk dalam proyek ini.4) Jika ada sebab lain yang menyebabkan kejang, kejangnya harus diatasi.5) sikloserin harus dihindarkan pada pasien dengan gangguan kejang yang aktif dan tidak cukup terkontrol dengan pengobatan dengan gangguan psikiatris. 2,6

D. EXTENSIVELY DRUG RESISTANT (XDR)Penatalaksanaannya lebih sulit dibandingkan TB-MDR terlebih lagi bila terjadi pada pasien dengan HIV. Belum banyak laporan pendekatan manajemen pasien dengan TB-XDR. Pedoman yang diberikan oleh WHO antara lain:31. Gunakan obat kelompok 1 yang masih efektif. 2. Gunakan obat injeksi yang susceptible dan pertimbangkan memperpanjang durasi penggunaan (mencapai 12 bulan atau selama keseluruhan pengobatan). Bila pasien resisten terhadap semua obat injeksi dianjurkan untuk menggunakan yang belum pernah digunakan. 3. Gunakan flouroquinolon generasi terakhir seperti moxifloxacin. 4. Gunakan obat pada kelompok 4 yang belum pernah digunakan pada regimen pengobatan sebelumnya 5. Gunakan dua atau lebih obat dari kelompok 5 6. Pertimbangkan penggunaaan isoniazid dosis tinggi 7. Pertimbangkan terapi pembedahan ajuvan 8. Lakukan kontrol terhadap infeksi 9. Penanganan HIV 10. Lakukan monitoring yang menyeluruh.

Gambar 1. Langkah-langkah penyusunan regimen terapi untuk XDR-TB9

VII. PENELITIAN OBAT TB TERBARU Bedaquiline merupakan obat anti-TB terbaru setelah rifampisin diperkenalkan pada tahun 1970. Bedaquiline bekerja dengan menghambat enzim bakteri yang penting untuk kehidupan bakteri. Dr. Edward Cox MPH, direktur dari Office of Antimicrobial Products in the FDA's Center for Drug Evaluation and Research mengatakan bahwa TB-MDR merupakan salah satu ancaman serius terhadap kesehatan masyarakat dan bedaquline merupakan salah satu pilihan terapi pada saat pasien sudah tidak memiliki pilihan terapi lagi. Namun, karena pemberian terapi menggunakan bedaquiline memiliki beberapa risiko, seperti risiko pemanjangan interval QT, hepatotoksisitas, dan bahkan kematian. Oleh karena itu, dokter hendaknya menggunakan obat ini dengan tepat dan berhati-hati dan hanya pada pasien yang tidak memiliki pilihan terapi lagi. Indikasi yang diberikan untuk bedaquiline ini adalah sebagai terapi TB paru yang disebabkan oleh MDR Mycobacterium tuberculosis pada pasien dewasa, dan pemberiannya harus dilakukan dengan pengamatan yang ketat.8,9Efektivitas bedaquiline untuk TB-MDR ini berdasarkan data dari 2 penelitian yang melibatkan 440 pasien dengan TB-MDR, yaitu TB yang resisten terhadap rifampisin dan isoniazid. Dalam penelitian acak terkontrol, bedaquiline menghasilkan konversi kultur yang lebih cepat 33% (bermakna) dalam 24 minggu, yang terjadi pada kurang lebih 79% pasien yang diterapi dengan bedaquiline, baik dalam penelitian kontrol plasebo dan penelitian terbuka yang dilakukan. Masalah mengenai keamanan obat yang dikhawatirkan adalah peningkatan risiko pemanjangan interval QT, hepatotoksisitas, dan jumlah kematian pasien yang lebih banyak pada pasien yang diterapi dengan bedaquiline dibandingkan dengan kelompok plasebo. Namun walau demikian, jumlah pasien yang meninggal sedikit, dan paling tidak 50% pasien yang meninggal disebabkan karena TB itu sendiri, namun perbedaan tersebut bermakna antara kelompok terapi bedaquiline dengan plasebo (12,7% vs 2,5%). 8,9Pemasaran bedaquiline akan disertai dengan box waring yang mengingatkan para ahli kesehatan untuk berhati-hati memberikan bedaquiline karena dapat menyebabkan pemanjangan interval QT dan risiko kematian pada pasien yang diterapi dengan bedaquiline. Guideline terbaru merekomendasikan dosis 400 mg per oral sekali sehari selama 2 minggu, diikuti dengan 200 mg 3 kali seminggu selama 22 minggu, diberikan per oral bersama dengan makanan. 12,13VIII. HASIL PENGOBATAN A. Sembuh : Pasien yang telah menyelesaikan pengobatan sesuai protokol program dan telah mengalami sekurang-kurangnya 5 kultur negatif berturut-turut dari sampel dahak yang diambil berselang 30 hari dalam 12 bulan terakhir pengobatan. Jika hanya satu kultur positif dilaporkan selama waktu tersebut, dan bersamaan waktu tidak ada bukti klinis memburuknya keadaan pasien, pasien masih dianggap sembuh, asalkan kultur yang positif tersebut diikuti dengan paling kurang 3 hasil kultur negatif berturut-turut yang diambil sampelnya berselang sekurangnya 30 hari.B. Pengobatan lengkap : Pasien yang telah menyelesaikan pengobatan sesuai protokol program tetapi tidak memenuhi definisi sembuh karena tidak ada hasil pemeriksaan bakteriologis.C. Meninggal : Pasien meninggal karena sebab apapun selama masa pengobatan TB MDR.D. Gagal : Pengobatan dianggap gagal jika 2 atau lebih dari 5 kultur yang dicatat dalam 12 bulan terakhir masa pengobatan adalah positif, atau jika salah satu dari 3 kultur terakhir hasilnya positif. Pengobatan juga dapat dikatakan gagal apabila tim ahli klinis memutuskan untuk menghentikan pengobatan secara dini karena perburukan respons klinis, radiologis atau efek samping.E. Lalai/Defaulted : Pasien yang pengobatannya terputus selama berturut-turut dua bulan atau lebih dengan alasan apapun tanpa persetujuan medic.F. Pindah : Pasien yang pindah ke unit pencatatan dan pelaporan lain dan hasil pengobatan tidak diketahui. 6IX. TATALAKSANA PEMBEDAHANBerbagai prosedur pembedahan dilakukan terhadap mulai dari reseksi segmental sampai pleuro-pneumonektomi. Berdasarkan pengalaman yang ada, tindakan operasi pada penderita TB-MDR dengan mortalitas rendah (