Laboratorium/SMF Ilmu Farmasi dan Farmakoterapi ReferatFakultas Kedokteran Universitas MulawarmanRSUD A.W.Sjahranie Samarinda

DOLASENTRON

Oleh:Amaliaturrahmah06.55372.00315.09

Pembimbing:Khemasili Kosala, Apt.Sp.FRS

Lab/SMF Ilmu Farmasi/Farmakoterapi

Fakultas Kedokteran Universitas Mulawarman

Samarinda

2010

0

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Mual dan muntah yang berhubungan dengan operasi, kemoterapi, radioterapi,

dan kehamilan diinduksi dengan perangsangan dopamin, asetilkolin, histamin, dan

serotonin, neuroreceptors terlibat dalam mengaktifkan area tertentu dari otak yang

mengkoordinasikan tindakan muntah. mual dan muntah Post Operasi (PONV).

Kemoterapi, seperti halnya dengan modalitas lain mempunyai efek samping.

komplikasi kemoterapi yang sering diobservasi adalah mual, muntah dan stomatitis.

Mual dan muntah yang diinduksi oleh kemoterapi (chemotherapy-induced nausea

and vomiting atau CINV), secara potensial adalah kondisi yang paling berat dan

sangat tidak menyenangkan pasien. Dalam sebuah survei terhadap pasien kanker di

Amerika Serikat pada tahun 1983, ditemukan bahwa mual-muntah akibat kemoterapi

merupakan pengalaman paling berat yang mereka rasakan selama menjalani terapi

kanker.hampir 70 - 80% pasien yang diberi kemoterapi mengalami mual dan muntah.

Berbagai faktor mempengaruhi insidens dan beratnya muntah karena kemoterapi,

termasuk jenis obat kemoterapi, dosis, cara, dan jadwal pemberian, dan variabel

pasien.

Muntah tidak hanya mempengaruhi kualitas hidup, tetapi dapat menyebabkan

penolakan pengobatan antineoplastik. Selain itu, muntah yang tidak terkendali dapat

menyebabkan dehidrasi, ketidakseimbangan metabolisme yang mencolok, dan

1

pengurangan masukan zat makanan. Hal ini yang menjadikan penatalaksanaan mual-

muntah akibat kemoterapi harus berjalan efektif. Kemajuan signifikan telah

mendapatkan obat-obat antiemetik yang efektif dan bertoleransi baik. Tujuan

penatalakanaan CINV adalah untuk secara sempurna mencegah CINV itu sendiri. Da

penatalaksanaan yang baik, tentu saja berdasarkan atas pemahaman patofisiologi

mual-muntah dan mekanisme obat kemoterapi dalam menginduksi mual-muntah.

Mengingat rumitnya mekanisme yang terlibat dalam proses muntah, tidak

mengherankan bila obat-obat antiemetik hadir dalam berbagai kelas dan rentang

aktivitas. Tidak semua kelas obat antiemetik, efektif mengendalikan mual dan muntah

yang disebabkan kemoterapi. Kategori utama obat-obat yang digunakan untuk

mengendalikan mual muntah akibat kemoterapi mencakup Fenotiazin, Pengganti

Benzamid, Butirofenon, Benzodiazepin, Kortikosteroid, Kanabinoid, Antagonis

reseptor serotonin tipe 3 (5-HT) dan kombinasi.

1.2 Tujuan

Mengetahui morfologi, mekanisme kerja (farmakodinamik dan

farmakokinetik), dosis dan sediaan obat, cara pemberian, indikasi, kontraindikasi,

efek samping dan interaksi obat dolasentron yang merupakan golongan Antagonis

reseptor serotonin tipe 3 (5-HT).

2

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Morfologi Obat

Dolasetron adalah agen dan antiemetik dan antinausea, dengan rumus kimia

(2 ,6 ,8 ,9a )-octahydro- 3 - oxo - 2,6-methano - 2 H - quinolizin-8-yl-l H -indole-3-

carboxylate monomethanesulfonate, monohydrate. Dolasentron merupakan golongan

Antagonis selektif pada reseptor (5HT3).

Gambar 2.1. Rumus kimia Dolasentron

Rumus empiris adalah C19H20N2O3•CH3SO3H•H2O, dengan berat molekul

438,50. Monohidrat mesylate dolasetron adalah bubuk Kristal putih yang bebas larut

dalam air dan propilen glikol, sedikit larut dalam etanol, sedikit larut dalam normal

saline, dan larut dalam heksana. pH: 3.543 dan 4.287 at 5% w/v dan 0.5% w/v, pKa:

6,398 di 250 C.

3

2.2 Farmakokinetik

Absorpsi: Oral: cepat dan lengkap , Waktu puncak plasma: Hydrodolasetron: IV:

0.6 jam; Oral: 1 jam . Bioavailabilitas: Oral: mencapai 75% (tidak dipengaruhi

oleh makanan)

Distribusi: Hydrodolasetron: 5.8 L / kg , Hydrodolasetron: 69% sampai 77%

terikat protein (50% terikat ke glikoprotein alpha 1- asam)

Metabolisme: hati; pengurangan cepat oleh reduktase karbonil untuk

hydrodolasetron (metabolit aktif); selanjutnya dimetabolisme oleh Sitokrom P-

450 (CYP) 2D6 terutama bertanggung jawab atas hidroksilasi berikutnya

hydrodolasetron dan CYP3A dan flavin monooxygenase bertanggung jawab

untuk oksidasi-N hydrodolasetron.

Ekskresi: Ekskresi melalui urin mencapai 67% (53% - 61% dari total dosis

hydrodolasetron metabolit aktif); feses mencapai 33% . Half-life: Dolasetron: 10

menit (IV); sekitar 7,3 jam untuk hydrodolasetron (IV), dan sekitar 8,1 jam (oral)

Dewasa: 6-8 jam, Anak-anak: 4-6 jam; gangguan ginjal berat: 11 jam, kerusakan

hati berat: 11 jam

2.3 Farmakodinamik

Dolasentron merupakan obat yang bekerja dengan menghambat serotonin, zat

kimia yang diproduksi oleh tubuh yang berhubungan dengan mual dan muntah.

Serotonin memiliki banyak efek dalam tubuh dan dapat mengikat beberapa reseptor..

Dolasetron memblok serotonin pada jenis tertentu reseptor (reseptor 5-HT3),

4

dolasentron merupakan Antagonis selektif pada reseptor (5HT3) di area postrema dan

nucleus traktus.solitarius dan pada terminal aferen N.vagus serta memiliki aksi

antiemetik sentral dengan menghambat reflex muntah yang disebabkan stimulasi

vagus ketika 5-HT dilepaskan di usus saat merespon obat sitotoksik dan radiasi.

2.4 Indikasi

Mengobati dan mencegah mual dan muntah akibat kemoterapi

Pencegahan mual dan muntah Pasca-operasi dan pasca-radiasi

Pengobatan mual dan muntah penyakit kronis atau akut atau akut gastroenteritis

2. 5 Kontraindikasi

Hipersensitif terhadap dolasetron atau pada komponen formulasinya

Pada anak-anak dan remaja di bawah 18 tahun.

2.6 Perhatian

Diberikan dengan hati-hati pada pasien yang memiliki atau dapat

mengembangkan perpanjangan interval konduksi jantung, terutama QTc.

Gangguan fungsi hati dan ginjal

Hamil (kategori B)

Laktasi

Pediatrics (< 18 tahun)

Geriatri

5

Karsinogenik

2.7 Penyimpanan

Simpan vial dan tablet pada suhu kamar 20 °C- 25 ° C (68 °F - 77 ° F). Lindungi

dari cahaya. Solusi diencerkan untuk infus stabil di bawah kondisi pencahayaan

normal pada suhu kamar selama 24 jam atau di bawah pendingin selama 48 jam.

2.8 Dosis dan Sediaan

2.8.1 Dosis

a. Pencegahan -mual dan muntah karena kemoterapi

Anak-anak 2-16 tahun:

Oral:,1,8 mg / kg dalam waktu 1 jam sebelum kemoterapi; maksimum: 100

mg / dosis

IV: 1,8 mg / kg ~ 30 menit sebelum kemoterapi; maksimum: 100 mg / dosis

Dewasa:

Oral: 100 mg dalam waktu 1 jam sebelum kemoterapi

IV: 1,8 mg / kg atau 100 mg ~ 30 menit sebelum kemoterapi

b. Pencegahan mual dan muntah pasca operasi:

Anak-anak 2-16 tahun:

6

Oral: 1.2 mg / kg dalam waktu 2 jam sebelum operasi; maksimum: 100 mg /

dosis

IV: 0,35 mg / kg ~ 15 menit sebelum penghentian anestesi; maksimum: 12,5

mg / dosis

Dewasa:

Oral: 100 mg dalam waktu 2 jam sebelum operasi

IV: 12,5 mg ~ 15 menit sebelum penghentian anestesi (NCCN Antiemesis

pedoman, v.4.2009)

2.8.2 Bentuk Sediaan Obat

Anzemet Injeksi

Anzemet (mesylate dolasetron) Injeksi 20 mg / mL tersedia dalam botol kaca

vial 5 mL (100 mg mesylate dolasetron).

Anzemet Tablet

Anzemet 50 mg pucat merah muda, bulat, dilapisi tablet-film yang tercetak

"50" di tengah dan "A" di sisi lain.

Anzemet 100 mg pink, oval, dilapisi tablet-film yang dicetak

dengan"ANZEMET" pada satu sisi dan "100" di sisi lain. Tablet tersedia

dalam botol 15 tablet.

2.9 Interaksi Obat

Quinidine : (Obat yang memperpanjang interval QTc), harus berhati-hati pada

pasien yang memakai obat yang memperpanjang interval EKG, khususnya QT

7

Atenolol : peningkatan serum tingkat metabolit aktif (IV saja).

Cimetidine : peningkatan kadar serum metabolit aktif, konsentrasi plasma

maksimum meningkat 15% ketika dolasetron sedang dipakai bersamaan

dengan simetidin.

Rifampisin : penurunan kadar serum metabolit aktif, konsentrasi plasma

maksimum menurun 17% bila dipakai bersamaan dengan rifampisin

2.10 Efek Samping Obat

Sakit kepala (25,7%) Menggigil (2,7%)

Diare (12,7%) Hipertensi (2,7%)

Demam (4,9%) Extrasystoles (2,6%)

Fungsi hati Abnormal (3.8%) Sakit (2,5%)

Sakit Perut (3.1%) Pusing(2.1%)

Tachycardia(2,9%) gatal

Kulit: Ruam, meningkat berkeringat.

Sistem pencernaan: Sembelit, dispepsia, nyeri perut, anoreksia; jarang-

pankreatitis.

Pendengaran, Rasa dan Visi: penyimpangan Rasa, visi abnormal; jarang-

tinnitus, fotofobia.

Hematologi: Jarang-hematuria, epistaksis, prothrombin waktu lama, PTT

meningkat, anemia, purpura / hematoma, trombositopenia.

8

Hipersensitivitas:-reaksi anafilaktik Jarang, edema wajah, urtikaria.

Hati dan Sistem bilier: transien peningkatan AST (SGOT) dan / atau ALT

(SGPT) nilai telah dilaporkan sebagai efek samping dalam waktu kurang dari

1% dari orang dewasa .pasien yang menerima Anzemet dalam uji klinis.

Peningkatan tampaknya tidak berkaitan dengan dosis atau lama terapi dan

tidak terkait dengan gejala penyakit hati.. peningkatan serupa terlihat dengan

pasien yang menerima komparator aktif.

Metabolisme dan Gizi:-alkali fosfatase Jarang meningkat.

Muskuloskeletal: Jarang-mialgia, arthralgia.

Sistem saraf: Flushing, vertigo, paresthesia, tremor, jarang-ataksia, berkedut.

Psikiatri: Agitasi, gangguan tidur, depersonalisasi; jarang-kebingungan,

kecemasan, abnormal bermimpi.

Sistem Pernafasan: Jarang-dyspnea, bronkospasme.

Sistem urin: Jarang-disuria, poliuria, gagal ginjal akut.

Vascular (Extracardiac): nyeri lokal atau terbakar pada pemberian IV;-iskemia

perifer jarang, tromboflebitis / flebitis.

2.11 Nama Dagang di Indonesia dan di Luar Negeri

Nama generic : Dolasetron

Nama Patent : Anzemet

Tablet 100 mg:

9

Anzemet 100 mg pink, oval, dilapisi tablet-film yang dicetak dengan"ANZEMET"

pada satu sisi dan "100" di sisi lain. Tablet tersedia dalam botol 15 tablet.

DAFTAR PUSTAKA

Bubalo , , Florence ,S, Sean K, Maziar RT. 2001. Dolasetron untuk Pengendalian Mual dan Muntah Berhubungan Dengan Kemoterapi Dosis tinggi Dengan hematopoietik Transplantasi Stem Sel. Online: 2001

10

http://static.cjp.com/gems/bbmt/7.8.Bubalo.pdf diakses tanggal 30 November 2010)

Fauser, A, Russ, W, Bischoff , M. 1997. Oral dolasetron mesilate (MDL73,147EF) for the control of emesis during fractionated total-body irradiationand high-dose cyclophosphamidein patients undergoing allogeneic bonemarrow transplantation. Department for Bone Marrow Transplantation and Haematology/Oncology. Zurich, Switzerland

Firmansyah, A.D. 2009. Penatalaksanaan mual muntah yang diinduksi kemoterapi. (Online): 2009. (http://www.kalbe.co.id/files/cdk/files/06_177Penatalaksanaanmualmuntah.pdf/ diakses tanggal 30 November 2010)

MIMS Indonesia Petunjuk Konsultasi. Edisi 7. 2007/2008. Jakarta : PT. Infomaster Lisensi dari CMPMedica

Reith MK, Sproles GD, Cheng LK: metabolisme mesylate dolasetron, antagonis reseptor 5-HT3. http://www.drugbank.ca/drugs/DB00757/ metabolisme mesylate dolasetron, antagonis reseptor 5-HT3.pdf diakses tanggal 30 November 2010)

Sanofi-aventis. 2006. ANZEMET(Dolasetron Mesylate). (Online) : 2006. http://www.sanofi-aventis.ca/products/en/anzemet.pdf diakses tanggal 30 November 2010)

Sweetman S.C. (Editor), 2005, Martindale: The Complete Drug Reference, Thirty-fourth edition. 2005.London-Chicago : Pharmaceutical Press.

.Wikipedia, the free encyclopedia. Dolacentron. (Online) : 2008. (http://www.en.wikipedia.org/wiki/linkomycin, diakses tanggal 30 November 2010)

11