REFERATOSTEOGENESIS IMPERFEKTA

PENDAHULUANDeformitas atau malformasi bawaan merupakan kelainan atau defek yang dapat terjadi ketika janin berada dalam kandungan, dan terlihat pada waktu lahir, maupun terjadi dalam perkembangan anak dikemudian hari akibat adanya kelainan biokimiawi atauhistologik. Insidensnya sulit ditentukan karena kadang kelainan yang ada sangat minimal sehingga tidak terdeteksi pada waktu lahir.1Osteogenesis imperfecta (OI) atau brittle bone disease adalah suatu kelainan jaringan ikat dan tulang yang bersifat herediter dengan manifestasi kelainan klinis berupa kerapuhan tulang, kelemahan persendian, kerapuhan pembuluh darah, sklera biru, serta gangguan kulit. Kelainan bentuk yang paling ringan biasanya ditandai dengan osteoporosis prematur, penderita bisa tidak mengalami patah tulang sampai masa dewasa, sedang untuk kelainan OI yang berat adalah ditandai dengan fraktur multipel dengan trauma ringan atau tanpa riwayat trauma sejak dalam kandungan.2,3

ETIOLOGIHampir 90% bentuk klinis OI disebabkan oleh kelainan struktural atau produksi dari prokolagen tipe I (COL1A1 dan COL1A2), komponen protein utama matriks ekstraselular tulang dan kulit. Sekitar 10% kasus klinis yang tak jelas, tidak didapat kelainan biokimia dan molekul prokolagen. Tidak diketahui dengan jelas apakah kasus ini dikarenakan deteksi yang terbatas atau karena kelainan genetik yang heterogen.4,5

EPIDEMIOLOGIHanya 3% kelainan bawaan musculoskeletal yang dapat diamati pada bayi baru lahir, dan pada usia satu tahun dapat mencapai 6%. Osteogenesis Imperfecta diturunkan secara autosomal dominan. Kejadian OI diperkirakan 1 dari 20.000-60.000 kelahiran hidup. Tidak ada perbedaan menurut ras dan jenis kelamin. Usia penderita saat gejala muncul bervariasi, terutama gejala mudah patahnya tulang.2,4

PATOGENESISProkolagen tipe I adalah struktur protein utama yang menyusun matriks tulang dan jaringan fibrous lainnya, seperti kapsul organ, fasia, kornea, sklera, tendon, selaput otak dan dermis. Sekitar 30% berat badan manusia terdiri dari prokolagen tipe I. Secara struktural, molekul prokolagen tipe I berbentuk triple helix, terdiri dari 2 rantai pro1(I) (disebut COL1A1, dikode pada kromosom 17) dan 1 rantai pro2(I) (disebut COL1A2, dikode pada kromosom 7). Masing-masing rantai triple helix itu dibentuk oleh rangkaian 388 asam amino Gly-X-Y yang berulang. Prolin sering berada di posisi X, sedangkan hidroksiprolin atau hidroksilisin sering berada di posisi Y. Glisin (Gly) merupakan asam amino terkecil yang mempunyai struktur cukup padat dan berperan penting sebagai poros dari helix sehingga bila terjadi mutasi akan sangat mengganggu struktur dan produksi helix. Prokolagen yang abnormal akan membentuk cetakan yang tak normal sehingga matriks pelekat tulang pun tak normal dan tersusun tak beraturan. Beberapa protein bukan kolagen dari matriks tulang juga berkurang. Hal ini menyebabkan adanya penurunan pembentukan tulang, osteopenia, dan terjadi kerapuhan sehingga meningkatkan angka kepatahan (fraktur). Lebih dari 200 mutasi yang berbeda mempengaruhi sintesis atau struktur prokolagen tipe I ditemukan pada penderita OI. Jika mutasi tersebut menurunkan produksi/ sintesis prokolagen tipe I, maka terjadi OI fenotip ringan (osteogenesis imperfecta tipe I), namun jika mutasi menyebabkan gangguan struktur prokolagen tipe I maka akan terjadi OI fenotip yang lebih berat (tipe II, III, dan IV). 4,6,7

MANIFESTASI KLINISOI adalah gangguan yang sangat bervariasi. Seseorang yang menderita OI mungkin hanya menunjukkan beberapa karakteristik umum. Beberapa karakteristik merupakan age-dependent, yang tidak terlihat pada saat bayi atau anak-anak. Karakteristik lain hanya ditemukan pada tipe OI tertentu. Selain itu, bayi atau anak-anak dengan bentuk ringan dari OI mungkin tidak memiliki kelainan tulang.8Selain patah tulang, gambaran klinis OI dapat juga termasuk seperti berikut:8 Sklera dapat tampak lebih gelap dari normal, dengan warna biru atau abu-abu. Dentogenesis imperfekta, yang ditandai dengan gigi yang transparan, perubahan warna, rapuh, dan dengan mudah fraktur. Malformasi tulang, termasuk tulang rusuk yang abnormal, pectus carinatum atau pectus excavatum, tulang-tulang panjang melengkung, kompresi vertebral, spinal curves, skoliosis, kifosis ringan, dan bentuk tengkorang yang abnormal. Osteopenia yang dapat terlihat pada x-ray atau dengan pemeriksaan kepadatan tulang. Lingkar kepala lebih besar dari rata-rata, atau kepala relatif tampak lebih besar dibandingkan dengan tubuh yang kecil. Fontanel menutup lebih cepat dari biasanya. Tulang wormian terdapat pada tengkorak. Bentuk wajah tirangular, karakteristik pada bentuk yang lebih berat. Hilangnya pendengaran, dapat mulai terjadi pada usia dewasa muda. Disproporsi tubuh Berat badan bayi lebih rendah dari usianya. Anak yang lebih besar seringkali overweight. Kulit terasa lembut dan mudah memar. Sendi lemah dan tidak stabil, dan kaki datar. Sebagian besar anak dengan OI memiliki massa otot yang menurun dan kelemahan otot yang terkait. Sensitivitas terhadap panas dan dingin, dengan peningkatan jumlah keringat. Perkembangan motorik kasar mungkin tertunda akibat fraktur dan atau hipotonia. Kecerdasan intelektual normal. Pembentukan extuberant callus, yang biasanya mengikuti fraktur atau prosedur pembedahan, menunjukkan OI jenis V.Sejak 1979, OI telah diklasifikasikan berdasarkan tipe, sesuai dengan skema yang dikembangkan oleh David Sillence M.D. Sistem ini didasarkan pada cara pewarisan, gambaran klinis, dan gambaran radiologi. Deskripsi tipe OI memberikan beberapa informasi kepada klinisi dan keluarga mengenai prognosis sesorang, tetapi tidak dapat memprediksi hasil fungsional. Penting untuk dicatat bahwa keparahan OI sangat bervariasi, sehingga keparahan gangguan dapat bervariasi sangat signifikan diantara tiap orang yang memiliki tipe yang sama. Skema klasifikasi OI terus menerus berkembang sebagaimana informasi baru tentang OI ditemukan.8

Gambar 1: Skema Klasifikasi OI nenurut Sillence

Tipe IBentuk OI paling ringan dan paling sering ditemukan, bahkan sering ditemukan dalam suatu pedigree keluarga yang besar. Menyumbang sekitar 50% dari total populasi OI. Diturunkan secara autosomal dominan dan disebabkan oleh menurunnya produksi/ sintesis prokolagen tipe I (functional null alleles). Kebanyakan penderita tipe I mempunyai sklera berwarna biru, fraktur berulang pada masa anak-anak tapi tidak sering, dan ketulian (30-60% pada usia 20-30 tahun). Fraktur terjadi karena trauma ringan sedang dan menurun setelah pubertas. Terdapat dua subtipe yaitu subtipe A bila tidak disertai dentinogenesis imperfecta dan subtipe B bila disertai dentinogenesis imperfecta. Kelainan lainnya yang bisa ditemukan antara lain mudah memar, kelemahan sendi dan otot, kifoskoliosis, dan perawakan pendek ringan dibanding anggota keluarga lainnya.3,4,8

Tipe IIPenderita sering lahir mati atau meninggal pada tahun pertama kehidupan dengan berat lahir dan panjang badan kecil untuk masa kehamilan. Kematian terutama disebabkan karena distres pernafasan, juga karena malformasi atau perdarahan sistem saraf pusat.Terjadi karena mutasi baru yang diturunkan secara autosomal dominan (jarang resesif) akibat penggantian posisi glisin pada triple helix prokolagen tipe I dengan asam amino lain. Tulang rangka dan jaringan ikat lainnya sangat rapuh.Terdapat fraktur multipel tulang panjang intrauterin yang terlihat sebagai crumpled appearance pada radiografi. Selain itu juga dapat terjadi pada tulang tengkorak dan atau vertebra. Tulang tengkorak tampak lebih besar dibanding ukuran tubuh dengan pembesaran fontanela anterior dan posterior. Fraktur multipel tulang iga membentuk gambaran manik-manik (beaded appearance), thoraks yang sempit ikut berperan dalam terjadinya distres pernafasan. Penderita mungkin mempunyai hidung yang kecil dan/ mikrognatia. Sklera berwarna biru gelap-keabuan.3,4,8

Gambar 2: Mata pada Penderita OITipe IIIMerupakan tipe dengan manifestasi klinis paling berat namun tidak mematikan yang menghasilkan gangguan fisik signifikan, berupa sendi yang sangat lentur, kelemahan otot, nyeri tulang kronis berulang, dan deformitas tengkorak. Terjadi karena point mutation atau frame shift mutation pada prokolagen tipe I yang diturunkan secara autosomal dominan atau resesif. Berat badan dan panjang lahir sering rendah. Fraktur sering terjadi dalam uterus. Setelah lahir, fraktur sering terjadi tanpa sebab dan sembuh dengan deformitas. Kebanyakan penderita mengalami perawakan pendek Bentuk wajah relatif triangular dan makrosefali. Sklera bervariasi dari putih hingga biru. Sering dijumpai dentinogenesis imperfecta (80% pada anak usia < 10 tahun).4,5,8

Gambar 3: Bayi dengan Osteogenesis Imperfecta

Tipe IV Terjadi karena point mutation atau delesi kecil pada prokolagen tipe I yaitu pada rantai COL1A2, kadang pada COL1A1. Merupakan tipe OI yang paling heterogen karena memasukkan temuan-temuan pada penderita yang tidak tergolong dalam 3 tipe sebelumnya. Fraktur dapat terjadi dalam uterus dengan tulang panjang bawah bengkok yang tampak sejak lahir. Sering terjadi fraktur berulang, kebanyakan penderita mempunyai tulang yang bengkok walau tidak sering mengalami fraktur. Frekuensi fraktur berkurang setelah masa pubertas.3,4,8

Gambar 4: Bayi dengan Osteogenesis Imperfecta

Studi mikroskopis dari tulang OI yang dipimpin oleh Francis Glorieux M.D., PhD. di Shriners Hospital for Children di Montreal, telah mengidentifikasi subset orang-orang yang secara klinis menderita OI tipe IV tetapi memiliki pola khusus pada tulang mereka. Tinjauan dari riwayat klinis orang-orang ini ditemukan sifat-sifat umum lainnya. Sebagai hasil dari penelitian ini, dua tipe (tipe V dan VI) ditambahkan ke dalam klasifikasi Sillence. Mengeani tipe-tipe ini, perlu diperhatikan hal-hal berikut:8 Mereka tidak melibatkan deficit tipe 1 kolagen Masalah pengobatan mirip dengan OI tipe IV Diagnosis memerlukan pemeriksaan radiografik dan tulang yang spesifikTipe VTingkat keparahan OI tipe V adalah sedang. Hal ini mirip dengan OI tipe IV dalam hal frekuensi patah tulang dan tingkat deformitas tulang. Yang paling mecolok dari tipe ini adalah hipertrofi calluses besar pada tulang terbesar pada daerah prosedur bedah. Hipertrofi calluses juga dapat muncul spontan. Kalsifikasi membrane interoseus antara radius dan ulna membatasi rotasi lengan dan dislokasi caput radialis. Wanita dengan OI tipe V yang sedang menunggu kehamilan harus melakukan skrining hipertrofi callus pada tulang iliaka. OI Tipe V secaran dominan diwariskan dan mewakili 5 persen dari kasus OI sedang hingga berat.8

Tipe VIOI tipe VI sangat jarang. Tingkat keparahan tipe VI sedang, tampilan dan gejala mirip dengan OI tipe IV. Tipe ini dibedakan oleh cacat karakterisitk mineralisasi yang terlihat pada biopsy tulang. Pewarisannya mungkin resesif, tetapi belum diidentifikasi.8DIAGNOSISDiagnosis OI ditegakkan berdasarkan riwayat penyakit yang sama pada keluarga dan atau manifestasi klinis yang berbeda-beda tiap penderita, dari tipe ringan sampai berat, ditambah dengan beberapa pemeriksaan penunjang. Manifestasi klinis yang bisa ditemukan antara lain sering fraktur berulang, perawakan pendek, sklera berwarna biru, masalah gigi (dentinogenesis imperfecta), dan gangguan pendengaran yang makin progresif setelah masa pubertas.9

Laboratorium biokimia dan molekular Analisa sintesa kolagen didapat melalui kultur fibroblas dari biopsi kulit terutama untuk mendeteksi osteogenesis imperfecta tipe I,III dan IV. Analisa mutasi DNA prenatal dilakukan pada kehamilan dengan resiko OI, melalui kultur villus korion. Pemeriksaan kombinasi antara analisa DNA dan biopsi kolagen akan mendeteksi hampir 90% dari semua tipe mutasi gen pengkode prokolagen tipe I.

Pencitraan Radiografi pada tulang skeletal setelah lahir (bone survey)Bentuk ringan (tipe I) tampak korteks tulang panjang yang menipis, tidak tampak deformitas tulang panjang. Bisa menunjukkan gambaran Wormian (Wormian bones) pada cranium. Bentuk sangat berat (tipe II) tampak gambaran manik-manik (beaded appearance) pada tulang iga, tulang melebar, fraktur multipel dengan deformitas tulang panjang. Bentuk sedang dan berat (tipe III dan IV) tampak metafisis kistik atau gambaran popcorn pada kartilago, tulang dapat normal atau melebar pada awalnya kemudian menipis, dapat ditemukan fraktur yang menyebabkan deformitas tulang panjang, sering disertai fraktur vertebra. Densitas mineral tulang (bone densitometry) diukur dengan Dual-Energy X-Ray Absorptiometry (DEXA) yang menghasilkan nilai rendah pada penderita. Ultrasonografi prenatal pada minggu 15-18 kehamilan untuk mendeteksi kelainan panjang tulang anggota badan. Yang tampak dapat berupa gambaran normal (tipe ringan) sampai dengan gambaran isi intrakranial yang sangat jelas karena berkurangnya mineralisasi tulang kalvaria atau kompresi kalvaria. Selain itu dapat juga ditemukan tulang panjang yang bengkok, panjang tulang berkurang (terutama tulang femur), dan fraktur iga multipel. Pada foto rongen terlihat penipisan korteks tulang, diafisis tulang mengecil tetapi ujung-ujung epifisis melebar. USG prenatal ini terutama untuk mendeteksi OI tipe II.10

Gambar 5: Gambaran Radiologi Tulang pada Bayi dengan OIBiopsi tulangJika memungkinkan, biposi tulang iliaka dapat mengidentifikasi semua jenis OI. Biopsi tulang invasive, sehingga memerlukan anestesi umum. Berat badan anak harus setidaknya 22 pond atau 10 kg, untuk dapat dilakukan prosedur ini. Biopsi tulang dapat diperoleh selama pembedahan ortopedi.8

PENATALAKSANAANPada prinsipnya tidak ada pengobatan khusus pada osteogenesis imperfecta. Pengobatan hanya bertujuan untuk :21. Merawat bayi secara seksama sehingga komplikasi fraktur yang lebih lanjut dapat dicegah2. Mencegah deformitas yang tidak perlu terjadi melalui penggunaan bidai yang baik3. Mobilisasi untuk mencegah osteoporosis4. Koreksi deformitas jika perlu dilakukan osteotomi dan fiksasi internaPenderita dengan OI memerlukan penanganan tim medis multidisiplin ilmu. Pada beberapa kasus, penanganan perlu dimulai sejak lahir. Namun karena penyakit ini didasari oleh kelainan genetik maka tidak didapatkan pengobatan yang efektif. Tujuan utama pengobatan OI adalah mengurangi angka kejadian fraktur, mencegah deformitas tulang panjang dan skoliosis serta meningkatkan luaran fungsional. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa bisfosfonat intravena (pamidronat) memberikan perbaikan bagi anak dengan OI. Bisfosfonat adalah analog sintetis dari pirofosfat, penghambat alami resorpsi tulang osteoklastik sehingga meningkatkan mineralisasi tulang dan memperkuat tulang. Mekanisme kerjanya adalah dengan menekan aktivitas dan juga memperpendek usia hidup osteoklas. Salah satu penelitian oleh Glorieux dkk. pada 30 anak OI tipe III dan IV, berusia 3-16 tahun yang diterapi dengan pamidronat dosis 1,5-3 mg/kg berat badan/hari selama 3 hari berturut-turut, diulang tiap 4-6 bulan selama 1,5 tahun. Penelitian ini melaporkan pemakaian pamidronat menyebabkan densitas mineral tulang dan penebalan korteks metakarpal meningkat, penurunan insiden fraktur yang dikonfirmasi dengan pemeriksaan radiologis, mengurangi rasa nyeri dan meningkatkan kualitas hidup. Penggunaan bisfosfonat oral (alendronat) pada anak OI masih terus diteliti. Laporan kasus di Turki setelah pemakaian alendronat 5 mg tiap hari selama 36 bulan pada anak laki-laki berusia 8 tahun menunjukkan peningkatan densitas mineral tulang dan menurunkan insiden fraktur secara signifikan. Penelitian yang membandingkan pemakaian bisfosfonat intravena dan oral oleh Dimeglio dkk. menunjukkan bahwa keduanya sama-sama meningkatkan densitas mineral tulang, menurunkan petanda biokimia dari pertumbuhan (turnover) tulang, dan mempercepat pertumbuhan linear. Mereka juga menyimpulkan bahwa pemakaian bisfosfonat intravena dan oral pada anak OI sama efektifnya terutama pada tipe OI ringan. Selain itu pemakaian secara oral lebih diterima oleh anak-anak dan praktis dibandingkan dengan pemakaian intravena. 11-13Penderita OI yang rentan terhadap trauma dan memerlukan imobilisasi jangka lama akibat frakturnya sering menyebabkan defisiensi vitamin D dan kalsium pada anak. Karena itu diperlukan suplementasi vitamin D 400-800 IU dan kalsium 500-1000 mg sebagai profilaktik walau tidak memperbaiki penyakit OI sendiri. Terapi potensial lain yang sampai saat ini masih dalam taraf penelitian adalah terapi sel dan gen. Ada dua alternatif pendekatan yang sedang diteliti, pertama mengganti gen mutan dengan sel normal melalui transplantasi sumsum tulang, dan kedua memasukkan ribozym ke dalam sel untuk memecah gen mutan.Tatalaksana ortopedi ditujukan untuk perawatan fraktur dan koreksi deformitas. Fraktur harus dipasang splint atau cast. Pada OI fraktur akan sembuh dengan baik, sedangkan cast diperlukan untuk meminimalkan osteoporosis akibat imobilisasi jangka lama. Koreksi pada deformitas tulang panjang memerlukan prosedur osteotomi dan pemasangan intramedullary rod.13Rehabilitasi medic dan fisik dimulai pada usia awal penderita sehingga penderita dapat mencapai tingkat fungsional yang lebih tinggi, antara lain berupa penguatan otot isotonik, stabilisasi sendi, dan latihan aerobik.

PROGNOSISOsteogenesis imperfecta merupakan kondisi kronis yang membatasi tingkat fungsional dan lama hidup penderita. Prognosis penderita OI bervariasi tergantung klinis dan keparahan yang dideritanya. Penyebab kematian tersering adalah gagal nafas. Bayi dengan OI tipe II biasanya meninggal dalam usia bulanan - 1 tahun kehidupan. Sangat jarang seorang anak dengan gambaran radiografi tipe II dan defisiensi pertumbuhan berat dapat hidup sampai usia remaja. Penderita OI tipe III biasanya meninggal karena penyebab pulmonal pada masa anak-anak dini, remaja atau usia 40 tahunan sedangkan penderita tipe I dan IV dapat hidup dengan usia yang lebih panjang/ lama hidup penuh.4Penderita OI tipe III biasanya sangat tergantung dengan kursi roda. Dengan rehabilitasi medis yang agresif mereka dapat memiliki ketrampilan transfer dan melakukan ambulasi sehari-hari di rumah. Penderita OI tipe IV biasanya dapat memiliki ketrampilan ambulasi di masyarakat juga tak tergantung dengan sekitarnya.

DAFTAR PUSTAKA1. Sjamsuhidajat R, Karnadihardja W, Prasetyono T, Rudiman R. Buku ajar ilmu bedah Sjamsuhidajat de Jong. Ed 3. Jakaarta: EGC, 2010. Halaman 967.2. Rasjad C. Pengantar Ilmu Bedah Ortopedi. Jakarta: PT.Yarsif Watampone, 2012. Hal 111-112.3. Marini JC. Osteogenesis imperfecta. Dalam: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB,eds. Nelson textbook of pediatrics, edisi ke-17. Philadelphia: Saunders, 2004, 2336-8 4. Chevrel G. Osteogenesis imperfecta. Aviable from www.orpha.net/data/patho/GB/uk-OI.pdf 5. Root AW, Diamond Jr FB. Disorders of calcium metabolism in the child and adolescent. Dalam: Sperling MA, eds. Pediatric endocrinology, edisi ke-2. Philadelphia: Saunders, 2002, 657-85. 6. Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF. The molecular and biochemical basis of genetic disease. Dalam: Thompson and thompson genetic in medicine, edisi ke-6. Philadelphia: Saunders, 2004, 229-346. 7. Unal E, Abaci A, Bober E, Buyukgebis A. Oral alendronat in osteogenesis imperfecta. Indian Ped 2005;42:1158-6014.8. Guide to Osteogenesis Imperfecta for Pediatricians and Family Practice Physicians. Available from http://www.oif.org/site/DocServer/pediatricians_guide.pdf?docID=7941.9. Glorieux FH, Bishop NJ, Plotkin H, Chabot G, Lanoue G, Travers R. Cyclic administration of pamidronate in children with severe osteogenesis imperfecta. N Engl J Med 1998;339:947-5215. 10. Smith R. Severe osteogenesis imperfecta: new therapeutic options? BMJ 2001;322:63-4. 16. 11. Dimeglio LA, Ford L, McClintock C, Peacock M. A comparison of oral and intravenous biphosphonates therapy for children with osteogenesis imperfecta. J Pediatr Endocrinol Metab 2005;18(1):43-5317. 12. Dimeglio LA, Peacock M. Two-year clinical trial of oral alendronate versus intravenous pamidronate in children with osteogenesis imperfecta. J Bone Miner Res 2006;21(1):132-40 13. Plotkin H, Pattekar MA. Osteogenesis imperfecta. Didapat dari: www.emedicine.com

12