Bullous Drug Eruption

Arga AdityaFK UMJ

2008730006

Referat

dr. Mahdar J. Sp.KK

DefinisiBullous Drug Eruption

• Definisi– Kelainan pada kulit akibat reaksi obat pada dosis dan

penggunaan yang normal dengan efloresensi primer bullae

– Bullae dalam bahasa inggris adalah Blister

• Sinonim:– Bullous drug reaction– Generalized bullous fixed drug eruption– Multilocular bullous fixed drug eruption

Nebeker JR, Barach P, Samore MH (2004). "Clarifying adverse drug events: a clinician's guide to terminology, documentation, and reporting". Ann. Intern. Med. 140 (10): page 795–801.

Epidemiologi

• Kebanyakan drug eruption hanya menunjukan gejala ringan, self-limited, dan sembuh dengan sendirinya ketika obat yang menyebabkan erupsi di hentikan

• Gejala berat dan mengancam nyawa terjadi pada 1:1000 pasien yang dirawat di RS.

• Mortalitas pasien dengan Stevens-Johnson syndrome (SJS) kurang dari 5%

• Sedangkan mortalitas untuk Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) berkisar dari >30%

• Kebanyakan pasien meninggal karena sepsis serta kehilangan protein, cairan, dan elektrolit

E Blume, Jonathan. Et al. “Drug Eruption”. Medscape Reference. Updated 08-04-2013. http://emedicine.medscape.com/article/1049474-overview#aw2aab6b2b4aa. Accessed 30-06-2013

Epidemiologi

• Frekuensi Kejadian– United States

– Drug eruptions terjadi pada 2-5% pasien rawat inap dan lebih dari 1% pasien rawat jalan

– International– Drug eruptions terjadi pada 2-3% pasien rawat inap

• Jenis Kelamin– Lebih sering mengenai wanita dibandingkan laki-laki

• Usia– Pasien dengan usia tua cenderung mengalami erupsi

obatE Blume, Jonathan. Et al. “Drug Eruption”. Medscape Reference. Updated 08-04-2013.

http://emedicine.medscape.com/article/1049474-overview#aw2aab6b2b4aa. Accessed 30-06-2013

Klasifikasi BullaeBerdasarkan Lokasi

• Bullae Epidermal:• Letak pada Epidermis• Dinding tipis → mudah pecah• Dibagi Dua: - Subkorneal : di bawah stratum korneum

- Suprabasal : di atas stratum basalis

• Bullae Subepidermal:• Di bawah epidermis• Dinding tebal dan tegang → tidak mudah pecah

Wolff, Klaus. Et al. 2007. Fitzpatrick's Dermatology In General Medicine 7th edition volume 1. Chapter 52: Pemphigus. Page 460. New York, USA: Mcgraw-hill.

Histologipatologi BullaePada Drug Eruption

Eosinofil Bullae epidermalSuprabasal

Blister disease. http://www.dermaamin.com/site/histopathology-of-the-skin/57-e. Accessed 01-07-2013.

Bullae subepidermal

Wolff , Klaus. Et al. 2007. Fitzpatrick's Dermatology In General Medicine 7th edition volume 1. Chapter 40: cutaneus skin condition. Page 359. Table 40-2. New York, USA: Mcgraw-hill.

Penyakit Drug Eruptiondengan Efloresensi Bullae

Patomekanisme Drug Eruptions

Wolff , Klaus. Et al. 2009. Fitzpatrick's Color Atlas & Synopsis of Clinical Dermatology. 6th edition. Section 22: Adverse Cutaneus Drug Reaction. Page 553. Table 22-1. New York, USA: Mcgraw-hill.

Anamnesis

• Penggunaan obat– Obat yang digunakan 6 bulan terakhir– Riwayat alergi obat

• Gejala Prodromal– Demam, malaise, sakit kepala

• Lokasi lesi inisial– Punggung, mulut, dada, kepala, genital

• Keluhan– Gatal, kulit terasa panas, perih

Wolff , Klaus. Et al. 2009. Fitzpatrick's Color Atlas & Synopsis of Clinical Dermatology. 6th edition. Section 22: Adverse Cutaneus Drug Reaction. Page 553. New York, USA: Mcgraw-hill.

Pemeriksaan Dermatologi• Efloresensi:

– Primer• Makula eritema/hiperpigmentasi disertai vesicel dan bullae

– Sekunder• Krusta, atau eksoriasi

• Sifat efloresensi– Bisa disertai pus atau darah

• Ukuran– numular hingga plakat

• Susunan/bentuk– multiformis

• Penyebaran dan lokasi– Multipel (generalisata atau difus)

Wolff , Klaus. Et al. 2009. Fitzpatrick's Color Atlas & Synopsis of Clinical Dermatology. 6th edition. Section 22: Adverse Cutaneus Drug Reaction. Page 554. New York, USA: Mcgraw-hill.

Pemeriksaan Dermatologi

• Nikolsky’s Sign– diagnostic maneuver of

putting lateral pressure on unblistered skin in a bullous eruption and having the epithelium shear off

James, William D. Et al. 2011. Andrew’s Diseases of the Skin Clinical Dermatology 11th edition. Page 13 . Philadelphia, USA: Saunders Elsevier.

Pemeriksaan Dermatologi

• Asboe–Hansen’s sign– the extension of a blister

to adjacent unblistered skin when pressure is put on the top of the blister

James, William D. Et al. 2011. Andrew’s Diseases of the Skin Clinical Dermatology 11th edition. Page 13. Philadelphia, USA: Saunders Elsevier.

Pemeriksaan Penunjang

• Tes Imunologi– Prick Test• Mencungkil sedikit kulit

sambil memasukan alergen• Positif: terdapat urtika,

dan diukur ukurannya (makin besar makin sensitif)• Untuk sensitivitas tipe 1

http://en.wikipedia.org/wiki/Skin_allergy_test. Accessed 03-07-2013

Pemeriksaan Penunjang

• Tes Imunologi– Patch Test• Memansangkan koyo

berisi alergen di kulit• Hasil dilihat 3 hari

kemudian• Positif: terdapat urtika,

dan diukur ukurannya (makin besar makin sensitif)• Untuk sensitivitas tipe 4

http://advancedasthmaallergy.com/?page_id=774. accessed 03-07-2013

Pemeriksaan Penunjang

• Tes Imunologi– Patch Test

http://advancedasthmaallergy.com/?page_id=774. accessed 03-07-2013

Pemeriksaan Penunjang

• Tes Imunologi– Oral Provocation test• Untuk menguji sensitivitas tipe 1 dengan memberikan

obat alergen dalam dosis kecil• Tidak digunakan untuk bullous drug eruption karena

yang terjadi adalah hipersensitivitas tipe 2 atau 4

http://en.wikipedia.org/wiki/Skin_allergy_test. Accessed 03-07-2013

Pemeriksaan Penunjang

• Pemeriksaan Histopatologi– Biopsi• Kurang berguna untuk mendiagnosis penyakit bullous

drug eruption• Biopsi hanya menentukan jenis acantolysis• tetapi bisa digunakan untuk menyingkirkan differential

diagnosis penyakit lain.

– Immunofluorescence• Lebih berguna untuk mendiagnosis penyakit bullous drug

eruption• Bisa melihat antibodi yang terlibat

• http://en.wikipedia.org/wiki/Immunoflourescence. Accessed 03-07-2013• http://en.wikipedia.org/wiki/Biopsy. Accessed 04-07-2013

Algoritma HistopatologiPenyakit Bullosa

Durdu, Murat. Et Al. The value of Tzanck smear test in diagnosis of erosive, vesicular, bullous, and pustular skin lesions. Updated december 8, 2008. http://

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0190962208010669. Accessed 07-06-2013

EPIDERMAL

NECROLYSIS

Wolff , Klaus. Et al. 2007. Fitzpatrick's Dermatology In General Medicine 7th edition volume 1. Chapter 39: Epidermal Necrolysis. Page 349. New York, USA: Mcgraw-hill.

Epidermal Necrolysis

• Terbagi 2:– Stevens-johnson Syndrome (SJS)– Toxic Epidermal Necrolysis (TEN)

• Dulu disebut eritema multiformis mayor• Kesamaan: etiologi, mekanisme, histopatologi,

dan gejala klinis.• Perbedaan: luas permukaan tubuh yang

terlibat, tanda klinis, dan prognosis

Wolff , Klaus. Et al. 2007. Fitzpatrick's Dermatology In General Medicine 7th edition volume 1. Chapter 39: Epidermal Necrolysis. Page 350. Table 39-2. New York, USA: Mcgraw-hill.

Etiologi Drug EruptionPada Epidermal Necrolysis

Wolff , Klaus. Et al. 2007. Fitzpatrick's Dermatology In General Medicine 7th edition volume 1. Chapter 39: Epidermal Necrolysis. Page 359. New York, USA: Mcgraw-hill.

Epidermal Necrolysis

Kategori Effloresensi Persentase luas permukaan tubuh

Nikolsky’s Sign

SJS Meluas; makula dengan blister atau target atipikal yang datar; erosi mukosa

<10% Negatif

SJS-TEN overlap

Meluas; makula dengan blister atau target atipikal yang datar; erosi mukosa

10%-30% Positif atau Negatif

TEN Meluas; makula dengan blister atau target atipikal yang datar; erosi mukosa

>30% Positif

Wolff , Klaus. Et al. 2007. Fitzpatrick's Dermatology In General Medicine 7th edition volume 1. Chapter 39: Epidermal Necrolysis. Page 359. Table 39.5 New York, USA: Mcgraw-hill.

Epidermal Necrolysis

Epydermal Necrolysis

Toxic Epidermal Necrolysis

Foster, C Stephen. Et al. Stevens-Johnson Syndrome. Updated: March 23, 2013. http://emedicine.medscape.com/article/1197450-clinical#a0256. Accessed 02-06-13.

Stevens-Johnson Syndrome

Epydermal Necrolysis

Mockenhaupt, Maja. The Current Understanding of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: Clinical Pattern & Diagnostic Procedures. Updated: 23-10-2013. http://www.medscape.org/viewarticle/751622_2.

Accessed 02-06-13.

Wolff , Klaus. Et al. 2007. Fitzpatrick's Dermatology In General Medicine 7th edition volume 1. Chapter 39: Epidermal Necrolysis. Page 359. Picture 39.3 New York, USA: Mcgraw-hill.

Epidermal Necrolysis

Prognosis

PEMPHIGUS

DAN PEMPHIGOID

Pemphigus dan Pemphigoid

• Definisi– Drug-induced pemphigus

• Penyakit inflamasi autoimun kronik dengan gambaran efloresensi bullae epidermal yang diakibatkan oleh obat-obatan.

• Dibagi 2: pemphigus vulgaris dan Pemphigus foliaceus

– Bullous pemphigoid• Penyakit inflamasi autoimun kronik dengan gambaran

efloresensi bullae sub-dermal yang jarang menyerang mukosa

• Chan, Laurance S, Et Al. http://emedicine.medscape.com/article/1062391-overview#aw2aab6b2b2. Accessed 05-06-2013.

• Diane, Scott. Et al. Drug-Induced Pemphigus. Updated: September 17, 2012. http://emedicine.medscape.com/article/1063684-overview#a0104. Accessed 01-06-13.

Pemphigus dan Pemphigoid

• Pemphig = bullae = blister = lepuh

• Pemphigoid dan pemphigus memiliki tampilan bentuk yang mirip yaitu bullae

• Pada pemeriksaan asboe-hansen:– Pemphigus : bullae mudah pecah– Pemphigoid : bullae tidak mudah pecah

• Pemphigoid. http://en.wikipedia.org/wiki/Pemphigoid. Accessed 05-06-13.• Chan, Laurance S, Et Al. Updated: April 25, 2013.

http://emedicine.medscape.com/article/1062391-overview#aw2aab6b2b2. Accessed 05-06-2013.• Diane, Scott. Et al. Drug-Induced Pemphigus. Updated: September 17, 2012.

http://emedicine.medscape.com/article/1063684-overview#a0104. Accessed 01-06-13.

Pemphigus dan Pemphigoid

• Patomekanisme:– Pada pemphigus terjadi respon

autoimun pada desmogleins, yang menyebabkan rusaknya ikatan antara epitel squamosa dengan epidermis (acantholysis epidermal)

– Pada pemphigoid terjadi respon autoimun pada hemidesmosom di basement membrane dari epidermis (acantholysis subdermal)

What’s the difference between pemphigus vulgaris and bullous pemphigoid. Updated: April 25, 2011. http://www.pathologystudent.com/?p=3566. Accessed 01-06-13.

Drug Induced Pemphigus

• Pemphigus vulgaris– Disebabkan oleh obat-obatan golongan non thiol (non

sulfhydryl): penicillins, cephalosporins, and piroxicam

• Pemphigus foliaceus– Disebabkan oleh obat-obatan golongan thiol (sulfhydryl):

Penicillamine, captopril, dan enalapril

• pemphigus foliaceus lebih sering daripada pemphigus vulgaris dengan perkiraan ratio of 4:1

Diane, Scott. Et al. Drug-Induced Pemphigus. Updated: September 17, 2012. http://emedicine.medscape.com/article/1063684-overview#a0104. Accessed 01-06-13.

Drug Induced Pemphigus

Wolff , Klaus. Et al. 2007. Fitzpatrick's Dermatology In General Medicine 7th edition volume 1. Chapter 52: Pemphigus. Page 463. Picture 52-2. New York, USA: Mcgraw-hill.

Dsg= Desmogleins

Segitiga melambang-kan komposisi Dsg 1 dan 3 di kulit dan mukosa.

Keterangan:

What’s the difference between pemphigus vulgaris and bullous pemphigoid. Updated: April 25, 2011. http://www.pathologystudent.com/?p=3566. Accessed 01-06-13.

Drug Induced Pemphigus

Linear IgA Dermatosis

• Definisi– Adalah penyakit autoimun dengan efloresensi

vesicobullosa subepidermis yang terjadi secara idiopatik atau drug-induced.

• Sinonim– Linear IgA Disease– Dewasa : Adult linear IgA dermatosis– Anak : Chronic bullous disease of childhood

Klein, Peter A. Et Al. Linear IgA Dermatosis. Updated: April 25, 2011. http://emedicine.medscape.com/article/1063590. Accessed 01-06-13.

Linear IgA Dermatosis

Adult linear IgA dermatosis

Chronic bullous disease of childhood

Wolff , Klaus. Et al. 2007. Fitzpatrick's Dermatology In General Medicine 7th edition volume 1. Chapter 56: Linear IgA Dermatosis. Page 487. Picture 56-2 and picture 56-7. New York, USA: Mcgraw-hill.

Pemphigus, Pemphigoid,and Linier IgA Dermatosis

• Pemeriksaan Immunofluorescence:– In pemphigous

• there is an outlining of IgG in each individual epidermal cell• because there are autoantibodies bound to the junctions

between the cells

– In pemphigoid• there is a IgG line at the base of the epidermis

– In Linear IgA dermatosis• there is a IgA line at the base of the epidermis

What’s the difference between pemphigus vulgaris and bullous pemphigoid. Updated: April 25, 2011. http://www.pathologystudent.com/?p=3566. Accessed 01-06-13.

Pemphigus And PemphigoidImmunofluorescence

Pemphigus foliaceous

Bullous pemphigoidIgG

IgG

Treating Immunobullous Diseases: An Update. http://www.medscape.com/content/2004/00/47/01/470164/470164_fig.html. Accessed 03-07-2013

Pemphigus And PemphigoidImmunofluorescence

Linear IgA disease

Bullous pemphigoid

IgG IgATreating Immunobullous Diseases: An Update. http://

www.medscape.com/content/2004/00/47/01/470164/470164_fig.html. Accessed 03-07-2013

Differential Diagnosis

• Drug Induced Pemphigus dan Epidermal Necrolysis hanya bisa dibedakan dari Immunofluorescence oleh karena gambaran bullae yang mirip pada pemeriksaan dermatologi

• Keduanya memiliki bullae epidermal yang mudah pecah

Firas, Naimi. 2011. Drug Eruptions in Dermatology. http://www.medscape.com/viewarticle/744497_22. Accessed 01-07-2013

Differential Diagnosis

Keterangan Bullous Pemphigoid

Linear IgA Dermatosis

Drug-Induced Pemphigus Epidermal Necrolysis

Pemphigus vulgaris

Pemphigus foliaceus SJS TEN

LokasiBullae Subdermal Subdermal Epidermal Epidermal Epidermal Epidermal

MeyerangMukosa tidak tidak ya tidak ya ya

Nikolsky’s Sign - - + + - +

Immunofloresensi

IgG di memran basalis

IgA di memran basalis

IgG di sekeliling

sel epidermis

IgG di sekeliling

sel epidermis

Tidak ada antibodi spesifik

Tidak ada antibodi spesifik

Prinsip Tatalaksana Umum

• Edukasi pasien tentang penyakit pasien dan tatalaksananya

• Pasien diperlakukan seperti pasien luka bakar• Edukasi pasien untuk menghindari obat-obatan yang

dapat menyebabkan erupsi• Menjaga keseimbangan cairan dan elektrolit• Menjaga luka agar tidak terjadi infeksi sekunder• Diet rendah garam tinggi protein• Membuat rujukan untuk spesialis yang bersangkutan

(THT, Mata, PD)Siregar, SR. 1996. Saripati Penyakit Kulit. Edisi 2. Jakarta: EGC

Prinsip Tatalaksana Khusus

• Injeksi Steroid– Prednison 80-200mg/hari– Metil Prednisolone 125-500mg/hari

• Injeksi antibiotik non-allergenic– Aminoglikosida:• Gentamicin 80-240mg

Siregar, SR. 1996. Saripati Penyakit Kulit. Edisi 2. Jakarta: EGC

Prinsip Tatalaksana Khusus

• Wound care– Kompres basah dengan saline 0,9% atau larutan

antiseptik lainnya– Luka kering bisa diberikan salep antibiotik• Gentamicin sulfate 2,5%

– Luka lepuh (bullae) diberikan bedak salycil

Siregar, SR. 1996. Saripati Penyakit Kulit. Edisi 2. Jakarta: EGC

PSEUDOPORPHYRIA

Pseudoporphyria

• Definisi:– Porphyria

• Disfungsinya enzim spesifik yang berperan dalam biosintesis heme.

– Porphyria cutanea tarda• Kelainan kulit bullosa dari pophyria yang menyerang kulit yang

terpapar matahari.

– Pseudoporphyria• Kelainan kulit fotosensitivitas bullosa yang secara klinis dan

histopatologi menyerupai porphyria cutanea tarda.Tanzi , Elizabeth L. Et Al. Pseudoporphyria. Updated: May 13, 2013. http://emedicine.medscape.com/article/1064345-overview. Accessed 01-06-13.

Pseudoporphyria

Pseudoporphyria• Porphyrins absorbing ultraviolet radiation in the 400 nm range and

emitting an intense red fluorescence.• Porphyrins, when irradiated with light of the appropriate wavelength

in the presence of oxygen, will cause photodynamic effects.• Light energy absorbed by the porphyrin raises electrons into an excited

state. Energy released on return of the molecule to its original state reacts with oxygen to produce free radicals and singlet oxygen (O) which damages molecules, cells and tissues.

• Unsaturated lipids are particular targets for activated oxygen species• cell damage results from the resulting plasma membrane and

lysosomal membrane injury and also from complement activation.• beta-Carotene, a known quencher of free radicals and singlet oxygen,

has a photoprotective effect in porphyria.Wolff , Klaus. Et al. 2007. Fitzpatrick's Dermatology In General Medicine 7th edition volume 1.

Chapter 132 the porphyria. Page 1234. New York, USA: Mcgraw-hill.

Pseudoporphyria

Wolff , Klaus. Et al. 2007. Fitzpatrick's Dermatology In General Medicine 7th edition volume 1.Chapter 132 the porphyria. Page 1234. Picture 132-6 and 132-7. New York, USA: Mcgraw-hill.

hv= radiant energy

Pseudoporphyria

• Keluhan gatal dan panas dikulit, jika vesicobullosa subepidermis pecah akan timbul krusta eritem yang perih

• Makula eritema dan vesicobullosa hanya timbul di kulit yang terpapar matahari (wajah, lengan, kaki).

• Tidak memiliki riwayat porphyria sebelumnya.• Di urin ditemukan ekskresi porphyrin yang

meningkat• Ada riwayat meminum obat-obatan pencetus

pseudoporphyria.Tanzi , Elizabeth L. Et Al. Pseudoporphyria. Updated: May 13, 2013. http://emedicine.medscape.com/article/1064345-overview. Accessed 01-06-13.

Pseudoporphyria

Wolff , Klaus. Et al. 2007. Fitzpatrick's Dermatology In General Medicine 7th edition volume 1.Chapter 132 the porphyria. Page 1234. table 132-6. New York, USA: Mcgraw-hill.

Pseudoporphyria

Wolff , Klaus. Et al. 2007. Fitzpatrick's Dermatology In General Medicine 7th edition volume 1.Chapter 132 the porphyria. Page 1234. table 132-6. New York, USA: Mcgraw-hill.

Tatalaksana• Umum

– Hindari obat-obatan pencetus seperti alkohol, pil KB, atau vitamin zat besi

– Hindari cahaya matahari langsung, gunakan photoprotektor seperti kacamata, topi, payung, sun block

– Perbanyak konsumsi sayuran tinggi beta karoten– Pantau kadar porphyrin urin dan serum secara berkala

• Khusus– Phlebotomy 400-500cc setiap 2 minggu sekali selama 6-12 bulan– Chloroquin dosis rendah: 125mg seminggu 2 kali selama 6-

12bulanWolff , Klaus. Et al. 2007. Fitzpatrick's Dermatology In General Medicine 7th edition volume 1.

Chapter 132 the porphyria. Page 1241. New York, USA: Mcgraw-hill.