REFERAT PAPP-A SEBAGAI INDIKATOR PERTUMBUHAN JANIN Diajukan untuk Memenuhi Sebagian Syarat Mengikuti Ujian Kepaniteraan Klinik di Bagian Obstetri & Ginekologi Rumah Sakit Umum Daerah Panembahan Senopati Bantul

Disusun oleh : Nama NIM : Fatimah Fayantini, S. Ked : 2006 031 0073

Diajukan kepada Yth.: dr. H. Bambang Basuki, Sp. OG BAGIAN ILMU OBSTETRI DAN GINEKOLOGI PROGRAM PENDIDIKAN PROFESI DOKTER RSUD PANEMBAHAN SENOPATI BANTUL 2011

LEMBAR PENGESAHAN REFERAT PAPP-A Sebagai Indikator Pertumbuhan Janin

Diajukan untuk Memenuhi Sebagian Syarat Mengikuti Ujian Kepaniteraan Klinik di Bagian Obstetri & Ginekologi Rumah Sakit Umum Daerah Panembahan Senopati Bantul

Disusun oleh: Fatimah Fayantini, S. Ked 2006 031 0073

Telah dipresentasikan dan disetujui pada: Hari : Senin Tanggal : 30 Mei 2011

Mengetahui, Dosen Pembimbing & Penguji Klinik

Dr. H. Bambang Basuki, Sp. OG

BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Pertumbuhan janin merupakan hal vital yang menentukan kualitas hidup manusia saat lahir. Jika terjadi gangguan dalam pertumbuhan selama di dalam kandungan, dapat terjadi IUGR (Intra Uterine Growth Retardation) yang menyebabkan bayi lahir dengan berat yang kurang dari normal dan dapat pula terjadi perkembangan fungsi alat tubuh yang abnormal. Terdapat beberapa faktor yang dapat mempengaruhi pertumbuhan janin intrauterin di antaranya adalah faktor ibu, faktor plasenta dan nutrisi, faktor genetika dan faktor lingkungan. Beberapa tes dan skrining hingga saat ini dilakukan guna memprediksi kelainan pertumbuhan janin. Diantaranya dengan menggunakan penghitungan kadar hormon yang penting untuk pertumbuhan janin, seperti hormon -HCG dan progesteron yang dihasilkan oleh plasenta, dimana penurunan kadar menunjukkan fungsi plasenta yang kurang baik sehingga menghasilkan kelainan pertumbuhan janin (Krantz D, et al, 2002). Penelitian terus dilakukan guna mengetahui proses-proses yang berperan dalam plasentasi dalam uterus, dimana merupakan salah satu proses penting yang menentukan baik tidaknya pertumbuhan janin (Richard O. B, et al, 2008). Sehingga dapat diketahui cara yang paling tepat untuk memprediksi pertumbuhan janin untuk menentukan outcome saat bayi lahir nantinya. PAPP-A (Pregnancy Associated Plasma Protein-A ) beberapa tahun ini dikenal sebagai parameter yang digunakan untuk mengetahui terjadinya kelainan kromosom berupa Trisomi 21 (Sindrom Down) pada trimester pertama kehamilan (Spencer K, et al, 2009). Hal ini membuat para peneliti makin gencar untuk menyelidiki kemampuan protein yang dihasilkan oleh plasenta ini dalam memprediksi outcome kelahiran berupa berat badan bayi saat lahir yang dihubungkan dengan umur kehamilan saat terjadi persalinan.

B. Tujuan Penulisan Tujuan penulisan referat ini adalah untuk mengetahui hubungan PAPP-A sebagai indikator terhadap outcome kehamilan, yaitu hubungan terhadap berat lahir bayi dan abnormalitas tubuh.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

A. Pertumbuhan Janin dan Plasentasi Pertumbuhan dan perkembangan janin diawali oleh panyatuan sel benih pria dan wanita yang mengalami pembelahan dan diferensiasi sehingga menjadi embrio kemudian janin. Pada minggu pertama merupakan proses gametogenesis dan implantasi, pada minggu kedua pembentukan embrio berlapis dua, pada minggu ketiga menjadi embrio berlapis tiga (ectoderm, mesoderm dan entoderm), pada minggu keempat sampai kedelapan tiap-tiap lapisan mengalami proses organogenesis, dimana merupakan periode yang sangat penting, sedangkan minggu kesembilan sampai akhir merupakan proses penyempurnaan dari proses sebelumnya. Selama proses pertumbuhan dan perkembangan ini dapat dipengaruhi oleh beberapa faktor yaitu lingkungan, kesehatan, nutrisi dan keturunan (Sadler, T. W, 2000). Baik tidaknya pertumbuhan dan perkembangan janin intrauterin menentukan berat bayi saat lahir dan kesempurnaan organ tubuh dan fungsinya. Faktor-faktor yang menentukan tadi antara lain:(Sadler, T.W, 2000) 1. Faktor lingkungan seperti infeksi, radiasi, obat-obatan atau zat kimia2. Faktor kesehatan seperti ibu kurang gizi dan penyakit tertentu pada ibu (Diabetes melitus, hipertensi,dll) 3. Faktor nutrisi, maksudnya disini adalah nutrisi dari ibu ke janin yang ditentukan utamanya oleh plasenta sebagai penyalur utama 4. Faktor keturunan seperti kelainan kromosom pada Trisomi 18, Trisomi 21. Dalam referat ini akan dibahas mengenai plasenta yang merupakan salah satu faktor terpenting dalam pertumbuhan dan perkembangan janin. Plasenta merupakan alat komunikasi utama yang menyalurkan nutrisi dari ibu ke janin. Fungsi utama plasenta jika dijabarkan antara lain adalah:

1. Berperan dalam mekanisme pertukaran feto-maternal. Proses pertukaran terjadi melalui mekanisme transpor aktif, transpor pasif, dan transpor vesikuler yaitu melalui endositosis atau eksositosis. 2. Fungsi bernafas. Plasenta menyalurkan darah yang kaya akan oksigen dari sirkulasi maternal ke sirkulasi fetal serta sebaliknya, mengangkut darah yang berisi karbondioksida dari sirkulasi fetal ke sirkulasi maternal. 3. Fungsi nutritif dan ekskresi. Suplai nutrisi untuk fetus diperlukan oleh fetus sebagai sumber pertumbuhan dan energi untuk bergerak. Air : berdifusi melalui plasenta dari sirkulasi maternal ke sirkulasi fetal. Elektrolit : berdifusi mengikuti air, zat Besi dan kalsium merupakan elektrolit yang cukup penting yang diperlukan oleh janin. Glukosa : merupakan sumber energi utama janin, melewati plasenta secara transpor pasif. Asam amino : merupakan prekursor sintesis protein janin, berasal dari metabolisme protein ibu. Kolesterol : melewati plasenta dengan mudah, begitu pula dengan derivatnya yaitu hormon-hormon steroid. Vitamin : vitamin larut air melewati plasenta dengan mudah. Sedangkan vitamin larut lemak melewati dengan sulit akibat tingganya gradien konsentrasi, sehingga kadar vitamin ini pada sirkulasi fetal cukup rendah. Produk sisa metabolisme dari fetus dibuang melewati plasenta menuju ke sirkulasi maternal untuk diekskresikan oleh ibu nantinya. 4. Fungsi imunologi. Bagian dari plasenta yaitu sitotrofoblas dan sinsisiotrofoblas menghasilkan HLA-G yang saat itu berfungsi sebagai mekanisme pertahanan anti virus sekaligus sebagai suatu imunosupresan sehingga sistem imun ibu tidak menolak keberadaan janin dalam kandungannya yang dianggap sebagai benda asing. 5. Fungsi protektif.

-

Plasenta membentuk sistem barier guna melawan agen-agen infeksius demi melindungi janin. Adanya lesi pada plasenta menyebabkan masuknya mikroba ke dalam sirkulasi fetal sehingga dapat menyebabkan penyakit pada janin yang dapat berakibat terhadap adanya abortus ataupun kelainan janin intrauterin. 6. Fungsi endokrin. Plasenta menghasilkan berbagai hormon seperti HCG (Human Chorionic Gonadothropin), estrogen, progesteron, HCS (Human Chorionic Somatomammotropin), dan HCT (Human Chorionic Thyrotropin) (Kevin, P.H, 2004), disamping itu plasenta juga menghasilkan berbagai protein hormon yang menunjang pertumbuhan janin seperti Pregnancy Associated Plasma Protein A (PAPP-A), inhibin, aktivin, dan Insuline like Growth Factor I-II (IGF-I/IGF-II) (Richard, O.B., et al, 2008). A.1. Pembentukan Plasenta (Sadler, T.W., 2000 ; Richard, O.B, et al, 2008)

Setelah minggu pertama (hari 7-8), sel-sel trofoblas yang terletak di atas embrioblas yang berimplantasi di endometrium dinding uterus, mengadakan proliferasi dan berdiferensiasi menjadi dua lapis yang berbeda, yaitu : 1. sitotrofoblas : terdiri dari selapis sel kuboid, batas jelas, inti tunggal, di sebelah dalam (dekat embrioblas) 2. sinsitiotrofoblas : terdiri dari selapis sel tanpa batas jelas, di sebelah luar (berhubungan dengan stroma endometrium). Unit trofoblas inilah yang akan berkembang menjadi plasenta. Di antara massa embrioblas dengan lapisan sitotrofoblas terbentuk suatu celah yang makin lama makin besar, yang nantinya akan menjadi rongga amnion. Pada hari 8-9 perkembangan trofoblas sangat cepat, dari selapis sel tumbuh menjadi berlapis-lapis. Terbentuk rongga-rongga vakuola yang banyak pada lapisan sinsitiotrofoblas (selanjutnya disebut sinsitium) yang akhirnya saling berhubungan. Stadium ini disebut stadium berongga (lacunar stage).

Gambar1. Sitotrofoblas dan sinsisiotrofoblas janin.

Gambar2. Invasi vili ke uterus. Pertumbuhan sinsitium ke dalam stroma endometrium makin dalam kemudian terjadi perusakan endotel kapiler di sekitarnya, sehingga rongga-rongga sinsitium (sistem lakuna) tersebut dialiri masuk oleh darah ibu, membentuk sinusoid-sinusoid. Peristiwa ini menjadi awal terbentuknya sistem sirkulasi uteroplasenta / sistem sirkulasi feto-maternal. Sementara itu, di antara lapisan dalam sitotrofoblas dengan

selapis sel selaput Heuser, terbentuk sekelompok sel baru yang berasal dari trofoblas dan membentuk jaringan penyambung yang lembut, yang disebut mesoderm ekstraembrional. Bagian yang berbatasan dengan sitotrofoblas disebut mesoderm ekstraembrional somatopleural, kemudian akan menjadi selaput korion (chorionic plate). Bagian yang berbatasan dengan selaput Heuser dan menutupi bakal yolk sac disebut mesoderm ekstraembrional splanknopleural. Menjelang akhir minggu kedua (hari 13-14), seluruh lingkaran blastokista telah terbenam dalam uterus dan diliputi pertumbuhan trofoblas yang telah dialiri darah ibu. Meski demikian, hanya sistem trofoblas di daerah dekat embrioblas saja yang berkembang lebih aktif dibandingkan daerah lainnya. Di dalam lapisan mesoderm ekstraembrional juga terbentuk celah-celah yang makin lama makin besar dan bersatu, sehingga terjadilah rongga yang memisahkan kandung kuning telur makin jauh dari sitotrofoblas. Rongga ini disebut rongga selom ekstraembrional (extraembryonal coelomic space) atau rongga korion (chorionic space). Di sisi embrioblas (kutub embrional), tampak sel-sel kuboid lapisan sitotrofoblas mengadakan invasi ke arah lapisan sinsitium, membentuk sekelompok sel yang dikelilingi sinsitium disebut jonjot-jonjot primer (primary stem villi). Jonjot ini memanjang sampai bertemu dengan aliran darah ibu. Pada awal minggu ketiga, mesoderm ekstraembrional somatopleural yang terdapat di bawah jonjot-jonjot primer (bagian dari selaput korion di daerah kutub embrional), ikut menginvasi ke dalam jonjot sehingga membentuk jonjot sekunder (secondary stem villi) yang terdiri dari inti mesoderm dilapisi selapis sel sitotrofoblas dan sinsitiotrofoblas. Menjelang akhir minggu ketiga, dengan karakteristik angiogenik yang dimilikinya, mesoderm dalam jonjot tersebut berdiferensiasi menjadi sel darah dan pembuluh kapiler, sehingga jonjot yang tadinya hanya selular kemudian menjadi suatu jaringan vaskular (disebut jonjot tersier / tertiary stem villi). Rongga korion makin lama makin luas, sehingga jaringan embrional makin terpisah dari sitotrofoblas / selaput korion, hanya dihubungkan oleh sedikit jaringan

mesoderm yang kemudian menjadi tangkai penghubung (connecting stalk). Mesoderm connecting stalk yang juga memiliki kemampuan angiogenik, kemudian akan berkembang menjadi pembuluh darah dan connecting stalk tersebut akan menjadi tali pusat. Setelah infiltrasi pembuluh darah trofoblas ke dalam sirkulasi uterus, seiring dengan perkembangan trofoblas menjadi plasenta dewasa, terbentuklah komponen sirkulasi utero-plasenta. Melalui pembuluh darah tali pusat, sirkulasi utero-plasenta dihubungkan dengan sirkulasi janin. Meskipun demikian, darah ibu dan darah janin tetap tidak bercampur menjadi satu (disebut sistem hemochorial), tetap terpisah oleh dinding pembuluh darah janin dan lapisan korion. Dengan demikian, komponen sirkulasi dari ibu (maternal) berhubungan dengan komponen sirkulasi dari janin (fetal) melalui plasenta dan tali pusat. Sistem tersebut dinamakan sirkulasi fetomaternal.

Gambar3. Struktur plasenta. Pertumbuhan plasenta makin lama makin besar dan luas, umumnya mencapai pembentukan lengkap pada usia kehamilan sekitar 16 minggu. Plasenta dewasa yang normal dan lengkap memililki karakteristik: 1. bentuk bundar / oval 2. diameter 15-25 cm, tebal 3-5cm 3.berat rata-rata 500-600 gram 4. insersi tali pusat (tempat berhubungan dengan plasenta) dapat di tengah / sentralis, di samping / lateralis, atau di ujung tepi / marginalis 5. di sisi ibu, tampak daerah2 yang agak menonjol (kotiledon) yang diliputi selaput tipis desidua basalis

6. di sisi janin, tampak sejumlah arteri dan vena besar (pembuluh korion) menuju tali pusat, korion diliputi oleh amnion 7. sirkulasi darah ibu di plasenta sekitar 300 cc/menit (pada 20 minggu) meningkat sampai 600-700 cc/menit (pada aterm). Pada kehamilan multipel / kembar, dapat terjadi variasi jumlah dan ukuran plasenta dan selaput janin.

Gambar4. Sirkulasi feto-maternal. A.2. Pertumbuhan dan perkembangan janin (Manuaba, I.G.B, 2007) -Ovum Kehamilan 5 minggu, kantong lengkap dengan diameter 1cm yang terbungkus oleh vili korialis, ciri ciri khas manusia belum ditemukan.

-Embrio Kehamilan 6 minggu, kantong berdiameter 2,3cm, berat 1 gram. Kepala membesar, terbentuk tonjolan lengan dan tungkai, jantung primitif mulai berfungsi, denyut jantung terdengar lewat alat elektronik, sirkulasi dalam bentuk yang primitif, terbentuk hubungan antar pembuluh darah dalam korion dan antar pembuluh yang sudah tumbuh dengan body stalk. Kehamilan 10 minggu, panjang embrio 4 cm, genitalia eksterna terlihat. Membran anus pecah, tangan dan kaki sudah bisa dikenali, terlihat bentuk manusia. -Janin Kehamilan 12 minggu, panjang janin 8cm, berat 15 gram, jari tangan serta jari kaki, mata dan telinga, sirkulasi dan ginjal sudah terbentuk, septum nasi dan palatum telah menyatu, kelenjar endokrin dan sistem saraf mulai berfungsi. 16 Minggu, panjang janin 16cm, berat 110 gram, jenis kelamin mudah dikenali, kuku jari tangan dapat terlihat, denyut jantung terdengar jelas, gerakan janin teraba. 20 Minggu, panjang janin 22 cm, berat 300 gram, verniks pada kulit, lanugo (bulu buu halus) pada badan, alis mata, janin kini secara hukum sudah dianggap viable. 24 Minggu, panjang janin 30cm, berat 600 gram, kulit keriput, lemak terkumpul, perkembangan otak berlanjut. 28 Minggu, panjang janin 35 cm, berat 1000 gram, jika lahir bayi ini akan bergerak dengan kuat dan menangis. 32 Minggu, panjang janin 42cm, berat 1700 gram, kulit berwarna merah, keriput.

36 Minggu, panjang janin 46 cm, berat 2500 gram, kuku sudah mencapai ujung jari tangan 40 minggu, panjang janin 50cm, berat 3400 gram, tubuh bayi sudah terbungkus jaringan lemak, kulit berwarna erah tidak keriput, semua organ sudah berfungsi kecuali paru paru.

B. PAPP-A (Pregnancy Associated Plasma Protein-A) PAPP-A merupakan protein yang diproduksi oleh embrio dan plasenta (yaitu sinsisiotrofoblas) selama masa kehamilan. Penghasil utamanya adalah sinsisiotrofoblas. Protein ini memiliki berbagai fungsi termasuk di dalamnya yaitu mencegah dikenalinya janin sebagai benda asing oleh sistem imun ibu, suatu matriks mineralisasi, dan fungsi angiogenesis. Jumlah PAPP-A meningkat sejak trimester awal hingga janin berumur aterm. Meningkat sejak deteksi awal yang nampak pada 32 hari setelah ovulasi, meningkat cepat dengan levels doubling setiap 3 hari, kemudian meningkat lebih lambat hingga aterm (Gagnon, A et al, 2008). PAPP-A adalah suatu zink glikoprotein besar, sebagai suatu metaloproteinase ia memecah IGFBPs (Insulin-like Growth Factor Binding Proteins) yang secara spesifik bekerja memecah IGFBP-4 dan 5 sehingga terlepaslah bentuk IGF bebas (Overgaard, M.T. et al, 2003). PAPP-A disekresikan sebagai dimer dengan berat 400 kDa dan bersirkulasi dalam darah maternal sebagai ikatan disulfida kompleks dengan proform Eosinophil Major Basic Protein (proMBP). Nama lain PAPP-A adalah pappalysin 1, PAPP-A, PAPPA1, SP4, high molecular weight alpha-2 mobile pregnancy-specific protein, IGFBP4 protease (IGFBP-4ase), ASBABP2, DIPLA1, dan PAPA (Gagnon,A etal,2008). IGF (Insulin-like Growth Factor) sendiri merupakan suatu polipeptida mitogenik yang memiliki peranan penting dalam diferensiasi dan proliferasi sel serta pertahanan sel dalam berbagai lingkungan biologis. Aksi IGF ini diregulasi oleh IGFBPs

(Insulin-like Growth Factor Binding Proteins) yang berafinitas dan berspesifikasi tinggi terhadap IGF. Telah teridentifikasi adanya 6 jenis IGFBPs yang berafinitas tinggi terhadap IGF, yaitu IGFBP1-6, dimana IGFBP-4 merupakan jenis yang paling banyak diproduksi oleh berbagai macam sel dan bersifat inhibitor yang konsisten terhadap IGF.Bioavailabilitas IGFBP-4 tidak hanya bergantung pada jumlah sintesis IGFBP-4 itu sendiri, namun juga bergantung pada degradasi dari IGF-II dependentspesific protease yang kini dikenal sebagai PAPP-A. Beberapa penelitian menemukan bahwa PAPP-A walaupun terutama dihasilkan oleh sinsisiotrofoblas plasenta , ternyata juga dihasilkan oleh human Osteoblasts (hOBs). PAPP-A juga ditemukan dalam berbagai cairan tubuh seperti human Prenancy Serum (hPS), cairan folikular dan cairan amnion (Arun, S., et al, 2004).

Gambar5. Mekanisme kerja PAPP-A dalam melepaskan IGFBP-4 sehingga menjadi IGF bebas yang aktif.

C. PAPP-A sebagai indikator pertumbuhan janin intrauterin Banyak penelitian yang telah menemukan bahwa kadar PAPP-A dalam serum maternal selama kehamilan berhubungan dengan pertumbuhan janin intrauterin. Semakin rendahnya serum PAPP-A pada trinester pertama berhubungan secara signifikan terhadap outcome pregnancy yang buruk, yaitu berat badan bayi kurang dibandingkan umur kehamilan (KMK/Kecil Masa Kehamilan atau SGA/Small for Gestational Age) (Suzanne E.P., et al, 2008). Kagan ,K.O., et al pada tahun 2008 dalam penelitiannya menyimpulkan bahwa dapat dilakukan skrining terhadap adanya trisomi 18 pada janin dengan menggunakan gabungan antara pemeriksaan serum Beta HCG bebas, PAPP-A, Fetal Nuchal Translucency pada umur kehamilan 11 minggu sampai 13minggu+6 hari yang hasilnya cukup signifikan dengan False Positive Rate sebesar 0,2%. Begitu pula untuk skrining terhadap adanya trisomi 21 dengan False Positive Rate sebesar 3% (Wright, D., et al, 2008). Rendahnya kadar PAPP-A dan kecilnya CRL (Crown-Rumpth Length) pada trimester pertama kehamilan juga menunjukkan terjadinya KMK/SGA pada bayi saat lahir nantinya (Leung, T.Y, et al, 2008).

Kurva : Receiveroperating characteristics curves for the performance of screening for trisomy 21 by maternal age alone (); maternal age, serum free beta-human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein-A ( - - - - ); maternal age and fetal nuchal translucency thickness ( ) and combined screening ( ).

Kurva : Receiveroperating characteristics curve for prediction of small-forgestational age (birth weight < 10th centile) using small crownrump length Z-score ( ; area under curve, 0.593; 95% CI, 0.5560.630; P < 0.0001) and low multiple of the maternal-weight-adjusted gestational age-specific median for pregnancyassociated plasma protein-A ( 0.0001). ; area under curve, 0.608; 95% CI, 0.5700.646; P