USULAN PENELITIAN S1

PENGARUH TWEEN 80 TERHADAP ENKAPSULASI KETOPROFEN

DENGAN KITOSAN-ALGINAT

NUR WAROHMAH 11/316980/PA/14098

DWI REZKI AMALIA F. 11/316982/PA/14100

PRAMITA SIWI R.A. 11/316984/PA/14102

ELVINA APRILIANI P. 11/316985/PA/14103

NOVIA KADARSIH 11/316990/PA/14108

MARDATILAH 11/316992/PA/14110

FAHRI SWASDIKA 11/316995/PA/14113

JURUSAN KIMIA

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

UNIVERSITAS GADJAH MADA

YOGYAKARTA

2014

HALAMAN PENGSAHAN

USULAN PENELITIAN S1

E PENGARUH TWEEN 80 TERHADAP ENKAPSULASI KETOPROFEN

DENGAN KITOSAN-ALGINAT

Diusulkan oleh

NUR WAROHMAH 11/316980/PA/14098

DWI REZKI AMALIA F. 11/316982/PA/14100

PRAMITA SIWI R.A. 11/316984/PA/14102

ELVINA APRILIANI P. 11/316985/PA/14103

NOVIA KADARSIH 11/316990/PA/14108

MARDATILAH 11/316992/PA/14110

FAHRI SWASDIKA 11/316995/PA/14113

Telah disetujui

pada tanggal 6 Mei 2014

Pembimbing

Prof. Dr. Endang Tri Wahyuni, M.S.Pembimbing I

Dr. Dwi Siswanta, M.Eng

Pembimbing II

ii

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL........................................................................................ i

HALAMAN PENGESAHAN.......................................................................... ii

DAFTAR ISI.................................................................................................... iii

INTISARI.........................................................................................................

BAB I. PENDAHULUAN............................................................................... 1

1.1 Latar Belakang dan Permasalahan............................................ 1

1.2 Tujuan Penelitian..................................................................... 2

1.3 Manfaat Penelitian................................................................... 2

BAB II. TINJAUAN PUSTAKA..................................................................... 3

2.1 Ketoprofen................................................................................. 3

2.2 Kitosan...................................................................................... 3

BABIII.LANDASAN TEORI, HIPO0TESIS, DAN RANCANGAN

PENELITIAN..................................................................................... 6

BAB IV. METODE PENELITIAN.................................................................. 8

4.1 Bahan......................................................................................... 8

4.2 Alat............................................................................................ 8

4.3 Cara Kerja.................................................................................. 8

BAB V. JADWAL PENELITIAN................................................................... 10

5.1 Tempat, Alamat dan Waktu Pelaksanaan................................... 10

5.2 Rincian Jadwal Penelitian......................................................... 10

DAFTAR PUSTAKA....................................................................................... 11

iii

INTISARI

PENGARUH TWEEN 80 TERHADAP ENKAPSULASI KETOPROFEN

DENGAN KITOSAN-ALGINAT

Oleh :

Nur Warohmah, Dwi Rizki Amalia F, Pramita Siwi R.A, Elvina A., Novia Kadarsih, Mardatilah, dan Fahri Swasdika

Jurusan Kimia, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Gadjah Mada

Ketoprofen merupakan obat anti-peradangan kelompok nonsteroidal.

Ketoprofen biasa digunakan untuk pengobatan arthritis reumatoid, osteoarthritis,

dan berbagai penyakit muskuloskeletal kronis. Waktu eliminasi ketoprofen terlalu

cepat, yaitu 1,5 − 2 jam, sehingga obat tersebut harus sering dikonsumsi. Untuk

mengatasi kelemahan tersebut dilakukan metode enkapsulasi dan pembuatan

nanopartikel untuk meningkatkan efektivitas ketoprofen menggunakan penjerat

kitosan-alginat.Waktu pemecahan nanopartikel tersebut dipengaruhi konsentrasi

surfaktan yaitu tween 80.

Penelitian ini dilakukan dengan dua tahap percobaan yaitu enkapsulasi

ketoprofen kitosan-alginat dan efisiensi nanoenkapsulasi ketoprofen. Pada

enkapsulasi ketoprofen kitosan alginat variabel bebas yang digunakan adalah

konsentrasi tween 80 yaitu 1, 2, dan 3% dan waktu sonifikasi yaitu 15, 30, dan 60

menit. Sedangkan untuk efisiensi nanoenkapsulasi ketoprofen dilakukan dengan

analisis dengan spektrofotometer UV pada panjang gelombang (l) 260,1 nm dari

50 mg kapsul yang dilarutkan dalam 100 mL buffer fosfat pH 7,2. Pada penelitian

ini medium pendispersi matriks kitosan-alginat bersistem (W/O) sehingga dicoba

menggunakan tween 80 yang juga bersifat hidrofobik. Surfaktan tween 80 yang

merupakan surfaktan nonionik dan tidak bersifat toksik. Dugaan dari hasil

perlakuan pada penelitian ini adalah semakin tinggi konsentrasi surfaktan yang

digunakan maka semakin besar persentase ketoprofen terjerat kitosan-alginat dan

semakin rendah pemakaian surfaktan serta semakin lama waktu pengadukan

maka semakin besar ukuran partikel nano yang dihasilkan.

Kata kunci : nanopartikel, surfaktan, enkapsulasi, kitosan, ketoprofen

iv

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang dan Permasalahan

Ketoprofen merupakan obat anti-peradangan kelompok nonsteroidal.

Ketoprofen biasa digunakan untuk pengobatan arthritis reumatoid,

osteoarthritis, dan berbagai penyakit muskuloskeletal kronis. Waktu eliminasi

ketoprofen terlalu cepat, yaitu 1,5 − 2 jam, sehingga obat tersebut harus

sering dikonsumsi. Menurut Yamada, Machida, dan Yakugaku tahun 2001,

salah satu cara untuk mengatasi kelemahan tersebut ialah dengan cara

mikroenkapsulasi ketoprofen dengan suatu penyalut. Penyalut yang telah

digunakan adalah kitosan.

Kitosan adalah polisakarida alami yang memiliki sifat nontoksik,

biokompatibel, dan biodegradabel, hanya saja dalam bentuk gel bersifat rapuh

sehingga perlu dimodifikasi. Modifikasi kitosan dapat dilakukan baik secara

kimia maupun fisika dan berguna untuk meningkatkan sifat reologinya.

Modifikasi kimia kitosan yang pernah dilakukan adalah dengan

menambahkan glutaraldehida sebagai agen penaut silang dan polimer alami

atau sintetis sebagai bahan saling tembus (interprenetrating agent).

Perumusan masalah yang akan dibahas adalah mengenai kinerja

membran kitosan termodifikasi tersebut melalui uji difusi memberikan

gambaran bahwa mekanisme pelepasan ketoprofen diawali dengan proses

pembengkakan (swelling) membran saat membran kontak dengan cairan,

selanjutnya pembukaan pori sehingga obat terlepas. Ukuran partikel

enkapsulasi yang telah diteliti selama ini sebagian besar berukuran mikro.

Penggunaan ukuran enkapsulasi ini tidak dapat mencapai sasaran yang

berukuran kecil atau spesifik seperti virus 20-450 nm, protein 5-50 nm, atau

gen (2 nm lebar dan 10-100 nm panjang).

Untuk mencapai sasaran tersebut diperlukan ukuran partikel yang lebih

kecil, yaitu dalam ukuran nano. Nanopartikel adalah dispersi butiran atau

partikel padat dengan kisaran ukuran 10-1000 nm. Nanopartikel telah

1

dipergunakan sebagai salah satu pendekatan fisika untuk mengubah dan

meningkatkan farmakokinetik dan farmakodinamik dari berbagai jenis

molekul obat. Hartig et al. (2007) melaporkan bahwa nanopartikel dapat

berpenetrasi di antara pembuluh kapiler dan sel di dalam tubuh sehingga obat

dapat lebih tepat sasaran. Oleh karena itu akan dilakukan penelitian tentang

pembuatan nanopartikel ketoprofen terjerat kitosan-alginat berdasarkan

pengaruh jenis dan konsentrasi surfaktan.

1.2 Tujuan Penelitian

1. Membuat nanopartikel ketoprofen dengan penjerat kitosan-alginat.

2. Menganalisis pengaruh dan konsentrasi surfaktan tween 80 terhadap

proses pemecahan nanopartikel ketoprofen.

1.3 Manfaat Penelitian

1. Memperoleh nanopartikel ketoprofen yang dapat mencapai sasaran

berukuran kecil.

2. Meningkatkan kinerja membran kitosan termodifikasi dengan

penambahan surfaktan.

3. Meningkatkan efektivitas obat.

2

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Ketoprofen

Ketoprofen merupakan komponen aktif yang sering dijumpai dalam

obat rematik komersial. Komponen ini berfungsi sebagai analgesik, anti-

peradangan, dan antipiretik yang menghambat sintesis prostaglandin. Waktu

paruh eliminasinya sekitar 1-3 jam, sehingga obat ini harus sering dikonsumsi

(3-4 kali sehari). Penggunaan ketoprofen pada dosis tinggi dapat

menyebabkan iritasi pada lambung dan usus. Oleh karena itu, diperlukan

sistem pengantaran obat yang khusus agar kekurangan tersebut dapat

diminimumkan. Salah satu cara untuk mengatasi kelemahan tersebut ialah

dengan menyalut obat dalam bentuk mikrokapsul. Bentuk sediaan obat

tersebut disukai karena dapat menghasilkan efek terapetik (penyembuhan)

dalam jangka panjang, memperkecil efek samping akibat fluktuasi kadar obat

dalam plasma darah, dan mengurangi frekuensi pemberian obat [1].

2.2 Kitosan

Kitosan (Gambar 1) adalah produk terdeasetilasi dari kitin yang

merupakan biopolimer alami kedua terbanyak di alam setelah selulosa, yang

banyak terdapat pada serangga, krustasea, dan fungi [2]. Diperkirakan lebih

dari 109-1010 ton kitosan diproduksi di alam tiap tahun [3]. Sebagai negara

maritim, Indonesia sangat berpotensi menghasilkan kitin dan produk

turunannya. Kitosan sebagai salah satu produk turunan dari kitin masih

menjadi limbah yang dibuang dan menimbulkan masalah lingkungan. Data

statistik menunjukkan negara yang memiliki industri pengolahan kerang

menghasilkan sekitar 56.200 ton limbah. Kitosan juga merupakan salah satu

biopolimer alam yang merupakan salah satu agen pengkelat pertukaran ion

[4]. Kitosan memiliki kapasitas adsorpsi yang paling tinggi di antara

biopolimer alam yang lainnya. Hal tersebut dikarenakan kitosan memiliki

beberapa gugus fungsional yang berbeda seperti hidroksil dan amina yang

dapat mengikat ion logam melalui adsorpsi kimia maupun fisika.

3

Gambar 1. Struktur Kitosan

Kitosan dalam bentuk gel sangat rapuh sehingga biasanya diperlukan

modifikasi. Modifikasi kitosan dapat dilakukan baik secara kimia maupun

fisika dan berguna untuk meningkatkan sifat reologinya. Modifikasi kimia

kitosan yang pernah dilakukan adalah dengan menambahkan glutaraldehida

sebagai agen penautsilang dan polimer alami atau sintetis sebagai bahan

saling tembus (interprenetrating agent). Polimer alami yang ditambahkan

adalah sejenis hidrokoloid, diantaranya gom guar [5], alginat [6-8],

karboksimetilselulosa (CMC) [9] dan gom xantan [10], sedangkan polimer

sintetis diataranya poli(vinil alkohol) (PVA) [11]. Modifikasi kitosan dengan

penautsilang glutaraldehida yang telah diujicobakan untuk sistem pengantaran

obat ketoprofen baik melalui kajian disolusi secara in vitro maupun difusi

adalah kitosan-gom guar [12,13], kitosan- CMC [14], kitosan-alginat [15,16]

dan kitosan-gom guar-alginat [17]. Kinerja membrane kitosa termodifikasi

tersebut melalui uji difusi memberikan gambaran bahwa mekanisme

pelepasan ketoprofen diawali dengan proses pembengkakan (swelling)

membran saat membran kontak dengan cairan, selanjutnya pembukaan pori

sehingga obat terlepas.

Hasil pembahasan disolusi secara in vitro menunjukkan bahwa

membrane kitosan termodifikasi yang mampu menahan pelepasan ketoprofen

dalam medium asam (pH 1,2) sampai menit ke-180 berturut-turut adalah

kitosan-gom guar-alginat 2-13%, kitosan-alginat 7-17%, kitosan-cmc 11-14%

dan kitosan gom guar (pada menit ke-90, mikrokapsul hancur). Sementara

pelepasan ketoprofen maksimum dalam medium basa (pH 7,4) berturut-turut

adalah kitosan-alginat (73-100% sampai menit ke-360), kitosan gom guar

(52-74% sampai menit ke-90) dan kitosan-cmc (38-45% sampai menit ke-

120). Ukuran partikel enkapsulasi ketoprofen baik yang terjerat kitosan-

4

alginat 150 nm–6 μm [16], kitosan-gom guar (1-11 μm) [12], dan kitosan-

CMC 3−12μm [14] yang telah diteliti selama ini sebagian besar berukuran

mikro, bahkan ketoprofen yang terjerat rangkap kitosan-gom guar dengan

alginat mencapai milimeter 0,63- 2,0mm. Penggunaan ukuran enkapsulasi ini

tidak dapat mencapai sasaran yang berukuran kecil atau spesifik seperti virus

20-450 nm, protein 5-50 nm, atau gen (2 nm lebar dan 10-100 nm panjang)

[18]. Untuk mencapai sasaran tersebut diperlukan ukuran partikel yang lebih

kecil, yaitu dalam ukuran nano. Nanopartikel adalah dispersi butiran atau

partikel padat dengan kisaran ukuran 10-1000 nm [19,20]. Nanopartikel telah

dipergunakan sebagai salah satu pendekatan fisika untuk mengubah dan

meningkatkan farmakokinetik dan farmakodinamik dari berbagai jenis

molekul obat. Hartig et al. [19] melaporkan bahwa nanopartikel dapat

berpenetrasi di antara pembuluh kapiler dan sel di dalam tubuh sehingga obat

dapat lebih tepat sasaran.

5

BAB III

LANDASAN TEORI, HIPOTESIS, DAN

RANCANGAN PENELITIAN

Penelitian tentang enkapsulasi ketoprofen dengan kitosan-alginat

berdasarkan ragam konsentrasi dan lama pengadukan dengan span 80 telah

dilakukan oleh purwtiningsih sugita, dkk (2010). Dilakukan enkapsulasi

ketoprofen dengan kitosan-alginat karena ketoprofen memiliki waktu eliminasi

terlalu cepat, yaitu 1,5-2 jam, sehingga obat tersebut harus sering dikonsumsi.

Salah satu cara untuk mengatasi kelemahan tersebut ialah dengan cara

mengenkapsulasi ketoprofen tersebut. Ukuran enkapsulasi dibuat ukuran nano

agar dapat mencapai sasaranyang berukuran kecil atau spesifik seperti virus 20-

450 nm, protein 5-50 nm, atau gen (2 nm lebar dan 10-100 nm panjang).

Nanopartikel dipergunakan untuk mengubah dan meningkatkan farmakokinetik

dan farmakodinamik dari berbagai jenis molekul obat, sehingga obat dapat bekerja

lebih tepat sasaran.

Surfaktan merupakan molekul yang diadsorpsi oleh permukaan partikel

untuk mencegah terjadinya gumpalan. Span 80 merupakan surfaktan nonionik

yang bersifat tidak toksik. Pemecahan partikel dilakukan dengan memberikan

gelombang ultrasonik pada frekuensi 20 Hz dan lama pengadukan (15-60 menit).

Pada penelitian ini dianalisis pengaruh konsentrasi span80 dan lama pengadukan

terhadap persentase jumlah partikel nano yang dihasilkan. Konsentrasi span80

yang digunakan adalah 1-3% dan lama pengadukan 15, 30, dan 60 menit untuk

tiap konsentrasi yang memberikan hasil bahwa pada konsentrasi 1% dan lama

pengadukan 30 menit menghasilkan ukuran nano 100-500 nm maupun 501-1000

nm dengan persentase berturut-turut 7% dan 24% ketika mencampurkan larutan

kitosan dengan ketoprofen.

Berdasarkan penelitian tersebut, maka akan dilakukan penelitian yang

sama dengan metode yang sama tetapi dengan menggunakan tween 80. Dimana

tween80 juga merupakan surfaktan nonionik yang bersifat tidak toksik, dan

perbedaannya hanya pada nilai HLB-nya. Perbedaan nilai HLB ini akan

6

membedakan jenis sistem emulsinya. Nilai HLB yang tinggi akan stabil pada

sistem emulsi W/O (Water in Oil) karena didominasi oleh gugus hidrofobik. Pada

penelitian ini medium pendispersi matriks kitosan-alginat bersistem (W/O).

Berdasarkan landasan teori tersebut semakin tinggi konsentrasi surfaktan

yang digunakan maka semakin besar persentase ketoprofen terjerat kitosan-

alginat. Semakin rendah pemakaian surfaktan dan semakin tinggi lama

pengadukan maka semakin besar ukuran partikel nano yang dihasilkan.

Pada penelitian ini akan dilakukan suatu rancangan penlitian dengan bahan

penjerat yang digunakan adalah glutaraldehida 4,5% (v/v), alginat 0,62% (b/v),

dan kitosan 1,75% (b/v), sedangkan obat adalah larutan ketoprofen 0,8% (b/v)

dalam etanol 96% [13]. Variabel bebas yang dilakukan adalah penggunaan

konsentrasi surfaktan serta lamanya waktu pengadukan ketika pencampuran

larutan kitosan dengan larutan ketoprofen.

7

BAB IV

METODE PENELITIAN

4.1 BahanBahan-bahan yang digunakan adalah produksi Bratachem yaitu

kitosan niaga yang memiliki berat molekul 3,5 x 105 g/mol, alginate, tripolifosfat, Tween 80, larutan buffer fosfat (NaH2PO4.H2O:Na2HPO4.12H2O = 1:2,57) pH 7,2 dan senyawa aktif ketoprofen.

4.2 AlatAlat-alat yang digunakan adalah ultrasonic prosesor, spektrofotometer

UV-1700 PharmaSpec, pelapis ion Au IB-2, dan mikroskop electron susuran (SEM) JEOL JSM-6360LA.

4.3 Cara Kerja4.3.1 Enkapsulasi ketoprofen-kitosan alginat

Sebanyak 228,6 mL larutan kitosan 1,75% (b/v) dalam larutan

asam asetat 1% (v/v) ditambahkan dengan 38,1 mL larutan alginate

0,625% sambil diaduk. Kemudian sebanyak 7,62 mL tripoliposfat 4,5%

(v/v) ditambahkan ke dalam larutan kitosan-alginat sambil diaduk

hingga homogen. Sebanyak 250 mL larutan ketoprofen 0,8% (b/v)

dalam etanol 96% dicampurkan ke dalam larutan kitosan-alginat

tersebut sehingga nisbah bobot kitosan:ketoprofen adalah 2:1. Setelah

itu ditambahkan 5 mL Tween 80 dengan ragam konsentrasi 1, 2, dan 3%

di dalam pelarut air ditambahkan dan campuran diberi gelombang

ultrasonic pada frekuensi 20 kHz dengan lama waktu pengadukan 15-60

menit. Nano partikel dibentuk menggunakan alat pengering semprot.

Mikroskop electron susuran (SEM) JEOL JSM-6360LA digunakan

untuk pencirian nanopartikel. Analisis SEM dilakukan baik pada

partikel kitosan-alginat kosong maupun yang terisi ketoprofen. Ukuran

partikel diukur secara manual dari data SEM.

4.3.2 Efisiensi Nanoenkapsulasi Ketoprofen

Sebanyak 50 mg kapsul ditimbang dan dilarutkan ke dalam 100 mL buffer fosfat pH 7,2. Campuran tersebut dikocok selama 24 jam lalu disaring. Kemudian filtrate diencerkan sebanyak 50 kali dan

8

dibaca absorbansinya dengan spektrofotometer UV pada panjang gelombang (l) 260,1 nm. Absorbansi yang terbaca digunakan untuk menentukan konsentrasi ketoprofen dengan bantuan kurva standar.

9

BAB V

JADWAL PENELITIAN

5.1 Tempat, Alamat dan Waktu Pelaksanaan

Tempat : Laboratorium Kimia Analitik Jurusan Kimia

Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam

Universitas Gadjah Mada Yogyakarta

Alamat : Jurusan Kimia FMIPA UGM Sekip Utara

Yogyakarta 55281

Waktu Pelaksanaan : 5 Mei – 11 Juli 2014

5.2 Rincian Jadwal Penelitian

No

Jenis Kegiatan Waktu PelaksanaanMei Juni Juli

I II

III

IV

I II

III

IV

I II

III

IV

I Persiapan1.Studi pendahuluan2.Penyusunan proposal3.Konsultasi ke pembimbing4.Seminar proposal5.Perbaikan proposal

II Pelaksanaan1.Pengumpulan data2.Pengolahan data3.Konsultasi ke pembimbing4.Seminar hasil penelitian5.Perbaikan hasil seminar6.Konsultasi ke pembimbing7.Ujian skripsi

10

DAFTAR PUSTAKA

[1]Sutriyo, Djajadisastra, J. & Novitasari, A. 2004. Mikroenkapsulasi propanol Hidroklorida dengan penyalut etil selulosa menggunakan metode penguapan pelarut. Majalah Ilmu Kefarmasian 1: 193-200.

[2]Sanford, P.A., dan Hutchings, G.P., 1987. Industrial polysaccharides di dalam: Genetic Engineering, Structure/Property Relation and Application, Amsterdam: Elsevier.

[3]Peter, M.G., 1997, Introduction Remarks, Carb. Eur. 19 (1), 9-15.[4]Monser L, Adhoum, N., 2002, Modified Activated Carbon for The Removal of

Copper,Zinc, Chromium and Cyanide from Waste Water. Sep.Pur.Tech 26(2-3): 137-146.

[5]Sugita, P., Sjahriza, A., S.I. Lestari, J., 2006a, Sintesis dan Optimaasi Gel Kitosan-gg, J.Nat 9:32-36.

[6]Sugita, P., Sjahriza, A., D. Wahyono, J., 2006b. Sintesis dan Optimalisasi Gel Kitosan-Alginat. J.Sain dan Tek Indonesia Vol. 8(3): 133.

[7]Cardenas A, Mona, W.A., Goycoolea, F.M., Ciapara, I.H., Peniche, C., 2003. Diffusion Through Membranes ofthe Polyelectrolyte Complex of Chitosan andAlginate. Macromol Biosci 3:535-539.

[8]Tan, T.W., Hu, B., J. Xian-Hua, Z. Mu, 2003. Synthesis of Organometallic Coordination Polymers, J.Bioac and Comp Pol, 18:207.

[9]Sugita, P., Sjahriza, A., Rachmanita, 2007a, Sintesis dan Optimalisasi Gel Kitosan-Karboksimetilselulosa J. Alchemy. 6:57.

[10]Sugita P, A. Sjahriza, DW utomo. 2007b. Optimization Synthesis of Chitosan-Xanthan Gum Gel for Metal Ion Adsorption. International Conference on Chemical Sciences : Innovation in Chemical Science for Better Life, Presenter, Y ogyakarta Indonesia, 24-25 Mei 2007.

[11]Wang T, Turhan M, Gunasekaram S. 2004. Selected Properties of pH-Sensitive, Biodegradable Chitosanpoly(viny1 alcohol) Hydrogel. Society of ChemicalIndustry. Polym Int 53: 911-918. [12] P. Sugita, B. Srijanto, F. Amelia, B. Arifin, Seminar bersama ITB - UKM Malaysia,Bandung, 2007c.

[13]Nata, F., Sugita, P., Syahriza, A., 2007, Prosiding International Conference and Workshop on Basic and Applied Science 2007, Surabaya-Indonesia, 2007, p. 297.

[14]Sugita, P., Achmadi, S.S., and Yundhana, Y., 2010, J. Nat. Indonesia, 13, 1, 21–26.

[15]Sugita, P., Asnel, R.S., Arifin, B., and Wukirsari, T.,2010, Indo. J. Chem., 10, 3, 269–275.

[16]Aryanto, B.D., 2010, Skripsi Sarjana, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Institut Pertanian Bogor, Indonesia.

[17]Latifah, S., Sugita, P., and Srijanto, B., 2010, Stabilitas mikrokapsul ketoprofen tersalut kitosanalginat, in Prosiding Seminar Nasional Sains III, Fakultas MIPA Institut Pertanian Bogor, 13 November 2010, 248–259.

11

[18]Morrish, A.H., 2001, The Physical Principles of Magnetism, IEEE Press, Newyork.

[19]Hartig et al., 2007, Multifunctional nanoparticulate polyelectrolyte complexes, Pharm Res. 24:12.

[20]Mohanraj, V.J., Chen, Y., 2006, Nanoparticles, Trop. J. Pharm Res, 5:561.

12