RESUME JURNAL

PRODRUG DESIGN FOR OPTIMIZED DRUG DELIVERY SYSTEM ;PRODRUG : A CHALLENGE FOR THE DRUG DEVELOPMENT

Ditujukan untuk Memenuhi Tugas Mata Kuliah Sistem Penghantaran Obat

Disusun oleh :

Dessy Dwi Risky A122210101013

BAGIAN FARMASETIKA FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS JEMBER

2015

Prodrug merupakan komponen inaktif yang dapat diubah melalui cara kimia atau enzimatik

menjadi obat aktif. Istilah prodrug baru dipakai pada pertengahan 20 oleh Parke-Davis yang

memodifikasi kloramfenikol. Tujuan dari prodrug adalah menutupi berbagai sifat obat yang tidak

dikehendaki. Obat aktif akan dilepas setelah sebelumnya diasorbsi tubuh dalam bentuk yang

tidak aktif. Penelitian prodrug ini meliputi berbagi aspek yakni farmasetikal, farmakokinetik

serta farmakodinamik.

NON PRODRUG

Hard Drug : komponen yang aktif secara farmakologi namun sulit untuk dimetabolisme atau

ditrasnformasi secara kimia. Maka metabolit toksik tidak diproduksi dan meningkatkan efisiensi

obat dan sulit untuk dieliminasi.

Soft Drug : merupakan komponen aktif secara farmakologi yang kemudian dinonaktifasi

melalui metabolism menjadi produk non tosik. Desain soft drug melibatkan gugus atau ikatan

yang mudah untuk dimetabolisme secara cepat contohya mengganti gugus alkil dengan gugus

ester yang selanjutnya akan trhidrolisis dengan segera. Keuntungan soft drug adalah dihasilkan

metabolit yang bersifat inert, non toksik.

DESAIN PRODRUG

- Obyek farmasetikal : Meningkatkan kelarutan, meningkatkan stabilitas kimia, memperbaiki

rasa dan bau serta menurunkan iritsi dan rasa sakit.

- Obyek farmakokinetik : meningkatkan absorbsi oral, menurunkan metabolism, meningkatkan

absorpsi rute non-oral, meningkatkan durasi aksi. Hal ini dapat dicapai melalui prodrug

contohnya penggunaan derivate etil ester yakni aseltamivir sebagaii pengganti zinamivir yang

tidak diasorbsi dengan pemberian peroral.

- Obyek farmakodinamik : menutupi agen raktif untk meningkatkan indek terapi, aktifasi agen

sitotoksik secara in situ.

KLASIFIKASI PRODRUG

- Berdasarkan Chemical nature : penggunaan pro moiety yakni gugus fungsi yang berikatan

dengan obat aktif membentuk suatu prodrug. Idealnya promoeity harus bersifat mudah

dihilangkan secara enzimatik untuk kemudian melepas obat, tidak menghasilkan metabolit

toksik, dan ikatan bersifat labil untuk aktifasi in vivo yang efisien. Dibagi menjai bipartite,

Tripartate dan mutual drug.

- Berdasar agen bio precursor & bio reduktif : merupakan prodrug dengan gugus fungional

yang apabila diaktivasi tidak melepas promoeity. Bioaktifasi dpat brupa reaksi oksiasi,

reduksi dan hidrolisis/ hidrasi.

- Berdasarkan gugus fungsional : dapat berupa prodrug asam dan alkohol ; amina dan amida

maupun karbonil.

APLIKASI PRODRUG

- Menurunkan toksisitas dan efek samping. Contohnya pada anti kanker ciklophospamide

yang diubah menjadi phosporamide yang spesifik membunuh sel tumor dengan adanya

kadar enzim phosporamidase yang tinggi pada sel tersebut.

- Meningkatkan permeabilitas membrane. Contohnya pada dopamine yang menjadi levodopa

agar dapat melewati sawar otak.

- Mencegah first metabolism.

PERKEMBANGAN PRODRUG TERBARU

Antibody-directed enzyme prodrug teraphy (ADEPT) : pengobatan kanker dengan

pemberian enzim yang berikatan dengan antibody yang jumlahnya meningkat pada sel tumor.

Gene-directed enzyme prodrug teraphy (GDEPT) : sel tumor diberi gen tertentu sehingga

dapat memproduksi enzim eksogen tertentu selanjutnya prodrug yang diberikan akan diaktifasi

oleh enzim tersebut untuk selanjutnya dihancurkan.

Polymer-directed enzyme prodrug teraphy (PDEPT) : menggunakan kombinasi polimer-

obat & polimer-enzim untu meningkatkan permeabilitas dan retensi sel tumor untuk selanjutnya

dapat dieliminasi melalui ginjal.

Ada dua kelas utama prodrugs:

1. carrierlinked prodrugs yakni aktif terikat dengan pembawa yanag dikenal sebagai promoeity

melalui ikatan bioreversible.

2. Jenis yang ke dua yakni prodrugs bioprecursor tidak mengandung promoiety tetapi hasil dari

modifikasi molekul senyawa aktif itu sendiri.

Berdasarkan situs konversi menjadi agen farmakologi aktif, prodrugs diklasifikasikan

menjadi 2kelompok yakni Tipe I-dimetabolisme intraseluler dan TipeII-dimetabolisme ekstrasel.

PRODRUG DALAM KEEFEKTIFAN KEMOTERAPI

Prodrugs antikanker dirancang untuk target molekul spesifik yang diekspresikan dalam sel-

sel tumor. Kemoterapi prodrugs meliputi: Prodrugs enzim-aktif-enzim antibodi diarahkan

(ADEPT) dan gen-diarahkan Terapi prodrug enzim (GDEPT); Target-ligan prodrugs

terkonjugasi – antibodydrug konjugat, konjugat peptida-obatdan folat konjugat asam-obat;

prodrugs enzim-cleavable ; Membran transporter terkait prodrugs; prodrugs polimer.

Prinsip ADEPT adalah dengan menggunakan antibodi yang diarahkan pada antigen tumor

terkait yang melokalisasi enzim di sekitar tumor. Prodrug non-toksik, substrat untuk enzim

kemudian diberikan secara intravena dan diubah menjadi obat sitotoksik hanya padatempat

tumor di mana enzim terlokalisasi.

Sedangkan GDEPT meliputi dua langkah proses. Langkah pertama, gen untuk enzim asing

diarahkan ke sel tumor. Pada langkah kedua, agen toksik diberikan secara sistematis dan diubah

oleh enzim untuk metabolit. Prodrugs peptida-terkonjugasi untuk terapi kanker memanfaatkan

ligan peptida yang dirancang untuk mengikat antigen tumorspecific atau transporter peptida

yang diekspresikan dalam sel neoplastik.

Terapi photodynamic (PDT) adalah merupakan Metode untuk pengobatan beberapa jenis

kanker. Keuntungan dari PDT adalah toksisitas sistemik rendah dan kemampuan selektif untuk

menghancurkan tumor. PDT menggabungkan obat dengan sifat fotosensitisasi, sebuah

fotosensitizer atau agen photosensitizing, dengan jenis tertentu cahaya untuk membunuh sel-sel

photosentitized. Derivatif porfirin dikenal fotosensitizer namun memiliki bioavailibilitas yang

rendah dan sulit dalam pengadministrasiannya. Untuk mengatasi ini, digunakan strategi prodrug

asam 5-aminolevulinic (ALA). Keuntungannya adalah bahwa enzim dan transporter peptide

dapat diregulasi dalam sel-sel kanker, sehingga meningkatkan efisiensi terapi .