Osteogenesis Imperfekta (OI)
-
Upload
m-wahyu-utomo -
Category
Documents
-
view
164 -
download
0
description
Transcript of Osteogenesis Imperfekta (OI)
BAB I
PENDAHULUAN
1. 1 Penyakit Keturunan
Kelainan dan penyakit genetik adalah penyimpangan dari sifat umum atau sifat
rata – rata manusia, serta merupakan penyakit yang muncul karena tidak berfungsinya
faktor – faktor genetik yang mengatur struktur dan fungsi fisiologi tubuh manusia.1
Kelainan bawaan (kelainan kongenital) adalah suatu kelainan pada struktur,
fungsi maupun metabolisme tubuh yang ditemukan pada bayi ketika dia dilahirkan.
Sekitar 3-4% bayi baru lahir memiliki kelainan bawaan yang berat. Beberapa kelainan
baru ditemukan pada saat anak mulai tumbuh, yaitu sekitar 7,5% terdiagnosis ketika
anak berusia 5 tahun, tetapi kebanyakan bersifat ringan. Semakin tua usia seorang
wanita ketika hamil terutama diatas 35 tahun maka semakin besar kemungkinan
terjadinya kelainan kromosom pada janin yang dikandungnya.1
Seluruh informasi yang diperlukan untuk perkembangan langsung dari
organisme manusia diperoleh dari fusi antar telur dan benih yang dikode sebagai
genom. Pola dasar genetik adalah sebagai kesatuan fungsional dari gen yang
merupakan sintesis langsung fungsional dari gen yang merupakan sintesis langsung
dari 100.000 molekul protein yang berbeda pada tiap individu. Meskipun tiap sel tubuh
manusia mempunyai genom yang lengkap namun ekspresinya hanya merupakan
sebagian saja dari sifat fungsi gen tersebut. Sintesis yang selektif hanya merupakan
bagian dari protein total yang membentuk struktur khusus. Semua reaksi kimia dalam
1
sel termasuk didalamnya pembentukan membran dan organel sel merupakan bagian
dari protein spesifik yang berada dalam sel.1
Suatu penyakit atau kelainan dikatakan menurun melalui autosom dominan
apabila kelainan atau penyakit tersebut timbul meskipun hanya terdapat satu gen yang
cacat dari salah satu orang tuanya. Sebagai perbandingan penyakit autosom resesif
akan muncul saat seorang individu memiliki dua kopi gen mutan.1
Penyembuhan luka, kerentanan terhadap infeksi, risiko kanker yang diinduksi
lingkungan, berbagai anemia dan gangguan metabolik juga efek samping obat-obatan,
semua terjadi dengan dengan sejumlah komponen genetik. Setiap sel tubuh
dikendalikan oleh kemampuan genetik dan pengaruh lingkungan serta kesempatannya.
Lebih dari 65.000 lokus gen spesifik dari 30.000 sampai 60.000 gen yang mungkin ada
pada genom manusia telah diidentifikasi. Malfungsi pada salah satu gen ini secara
teoritis mengakibatkan perkembangan penyakit. Kondisi-kondisi genetik merupakan
penyebab tersering penyakit akut dan kronis, onset penyakit dapat terjadi pada janin,
bayi, anak atau dewasa.1
1. 2 Penurunan Sifat / Hereditas
Mendel menyebutkan bahan keturunan ini merupakan faktor penentu. Tetapi kini
faktor penentu itu lebih dikenal dengan istilah gen. Dengan diketemukannya kromosom
oleh Wilhelm Roux (1883) maka ia berpendapat bahwa kromosom adalah pembawa
faktor keturunan. Pendapat ini diperkuat oleh eksperimen T. Boveri dan W. S. Sutton
(1902) yang membuktikan bahwa gen adalah bagian dari kromosom. Teori ini dikenal
2
sebagai teori kromosom. Kemudian diketahui bahwa gen diwariskan dari orang tua
kepada keturunannya lewat gamet.3
Alel merupakan bentuk alternatif lain dari suatu gen. Ada gen yang yang hanya
memiliki 1 alel tetapi ada pula gen yang memiliki beberapa alel seperti gen golongan
darah dan gen HLA. Homozigot adalah istilah untuk suatu organisme yang memiliki
sepasang alel yang sama sedangkan heterozigot digunakan bila suatu organisme
memiliki sepasang alel yang berbeda. Genotip merupakan sebutan untuk struktur
genetik sedang fenotip merupakan sebutan untuk bentuk luar suatu organisme yang
merupakan manifestasi dari genotipnya. Alel dominan merupakan alel yang
diekspresikan baik dalam keadaan homozigot maupun heterozigot sehingga menutupi
ekspresi alel resesif sedangkan alel resesif merupakan alel yang hanya diekspresikan
dalam keadaan homozigot.1
Pada makhluk tingkat tinggi, sel somatis (sel tubuh kecuali sel kelamin)
mengandung satu stel kromosom yang diterimanya dari kedua induk/orang tua.
Kromosom-kromosom yang berasal dari induk betina bentuknya serupa dengan yang
berasal dari induk jantan. Maka sepasang kromosom itu disebut kromosom homolog.
Karena itu jumlah kromosom dalam sel tubuh dinamakan diploid (2n). Sel kelamin
(gamet) hanya mengandung separuh dari jumlah kromosom yang terdapat di dalam sel
somatis, karena itu jumlah kromosom dalam gamet dinamakan haploid (n). Satu stel
kromosom haploid dari suatu spesies dinamakan genom. Jumlah kromosom yang
dimiliki berbagai macam makhluk tidak sama seperti manusia 46, marmot 64, kucing
38, anjing 78,sapi 60, kera 48, lalat rumah 12, ayam 78, padi 24, jagung 20 dan ercis
3
14. Tetapi jumlah kromosom yang dimiliki tiap makhluk pada umumnya tidak berubah
selama hidupnya.3
Kromosom dibedakan atas autosom (kromosom tubuh) dan kromosom kelamin
(kromosom seks). Kecuali beberapa hewan tertentu, maka kebanyakan makhluk
memiliki sepasang kromosom kelamin dan sisanya merupakan autosom. Lalat buah
(Drosophila melanogastar) yang sering digunakan untuk penyelidikan genetika
mempunyai 8 kromosom, terdiri dari 6 autosom dan 2 kromosom kelamin. Manusia
memiliki 46 kromosom kelamin, terdiri dari 44 autosom dan 2 kromosom kelamin.3
Kromosom ini tersusun atas nukleoprotein yaitu persenyawaan antara asam
nukleat (asam organik yang banyak terdapat di dalam ini sel) dan protein seperti histon
dan/atau protamin. Yang membawa keterangan genetik hanyalah asam nukleat saja.3
Suatu pita molekul ADN terdiri dari tiga persenyawaan kimia yaitu asam pospat,
gula deoksiribosa dan basa nitrogen. Tulang punggung asam pospat – deoksiribosa
dan basa nitrogen selalu sama untuk berbagai segmen dari molekul ADN. Tetapi basa
nitrogennya berbeda-beda. Berhubung dengan itu informasi genetik tergantung dari
urutan basa nitrogen yang menyusun segmen molekul ADN itu.3
Yang diketahui sampai sekarang dikenal 20 macam asam amino. Yang menjadi
masalah dari kode genetik itu ialah bagaimanakah empat basa nitrogen itu dapat
diterjemahkan ke 20 macam asam amino yang menjadi bahan dasar untuk protein.
Satu kelompok nukleotida yang memperinci suatu asam amino dinamakan kodon.
Kemungkinan kode genetik yang paling sederhana ialah kode singlet, di mana sebuah
nukleotida memberi kode untuk sebuah asam amino .3
4
Berdasarkan sifat alelnya maka kelainan dan penyakit genetik dapat digolongkan
sebagai berikut :
1. Kelainan dan penyakit genetik yang disebabkan faktor alel dominan autosomal
2. Kelainan dan penyakit genetik yang disebabkan faktor alel resesif autosomal
3. Kelainan dan penyakit genetik yang disebabkan alel tertaut dengan kromosom
seks / kelamin
4. Kelainan dan penyakit genetik yang disebabkan oleh pengaruh aberasi
kromosom2
Ada tiga mekanisme pewarisan dasar untuk keadaan gen tunggal. Tiga metode
pewarisan manusia adalah dominan, resesif, dan terkait-sex atau terkait-X. Kecuali
untuk gen pada kromosom X dan Y laki-laki, semua gen pada individu diploid normal
diduplikasi. Jika satu kopi gen (satu alel), ketika muncul mempunyai pengaruh yang
dapat di deteksi, keadaan ini dikatakan dominan. Jika pengaruh alel tidak tampak
ketika hanya ada satu alel, tetapi tampak jika ada dua alel yang identik secara
fungsional, keadaan ini disebut resesif. Jika satu individu mempunyai dua alel yang
identik, individu tersebut dikatakan homozigot untuk gen tersebut. Jika seseorang
mempunyai dua alel yang berbeda, orang tersebut heterizigot untuk gen yang
bersangkutan. Pengaruh keadaan resesif hanya terlihat pada orang-orang homozigot,
sedangkan pengaruh keadaan dominan terlihat pada individu heterozigot. Seseorang
yang heterozigot karena alel resesifnya tersembunyi digambarkan sebagai karier.2
5
Pada pewarisan gen dominan pada autosom, keabnormalan selalu tampak pada
tiap generasi. Setiap anak yang terinfeksi penyakit dari orang tua yang terinfeksi
memiliki peluang 50% untuk menurunkan penyakit tersebut.1
Gen lethal atau gen kematian adalah gen yang dalam keadaan homozigotik
dapat menyebabkan kematian individu yang memilikinya. Ada gen letal yang bersifat
dominan ada pula yang bersifat resesif.3
Pola pewarisan autosom dominan adalah:
- Alel diekspresikan secara fenotip dalam keadaan homozigot dan heterozigot
- Frekuensi penderita sama antara pria dan wanita
- Diturunkan melalui pria dan wanita
- Penderita selalu mempunyai salah satu orang tua yang menderita penyakit
tersebut
- Penyilangan resiprokal memberikan hasil yang sama.1
Pola pewarisan autosom resesif
- Penderita umumnya dilahirkan oleh orang tua yang normal (carrier)
- Insidensi meningkat pada perkawinan antar saudara
- Mengenai pria maupun wanita
- Setelah kelahiran anak yang terkena penyakit, kemungkinan anak berikutnya
terkena penyakit tersebut adalah 25%.1
6
BAB II
OSTEOGENESIS IMPERFEKTA
2. 1 Definisi
Displasia skeletal menunjukkan adanya keterlibatan epifisis, metafisis, atau
diafisis menyeluruh yang biasanya disertai dengan perawakan pendek yang tidak
proporsional sebelum dan/atau sesudah lahir. Sedangkan orang pendek yang
proporsional menderita kerdil (nanisme) atau jika sangat pendek disebut midget.
Kecuali untuk beberapa fenokopi yang diakibatkan oleh obat-obatan (misal, warfarin)
atau defisiensi vitamin (misal, vitamin K), semua displasia skleton tampak mempunyai
dasar genetik. 4,5
Beberapa displasia skeletal dapat didiagnosis pada awal masa prenatal dengan
ultrasonografi, pemeriksaan biokimia, dan tekhnik molekuler. Hampir sebagian anak
yang dilahirkan dengan displasia skletal dapat bertahan hidup dan mempunyai angka
harapan hidup normal. Masalah medis dan sosial memerlukan perhatian khusus untuk
menghindari efek merugikan.4,5
OI disebabkan mutasi dominan COL 1AI atau COL 1A2 gen yang di kode dari
tipe 1 kolagen. Penderita OI mempunyai sedikit kolagen dibandingkan orang normal
serta kualitasnya berkurang daripada orang normal. Kurang dari 10% kasus OI
disebabkan mutasi gen-gen resesif dalam kolagen pathway. OI adalah penyakit
heterogen dengan spektrum luas klinis disertai keanekaragaman genetik. Fenotip klinis
adalah konsekuensi dari keanekaragaman genetik dan faktor non genomik. Keragaman
genetik termasuk berbagai bentuk dari mutasi yang berbeda dalam gen untuk tipe I
7
kolagen, tetapi tidak terbatas pada mutasi untuk gen ini. Konsekuensi dari abnormal
formasi tulang mengakibatkan massa tulang yang rendah dan meningkatkan resiko dari
fraktur. 6,7
Sejak abad 17 OI sudah dikenal dengan osteomalasia kongenital. Istilah
osteogenesis imperfekta diperkenalkan pada akhir abad ke 19. Kelainan ini memiliki
subklasifikasi kongenital dengan manifestasi ringan atau berat yang dapat muncul pada
remaja muda. OI adalah kelainan genetik dengan manifestasi tulang yang rapuh
dengan gambaran hallmark yaitu tulang yang mudah patah. OI mempengaruhi sifat dan
massa tulang. Pasien dengan OI dapat memiliki sklera biru, dentinogenesis imperfekta,
kulit yang sangat lemah dan dan sendi yang sangat mudah bergerak. Tulang yang
saling tumpang tindih pada sutura tengkorak, tinggi badan yang pendek dan kelainan
pada tulang. Pada beberapa orang berat badan, pendengaran, kulit, pembuluh darah,
otot, dan tendon dapat dipengaruhi sampai keadaan lethal pada periode perinatal. Yang
membedakan osteomalasia dengan OI yaitu tidak memiliki gangguan serum kalsium
dan vitamin D dalam tingkat metabolitnya.6,7
Osteopenia (insufisiensi tulang) adalah tanda-tanda rontgenografi dari beberapa
gangguan yang diwariskan atau didapat pada masa anak, osteopenia ini merupakan
akibat dari penurunan produksi atau peningkatan pemecahan tulang atau keduanya.
Osteoporosis (sindroma klinis akibat dari osteopenia) ditandai oleh kerentanan terhadap
fraktur dan terutama terhadap fraktur vertebra. Setidak-tidaknya empat sindroma
genetik yang menimbulkan variasi pada osteogenesis imperfekta. Aktivitas alkali
fosfatase serum normal atau meningkat pada semua bentuk.5
8
Dalam dekade belakangan ini OI didefinisikan sebagai tipe I kollagenopathy
(Byers dan Steiner, 1992; Prockop et al.,1993). Ini berarti kebanyakan OI timbul dari
mutasi pada salah satu dari dua gen dari tipe I kolagen. Yang menjadi pertanyaan
kenapa mutasi yang berbeda disebabkan oleh gen tidak dapat menimbulkan fenotip
klinis yang sama. Oleh sebab itu definisi OI harus merupakan satu kesatuan klinis.
Dalam perkembangan genetik mendatang mungkin dapat dihasilkan subdivisi lebih
lanjut dari klasifikasi penyakit ini. 7
2. 2 Insidensi
Penderita OI diperkirakan 25.000 sampai 50.000 orang di Amerika Serikat. Di
Amerika Serikat diperkirakan OI terjadi 1 dalam 12.000 sampai 15.000 kelahiran. OI
terjadi dengan frekuensi yang sama antara laki-laki dan perempuan dan dapat
menyilang dari ras dan kelompok etnis.6
Akurasi data insidensi dan prevalensi tidak ada yang akurat. Tapi dilaporkan 1
dari 10.000 sampai 1 per 20.000 kelahiran.8
2. 3 Klasifikasi
Sejak 1979 OI diklasifikasikan menurut jenis sesuai dengan skema yang disusun
oleh David Silence, MD. Sistem ini didasarkan pada pewarisan sifat, gambaran klinik,
dan gambaran radiologi. Deskripsi OI memberikan informasi kepada dokter dan
keluarga tentang prognosis seseorang. Yang perlu diingat bahwa tingkat keparahan OI
sangat berbeda secara signifikan diantara orang yang memiliki tipe yang sama. Dan
9
pada kenyataannya OI merupakan satu kesatuan dari keparahan penyakit, walaupun
tidak mudah menggolongkan OI ke dalam satu kategori klinik. Klasifikasi OI terus
mengalami perkembangan. Dan klasifikasi OI terbaru adalah sebagai berikut: 6,7
Tabel I. Klasifikasi dari OI7
2. 4 Etiologi
OI adalah kelainan yang diwariskan karena mutasi gen COL1A1 atau COL1A2
pada rantai kode alpha1 dan alpha2 dari tipe 1 kolagen yang diproduksi oleh
osteoblas.10
Sebagian besar orang dengan OI memiliki mutasi dari satu atau dua gen
COL1A1 atau COL1A2 yang kemudian dikodekan ke tipe I kolagen. Lebih dari 800
10
mutasi telah ditemukan dalam gen COL1A1 yang terletak pada kromosom 17 dan gen
COL1A2 yang terletak pada kromosom 7. Mutasi pada gen tersebut dapat
menyebabkan terjadinya abnormalitas produksi kolagen dan juga menyebabkan
penurunan pembentukan kolagen normal. Berbagai derajat OI disebabkan karena
manifestasi kedua faktor tersebut. OI yang ringan terutama disebabkan karena
terjadinya penurunan produksi kolagen yang normal, sedangkan OI yang berat
disebabkan oleh produksi kolagen yang abnormal. Abnormalitas tersebut bisa secara
dominan diturunkan atau sebagai hasil dari mutasi yang sporadis.6
Defek pada kolagen menghasilkan defek pada produksi osteoid dan
menghasilkan kalsifikasi langsung dalam kartilago dengan defisiensi berat dari
ossifikasi. Abnormal tulang pendek diperlihatkan dalam korteks yang tersusun dari
anyaman primitif tulang, kelebihan fibrosis dan susunan kalus pada tempat fraktur.9
Mutasi-mutasi ini bersifat khusus, contoh spesifik untuk sebuah keluarga atau
untuk seorang individu ketika mereka terjadi de novo.12
2. 5 Manifestasi Klinik
Gambaran klinik umum dari OI disertai dengan fraktur dengan sklera yang makin
gelap dari normal, dengan warna biru atau abu-abu. Sklera berwarna biru frekuensinya
dapat dilihat dari 50% kasus. Sklera biru dapat terjadi pada anak-anak diatas 18 bulan.
Sklera makin menguat warnanya pada umur lebih dari 2 tahun dan memerlukan
evaluasi lebih lanjut untuk OI.6
11
Destinogenesis imperfekta (dentin opalesens) merupakan karakteristik dengan
gigi menghitam dan mudah patah. Gigi ini mempunyai akar pendek dan sambungan
korona radikuler yang mengkerut. Hal ini diperlihatkan kira-kira 50% pada penderita OI,
bahkan sebagian memberikan bentuk yang berat. Kelainan gigi biasanya diperlihatkan
pada gigi yang pertama tumbuh. 5,6
Kelainan bentuk tulang dada yaitu pectus karinatum atau pectus excavatum.
Tulang panjang yang membengkok, kompresi vertebra, spinal yang membengkok,
skoliosis, kifosis ringan dan kelainan bentuk tulang kepala.6
Osteopenia dapat diperlihatkan dengan X-ray atau dengan tes densitas tulang.
Lingkar kepala dapat lebih besar dari rata-rata atau besar kepala diperlihatkan dari
besar relatif dengan badan yang kecil. Fontanel dapat tertutup lebih lambat dari
biasanya. Penyusupan tulang dapat diperlihatkan dari rata-rata 60% tulang kepala dari
penderita OI.6
Bentuk fasial segitiga merupakan bentuk yang sangat berat. Pendengaran dapat
berkurang di usia remaja dan jarang terjadi lebih cepat. Badan tidak proporsional
dengan panjang lengan dan/atau kaki tidak proporsional secara keseluruhan. Tinggi
badan lebih pendek dibandingkan dengan anak-anak yang lain. Batang tubuh pada
anak-anak dapat lebih pendek dibandingkan dengan lengannya dan kedua kaki
sehingga dapat terjadi kompresi vertebra. Pada anak-anak dapat terjadi tulang dada
seperti tong (barrel chest).6
12
Pada bayi baru lahir dapat terjadi ketidak sesuaian antara berat badan dan umur.
Pada anak-anak yang lebih tua dapat terjadi kelebihan berat badan daripada
ukurannya.6
Kulit terasa lunak dan mudah memar. Sendi dapat goyang dan tidak stabil
dengan kaki yang rata. Banyak anak-anak dengan OI mempunyai penurunan otot
menjadi kurus yang kemudian terjadi kelemahan otot. Sensitif terhadap panas dan
dingin dengan peningkatan keringat yang dapat terjadi pada semua orang dengan OI.6
Perkembangan motorik mungkin tertunda karena patah tulang dan/atau
hipotonia. Keterlambatan perkembangan ini termasuk perawatan defisit terhadap diri
sendiri, keterlambatan bergerak dan kesulitan bergerak karena menggunakan kursi
roda. Tidak dijumpai retardasi mental. Sekitar 5% dari OI terjadi pembentukan kalus
yang mana biasanya diikuti fraktur.6
Gambar I. Manifestasi OI
Manifestasi OI berdasarkan tipenya adalah sebagai berikut :13
Tipe I
Osteogenesis ini ditandai oleh osteoporosis dan kerapuhan tulang berlebihan,
sklera khas berwarna biru dan tuli konduktif pada remaja dan dewasa. Pewarisan
bersifat autosom dominan. Penelitian mengenai kolagen yang disintesis oleh fibroblast
biakan kulit menunjukkan adanya pengurangan sintesis prokolagen tipe I. Terdapat
penggantian residu selain glisin pada tiga untai heliks ß (I).5
Varietas osteogenesis imperfekta yang paling lazim ini mempunyai insidens sekitar
1/30.000 kelahiran hidup. Tipe I OI adalah bentuk paling ringan dari OI bahkan dapat
menjadi normal. 5
Dentinogenesis imperfekta ditemukan. Dentinogenesis imperfekta membedakan
subkelompok penderita dengan OI tipe I dari subkelompok dengan gigi normal.5
Sekitar 10% bayi yang terkena mengalami fraktur pada saat lahir. Jumlah fraktur
pada neonatus menggambarkan banyaknya deformitas dan derajat kecacatan.
Penderita lain mengalami fraktur pertamanya sesudah umur 1 tahun.5
Biasanya perawakan anak normal atau sedikit lebih pendek dibandingkan
dengan anggota keluarga yang tidak menderita OI. Deformitas tungkai pada OI tipe I
terutama terjadi akibat fraktur. Dapat terjadi pembengkokan terutama pada tungkai
bawah. Dapat terjadi genu valgum dan kaki rata dengan metatarsus varus. Sekitar 20%
orang dewasa yang terkena menderita kifoskoliosis progresif berat. Kifosis lazim
dijumpai pada orang dewasa yang lebih tua dan jarang ditemukan pada anak. Biasanya
ada kelemahan yang berat pada ligamentum, terutama pada sendi tangan, kaki, dan
lutut tetapi tanda ini kurang nyata pada orang dewasa. 5,6
14
Pemeriksaan rontgenografi OI tipe I menunjukkan osteopenia menyeluruh, yang
membuktikan adanya fraktur sebelumnya, disertai pembentukan kalus normal pada
tempat fraktur yang baru. Deformitas biasanya akibat angulasi pada tempat fraktur
sebelumnya. 5
OI tipe I adalah tipe yang paling ringan dan paling umum. Diperkirakan berkisar
50% dari total populasi. Dislokasi bahu dan siku dapat terjadi dengan frekuensi lebih
sering pada anak penderita OI daripada anak yang sehat. Beberapa anak memiliki
tanda-tanda yang jelas dari OI atau fraktur. Beberapa yang lain mengalami fraktur
tulang panjang, fraktur kompresi dari vertebra, dan rasa nyeri yang kronis. Selang
waktu antara fraktur dapat sangat bervariasi. Setelah pertumbuhan selesai insiden
fraktur berkurang.6
OI tipe I lebih dominan diwariskan. Hal ini dapat diwariskan dari orang tua yang
menderita atau dalam keluarga yang sebelumnya tidak menderita.5
Tipe II
Dijumpai defek biokimia yang khas pada rantai α1(I) kolagen tipe I yang
mempunyai pengaruh umum mereduksi sintesis kolagen tipe I yang merupakan kolagen
utama pada tulang. Hal ini merupakan mutasi yang mengarah pada penggantian asam
amino seperti sistein atau arginin untuk glisin dengan gangguan pembentukan tripel
heliks.5
Sindrom mematikan ini ditandai dengan panjang badan pendek. Pewarisan
autosom resesif terjadi pada sebagian kecil kasus dengan sebagian besar keadaan
15
menggambarkan mutasi autosom dominan. Keadaan ini mengenai sekitar 1 bayi dalam
60.000 kelahiran ibu.5
Sekitar 50% lahir mati dan sisanya meninggal segera sesudah lahir karena
insufisiensi pernafasan akibat kerangka toraks yang kurang sempurna sehingga paru-
paru tidak mengembang. Sklera biasanya berwarna biru gelap atau abu-abu. Memiliki
berat lahir yang rendah. Tengkorak melunak dan terdapat banyak tulang yang dapat
diraba. Wajah dapat menunjukkan tonjolan hidung dan tampak hipotelorisme, tungkai
sangat pendek, bengkok dan berubah bentuk. Paha lebar dan terfiksasi tegak lurus
pada batang tubuh. Kaki sering berada dalam posisi kaki katak. Kulit tipis dan rapuh
dan dapat robek selama persalinan. Makrocephali mungkin ada sedangkan
mikrocephali jarang ada.5,6
Tipe II OI adalah bentuk yang paling berat dari penyakit yang dapat
mengakibatkan kematian pada periode perinatal dan biasanya penderita tidak dapat
bertahan lebih dari beberapa hari. Pada intrauteri penderita menunjukkan banyaknya
tulang rusuk dan tulang panjang yang patah dan menunjukkan deformitas tulang yang
parah. Pada histologi tulang memperlihatkan penurunan dari ketebalan tulang kortikal
dan trabekular tulang.7
Gambaran radiologis dengan ciri khas dengan tidak adanya atau pembatasan
mineralisasi kalvaria, badan vertebra yang rata, sangat pendek, femur yang luas, tulang
rusuk yang pendek, dan adanya malformasi tulang panjang. Patah tulang intrauterin
akan tanpak jelas pada tengkorak, tulang panjang dan tulang belakang menunjukkan
16
fraktur iga dan gambaran tulang panjang mengkerut seperti akordion terutama femur.
Dijumpai adanya osteopenia difus pada wajah dan tengkorak.5,6
Tipe III
Pemeriksaan gen kolagen dan biokimia protein menunjukkan rantai α2(I) kolagen
tipe I tidak dapat bergabung menjadi heliks normal dan tulang mengandung α1 (I)
trimer. Tipe ini memiliki karakteristik struktur yang tidak sempurna pada tipe I kolagen.
Hal ini disebabkan tidak adanya kualitas tipe I kolagen yang diperlihatkan dan
menurunnya jumlah dari matriks tulang.5,6
Sklera mungkin biru pada saat lahir dan semakin tua menjadi kurang biru.
Dentinogenesis imperfekta umumnya dijumpai. Pewarisannya secara autosom resesif
dengan variabilitas klinis menunjukkan heterogenitas genetik.5,7
Amat sedikit penderita dengan OI tipe III yang mencapai kehidupan dewasa tapi
biasanya dapat bertahan hidup pada periode perinatal. Bayi biasanya mempunyai berat
badan dan panjang badan lahir yang normal kemudian terjadi progesifitas deformitas
tulang yang parah dan sering dijumpai deformitas tungkai bawah sehingga sering harus
menggunakan kursi roda seumur hidupnya. Fraktur terdapat pada kebanyakan kasus
pada saat lahir dan sering terjadi selama masa anak. Kifoskoliosis berkembang selama
masa anak dan memburuk pada masa remaja. Deformitas tengkorak berat dengan
penggembungan temporal turut memberi gambaran segitiga kepala. Perawakan akhir
yang amat pendek. Gangguan pendengaran tidak dilaporkan. Sebagian besar penderita
meninggal karena komplikasi kardio respirasi pada masa bayi dan masa anak.5,6,7
17
Dapat terjadi fraktur multipel pada tulang panjang dan fraktur tulang iga pada
waktu lahir. Fraktur pada tulang panjang, tekanan otot pada tulang lunak dan gangguan
pada lempeng pertumbuhan mengakibatkan tulang belakang yang bengkok dan
kelainan progresif pada anak-anak. Biasanya memiliki tinggi badan yang pendek, pada
orang dewasa tingginya biasanya 3 kaki, 6 inci atau 102 sentimeter. kompresi fraktur
dari vertebra, skoliosis dan kelainan pada tulang dada. Terjadi perubah struktur dari
lempeng pertumbuhan yang memberikan gambaran seperti popcorn pada metaphisis
dan epiphisis. Kepala sering lebih besar daripada badan. Bentuk wajah segitiga dengan
adanya pertumbuhan yang berlebihan pada kepala dan perlambatan pertumbuhan dari
tulang wajah.6
Rontgenografi skleton pada OI tipe III menunjukkan osteopenia menyeluruh
dengan fraktur multipel tanpa tulang iga yang tertekan atau pengkerutan tulang panjang
seperti yang ditemukan pada OI tipe II. Osteopenia tampak progresif dengan
plastispondili dan vertebra codfish. Tengkorak menunjukkan osteopenia dan banyak
tulang tambahan.5
Tipe IV
Sindrom ini ditandai dengan osteoporosis yang mengarah pada kerapuhan
tulang. Pewarisan adalah autosom dominan dengan sklera dapat kebiruan saat lahir
tetapi kemudian dapat menjadi kurang biru. Gangguan pendengaran jarang terjadi.
Dentinogenesis imperfekta telah diamati pada beberapa keluarga dan menunjukkan
18
heterogenitas dalam kelompok ini. OI tipe ini menyerupai OI tipe III tingkat
keparahannya. 5,6
Kejadian terjadinya fraktur bervariasi mulai lahir sampai kehidupan dewasa. Dan
terjadinya deformitas tulang panjang serta tulang belakang bervariasi. Pembengkokan
pada tungkai bawah pada saat lahir mungkin merupakan satu-satunya tanda sindrom
ini. Deformitas progresif tulang panjang dan tulang belakang telah dilaporkan tanpa
disertai terjadinya fraktur. Pada beberapa penderita semakin tua semakin berkurang
pembengkokannya. Seperti dengan OI tipe I, penderita OI tipe IV menunjukkan
perbaikan spontan pada pubertas walaupun bisa terjadi fraktur pada masa remaja dan
dewasa. Kebanyakan penderita mempunyai perawakan pendek. Secara rontgenografi
adanya osteopenia secara menyeluruh. Fraktur multiple dapat ditemukan pada saat
lahir dan terjadi selama hidupnya. Tetapi jika dibandingkan dengan bayi dengan
varietas osteogenesis imperfekta resesif, penderita ini memperlihatkan lebih sedikit
osteopenia dan fraktur. Ada berbagai titik mutasi dan delesi kecil dalam rantai α2(I) dan
jarangnya titik mutasi pada rantai α1(I). Tipe ini memiliki karakteristik dengan struktur
yang tidak sempurna pada tipe I kolagen. Dengan kuantitas tipe I kolagen yang tidak
ada, di perlihatkan dengan menurunnya jumlah matriks tulang.5,6
Tipe IV OI secara klinis merupakan kelompok yang paling beragam dalam
klasifikasi Sillence dan mencakup semua penderita yang tidak masuk dalam kriteria tipe
I-III OI. Fenotip dapat bervariasi mulai dari yang berat sampai yang ringan. Mulai yang
sangat parah pada penderita dengan fraktur waktu lahir sampai penderita dengan
19
deformitas tulang dan memiliki tubuh yang relatif pendek. Fenotip yang bervariasi dalam
kelompok ini disebabkan kemungkinan besar karena adanya heterogenitas genetik.7
Terjadi pemendekan tulang humerus dan femur dan umumnya terjadi fraktur
pada tulang panjang, kompresi vertebra, skoliosis dan juga dapat dijumpai kelemahan
pada ligament. Pada anak-anak tidak akan terjadi fraktur sampai anak-anak tersebut
sering bergerak. Penderita OI tipe IV menderita gangguan pertumbuhan yang sedang
sampai yang berat, hal ini membedakan dengan penderita OI tipe I. Tulang panjang
biasanya membengkok, tetapi tingkat keparahannya lebih rendah daripada tipe III. 6
Tipe V
Tipe V OI diperlihatkan dengan adanya deformitas sedang serta memperlihatkan
kerapuhan tulang sedang sampai berat (Glorieux et al, 2000). Tidak dijumpai sklera biru
dan dentinogenesis imperfekta. Karakteristik pasien diperlihatkan dengan tiga ciri khas
yaitu: pembentukkan kalus hypertrophy di tempat fraktur dan dapat terjadi secara
spontan, kalsifikasi pada membran interosseous yang berada diantara tulang lengan
bawah, dan pada sinar X adanya radio opaque metaphyseal yang berdekatan dengan
lempeng pertumbuhan. Pada pemeriksaan histologi terlihat lamellar yang tidak teratur
yang mengatur tulang, yang berhubungan dengan pengaturan lamellar yang normal. 6,7
Kalsifikasi pada membran interosseous terjadi diantara radius dan ulna yang
membatasi rotasi lengan bawah dan dapat terjadi dislokasi dari caput radius.
Perempuan dengan OI tipe V pada kehamilan dapat diantisipasi dengan melihat adanya
20
kalus hypertrophy pada tulang ilium. OI tipe V diwariskan secara dominan dan sekitar 5
% kasus menderita sedang sampai berat.6
Tipe VI
OI tipe VI jarang terjadi. Tipe VI OI memperlihatkan deformitas tulang yang
sedang sampai berat (Glorieux et al., 2002) dan tidak dijumpai sklera biru dan
dentinogenesis imperfekta. Gambaran yang khas pada pemeriksaan histologi adanya
sisik ikan seperti lamella tulang dan osteoid yang berlebihan. Meskipun akumulasi
osteoid menunjukkan cacatnya mineralisasi seperti pada osteomalasia, tetapi tidak
dijumpainya kelainan kalsium, phosphat, parathyroid hormon atau metabolisme vitamin
D, dan pertumbuhan lempeng mineralisasi yang normal.7
Bentuk yang sedang sampai berat sama dalam bentuk yang ditampilkan dengan
OI tipe IV, yang membedakan adanya defek karakteristik mineralisasi pada biopsi
tulang. Cara pewarisan mungkin secara resesif tetapi belum dapat diindentifikasi secara
pasti.6
Tipe VII
Tipe VII juga memperlihatkan deformitas tulang yang sedang sampai dengan
berat dan kerapuhan tulang. Jarang dijumpai sklera biru dan dentinogenesis imperfekta.
Gambaran khas yaitu pemendekan rhizomelik pada humerus dan femur (Ward et al.,
2002).7
21
Beberapa kasus dengan OI tipe VII menyerupai OI tipe IV dalam banyak aspek
yang diperlihatkan dan gejala yang sama. Kasus lain yang menyerupai OI tipe II,
kecuali bayi dengan sklera putih, kepala kecil dan muka yang bulat.6
Umumnya humerus dan femur pendek dengan tinggi badan yang pendek.
Dijumpai Coxa vara. OI tipe VII diwariskan secara resesif dari mutasi gen CRTAP.
Parsial (10 persen) ekspresi dari CRTAP menunjukkan dysplasia tulang yang berat.6
Type VIII
OI tipe VIII sama dengan OI tipe II atau III dalam penampilan dan gejala kecuali
untuk sklera putih. OI tipe VIII memiliki karakteristik gangguan pertumbuhan yang berat
dan perbedaan mineralisasi dari tulang. Hal ini disebabkan tidak adanya atau defisiensi
yang berat dari aktivitas prolyl 3-hydroxylase dan kemudian terjadi mutasi dalam gen
LEPRE1.6
2. 6 Patogenesis15
22
Kolagen adalah kelompok protein alami yang komponennya terutama terdiri
jaringan konektif, dan sekitar 25-35% protein dari keseluruhan tubuh. Kolagen bentuk
fibril yang memanjang yang banyak ditemukan pada jaringan fibrous seperti tendon,
ligamen, kulit dan juga banyak terdapat pada kornea, kartilago, tulang, pembuluh darah
dan usus. Fibroblas adalah bentuk umum yang merupakan hasil dari kolagen. Dalam
jaringan otot merupakan komponen utama dari endomysium.13
Kolagen dalam bentuk triple heliks, secara umum terdiri dari dua rantai yang
identik (α1) dan rantai tambahan yang berbeda sedikit komposisi kimianya dengan (α2).
Komposisi asam amino dari kolagen tidak teratur untuk protein, yang memperlihatkan
terdiri dari hydroxyproline. Bentuk yang umum dari rangkaian asam amino dari kolagen
adalah Glycine-Proline-X dan Glycine-X-Hydroxyproline, yang mana X adalah asam
amino dan yang lain adalah glycine, proline atau hydroxyproline. Rata-rata komposisi
asam amino diambil dari kulit ikan dan binatang.13
Terjadinya gangguan sintesis kolagen tipe I, yang merupakan suatu predominan
dalam matriks ekstraseluler jaringan lunak. Pada tulang defek pada matriks
ekstraseluler ini dapat menyebabkan osteoporosis, yang dapat meningkatkan tendensi
terjadinya fraktur. Selain pada tulang kolagen tipe I ini merupakan konstituen mayor dari
dentin, sklera, ligamen-ligamen, pembuluh darah, serta kulit, oleh karena itu penderita
OI bisa juga mengalami abnormalitas pada organ-organ di atas. Kolagen merupakan 1-
2 % dari jaringan otot, dan diperkirakan 6% dari berat dan kekuatan otot-otot tendon.
Gelatin digunakan dalam makanan dan industri, kolagen yang bersifat irreversibel
adalah hydrolyzed.13
23
Kolagen terjadi dalam banyak tempat dalam tubuh. Lebih dari 90% kolagen
terdapat dalam tubuh. Ada 28 tipe kolagen yang telah diidentifikasi dan dijelaskan. Ada
lima tipe umum yaitu :
Kolagen I : kulit, tendon, ligasi pembuluh darah, organ-organ, tulang (terutama
komponen dari organik bagian dari tulang)
Kolagen II : Kartilage (terutama komponen dari cartilage)
Kolagen III: reticular (terutama komponen dari jaringan reticular), umumnya
ditemukan dari tipe I.
Koagen IV: Bentuk dasar dari sel dasar membran
Kolagen V: permukaan sel, rambut dan plasenta
Kolagen berhubungan dengan penyakit yang merupakan defek atau
kekurangan nutrisi yang berpengaruh pada biosintesis, modifikasi postranslasi, sekresi,
atau proses yang lain yang berkaitan degan produksi kolagen yang normal.13
TIpe I-IV umumnya terkait dengan mutasi gen dari tipe I kolagen, sedangkan
sampai sekarang tidak ada tipe I kolagen gen mutasi yang terdeteksi di tipe V-VII OI.
Dalam kasus tipe VII OI sudah didapati dari keluarga penderita yaitu kelainan pada
kromosom 3p22-24.1 (Labuda et al., 2002). Lokus ini berada pada kromosom yang
berbeda dari tipe I gen kolagen, dan sampai saat ini tidak ada gen yang diidentifikasi di
tempat ini. 7
Karena besarnya jumlah dari exons dalam tipe I gen kolagen, teknik penyaringan
telah digunakan untuk mengidentifikasi daerah mana gen bermutasi serta untuk
memperlihatkan dan meminimalkan nukleotida sequencing yang diperlukan (Nollau dan
24
Wagener, 1977; Prosser, 1993). Dalam pelbagai teknik penyaringan mutasi yang
berbeda tekhnik ini telah dipergunakan, termasuk ketidak sesuaian pembelahan kimia
(CCM) (Bateman et al., 1993) dan konfirmasi sensitif gel elektroforesis (CSGE)
(Ganguly et al., 1993; korkko et al., 1998). Yang paling banyak digunakan tekhnik
CSGE, karena mudah, kecepatan aplikasi dan murah. Dibandingkan dengan tekhnik
penyaringan lain. Akan tetapi dapat terjadi hasil negatif palsu. Hal ini terutama
disebabkan oleh ketidakmampuan kondisi elektroforesis tunggal untuk memfasilitasi
dan menjaga perubahan konfirmasi di semua heteroduplexes. Sementara penggunaan
beberapa analisis dapat mengatasi masalah ini, mungkin lebih cepat untuk urutan
semua bagian dari gen pada individu-individu yang negatif pada pemeriksaan awal.
Pada teknik penyaringan terbaru dengan menggunakan perubahan kromatografi cair
(DPHLC), mungkin dapat mendeteksi semua mutasi, tetapi membutuhkan dana yang
tinggi untuk membeli peralatan yang dibutuhkan. CSGE masih digunakan untuk
penyaring semua pasien OI untuk tipe I kolagen gen mutasi di rumah sakit. 7
25
Tabel II . Gen Mutasi Gabungan Dengan OI7
Tipe COL 1 Mutasi Karakteristik
I Ada Sering tidak ada atau perubahan COL1A1
II Ada Sering Gly hilang dalam COL1A1 atau COL1A2
III Ada Sering Gly hilang dalam COL1A1 atau COL1A2
IV Ada Sering Gly hilang dalam COL1A1 atau COL1A2
V Tidak Ada
VI Tidak Ada
VII Tidak Ada Resesif, kromosom 3p22-24.1
Sejumlah mutasi yang berbeda telah dijelaskan dalam dua tipe I kolagen
(COL1A1 dan COL1A2) dan di tabulasi dalam database mutasi kolagen manusia
(http://www.le.ac.uk/genetics/collagen) (Dalgleish, 1997). Mutasi dapat melibatkan
single nukleotida subsitusi atau insersi basa dan delesi, dengan kehilangan mutasi
mengubah sebuah kodon glisin di ekson pusat dari pengkodean gen protein ditujukan
untuk membentuk kolagen karakteristik tripel heliks yang paling umum. Penggantian
baik residu guanine (G) dalam glisin kodon (CGN) secara teoritis dapat menghasilkan
penggantian delapan asam amino (serine, cysteine, alanine, valine, asam aspartic,
asam glutamic, arginine dan tryptophan). Semua kemungkinan telah dijelaskan dan
semua mengakibatkan fenotip OI, meskipun frekuensi yang terjadi akibat mutasi yang
berbeda terjadi sangat bervariasi, dengan penggantian serine yang paling umum dan
penggantian tryptophan yang sangat langka.7
Mutasi yang lain termasuk tidak adanya subsitusi dalam arginin atau glutamine
kodon, kehilangan mutasi dalam carboxy propeptida, mengubah dan dalam insersi / 26
penghapusan dalam coding yang berurutan, dan penghapusan dalam urutan coding,
dan berbagai mutasi intron yang mempengaruhi splicing. Dua gambaran dari mutasi
intron adalah ketidak adaannya. Yang pertama, tidak ada COL1A2 gen atau COL1A2
mutasi mempengaruhi ekson mengkode amino propeptida molekul I kolagen molekul
(exons 1-6) yang merupakan gabungan dengan OI, dan kedua tidak adanya subsitusi
dan perubahan mutasi gen COL1A2.7
Penelitian pada 101 pasien yang dirawat di rumah sakit yang menderita tipe I
mutasi kolagen mengungkapkan bahwa 74 memiliki mutasi yang diakibatkan subsitusi
glycine. Termasuk 49 dari 55 pasien dengan mutasi pada gen COL1A2. Sisa 6 orang
dengan COL1A2 mutasi dan memiliki splicing mutasi atau penghapusan / sisipan.
Untuk COL1A1 mutasi, hanya 25 dari 54 pasien yang terjadi subsitusi glycine. Ini
alasan rendahnya insidensi dengan tidak adanya atau perubahan mutasi.7
Banyak peneliti telah berusaha untuk mengkorelasikan tiga heliks tipe mutasi
glysin dengan lokasi yang dihubungkan dengan keparahan fenotip (Byers dan Steiner,
1992). Sangat sulit untuk membuktikan adanya hubungan antara jenis dan posisi
mutasi dalam heliks untuk fenotipnya. Meskipun beberapa hal memiliki kecendrungan
yang jelas. Seperti peningkatan keparahan fenotip dengan amino untuk orientasi
terminal carboxy, dengan subsitusi bermuatan asam amino yang besar, dan dengan
COL1A1 dibandingkan dengan COL1A2 mutasi. Ada sejumlah alasan untuk
menjelaskan variasi ini. Pertama, heliks kolagen tripel strukturnya tidak seragam dan
memperlihatkan perbedaan daerah dalam stabilitas dan kemampuan untuk
mengakomodasi mutasi. Hal ini mengakibatkan penyajian model regional untuk
27
keparahan OI, tapi nilai penuh dari model seperti itu menunggu banyak identifikasi
mutasi lebih tepat untuk menentukan daerah yang berbeda. Kedua, konsekuensi
intrasellular dari mutasi tidak konstan, pesan mutan berbeda atau protein dapat
menunjukkan berbagai tingkat stabilitas terhadap katabolisme. Ini dapat mempengaruhi
proporsi kolagen mutan yang disekresikan oleh osteoblas dan juga mempengaruhi
sintesis produk gen lainnya. Akhirnya mutasi gen tidak terjadi dalam isolasi, tetapi
dalam latar belakang faktor lain yang dapat mempengaruhi kekuatan tulang. Faktor-
faktor ini mungkin karena genetik, nutrisi atau variasi lingkungan diantara individu yang
berbeda, dan mungkin fakta bahwa beberapa mutasi yang biasanya terlihat dapat
dikaitkan dengan beberapa fenotip.7
OI yang diwariskan secara resesif merupakan hasil dari mutasi dalam dua gen
akibat kolagen modifikasi posttranslasi Cartilage-associated protein gen (CRTAP),
Prolyl 3-hydroxylase 1 gen (LEPRE1).6
Pewarisan OI secara resesif mengakibatkan penderita meninggal, keparahan
penyakit. Tidak ada bukti yang memperlihatkan bentuk ringan pada OI yang resesif.
Bentuk OI yang resesif mungkin kurang dari 10% dari kasus OI.6
Orang tua dari anak dengan OI tipe resesif memiliki kemungkinan 25% memiliki
anak yang menderita OI. Saudara kandung yang tidak menderita memiliki kemungkinan
2 sampai 3 kali kemungkinan karier dari gen resesif.6
2. 7 Diagnosis
28
Diagnosis ditegakkan berdasarkan adanya bukti klinis. Sangat sulit untuk
membuat diagnosis klinis dari bentuk yang ringan mulai masa infant sampai masa
anak-anak. 6,16
Diagnosis harus diikuti beberapa langkah berikut:
Riwayat kesehatan, riwayat keluarga dan pemeriksaan fisik termasuk kehamilan
dan informasi anak yang dilahirkan.
Pemeriksaan USG
Osteogenesis imperfekta adalah salah satu dysplasia tulang yang sering
dideteksi sejak prenatal dengan USG. Kebanyakan kasus meliputi tipe II.
Ditemukan angulasi dan pembungkukan dari tulang-tulang panjang, adanya
deformitas dan fraktur, pemendekan dari tulang-tulang panjang, serta fraktur iga
multiple. 6,16
Pemeriksaan Radiologi
Segera lakukan pemeriksaan radiologi segera setelah lahir
osteopenia, fraktur, kompresi vertebra, dan tulang yang bertindih dari sutura
pada tulang kepala. Tulang tumpah tindih, adanya bagian-bagian tulang yang
terpisah pada tengkorak, hal ini dapat dijumpai kira-kira 60% dari penderita OI.
Dapat juga terjadi pada infant dengan kelainan yang berat.
Pada tipe I OI, gambaran berupa tipisnya tulang-tulang panjang dengan korteks
yang tipis. Tidak dapat diobservasi adanya deformitas pada tulang-tulang
panjang. Beberapa tulang wormian dapat ditemukan.
29
Pada kasus yang sangat berat seperti tipe II OI, terdapat gambaran tulang rusuk
yang rapuh dan seperti manik-manik, tulang yang lebar, dan beberapa fraktur
disertai dengan adanya deformitas pada tulang panjang. Platyspondylia juga
dapat ditemukan.
Pada kasus sedang dan berat seperti tipe III dan IV OI, didapatkan gambaran
kistik pada metafisis atau gambaran menyerupai pop corn pada kartilago
pertumbuhan. Tulang yang normal atau melebar ditemukan sejak dini dengan
tulang yang tipis ditemukan kemudian. Fraktur dapat menyebabkan deformitas
pada tulang panjang. Fraktur iga yang lama dapat ditemukan. Fraktur vertebra
juga sering ditemukan pada tipe ini.6,16
Pemeriksaan dengan CT Scan
Pemeriksaan CT Scan dapat digunakan sebagai pemeriksaan lanjut untuk
melihat adanya komplikasi invaginasi basiler, untuk mengevaluasi os petrosus
untuk melihat pelebaran telinga tengah atau otosklerosis, dan untuk mendukung
tes Bone Mineral Densitometry (BMD).6,16
Pemeriksaan MRI
MRI digunakan untuk mengetahui adanya komplikasi dari OI seperti invaginasi
Basiler. Walaupun CT Scan dan radigrafi spinal cervical dapat mendeteksi
kelainan ini dengan baik, tetapi MRI mempunyai keuntungan dengan mendeteksi
kompresi dari medulla spinalis. Invaginasi basiler biasanya berhubungan dengan
OI tipe IV. Kondisi lain yang dapat dilihat dengan baik oleh MRI dibanding foto
30
radiologi polos antara lain syringohydromelia dan hydrocephalus, terutama bila
kondisi ini muncul setelah penutupan fontanella.6,16
Pemeriksaan laboratorium diagnostik tes meliputi:
Kolagen molekular tes – deoxyribonucleic acid (DNA) – analisa dasar dari
COL1A1 dan COL1A2 gen diambil dari darah dan saliva
Kolagen biochemical tes – analisa dasar protein yang di kultur dari fibroblast dari
sampel kulit.
Penelitian yang terpisah yang menggunakan biopsi kulit dari gen yang berasal
dari kartilago gabungan protein (CRTAP) dan prolyl 3 hydroxylase (LEPRE1)
sebagai tes untuk bentuk resesif dari OI.
Pengukuran Bone Mineral Density (BMD) dimana memberikan hasil yang rendah
pada anak-anak serta pada orang dewasa dengan OI
Diagnosa prenatal dengan chorionic villus sampling diantara 9 dan 16 minggu
kehamilan, dengan tes serum DNA, dan dengan level II ultrasound pada 15
minggu kehamilan.6, 9,16
Energi rangkap dua X-ray Absorptiometri (DXA). DXA adalah tes densitas
mineral tulang yang menyediakan informasi tentang kuantitas tulang bukan
kualitasnya.6
Biopsi tulang dapat dikerjakan dengan mudah, biopsi tulang ilium dapat
mengidentifikasi semua tipe OI. Biopsi tulang invasif membutuhkan general
anastesi. Harus dilakukan oleh tenaga terlatih untuk mengambil sampel dan
31
membaca slide. Anak-anak harus berat di atas 22 pounds atau 10 kilogram. Biopsi
dapat dilakukan selama operasi ortopedi.6
Diagnosis prenatal yang pasti tidak bisa dilakukan pada semua tipe OI, tetapi
beberapa janin yang terkena OI tipe II berat dapat segera dikenali secara prenatal
melalui kombinasi ultrasonografi, rontgenografi, dan pemeriksaan biokimia.6
2. 8 Diagnosis Banding
Kondisi kesehatan yang lain yang memiliki gejala klinis yang sama dengan OI
seperti hypophosphatasia, penyakit juvenile Paget’s, rickets, idiopatik juvenile
osteoporosis, beberapa defek yang diwariskan dalam metabolisme vitamin D, penyakit
Cushing’s dan defisiensi kalsium dan malabsorpsi.6
Merupakan kondisi yang jarang, tetapi memiliki gambaran tulang yang rapuh
ditambah dengan gejala-gejala yang lain yaitu :
• Osteoporosis-Pseudoglioma Syndrom:
Sindrom ini merupakan bentuk yang parah dari OI dan juga dapat mengakibatkan
kebutaan. Hasil ini dari mutasi low density lipoprotein reseptor yang berhubungan
protein 5 (LRP5) gen.
• Cole-Carpenter Syndrom:
Sindrom ini menggambarkan OI dengan craniosynostosis dan okular proptosis.
32
• Bruck Syndrom:
Sindrom ini menggambarkan OI dengan kongenital tulang sendi yang kontraktur. Hasil
ini dari mutasi procollagen-lysine, 2-oxoglutarate 5-dioxygenase 2 (PLOD2) gen yang
dikode dari spesifik tulang lysyl-hydroxylase. Pengaruh kolagen crosslinking.
• OI/Ehlers-Danlos Syndrom:
Indentifikasi yang terbaru gambaran sindrom tulang yang rapuh dan peningkatan
ligamen yang longgar. Pada anak-anak sindrom ini dapat berlangsung lebih cepat dan
tulang belakang membengkok.6
2. 9 Penatalaksanaan
Pengobatan difokuskan untuk meminimalkan fraktur, koreksi operasi dari
deformitas, meminimalkan tulang yang mudah rapuh dan meningkatkan densitas
tulang, meminimalkan sakit, memaksimalkan mobilitas dan memaksimalkan
kemandirian.7
Walaupun OI tidak dapat disembuhkan tetapi masih dimungkinkan untuk
memperbaiki kualitas hidupnya. Terapi harus disesuaikan dengan masing-masing
individu dan tergantung pada derajat berat ringannya penyakit juga usia penderita.
Penatalaksanaan OI meliputi tindakan non bedah dan tindakan pembedahan.
Terapi medikamentosa
- Terapi Bisphosphonate
Bisphosponate bukan obat untuk OI, bisphosponate hanya memperbaiki
kekuatan tulang dan meningkatkan kuantitas tulang, tetapi tidak memperbaiki kelainan
33
gennya. Suatu studi sistematis telah mengemukakan bahwa bisphosphonate, terutama
Pamidronate merupakan suatu terobosan untuk mengatasi OI. Terapi Pamidronate
telah dibuktikan mengatasi nyeri pada tulang, meningkatkan BMD, serta memperbesar
ukuran dari vertebra. Selain itu, dapat juga mengurangi resiko terjadinya fraktur.
Preparat bisphosphonate tersedia dalam bentuk IV maupun oral (Alendronate
FosamaxR). Jadi secara medis meningkatkan kekuatan tulang. Di dalam darah
bisphosphonate berikatan dengan kristal hydroxyapatite dari tulang dan bertindak
sebagai anti resorptif agen dengan mengganggu aksi osteoklas. Dengan begitu ia dapat
mencegah hilangnya trabekular dan kortikal tulang dan mengakibatkan massa tulang
meningkat.7,14
Terapi bisphosphonate pada anak-anak tidak selalu dilihat sebagai proses yang
menguntungkan (Burr, 2002; Parfit et al., 1996; Srivastava dan Alon, 1999). Ada
kekhawatiran dengan penggunaan bisphosphonate jangka panjang pada kualitas tulang
ketika onset terus ditekan. Hal ini mungkin dapat mengganggu proses modeling tulang
yang terkait dengan fraktur penyembuhan atau osteotomy surgical. Sebagai renovasi
penurunan dapat mencegah perbaikan kerusakan mikro dari tulang. Akibatnya maka
pertumbuhan berhenti dan terjadi kepadatan mineral tulang. 7,14
Di rumah sakit telah dilakukan percobaan klinis menggunakan siklik administrasi
intravenous pamidronate untuk mengobati anak-anak dengan OI (Glorieux et al., 1998;
Plotkin et al., 2000; Rauch et all., 2002, 2003a,b; Zeitlin et all., 2003b). Pengobatan
bisphosphonate meningkatkan kepadatan mineral tulang dengan lebar tulang-tulang
kortikal. Sebagai konsekuensi menurunkan insidensi fraktur. Nyeri tulang yang kronik
34
yang mereka alami menurun, memungkinkan peningkatan mobilitas dan perbaikan
kekuatan otot. Dan meningkatkan pertumbuhan yang terjadi pada pasien yang pendek.
Bisphosphonate dapat juga berperan sebagai analgesik untuk mengatasi rasa
nyeri pada tulang. 7
Untuk melindungi pasien OI dari trauma dan immobilisasi berulang yang
mengakibatkan fraktur yang terjadi akibat kekurangan vitamin D dan kalsium pada
anak-anak. Dosis yang digunakan 500-1000 mg Kalsium serta 400-800 IU Vit D.
Obat-obat analgesik yang lain dapat juga digunakan sesuai dengan gejala yang
menyertai. 7
Terapi Orthopedi
Rendahnya kualitas tulang pada pasien OI adalah hambatan yang utama untuk
meningkatkan kualitas hidup mereka, karena membatasi aktivitas fisik dan menghambat
koreksi operasi orthopedi (Cinman, 2001; Engelbert et al., 1998; Zeitilin et al., 2003a).
Pengobatan ortopedi meliputi manajemen skoliosis, rehabilitasi, terapi air dan aktivitas
fisik, adaptasi perlengkapan dan pertolongan ambulasi, manajemen berat badan. 7,14
Anjuran
Disarankan modifikasi gaya hidup untuk mencegah kondisi yang dapat
mengakibatkan fraktur. Mempersiapkan teknik untuk berdiri, dan duduk yang dapat
melindungi tulang belakang. Mencegah aktivitas yang mengganggu tulang belakang
seperti melompat-lompat.14
35
Modifikasi lingkungan rumah dan sekolah untuk dapat mengakomodasi tinggi
badan yang pendek atau kelemahan dan memaksimalkan fungsi-fungsi tubuh supaya
dapat mandiri. Memelihara gaya hidup yang sehat dengan diet dan kebiasaan olahraga
untuk memaksimalkan peningkatan massa tulang, memelihara kekuatan otot dan
mencegah obesitas.14
Pengobatan yang dijumpai dan tidak efektif adalah vitamin C, sodium fluoride,
magnesium, anabolik steroids dan kalsitonin.14
Masalah perawatan yang penting dan sering muncul adalah keterlambatan
perkembangan motorik kasar, kelemahan sendi dan ligament dan ketidakstabilannya,
kelemahan otot, mencegah fraktur, dan perlunya perlindungan untuk tulang belakang.
Anak-anak dengan OI dan orang tua mereka akan membutuhkan dukungan emosional
pada setiap tahap perkembangan.6
2. 10 Prognosis
Prognosis untuk setiap individu dengan OI memiliki variasi ketergantungan yang
besar dalam jumlah dan keparahan penyakit. Kegagalan pernafasan merupakan
penyebab kematian pada penderita OI, diikuti dengan kecelakaan trauma. Orang
dengan OI memiliki masalah kesehatan sepanjang hidupnya, dan jarang memiliki
kesehatan yang baik dan hidup yang produktif. Seperti pada OI tipe II sering terjadi
kematian selama periode neonatal. Dan kelainan yang progresif OI tipe III dapat
menurunkan harapan hidup karena kerentanan terhadap infeksi pernapasan dan
kompensasi kardiovaskular.6
36
BAB III
RANGKUMAN
Osteogenesis imperfekta (OI) termasuk displasi skletal yang merupakan kelainan
genetik dengan manifestasi utama fraktur pada tulang.
OI disebabkan mutasi dari satu atau dua gen COL1A1 atau COL1A2 yang
kemudian dikodekan ke tipe I kolagen. Lebih dari 800 mutasi telah ditemukan dalam
gen COL1A1 yang terletak pada kromosom 17 dan gen COL1A2 yang terletak pada
kromosom 7. Mutasi tersebut menyebabkan terjadinya abnormalitas produksi kolagen.
Diagnosis ditegakkan berdasarkan riwayat kesehatan, riwayat keluarga,
pemeriksaan fisik, pemeriksaan radiologi, pemeriksaan CT Scan, pemeriksaan MRI,
pemeriksaan laboratorium diagnostik tes, dan biopsi tulang. Sedangkan diagnosis
prenatal yang pasti tidak tersedia pada semua tipe OI, tetapi beberapa janin yang
terkena OI dapat segera dikenali secara prenatal melalui kombinasi ultrasonografi,
pemeriksaan chorionic villus sampling diantara 9 dan 16 minggu kehamilan dengan tes
serum DNA.
Penatalaksanaan OI meliputi tindakan non bedah meliputi terapi medikamentosa
yaitu terapi Biphosphonate, vitamin D dan suplemen kalsium, analgesik. Sedangkan
tindakan pembedahan meliputi terapi orthopedi. Dan modifikasi gaya untuk mencegah
kondisi yang dapat mengakibatkan fraktur.
37
DAFTAR PUSTAKA
1. Sastrawinata. Bioteknologi Molekuler Praktis dan Aplikasi Sitogenetika Dasar.
PT. Alumni, Bandung, 2008.
2. Riani S. Moeh H. Budianto AK.Genetic Disese Patterns Akondroplasia Distribution
In The Realm Of Population. 2011.
3. Suryo, Fakultas Biologi Universitas Gadjah Mada, Gadjah Mada Unversity Press,
Oktober 2005.
4. Behrman RE. Kliegman RM. Abelson HT. Nelson Esensi Pediatri Edisi 4. EGC,
Jakarta 2010. 144 - 166.
5. Nelson, WE. Behrman RE. Kliegman R. et all. Nelson Textbook of Pediatrics.
EGC, 2005. 2397 - 2398.
6. Glorieux, F. ed. Guide to Osteogenesis Imperfekta For Pediatricians and Family
Practice Physicians. 2007.
7. Roughley, P. J. Raugh, F. Glorieux F.H. Osteogenesis Imperfekta – Clinical and
Molecular Diversity. Genetics Unit, Shriners Hospital for Children, Montreal,
Canada. European Cells and Materials Voll. 5. 2003 (pages 41-47).
8. Engelbert R.H. Prujis H.E. Beemer F.A. Osteogenesis imperfekta in chilhood:
treatment strategies. Arch Phys Med Rehabi 79 (1998), 1590-1594.
9. Barnes EG. Spicer DD. Embryo & Fetal Pathology Color with ultrasound
corellation Cambridge. 388 – 427.
10. Kuivaniemi H. Tromp G. and Prockop D. Mutations in Fibrilar Collagens (type I, II,
III, XI), fibril-associated collagen (type X) cause a spectrum of diseases of bone,
cartilage, and blood vessels. Human Mutat 9 (1997), pp. 300-315.
11. Coppin C. and Eeckhout Y. L’osteogenese imparfaite: des mutations aux
phenotypes. Medecine/Sciences 11 (1995), pp. 300-315.
38
12. Osteogenesis Imperfecta, Doctor Guillaume Chevrel, October 2002, Service de
rheumatologie et de pathologies osseuses, CHU Hopital Edouard Herriot, 5 Place
d’Arsonval, 69437 Lyon Cedex 3, France
13. WWW. Osteogenesis Imperfekta\Heliks.com
14. Chevrel Guillaume. Osteogenesis Imperfekta, Service derhumatologie et de
pathologies osseuses, France, June 2004
15. Tahir, A.M. Peran polimorfisme gen Collagen type 1 alpha 1 (COL1A1) terhadap
penurunan densitas mineral tulang vertebra lumbal, akseptor KB suntik DMPA.
Departemen Obstetri dan Ginekologi.Fakultas Kedokteran Universitas
Hasanuddin/BLU RS Dr. Wahidin Sudirohusodo, Makassar
16. WWW: Osteogenesis imperfecta.mht
39