REFERATPENGGUNAAN KORTIKOSTEROID SISTEMIK SECARA RASIONAL

OLEH: Siti Humairah (H1A008044)

PEMBIMBING: dr. Yunita Hapsari, M.Sc, Sp.KK

DALAM RANGKA MENGIKUTI KEPANITERAAN KLINIK MADYA DI BAGIAN SMF PPENYAKIT KULIT DAN KELAMIN RSU MATARAM/FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MATARAM2014PENDAHULUAN

Kortikosteroid adalah sekelompok hormon yang disekresi oleh korteks adrenal. Hormon ini terbagi menjadi dua jenis kelompok besar, yaitu mineralkortikoid dan glukokortikoid. Dinamakan mineralkortikoid karena hormon ini mempengaruhi elektrolit (mineral) cairan ekstrasel, terutama natrium dan kalium. Dinamakan glukokortikoid karena hormon ini berperan dalam meningkatkan konsentrasi glukosa darah, metabolisme protein dan lemak.1 Semenjak tahun dibuatnya, penggunaan agen kortikosteroid sintetik sekitar tahun 1940an meningkat pesat. Hal ini dikarenakan efek klinis yang luas dari kortikosteroid. Kortikosteroid merupakan agen terapi pilihan bagi berbagai macam penyakit inflamasi, penyakit autoimun, terapi bagi berbagai macam penyakit kulit, penyakit mata, penyakit reumatologi, penyakit paru, kelainan hematologi, serta penyakit saluran pencernaan.2

Tingginya prevalensi penyakit autoimun, penyakit inflamasi, serta sepsis di Amerika Serikat menyebabkan obat ini menjadi salah satu agen terapi pilihan.3 Kortikosteroid, khususnya glukokortikoid memiliki efek dalam menurunkan proses inflamasi yang terjadi.3 Meskipun demikian, penggunaan kortikosteroid dalam jangka waktu yang lama menyebabkan suatu efek samping bagi pasien yang mengkonsumsinya. Efek samping kortikosteroid meliputi: osteoporosis, fraktur, supresi adrenal, hiperglikemia, penyakit kardiovaskular, kelainan jiwa, imunosupresi, kelainan dermatologi serta kejadian penyakit gastrointestinal.2

Adanya efek samping yang luas ini tentu saja menjadi pertimbangan bagi pasien-pasien yang diberikan terapi kortikosteroid jangka panjang. Dalam bidang dermatologi, penggunaan agen farmakologi ini cukup banyak. Oleh karena itu, pemberian kortikosteroid secara rasional harus diketahui oleh seorang dokter umum dengan mempertimbangkan indikasi, efek samping, keuntungan serta kerugian kortikosteroid bagi pasien. BAB IITINJAUAN PUSTAKA

A. DEFINISI

Kortikosteroid adalah sekelompok hormon yang disekresi oleh korteks adrenal. Hormon ini terbagi menjadi dua jenis kelompok besar, yaitu mineralkortikoid dan glukokortikoid. Dinamakan mineralkortikoid karena hormon ini mempengaruhi elektrolit (mineral) cairan ekstrasel, terutama natrium dan kalium. Dinamakan glukokortikoid karena hormon ini berperan dalam meningkatkan konsentrasi glukosa darah, metabolisme protein dan lemak.1

B. BIOSINTESIS DAN KIMIA

Hormon adrenokortikal merupakan steroid yang berasal dari kolesterol. Sekitar 80% kolesterol yang digunakan disediakan oleh lipoprotein densitas rendah (LDL) dalam plasma yang bersirkulasi. Sekresi hormon adrenokortikal dipengaruhi oleh faktor seperti ACTH. Di dalam korteks adrenal, terdapat 3 daerah (zona) yang masing-masing berfungsi mensekresi hormon adrenokortikal. Glukokortikoid sekitar 75% dibentuk pada zona fasikulata korteks adrenal.1

Korteks adrenal mengubah asetat menjadi kolesterol, yang kemudian dengan bantuan berbagai enzim diubah lebih lanjut menjadi kortikosteroid dengan 21 atom karbon dan androgen lemah dengan 19 atom karbon. Androgen ini juga merupakan sumber estradiol. Sebagian besar kolesterol yang digunakan untuk steroidogenesis ini berasal dari luar (eksogen), baik pada keadaan basal maupun setelah pemberian ACTH.1,4,5,6

Dalam korteks adrenal kortikosteroid tidak disimpan sehingga harus disintesis terus menerus. Bila biosintesis berhenti, meskipun hanya untuk beberapa menit saja, jumlah yang tersedia dalam kelenjar adrenal tidak cukup untuk memenuhi kebutuhan normal. Oleh karenanya kecepatan biosintesisnya disesuaikan dengan kecepatan sekresinya.1,4

Gambar 1. Jaras sintesis hormon steroid oleh korteks adrenal1

C. MEKANISME KERJA

Kortikosteroid bekerja dengan mempengaruhi kecepatan sintesis protein. Molekul hormon memasuki sel melewati membran plasma secara difusi pasif. Hanya di jaringan target hormon ini bereaksi dengan reseptor protein yang spesifik dalam sitoplasma sel dan membentuk kompleks reseptor-steroid. Kompleks ini mengalami perubahan konformasi, lalu bergerak menuju nucleus dan berikatan dengan kromatin. Ikatan ini menstimulasi transkripsi RNA dan sintesis protein spesifik. Induksi sintesis protein ini yang akan menghasilkan efek fisiologik steroid.4

Pada beberapa jaringan, misalnya hepar, hormon steroid merangsang transkripsi dan sintesis protein spesifik; pada jaringan lain, misalnya sel limfoid dan fibroblast hormon steroid merangsang sintesis protein yang sifatnya menghambat atau toksik terhadap sel-sel limfoid, hal ini menimbulkan efek katabolik.4

Gambar 2. Jalur Komunikasi Glukokortikoid3

D. FARMAKOKINETIK DAN FARMAKODINAMIK

Kortikosteroid mempengaruhi metabolisme karbohidrat, protein dan lemak; dan mempengaruhi juga fungsi sistem kardiovaskular, ginjal, otot lurik, sistem saraf, dan organ lain. Korteks adrenal berfungsi homeostatik, artinya penting bagi organisme untuk dapat mempertahankan diri dalam menghadapi perubahan lingkungan.1,3,4

Gambar 3. Pola khas sekresi kortikol selama 24 jam1

Efek kortikosteroid kebanyakan berhubungan dengan besarnya dosis, makin besar dosis terapi makin besar efek yang didapat. Tetapi disamping itu juga ada keterkaitan kerja kortikosteroid dengan hormon-hormon lain. Peran kortikosteroid dalam kerjasama ini disebut permissive effects, yaitu kortikosteroid diperlukan supaya terjadi suatu efek hormon lain, diduga mekanismenya melalui pengaruh steroid terhadap pembentukan protein yang mengubah respon jaringan terhadap hormon lain. Misalnya otot polos bronkus tidak akan berespon terhadap katekolamin bila tidak ada kortikosteroid, dan pemberian kortikosteroid dosis fisiologis akan mengembalikan respon tersebut.4

Suatu dosis kortikosteroid dapat memberikan efek fisiologik atau farmakologik, tergantung keadaan sekitar dan aktivitas individu. Dalam klinik umumnya kortikosteroid dibedakan atas dua golongan besar, yaitu glukokortikoid dan mineralokortikoid. Efek utama glukokortikoid ialah pada penyimpanan glikogen hepar dan efek anti-inflamasi, sedangkan pengaruhnya pada keseimbangan air dan elektrolit kecil. Prototip untuk golongan ini adalah kortisol. Sebaliknya golongan mineralokortikoid efek utamanya adalah terhadap keseimbangan air dan elektrolit, sedangkan pengaruhnya terhadap penyimpanan glikogen hepar sangat kecil. Prototip golongan ini adalah desoksikortikosteron. Umumnya golongan mineralokortikoid tidak mempunyai khasiat anti-inflamasi yang berarti, kecuali 9 -fluorokortisol.4

Sediaan kortikosteroid dapat dibedakan menjadi tiga golongan berdasarkan masa kerjanya, antara lain kerja singkat (36 jam).1,2,4,5Ekuivalen Potensi GlukokortikoidPotensi glukokortikoidPotensi mineral kortikoidwaktu paruh (menit)Lama Kerja (Jam)

Kerja Singkat

Hidrokortison (Cortisol)2010,8908-12

Kortison250,81308-12

Kerja Sedang (Intermediat)

Prednison540,256024-36

Prednisolon540,2520024-36

Metil Prednisolon45018024-36

Triamsinolon45030024-36

Kerja Panjang

Deksamethason0,7525020034-54

Betamethason0,7525034-54

Tabel 1. Perbandingan potensi relatif dan dosis ekuivalen beberapa sediaan kortikosteroid4,6

E. DOSIS DAN INDIKASI

Glukokortikoid diindikasikan bagi berbagai macam penyakit. Beberapa penyakit yang membutuhkan terapi jangka panjang meliputi penyakit dengan adanya bula, penyakit jaringan ikat, vaskulits, dermatosis neutrofilik, sarcoidosis, reaksi lepra tipe 1, hemangioma pada bayi, sindrom Kasabach Merritt, Pannikulitis, urtikaria/angioedema. Penyakit dengan adanya bula seperti pemfigus vulgaris, pemfigoid bulosa, eritema multiforme, TEN, herpes gestational. Penyakit jaringan ikat meliputi SLE, miositis, penyakit jaringan ikat campuran. 6Untuk terapi jangka pendek biasanya pdada pasien dengan dermatitis kontak, dermatitis atopik, photodermatitis, dermatitis exfoliatifa dan eritroderma. Penyakit akne dan hirsutisme akibat sindrme adrogenital dapat menggunakan kortikosteroid dosis rendah pada waktu tidur jika terapi konservatif tidak dapat dicapai. Penggunaan glukokortikoid masih kontrversial dalam terapi eritema nodosum, lichen planus, LE diskoid, dan limfoma T-cell kulit.6

Nama penyakitMacam kortikosteroid dan dosisnya sehari

DermatitisErupsi alergi obat ringanSJS berat dan NETEritrodermiaReaksi lepraDLEPemfigoid bulosaPemfigus vulgarisPemfigus foliaseusPemfigus eritematosaPsoriasis pustulosaReaksi Jarish-HerxheimerPrednison 4x5 mg atau 3x10mgPrednison 3x10 mg atau 4x10 mgDeksametason 6x5 mgPrednison 3x10 mg atau 4x10 mgPrednison 3x10 mgPrednison 3x10 mgPrednison 40-80 mgPrednison 60-150 mgPrednison 3x20 mgPrednison 3x20 mgPrednison 4x10 mgPrednison 20-40 mg

Tabel 2. Dosis inisial kortikosteroid sistemik sehari untuk orang dewasa pada berbagai dermatosis5

F. EFEK SAMPING

Efek samping yang disebabkan penggunaan glukokortikoid mempengaruhi hampir semua sistem. Efek samping ini lebih banyak berhubungan dengan penggunaan secara sistemik dibandingkan topikal, dengan dosis yang terlalu besar, serta tanpa adanya penurunan bertahap dari penggunaan steroid sintetik. Adapun sistem yang terkena antara lain:

Sistem OrganEfek samping

Sistem Saraf Pusat Pseudotumor serebri Penyakit psikiatrik (tingkah laku)

Muskuloskeletal Osteoporosis dengan fraktur spontan Nekrosis tulang Myopathy

Sistem Okular Glaukoma Katarak

Sistem Gastrointestinal Ulkus peptikum Perforasi usus Pankreatitis

Sistem Kardiovaskuler dan Retensi cairan Hipertensi Retensi air dan garam Alkalosis hipokalemia Aterosklerosis

Reaksi hipersensitivitas Urtikaria Reaksi anafilaksis

Sistem endokrinologi Supresi aksis HPA (Hipotalamic-pituitary-adrenal) Gagal tumbuh Amenore sekunder

Metabolic Hiperglikemia dan predisposisi genetik terhadap DM Hiperlipidemia Perubahan distribusi lemak (cushingoid appearance) Infiltrasi lemak di hepar Interaksi obat

Penghambatan Fibroblast Penurunan kemampuan penyembuhan luka Atrofi jaringan subkutenus (striae, purpura, ekimosis)

Sistem Imunologi Berefek pada fungsi dan kinetik makrofag Risiko infeksi

Tabel 3. Efek Samping Kortikosteroid1,2,3,4,5,6,7

G. PERTIMBANGAN PEMBERIAN KORTIKOSTEROID SECARA RASIONAL.

Dari pengalaman klinis dapat diajukan minimal 6 prinsip terapi yang perlu diperhatikan sebelum obat ini digunakan:4 1) Untuk tiap penyakit pada tiap pasien, dosis efektif harus ditetapkan dengan trial and error, dan harus dievaluasi dari waktu ke waktu sesuai dengan perubahan penyakit. 2) Suatu dosis tunggal besar kortikosteroid umumnya tidak berbahaya. 3) Penggunaan kortikosteroid untuk beberapa hari tanpa adanya kontraindikasi spesifik, tidak membahayakan kecuali dengan dosis sangat besar. 4) Bila pengobatan diperpanjang sampai 2 minggu atau lebih hingga dosis melebihi dosis substitusi, insidens efek samping dan efek letal potensial akan bertambah. 5) Kecuali untuk insufisiensi adrenal, penggunaan kortikosteroid bukan merupakan terapi kausal ataupun kuratif tetapi hanya bersifat paliatif karena efek anti-inflamasinya. 6) Penghentian pengobatan tiba-tiba pada terapi jangka panjang dengan dosis besar, mempunyai resiko insufisiensi adrenal yang hebat dan dapat mengancam jiwa pasien.

Sebelum terapi kortikosteroid maka beberapa hal yang perlu dipertimbangkan antara lain: 2,5 1) Diketahui keuntungan dan kemungkinan efek samping yang akan muncul di kemudian hari. 2) Kemungkinan modalitas lain (alternatif lain) perlu dipertimbangkan khususnya pada pasien-pasien yang mendapatkan terapi jangka panjang. 3) Menggali penyakit-penyakit lain pada pasien seperti : DM, hipertensi, osteoporosis. 4) Menggali pengobatan lain yang didapatkan. Hal ini terkait adanya suatu interkasi obat antara steroid dan agen farmakologi lain

Tabel 4. Interaksi kerja obat kortikosteroid 2Ketika memilih agen glukokortikoid yang digunakan, maka beberapa hal yang perlu dipertimbangkan antara lain: 5,6,7 1). Memilih preparat yang memiliki efek mineralkortikoid yang minimal. 2) Pemilihan untuk penggunaan steroid jangka panjang, lebih baik dipilih dengan waktu paruh intermediat dan dengan afinitas reseptor steroid yang lemah merupakan faktor-faktor yang perlu dipertimbangakan dalam mengurangi kemungkinan efek samping. 3) Penggunaan jangka panjang dari deksametason, yang memiliki waktu paruh yang lama dengan afinitas reseptor glukokortikoid yang tinggi menunjukkan efek samping yang lebih besar tanpa efekt terapeutik yang lebih baik. 4) Menggunakan dosis optimal yang minimal dengan durasi terapi yang lebih pendek. 5) Terapi satu kali sehari pada waktu pagi lebih dipilih dibandingkan terapi yang dosis terbagi. 6) Menggunakan targeted therapy pada kortikosteroid inhalasi seperti pada penyakit asma. 7) Mencuci mulut setelah penggunaan terapi inhalasi. 8) Mempertimbangan pengobatan alternatif lain.

Evaluasi sebelum terapi perlu dilakukan untuk meminimalisir masalah-masalah di kemudian hari. Beberapa hal yang perlu dievaluasi antara lain:2,5 1) Menggali riwayat penyakit sekarang, riwayat penyakit dahulu dan riwayat penyakit keluarga terkait penyakit DM, hipertensi, hiperlipidemian, glaukoma dan penyakit yang berpotensi memberat setelah mendapatkan terapi kortikosteroid. 2) Mengukur tekanan darah baseline 3) Pemeriksaan mata 4) Pemeriksaan purified protein derivatif (PPD) 5) Pemeriksaan terhadap tanda infeksi lainnya 6) Pemeriksaan densitas tulang

Selama monitoring terapi glukokortikoid, maka beberapa hal yang perlu dilakukan ketika pasien rawat jalan antara lain: 1) Menggali gejala adanya tanda-tanda efek samping yang muncul darah seperti poliuria, polidipsia, nyeri perut, demam, gangguan tidur, dan efek psikologikal 2) Melakukan pemeriksaan berat badan dan tekanan darah. 3) Pemeriksaan elektrolit serum, gula darah, kolesterol, trigliserida. 4) Follow up pemeriksaan mata untuk mencari kemungkinan terbentuknya katarak ataupun glaukoma. 5) Pemeriksaan perdarahan darah tersamar pada tinja.

Selama pengobatan, kondisi klinis pasien terus dinilai serta dilakukan follow up terhadap dosis dengan perbaikan klinis pasien. Beberapa hal yang perlu diperhatikan antara lain: 5 1) Jika penyakit berat dan sukar menelan seperti TEN dan SJS maka perlu diberikan steroid dosis tinggi. Pemilihan deksamethason IV menjadi pilihan karena lebih praktis. Ketika masa kritis terlewati, dapat diganti tablet prednison 2) Pada pengobatan dermatofitosis, jika sudah mengalami perbaikan, maka dosis dapat diturunkan berangsur-angsur agar tidak terjadi eksaserbasi dan sindrom putus obat, dan supresi kenjar adrenal. 3) Biasanya pengobatan penyakit autoimun diperlukan kortikosteroid dalam jangka waktu yang lama dan dicari dosis pemeliharaan yang dapat ditentukan dengan menurunkan dosis berangsur-angsur. Untuk mencegah terjadinya supresi korteks adrenal, maka dapat diberikan selang sehari dan pada pagi hari. Hati-hati kekambuhan apabila steroid diberikan selang sehari.

Beberapa strategi telah dilaporkan untuk mencegah dan tatalaksana komplikasi dari penggunaan glukokortikoid yang dapat dilihat di bawah ini.

Sistem Organ Komplikasi Strategi mencegah KomplikasiStrategi untuk Tatalaksana Komplikasi

Tulang Osteoporosis Suplementasi kalsium dan Vitamin D atau vitamin D teraktivasi Penurunan frekuensi/ dosis glukokortikoid Peningkatan intake kalsium Suplementasi vitamin D Aktivitas fisik weight-bearing seperti berjalan Hindari high impact aerobic karena dapat menyebabkan fraktur Jika terjadi hiperkalsiuria, dapat digunakan HCT Penggunaan bifosfonat dapat menurunkan kejadian fraktur dan meningkatkan densitas tulang.

Otot

Hindari sedentary lifestyle Aktivitas fisik teratur Penurunan bertahap dosis glukokortikoid atau menggunakan steroid sparing agent Bersifat reversibel jika aktivitas fisik dilakukan secara teratur

Sistem Okular Pemeriksaan oftamologik direkomendasikan setiap 6 bulan pada pasien yang mendapat terapi jangka panjang. Intervensi pembedahan Penghentian terapi akan menurunkan proses pembentukan katarak namun tidak mengembalikan perubahan yang telah terjadi.

Sistem Gastrointestinal

Resiko dapat diminimalisir dengan pemberian oral kortikosteroid dengan makanan dan disertai antasida termasuk antagonis reseptor H2 dan PPI Pasien dengan ulkus peptikum harus diinvestigasi dengan gastroduodeskopi dan melakukan konsultasi dengan ahli gastroenterologi.

Sistem Neurologikal Menggunakan glukokortikoid dalam dosis efektif minimum Tapering off bertahap dari dosis glukokortikoid Diberikan neuroleptik, antidepresan, dan obat yang lain.

HPA Axis Jika terapi jangka pendek (10mcg/dL mengindikasikan recovery yang adekuat dan dapat dilakukan penghentian kortikosteroid. Jika < 5 mcg/dL maka perlu penurunan dosis dengan tambahan waktu 2-4 minggu sebelum putus obat).

Sistem Imunlogi Penggunaan dosis < 10 mg/hari dapat menurunkan risiko infeksi oportunistik Mencari tahu kontak dengan pasien tuberkulosis. Hindari pajanan infeksi Deteksi dini tanda infeksi Menurunkan dosis Melakukan kultur Diberikan antibiotik spektrum luas

Sistem Endokrin Monitoring glukosa darah, HbA1c Terapi DM sesuai pedoman terapi DM tipe 2 Penggunaan sebelum masa pubertas (pada anak) menurunkan resiko short stature Pemberian hormon pertumbuhan masih diujicobakan

Sistem Kardiovaskuler Restriksi sodium Menggunakan alternate day morning therapy Mendapat terapi anti hipertensi.

Tabel 5. Pencegahan dan terapi efek samping glukokortikoid2,7

BAB IIIKESIMPULAN

Kortikosteroid adalah sekelompok hormon yang disekresi oleh korteks adrenal. Siring dengan perkembangannya, penggunaan agen kortikosteroid sintetik meningkat pesat. Hal ini dikarenakan efek klinis yang luas dari kortikosteroid. Kortikosteroid merupakan agen terapi pilihan bagi berbagai macam penyakit inflamasi, penyakit autoimun, terapi bagi berbagai macam penyakit kulit, penyakit mata, reumatologi, paru, hematologi, serta penyakit saluran pencernaan.

Namun sayangnya, dengan berbagai macam efek klinisnya yang luas, kortikosteroid dapat menyebabkan efek samping yang cukup luas juga bagi pasien yang mengkonsumsimnya. Oleh karena itu evaluasi sebelum pemberian obat, pertimbangan pemberian obat, follow up selama pemberian terapi serta tapering off yang tepat dapat menurunkan kejadian efek samping bagi pasien.

DAFTAR PUSTAKA

1. Arthur C Guyton. Hormon Adrenokortikal. Dalam: Arthur C Guyton. Editor. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Edisi 11. Cetakan Pertama. EGC: Jakarta. 2007. Hlm: 992-1008.2. Dora L, Alexandra A, Leanne W, Preetha K, Efrem D M, dkk. A practical guide to the monitoring and management of the complications of systemic corticosteroid therapy. Allergy, Asthma & Clinical Immunology 2013 9:30. Diunduh dari: http://www.aacijournal.com/content/9/1/303. Turk R, John A.C. Antiinflammatory Action of Gluccoticoids New Mechanisms for Old Drugs. N Engl J Med 2005;353:1711-23. Diunduh dari: http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMra0505414. Suharti K S. Adrenkortikotropin, Adrenokortikosteroid, Analog sintetik dan Antagonisnya. Dalam: Sulistia G, Raianto R, Frans D, Purnawantyastuti. Editr. Farmakologi dan Terapi. Edisi 4. Cetakan 12. Tim Penerbit FKUI; Jakarta. 2005. Hlm 482-505. Adhi Djuanda. Pengobatan dengan kortikosteroid sistemik dalam bidang dermatovenerorologi. Dalam: Djuanda, S. Hamzah, M. Aisah, S. editor. Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin. Edisi Keenam, Cetakan Kedua. Badan Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia: Jakarta. 2011. hlm 339-41. 6. Victoria P. W. Chapter 225: Systemic Glucocorticoids. Dalam: Wolff, K.Goldsmith, L.A.Katz, S.I. Gilchrest, B.A. Paller, A.S. Leffel, D.J. editors.Fitzpatricks Dermatology in General Medicine. Seventh Edition. McGraw-Hill :New York. 2008. p. 2147-52.7. Roosy Aulakh and Surjit Singh. Strategies for minimizing Coricosteroid Toxicity: A Review. Indian Journal of Pediatrics 2008;75:1067-73.

15