Pengelolaan terbaru pada Sarcoma Ewing

Abstrak

Sarcoma Ewing merupakan penyebab nomor 2 tersering dari kanker tulang primer, sekitar 225 kasus baru didiagnosis setiap tahun pada pasien dengan usia kurang dari 20 tahun di Amerika Utara. Merupakan salah satu tumor sel biru bulat pada anak, ditandai dengan ekspresi membran yang berlebih dari CD99 membentuk pola chain-mail pattern dan ekspresi negatif dari marker sel limfoid (CD45), rhabdomyosarcoma (myogenin, desmin, aktin) dan neuroblastoma (neurofilamen protein). Translokasi patognomonik melibatkan ews gen pada kromosom 22 dan type gen-ets, gen fli1 pada kromosom 11 juga terlibat dalam sebagian besar kasus. Manifestasi klinis yang sering timbul berupa nyeri tulang lokal dan adanya sebuah massa. Pada pencitraan menggambarkan lesi avid pada injeksi technetium pirofosfat , pada x-ray menggambarkan adanya proses destruksi diafisis dan penyebab klasik kalsifikasi lapisan periosteal. MRI memberikan pencitraan terbaik dalam mendefinisikan luasnya lesi. Biopsi harus dilakukan oleh seorang ahli ortopedi onkologi yang berpengalaman. Pada sekitar tiga perempat pasien memiliki pada awalnya merupakan penyakit lokal. Pada duapertiga pasien bertahan bebas dari penyakit. Pengelolaan yang disukai dilakukan pada pusat spesialis dengan tim multi-disiplin, meliputi control lokal melalui operasi, radiasi atau kombinasi keduanya dan kemoterapi sistemik. Kemoterapi termasuk kombinasi siklik, menggabungkan vincristine, doxorubicin, siklofosfamid, etoposid, ifosfamide dan kadang-kadang dengan aktinomisin D. Topotecan dalam kombinasi dengan siklofosfamid telah menunjukkan aktivitas awal. Pasien dengan metastasis, hanya sekitar seperempatnya yang masih bertahan hidup. Studi menggabungkan terapi intensif diikuti infus stemm sel tidak menunjukkan manfaat yang jelas. Pendekatan baru termasuk terapi anti-angiogenik, terutama karena factor pertumbuhan endotel vascular merupakan target dari onkogen ews-fli1.

Pendahuluan

Sarcoma Ewing merupakan penyebab tersering dari kanker tulang ganas, setelah osteosarcoma. Namun, kanker ini jarang terjadi, hanya sekitar 225 kasus baru didiagnosis pada pasien kurang dari 20 tahun pertahun di Amerika Utara. Lebih sering timbul pada anak laki-laki (55:45 rasio laki-laki: perempuan). Usia tersering saat diagnosis menderita sarcoma ewing adalah dekade kedua kehidupan, meskipun 20% -30% dari kasus didiagnosis pada dekade pertama. Diagnosis pada dekade ketiga frekuensinya lebih rendah daripada dekade kedua, dan jarang terjadi. Jerman Ewing Sarcoma European study di jerman (EICESS) dari tahun 1980-1997, sekitar 20% didiagnosis pada usia> 20 tahun. Hasilnya belum dapat mewakili, namun telah dilakukan berdasarkan populasi. Pada orang Kulit putih frekuensinya jauh lebih sering dibandingkan penduduk dari Asia dan terutama Afrika-Amerika, atau Afrika, penyakit ini jarang terjadi [1, 2].

Presentase lokasi lesi

Nyeri lokal merupakan gejala yang paling umum timbul pada pasien dengan sarkoma Ewing. Nyeri dapat bersifat intermiten dan intensitasnya bervariasi. Nyeri tidak sepenuhnya menghilang pada malam hari [3]. Mayoritas pasien dengan sarkoma Ewing dalam dekade kedua mereka aktif secara fisik, nyeri sering disalahartikan sebagai akibat dari "Pertumbuhan tulang" atau cedera akibat olahraga atau kegiatan sehari-hari. Nyeri dapat disertai dengan paresthesia pada beberapa kasus. Nyeri sebagai gejala awal dapat diikuti dengan terabanya massa. Durasi antara awal timbulnya gejala dengan diagnosis definitif dapat terjadi dalam beberapa minggu ke bulan, atau jarang sampai memakan waktu bertahun-tahun, dengan rata-rata 3-9 bulan [3-5]. Nyeri tanpa trauma cukup untuk menjelaskan gejala, myeri berlangsung lebih dari satu bulan, terus-menerus dirasakan bahkan pada malam hari, atau tindakan yang jarang dilakukan dengan meminta pencitraan lebih awal. Demam ringan atau sedang dan gejala nonspesifik lainnya lebih sering timbul pada keadaan yang berat dan atau tahap metastasis, terjadi pada sekitar sepertiga pasien [3-6].

Pertumbuhan tumor akhirnya akan terlihat atau teraba sebagai pembengkakan pada tempat yang terkena. Sebagian besar tumor, mungkin memerlukan waktu yang lama agar dapat dibedakan dengan pasien dengan tumor pelvis, tumor dinding dada, atau tumor femoralis. Sarkoma Ewing dapat timbul pada hampir semua bagian tulang dan beraasal dari jaringan lunak, gejala tambahan tergantung dari letak tumor dan gejalanya mungkin bervariasi. Kompresi pada medulla spinalis oleh tumor dari corpus vertebra membutuhkan intervensi darurat, baik laminektomi atau kemoterapi atau radioterapi diikuti dengan biopsi. Pasien dengan tumor yang mengenai dinding dada atau pelvis mungkin akan mengalami keluhan yang signifikan hanya pada stadium akhir.

Pada pemeriksaan fisik awal, tendonitis merupakan gejala umum yang perlu dicurigai pada pasien remaja atau dewasa, sementara peradangan pada pelvis dan osteomielitis sering dicurigai sebagai manifestasi tumor pada anak-anak [3]. Pada pasien yang sudah mengalami metastasis, gejala nonspesifik yang timbul seperti malaise dan demam yang menyerupai gejala septikemia. Pasien tersebut kadang-kadang juga kehilangan nafsu makan dan mengalami penurunan berat badan. Anak-anak di bawah usia 5 tahun gejalanya dapat mirip dengan neuroblastoma, meskipun sarkoma Ewing jarang terjadi pada anak-anak <5 tahun.

Tidak ada pemeriksaan darah, serum, atau tes urine yang secara khusus dapat mengidentifikasi Sarkoma Ewing. Tanda-tanda non-spesifik dari tumor atau peradangan dapat ditandai sebagai presentase sedimentasi eritosit yang meningkat, anemia sedang, atau leukositosis. Meningkatnya kadar serum laktat dehidrogenase berkorelasi dengan ukuran tumor. Sebaliknya untuk neuroblastoma, kadar katekolamin serum dan urin selalu normal.

Kebanyakan sarkoma Ewing terjadi pada tulang. Berlawanan dengan osteosarcoma, dimana tulang pipih dari kerangka aksial relative lebih sering terkena, pada tulang panjang. Tidak seperti osteosarcomas, sarkoam Ewing cenderung muncul dari diaphyseal daripada metaphyseal. Letak lesi pada sarkoma Ewing terutama adalah tulang pelvis, tulang panjang ekstremitas bawah, dan tulang pada dinding dada (Gambar. 1). Metastasis utamanya adalah paru-paru, tulang, sumsum tulang atau kombinasi dari ketiganya terdeteksi pada sekitar 25% pasien. Metastasis ke kelenjar getah bening atau tempat lain seperti hati atau sistem saraf pusat jarang terjadi.

Pencitraan awal ketika lesi pada tulang dicurigai sebagai sarcoma ewing digunakan biasanya x-foto. Tumor terkait osteolisis, lepasnya periosteum dari tulang (segitiga Codman), dan kalsifikasi berbentuk tonjolan kecil dan tajam dari masaa tumor jaringan lunak massa mengarahkan ke diagnosis dari tumor ganas tulang. Osteomielitis dapat memeperlihatkan pola yang sama dengan sarkoma Ewing pada x-foto. Lokasi lesi pada diafisis menunjukkan sarcoma Ewing, sedangkan letak lesi pada metafisis lebih sering terjadi pada osteosarcoma. Luasnya penyakit, termasuk lesi yang meluas keintramedulla, pembuluh darah yang berdekatan dan saraf, bisa dilihat dengan menggunakan magnetic resonance imaging (MRI) (Gambar. 2) [3, 7-10].

Biopsi, Patologi, dan Patologi molekuler

Seperti penyakit ganas lainnya, diagnosis definitif ditegakkan melalui uji biopsi. Meskipun diagnosis dapat dibuat dengan biopsi aspirasi menggunakan jarum halus atau dengan core neddle biopsi, sampel yang paling adekuat didapat melalui biopsi terbuka. Pada Biopsi awal biasanya lebih banyak dilakukan insisi daripada eksisi, dan biasanya dari perluasan massa pada jaringan, kecuali dalam kasus yang langka terjadi lesi kecil pada tulang yang bisa diambil seperti fibula proksimal. Sayatan biopsy biasanya memanjang, sehingga tidak merusak penutupan jaringan dan struktur neurovaskular. Sebuah sayatan memanjang dapat memfasilitasi eksisi lengkap dan penyelamatan ekstremitas jika operasi menjadi jalan utama untuk control lokal. Biopsi yang terbaik dilakukan oleh ahli ortopedi onkologi [11]. Bagian yang dibekukan untuk mengkonfirmasi kecukupan sampel jaringan harus diatur terlebih dahulu, dan jaringan harus cepat dikirim dalam keadaan segar ke departemen patologi. Penilaian kelayakan dilakukan dengan inspeksi visual, dilengkapi untuk dilakuakan evaluasi secara mikroskopis yang cepat.

Sarkoma Ewing merupakan tumor yang menampilkan gambaran histologis dan ultrastruktural dan imunohistokimia. Gambaran Klasik sarcoma Ewing pertama dijelaskan oleh James Ewing pada tahun 1921 [12], terdiri dari bentuk populasi sel yang kebanyakan sama bentuknya berupa sel bulat kecil dengan rasio inti sitoplasma tersusun dalam lembaran (Gambar. 3A). Sitoplamsa sel sedikit samar-samar, dari sitoplasma eosinophilic ke amphophilic, batas sitoplasma tidak jelas, dan inti bulat merata, granular kromatin halus dan nukleolus mencolok (Gbr. 3B) [13-15]. Aktivitas mitosis biasanya rendah. Glikogen sitoplasma, biasanya muncul sebagai diastase-positif-granula mudah dicerna pada pengecatan asam Schiff.

Ekspresi yang kuat dari glikoprotein permukaan sel p30 / 32MIC2 (CD99) adalah karakteristik dari sarkoma Ewing dan penyebaran kuat pada pewarnaan membran dalam "pola chain-mail pattern" 95% -100% muncul pada sarkoma Ewing dengan satu atau lebih dari antibodi monoklonal untuk antigen ini, termasuk O13, 12E7, dan HBA71 (Gambar. 3C) [16-18]. Sebagai tambahan, Sarkoma Ewing bersifat immunoreactive terhadap vimentin [19-21]. Sarkoma ewing (tumor perifer primitive neuroectodermal [pPNETs]) juga dapat menunjukkan imunohistokimia bukti diferensiasi neural, pewarnaan untuk enolase neuron tertentu (NSE), protein S-100, Leu-7, dan atau PGP 9.5 [22]. Sarkoma Ewing berisfat immunoreactive terhadap cytokeratins a sampai dengan 20% kasus, dengan immunoreactivity difus untuk cytokeratins dicatat pada hingga 10% dari kasus [23].

Karena gambran histologis dan immunophenotype dari sarcoma Ewing mirip engan berbagai derajat tumor sel bulat kecil lain pada masa kanak-kanak, penelitian imunohistokimia mungkin diperlukan untuk membedakannya dengan jenis yang lainnya. Seperti sarkoma Ewing, neuroblastoma bersifat immunoreactive terhadap NSE, S-100, dan Leu-7, tetapi berbeda dengan pPNET varian sarkoma Ewing, hasilnya negatif untuk vimentin dan immunoreactive untuk protein neurofilamen. Seperti sarkoma Ewing, limfoma limfoblastik sangat immunoreactive terhadap CD99 yang terdapat dalam pola membran, tetapi, limfoma limfoblastik juga immunoreactive terhadap antigen leukosit (CD45) dan atau TdT dan , marker limfoid lainnya. Rhabdomyosarcoma mungkin juga menjadi immunoreactive terhadap antibodi CD99; namun, pada pengecatan biasanya terlokalisir, lemah, dan sitoplasmik, dan yang membedakan dengan sarkoma Ewing, rhabdomyosarcoma bersifat immunoreactive untuk myogenin, myoD1, desmin, dan aktin. Perbedaan antara sarkoma sinovial sel kecil yang berdiferensiasi buruk dengan sarcoma ewing yang berdiferensiasi buruk sulit dibedakan dalam beberapa kasus. Meskipun sarkoma synovial bersifat immunoreactive terhadap cytokeratin dan atau antigen epitel membran, sel kecil yang berdiferensiasi buruk mungkin bersifat immunoreactive terhadap CD99 dalam bentuk membrane dan hanya menampilkan reaksi fokal, pewarnaan lemah untuk cytokeratin, sehingga sulit dibedakan dengan sarkoma Ewing.

Studi genetika molekuler, menggunakan fluoresensi in situ hibridisasi (FISH) dan atau reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR), merupakan diagnosis tambahan yang berarti dalam membedakan tiap jenis tumor-sel bulat kecil padan masa kanak-kanak, terutama dalam kasus-kasus dengan gambaran histologis dan atau imunohistokimia yang tidak pasti. Deteksi karakteristik translokasi k dengan metode ini memungkinkan untuk diagnosis definitif sarcoma Ewing, rhabdomyosarcoma, dan sarkoma sinovial [24, 25]. Perbedaan antara tumor ini sangat penting, karena pengobatannya berbeda.

Sarkoma Ewing ditandai dengan kariotipe yang relative sederhana dengan hanya sedikit structural aberasi. Translokasi kromosom resiprocal antara kromosom 11 dan 22, t (11; 22) (Q24; Q12), muncul pada sekitar 85% dari tumor ini [26, 27] dan karena itu dianggap patognomonik untuk penyakit ini. Dalam sebagian besar kasus yang tersisa, varian translokasi diamati selalu melibatkan kromosom baik 22q12 dan 21q22 (10% dari sarcoma Ewing) atau 7p22, 17q12, dan 2q36 (masing-masing <1%). Varian Translokasi ini sering terjadi baik sebagai

penyusunan ulang kompleks interstitial kromosom dan karena itu sulit untuk didiagnosa oleh sitogenetika konvensional. Perubahan struktural tambahan terjadi pada kromosom 1 dan 16 pada 20% dari tumor ini, yang paling sering tejadi ialah bertambahnya kromosom 1Q dan hilangnya 16q dan pembentukan turunan kromosom (1; 16) [28, 29]. Di antara perubahan nomor kromosom, trisomi 8 dan atau 12 diamati dalam masing-masing setengah dan sepertiga dari kasus [29, 30]. Delesi kromosom 9p21 menutup gen ink4A, yang telah terbukti secara homozigot hilang pada sekitar 25% dari sarkoma Ewing, tetap secara sitogenetik samar pada kebanyakan pasien [31, 32]. Kehilangan heterosigositas pada kromosom 17p13 dengan mutasi pada suppressor tumor p53 terjadi pada <10% kasus, tetapi jika disertai dengan delesi homozigot gen ink4A, merupakan suatu faktor prognostik yang tidak menguntungkan pada penyakit ini [33].

Aberasi sitogenik yang berulang, secara molecular ditandai dengan t (11; 22) (Q24; Q12) [34, 35]. Hasil penataan ulang dari translokasi dari gen 3' portion of the friend leukemia virus integration site 1 (fli1) dari kromosom 11 ke portion 5' dari gen ews sarkoma Ewing pada kromosom 22 (Gambar. 4). Dalam translokasi varian langka, fusi gen ews terkait erat dengan fli1, baik erg, e1af / etv4 / pea3, etv1 / er81, atau FEV. Sebagai hasil yang paling umum, t (11; 22) (Q24; Q12), EWS-FLI1 RNA diekspresikan dari promotor pengkodean gen ews ulang untuk fusi protein baru. Produk translokasi resiprokal fli1-ews tidak diekspresikan dan kadang-kadang hilang dari sel sarkoma Ewing. Menggunakan metode deteksi molekuler untuk memantau penataan ulang gen ews-fli1, RT-PCR dan FISH, keberadaan t (11; 22) (Q24; Q12) mencapai 85% pada sarcoma Ewing dan ditemukan berkorelasi dengan ekspresi tinggi dari sialoglycoprotein permukaan sel CD99MIC2 [36, 37].

Sekitar 15% dari gambaran histopatologi didefinisikan sebagai CD99MIC2- positif sarcoma Ewing namun kurang spesifik dalam menilai translokasi kromosom pada sarcoma ewing. Namun, pada sebagian besar kasus ini, bukti penyusunan ulang gen ews bisa diperoleh dengan menggunakan probe flanking Ewing’s sarcoma breakpoint pada kromosom 22 dalam analisis FISH [38]. Secara keseluruhan, penyusunan ulang dari ews dengan fli1 atau terkait gen-fli1 terjadi pada 98% dari sarkoma Ewing. Kasus-kasus yang tersisa dari CD99MIC2-positif Sarkoma Ewing kurang membutikan aberasi kromosom 22 dan digunakan sebagai alternative sama seperti fusi gen terstruktur antara erg dan ews tls / fus [39]. Dengan demikian, pada tingkat genetik, Sarkoma Ewing didefinisikan sebagai adanya penyusunan ulang gen ewsets (dan mungkin dalam kasus yang sangat jarang terjadi berupa adanya penyusunan ulang gen tls-ets) , sebagai marker pengganti berupa adanya ekspresi tinggi dari CD99MIC. Anggota keluarga tumor ini didefinisikan sebagai diferensiasi neuroglial terbatas, dengan diferensiasi buruk dari sarkoma Ewing di salah satu ujung dan pPNETs mature yang lain. Dengan tersedianya alat molekuler yang berguna untuk mengkonfirmasi adanya penyusunan ulang gen ews-ets, spektrum neoplasma- terkait sarkoma Ewing diperluas untuk positif yang jarang dari CD99MIC2 berupa tumor ekstraskeletal di berbagai situs anatomi termasuk ginjal [40-44], payudara [41], saluran pencernaan [45-48], prostat [49], endometrium [50], paru-paru [44], kelenjar adrenal [51], dan meninges [52]. Meskipun sarcoma Ewing biasanya muncul pada masa remaja, ada juga

peningkatan jumlah orang dewasa yang didiagnosis dengan positif CD99MIC2 dan ews-ets tumor-sel kecil bulat. Pasien tertua yang pernah dilaporkan berusia 77 tahun [53].

Staging

Staging untuk diagnostik harus mencakup pencarian dan staging untuk metastasis, yang terdeteksi di sekitar 25% dari pasien (Tabel 1). Metastasis paling umum terjadi pada paru-paru dan rongga pleura, sistem skeletal, dan sumsum tulang, atau kombinasinya. Keterlibatan kelenjar getah bening regional jarang terjadi. Modalitas pencitraan harus mencakup penggunaan computed tomography (CT) scan dada untuk mendokumentasikan atau memastikan metastasis intrathoracic dan penggunaan radionuklida 99m-technetium untuk mencari metastasis pada tulang. Fluor-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography (PET FDG-) baru-baru ini terbukti menjadi metode skrining yang sangat sensitive untuk mendeteksi metastasis tulang pada sarcoma Ewing, meskipun perannya dalam pengelolaan Sarkoma Ewing masih harus didefinisikan. Dalam mendeteksi metastase tulang, FDG-PET mungkin lebih sensitive dari scan seluruh tubuh menggunakan MRI [54]. Selain itu, respon awal terapi seperti yang ditunjukkan oleh perubahan dalam standar nilai serapan (SUV), dan, mungkin lebih penting, diukur SUV setelah induksi kemoterapi, dapat digunakann untuk memprediksi hasil [55].

Deteksi mikroskopis metastasis sumsum tulang terjadi pada <10% dari pasien dan dihubungankan dengan prognosis yang buruk[56]. sel-sel tumor dapat tersebar secara local saja sehingga biopsy sumsum tulang harus dilakukan pada beberapa tempat, konvensional dilakukan pada kedua krista iliaka posterior. Aspirasi atau trephine biopsi dianalisis menggunakan light mikroskop optikal. Jika tumor berasal dari pelvis, aspirasi atau trefin biopsy mungkin berisi tumor dari tempat asal dan tidak meenggambarkan adanya metastasis. Hubungan prognostic dengan deteksi micrometastatic oleh RT-PCR dengan tidak adanya metastase sumsum tulang saat ini belum dievaluasi pada studi prospektif. Karena sensitivitas RT-PCR, pada sampel iliaka ipsilateral dari pelvis yang terkena tumor mungkin menunjukkan tumor primer bukan metastasis. Hasil awal dari analisis retrospektif menunjukkan bahwa RT-PCR dalam diagnosis melalui deteksi spesifik RNA dari sarcoma Ewing dalam sumsum tulang [57, 58], dan hasil temuan yang konsisten meskipun kemoterapi yang memadai telah dilakukan[59], mungkin dikaitkan dengan hasil yang kurang berkualitas.

Pengobatan saat ini

Sebelum era kemoterapi, kurang dari 10% pasien dengan sarkoma Ewing dapat bertahan meskipun diketahui tumor ini bersifat radiosensitif [60, 61]. Pasien umumnya meninggal karena metastasis dalam waktu 2 tahun, hal ini menunjukkan kebutuhan untuk pengobatan sistemik [60]. Dengan penggunaan regimen terapi modern multimodal termasuk kombinasi kemoterapi, operasi, dan radioterapi, tingkat kesembuhan dapat mencapai 50% atau lebih [62-76]. Pengobatan pasien sarkoma Ewing di seluruh dunia diatur bersama-sama, bertujuan untuk meningkatkan hasil pengobatan.

Penentu Prognosis

Sebagaimana dibahas pada bagian mengenai staging tumor, adanya metastasis merupakan factor penentu prognostik jelek. Pasien dengan metastasis paru yang terisolasi memiliki sedikit hasil yang lebih baik (sekitar 30% bertahan hidup) dibandingkan dengan metastase tulang atau sumsum tulang pada diagnosis awal (20% atau kurang) [70, 75, 77]. Temuan konsisten RNA dari sarcoma Ewing di sumsum tulang setelah pengobatan memberikan hasil yang tidak menguntungkan [58, 59]. Anak-anak <10 tahun prognosisnya lebih baik daripada pasien yang lebih tua [75] Ukuran dan lokasi penyakit seringnya saling berkaitan, ukuran lesi yang lebih besar (> 200 ml) biasanya terletak di pelvis. Pasien dengan lesi tersebut memiliki kesempatan lebih rendah untuk bertahan hidup [73, 75]. Type translokasi mungkin merupakan prognostik penting, dan adanya tambahan perubahan sitogenetik (lihat di atas) dapat membawa prognostic yang tidak menguntungkan. Respon terhadap terapi awal mungkin juga memprediksi hasil [73].

Terapi lokal

Pengobatan dari sarkoma Ewing hanya dapat dicapai dengan baik melalui kemoterapi dan kontrol lokal. Pengobatan saat ini menggunakan induksi kemoterapi primer, diikuti dengan terapi lokal dan kemoterapi adjuvan. Untuk beberapa dekade, radioterapi dianggap sebagai standar local pengobatan; pada bedah ortopedi kontemporer, bertujuan untuk menjaga dan meningkatkan fungsi ekstremitas tanpa memperhatikan tingkat kelangsungan hidup [78-81]. Dalam merencanakan terapi lokal yang optimal, pendekatan ahli interdisipliner yang melibatkan pengalaman dalam berbagai bidang sangat penting. Efektifitas dari pendekatan ini ditunjukkan dalam dua percobaan di Eropa secara berturut-turut ditandai dengan pengurangan angka kekambuhan lokal oleh karena adanya lembaga pusat konseling mengenai terapi lokal, termasuk radiasi[82]. Pengobatan lokal harus diadaptasi secara individual tergantung pada lokasi dan ukuran tumor, struktur anatomi didekat tumor, usia pasien, dan pilihan individu.

Pengobatan bedah pada Sarkoma Ewing

Secara umum, pasien dengan tumor yang terisolasi, tumor dioperasi setelah dilakukan kemoterapi induksi namun seharusnya tumor dapat diterapi dengan pembedahan saja. Radioterapi pra operasi mungkin diperlukan untuk menghindari reseksi intralesi (Tabel 2). Margin bedah negatif diperoleh setelah iradiasi sebelum operasi, tingkat kegagalan lokal yang dibandingkan dengan marjin negatif pada lesi yang setuju untuk diamati. Dalam protocol onkologi Anak, margin negatif didefinisikan sebagai margin tulang minimal 1 cm, dengan margin 2 sampai 5 cm dianjurkan. Pada jaringan lunak, diperlukan minimal 5 mm lemak atau otot, dengan 2 mm melalui penggantung fasia, dengan margin melalui jaringan yang tidak mengalami infalmasi.

Ketika operasi direncanakan, penyelamatan ekstremitas hampir selalu diusahakan, meskipun masih ada sejumlah kecil lesi , walaupun penyelamatan ekstremitas melalui operasi atau radiasi akan menyebabkan hasil yang tidak memuaskan, dan tindakan amputasi dibenarkan.

Jenis Rekonstruksi

Opsi rekonstruksi utama meliputi cangkok autogenous tulang, Allografts structural tulang (penyambungan atau osteoarticular), dan endoprosthetics logam. Allografts dan endoprosthetics juga dapat digunakan sebagai bagian dari rekonstruksi gabungan. Cangkok tulang autogenous membutuhkan vaskularisasi (misalnya, fibula). Teknik yang digunakan tergantung dari fungsi dari lokasi tumor, usia pasien, dan jenis terapi adjuvant yang akan digunakan (yaitu, kemoterapi dan / atau radiasi). Infeksi, nonunion, dan fraktur dapat mempersulit operasi, terutama karena pasien akan menerima kemoterapi lanjutan dan mungkin radioterapi.[83-85].

Umumnya, setelah induksi (neoadjuvant) kemoterapi, penilaian tindak lanjut pra operasi harus dilakukan. Respon terhadap kemoterapi dapat dinilai menggunakan MRI dinamis. PET dan thallium mungkin juga memberikan informasi yang berguna [55, 86-90]. Dalam kasus-kasus tertentu, seorang individu yang merupakan seorang kandidat yang masih dipertanyakan untuk penyelamatan ekstremitas mungkin memenuhi syarat setelah kemoterapi induksi. Pasien yang yang merupakan kemoterapi kandidat borderline lebih baik dipertimbangkan untuk dilakukan radioterapi pra operasi. Jika yakin margin tidak memadai pada evaluasi pra operasi, maka amputasi adalah satu-satunya pilihan bedah yang tersedia.

Karena sarkoma Ewing yang bersifat radiosensitif, radiasi dapat digunakan sebagai terapi pengganti atau terapi tambahan pada operasi.

Radioterapi

Indikasi untuk Radioterapi

Sampai saat ini, belum ada uji coba secara acak yang membandingkan modalitas terapi lokal. Oleh karena itu, pertanyaan mengenai modalitas, radioterapi atau operasi, untuk terapi local pada sarkoma Ewing telah menjadi bahan perdebatan untuk beberapa waktu. Dari analisis retrospektif dari beberapa kelompok, didapatkan kesan bahwa kontrol lokal lebih baik ketika operasi mungkin dilakukan [81, 91, 92]. Data ini biasanya dikacaukan oleh fakta bahwa mungkin ada bias seleksi yang mendukung pasien yang operasi. Beberapa Uji kolaboratif di eropa dan Amerika Utara telah dilakukan. Secara keseluruhan, tingkat kontrol lokal berada di kisaran 53% -93% dengan hasil yang lebih buruk biasanya dilaporkan pada seri awal [68, 69, 71, 93, 94].

Radioterapi Definitif

Pasien yang menerima radioterapi sebagai satu-satunya modalitas terapi local biasanya mewakili sebuah kelompok dengan keadaan yang tidak baik. Mereka sering memiliki tumor yang besar atau tumor di lokasi yang tidak menguntungkan (misalnya, tumor vertebra tumor) atau keduanya, membuat radioterapi sulit dilakukan dan terapi operasi mustahil dilakukan. Dalam analisis terbaru dari 1.058 pasien dengan sarcoma Ewing lokal diterapi pada percobaan EICESS, 266 pasien diberi radioterapi saja. Kegagalan akibat terapi Lokal atau gabungan lokal

dan sistemik dalam subkelompok ini terjadi pada 26% pasien [81, 91], yang hasilnya lebih buruk dibandingkan tingkat kekambuhan setelah operasi dengan atau tanpa radioterapi (4% -10%). Tidak mungkin subkelompok pasien yang menggunakan radioterapi saja dapat mencapai hasil tingkat kontrol lokal yang sama dengan operasi. Bahkan pada subkelompok pasien dengan tumor kecil pada ekstremitas, kontrol lokal lebih baik dilakukan dengan operasi daripada dengan radioterapi definitif. Karena itu, ketika marjinal atau reseksi luas mungkin dilakukan, operasi harus dilakukan.

Radioterapi definitif diindikasikan ketika hanya reseksi intralesional mungkin dilakukan. Prosedur debulking (pengambilan bagian tulang) tidak meningkatkan kontrol lokal dan berkaitan dengan morbiditas yang tidak perlu. Dalam penelitian CESS dan EICESS, pasien yang mengalami reseksi intralesi diikuti dengan radioterapi memiliki tingkat kontrol lokal yang sama dengan pasien yang memiliki radioterapi saja [81, 91].

Dosis Radiasi dan Fraksinasi

Untuk mengendalikan sarkoma Ewing, dosis radiasi di atas 40 Gy diperlukan. Dalam Penelitian rumah sakit anak St Jude dengan penggunaan dosis radiasi yang lebih rendah, tingkat kekambuhan lokal yang tinggi diamati [93]. Yang jelas belum ada korelasi dosis dengan respons pada dosis di atas 40 Gy. Untuk radioterapi definitif, dosis antara 55 Gy dan 60 Gy, paling sering tidak melebihi 55,8 Gy, biasanya diberikan. Ketika operasi mendahului atau dilakukan setelah radioterapi, dosis berkisar antara 45 Gy dan 55 Gy tergantung pada faktor-faktor risiko individu (yaitu, margin reseksi dan respon). Tidak pasti apakah iradiasi dari tempat lesi yang benar-benar telah direseksi pada sel yang respon histologinya buruk menunjukkan manfaat. Peneliti di Eropa merekomendasikan iradiasi tersebut, namun tidak dimasukkan kedalam protokol di Amerika Utara. Belum ada uji coba terkontrol yang menangani masalah ini.

Fraksinasi konvensional melalui fraksi harian diberikan 1,8-2 Gy. Dalam percobaan CESS 86 dan EICESS 92 percobaan, dua kali sehari pemberian radioterapi hyperfraksinasi dengan dosis 1,6 Gy telah diterapkan; setelah dosis 22,4 Gy, istirahat 10-hari dijadwalkan kemudian dilakukan pemberian kemoterapi. Tidak ada perbedaan yang terdeteksi dalam kontrol lokal antara dua kelompok fraksinasi yang berbeda [95].

Definisi Target Volume dan Perencanaan Pengobatan

Dalam uji coba secara acak, sikap terhadap pengobatan seluruh tumor tidak menunjukkan hasil yang lebih baik daripada radiasi untuk tumor dan tambahan margin keselamatan [94]. Karena itu, volume target perencanaan didefinisikan sebagai ukuran tumor awal pada MRI dengan tambahan margin memanjang setidaknya 2-3 cm dan margin lateral 2 cm pada tulang panjang. Jika dosis lebih dari 45 Gy digunakan, teknik shrinking field diterapkan. Pada pasien dengan lokasi tumor aksial, minimum dari margin keamanan sekitar 2 cm sejauh tumor awal harus digunakan. Pada tumor yang menonjol ke rongga (yaitu, dada, pelvis) tanpa infiltrasi, sisa volume tumor dalam rongga diikuti kemoterapi digunakan untuk perencanaan pengobatan.

Daerah yang terkena kontaminasi tindakan pembedahan, bekas luka, dan tempat drainase harus disertakan dalam radiasi. Iradiasi circumferential pada ekstremitas harus dihindari untuk mengurangi risiko lymphedema. Pada anak yang sedang tumbuh, lempeng pertumbuhan harus menjadi pertimbangkan. Mereka harus sepenuhnya termasuk dalam daerah radiasi atau tidak dimasukkan sama sekali. Sebuah peningkatan dosis pada epiphysis menghasilkan pertumbuhan asimetris dan dapat menyebabkan deficit fungsional. Demikian pula, corpus vertebra sepenuhnya disertakan atau terhindar dari radiasi.

Tiga dimensi konformal radioterapi harus diberikan pada pasien dengan sarkoma Ewing. Dalam kasus-kasus tertentu, yaitu, pada tumor vertebra, intensitas-termodulasi radioterapi atau terapi proton mungkin bermanfaat.

Kemoterapi

Laporan pertama mengenai penggunaan obat pada sarcoma Ewing berasal dari tahun 1960-an. Pada tahun 1962, Sutow dan Sullivan [96] dan Pinkel [97] secara independen menerbitkan laporan tentang penggunaan siklofosfamid. Dengan publikasi Hustu dkk. menggunakan kombinasi siklofosfamid, vinkristin, dan radioterapi yang mengakibatkan respon yang berkelanjutan pada lima pasien, era pengobatan modern yang multimodalitas dimulai [63]. Hasil yang dipilih penelitian fase III pada sarkoma Ewing tercantum pada Tabel 3 [5, 67-69, 98-105].

Singkatnya, pada tahun 1974, Rosen et al. [65] dari Memorial Sloan-Kettering Cancer Center menerbitkan hasil pertama dari percobaan radioterapi diberikan dengan regiman empat-obat terdiri dari vincristine, Actinomycin D, cyclophosDownloaded phamide, dan doxorubicin digunakan dalam kombinasi dibandingkan dalam skuential (skema VACD), yang mengarah kepada kelangsungan hidup jangka panjang pada 12 pasien dengan sarcoma ewing [65]. Skema VACD kemudian menjadi terapi standar dalam banyak uji klinis. Penelitian, IESS-I, menunjukkan keunggulan VACD dibandingkan VAC (tanpa doxorubicin), dalam hal efektivitas pengendalian local (96% vs 86%) dan free survival event (EFS) (60% vs 24%) [68]. Atas dasar hasil yang sangat baik tahap II dicapai dengan kombinasi ifosfamida dan etoposid (IE) [106-108], dalam Pediatric Oncology Group- Group Anak Kanker (POG-CCG) studi INT-0091 pasien diacak untuk menerima VACD atau VACD-IE. VACD tingkat EFS 5 tahun mencapai 54% pada pasien dengan penyakit lokal, versus 69% dengan penambahan IE [75]. Oleh karena itu, di Amerika Utara, regimen lima obat (VDC-IE) dianggap standar. Telah dilakukan investigasi paralel di Eropa.

Penelitian EURO-E.W.I.N.G. yang sedang berlangsung meliputi induksi vincristine-ifosfamida-doxorubicin etoposid untuk semua pasien yang baru didiagnosis menderita sarcoma Ewing [109].

Penelitian yang baru saja selesai dilakukan oleh grup Oncology anak mengenai penggunaan AEWS 0031 yang digunakan sebagai strategi kompresi Interval, dengan terapi

diberikan setiap 2 minggu pada kelompok eksperimen dibandingkan dengan setiap 3 minggu pada kelompok standar. Intensitas waktu-dosis semua obat yang terus meningkat, mungkin akibat interaksi yang menguntungkan dengan siklus kinetik sel pada populasi sel ganas. Interval Kompresi sebelumnya berhasil dicapai dalam penelitian pilot terbatas percontohan oleh lembaga penelitian [110], dan informasi awal dari penelitain yang dilakukan secra luas mendukung kelayakannya (data tidak dipublikasikan, R. Womer). Hasil mengenai efikasi belum tersedia, dengan analisis pertama dilakukan pada akhir 2006. Children oncology group study selanjutnya menggabungkan vincristine, topotecan, dan cyclophosphamide secara acak pada sebagian dari pasien, atas dasar dorongan klasik dan penelitian fase II [111, 112].

Strategi intensifikasi pengobatan yang lain pada sarcoma Ewing adalah kemoterapi dosis tinggi dengan penyelamatan sel induk hematopoietik autologus (HDT) [113]. Karena pendekatan ini cukup toksik, kebanyakan penelitian menyelidiki HDT untuk pasien berisiko sangat tinggi, paling sering mereka dengan penyakit metastasis pada saat diagnosis, atau karena kekambuhan [77, 114-116]. Penelitian acak terkontrol dari HDT pada sarkoma Ewing baru-baru ini dilakukan oleh EURO-E.W.I.N.G. 99 penelitian untuk pasien dengan tumor primer local besar dilakukan baik dengan operasi dan iradiasi, atau tumor primer kecil (<200 ml) dan sebuah gambaran histologis yang tidak menguntungkan atau respon radiologis untuk dilakukan induksi kemoterapi (lengan R2loc). Penelitian ini sedang berlangsung [109]. Karena risiko intrinsik menggunakan terapi dosis tinggi, upaya tersebut harus benar-benar terbatas pada pengaturan uji klinis terkontrol [117, 118].

Penyebaran penyakit

Pada diagnosis awal, sekitar 25% dari pasien dengan sarkoma Ewing datang dengan metastasis klinis yang terdeteksi di paru-paru dan atau pada tulang dan atau di sumsum tulang. Adanya metastasis adalah factor prognosis buruk yang paling penting [56, 70, 75, 119]. Pasien dengan metastasis paru-paru yang terisolasi telah terbukti memiliki prognosis yang lebih baik daripada pasien dengan metastasis extra paru; namun, angka harapan hidup masih mengecewakan [56, 120]. Iradiasi paru bilateral dengan dosis 14-20 Gy dilaporkan untuk meningkatkan hasil pasien dengan metastase paru [121-124]. Group onkologi anak baru-baru bergabung dengan penelitian acak yang dilakukan EURO-EWING membandingkan terapi standar termasuk iradiasi paru dengan terapi dosis tinggi menggunakan busulfan dan melphalan diikuti oleh reinfusion sel induk untuk pasien dengan metastasis awal paru terisolasi (R2pulm) [109]. Metastasis tulang soliter atau terbatas harus diiradiasi dengan dosis 40-50 Gy, selain terapi local ke letak tumor primer dan kemudian dilakukan kemoterapi. Namun, angka harapan hidup pasien dengan multiple metastasis pada tulang dilaporkan berada di bawah 20% [56, 74,119]. Hasil mengecewakan pengobatan metastasis pada penyakit ini menyebabkan pendekatan yang lebih agresif, termasuk terapi dosis tinggi myeloablative dengan penyelamatan sel induk. Kesimpulan hasil penelitian ini masih tertunda, tetapi data awal hasilnya kurang memuaskan [77, 116].

Pendekatan alternatif termasuk penargetan dari pembuluh darah darah tumor. Angiogenesis, pembentukan pembuluh darah baru, sangat penting untuk perkembangan tumor ganas [125]. Pembuluh darah baru yang sensitif terhadap dosis rendah kemoterapi diberikan selama jangka waktu yang panjang ("Kemoterapi metronomic") [126, 127]. Pada sarcoma Ewing, produk ews-fli1 onkogen dapat berfungsi sebagai promotor untuk faktor pertumbuhan endotel vaskular. Jalur ini dapat menjadi target yang menarik pada sarkoma Ewing. Grup Oncology anak memiliki penelitian pilot baru, AEWS 02P1, memeriksa tolerabilitas dari dosis rendah vinblastin dan celecoxib [128] terapi dimasukkan ke dalam 5 obat standar terapi (vincristine-doxorubicin-siklofosfamid bergantian dengan ifosfamida-etoposid).

Penyakit kambuhan

Regimen terapi multimodal unggul yang menggabungkan pengobatan sistemik yang lebih intensif dengan kemoterapi, pendekatan bedah yang lebih baik, dan radioterapi canggih telah menyebabkan berkurangnya frekuensi penyakit yang kambuh, khususnya, kekambuhan lokal [67, 129]. Namun, 30% -40% dari pasien masih mengalami kekambuhan penyakit baik secara lokal, dari jauh, atau gabungan, dan memiliki prognosis yang buruk. Pasien dengan metastasis primer memiliki risiko lebih tinggi untuk kambuh dibandingkan dengan metastase local [70, 129]. Kemungkinan angka harapan hidup jangka panjang setelah kekambuhan kurang dari 20% -25% [130-132]. Waktu dan jenis kekambuhan merupakan factor prognostic penting [133]. Pasien dengan kekambuhan dini, dalam 2 tahun pertama setelah diagnosis awal, memiliki prognosis yang lebih buruk, dengan 4% -8,5% angka harapan hidup 5 tahun. Mereka yang kemudian mengalami kekambuhan angka harapan hidup 5 tahun mencapai 23% -35% [133, 134]. Kekambuhan mungkin sangat lambat, dibandingkan dengan kebanyakan kanker anak dan remaja lainnya. Sebuah laporan dari Dana-Farber Cancer Institute dijelaskan 82 pasien yang awalnya didiagnosis dan diobati secara lokal (60 pasien) atau metastasis (22 pasien) pada pasien dengan sarcoma Ewing di tahun 1971-1988. Tiga puluh satu pasien setidaknya bertahan sampai 5 tahun dari ditegakannya diagnosis, lima selanjutnya mengalami reccurensi setelah 5.7, 6.7, 6.9, 9.3, dan 17.1 tahun [135]. Simultan rekurensi lokal dan jauh telah diamati untuk dihubungkan dengan agresivitas penyakit dengan kekambuhan dan hasil yang lebih buruk [71, 130, 132, 133, 136].

Pasien dengan dugaan kekambuhan harus dievaluasi secara tepat untuk menilai sejauh mana kekambuhan local dan adanya metastasis dan untuk merencanakan strategi pengobatan. Sebagian besar pasien dengan kegagalan pengobatan local diikuti atau bersamaan dengan kelainan mikroskopis yang mencolok. Deteksi metastasis dengan pencitraan diagnostik termasuk CT, MRI Total tubuh, FDG-PET, dan Tc-metilen diphosphonate scan tulang dianjurkan. Namun, gambar mungkin sulit untuk ditafsirkan karena terapi sebelumnya.

Tidak ada regimen pengobatan untuk pasien ini. Pengobatan penyelamatan termasuk kemoterapi multi agen, langkah-langkah pengendalian lokal dengan radioterapi dan operasi, atau kombinasi yang sesuai. Pasien dengan kekambuhan lokal biasanya diobati dengan operasi dan

kemoterapi lanjut [133]. Kekambuhan berulang yang melibatkan paru-paru atau tulang terjadi pada lebih dari 50% dari pasien dengan kekambuhan lokal dan wajib dilakukan kemoterapi lanjut [56, 67, 69, 104, 123, 130, 137]. Pasien dengan nodul paru tunggal tampaknya lebih menguntungkan diberi tambahan iradiasi seluruh-paru dan memiliki hasil yang lebih baik, terutama jika kekambuhan bersifat lambat, lebih dari 2 tahun setelah diagnosis primer [123]. Pilihan kemoterapi terbatas dan tergantung pada pengobatan yang lebih diprioritaskan pada pasien dan kemungkinan gangguan fungsi organ vital (misalnya, hati dan ginjal). Agen yang dipilih untuk terapi kombinasi bersifat mendukung satu sama lain dan dapat menghindari munculnya resistensi obat. Hal ini termasuk kombinasi topoisomerase I atau topoisomerase II inhibitor dengan agen alkylating dan, sebagai tambahan, beberapa terapi dosis tinggi regimen myeloablative dengan dan tanpa iradiasi total tubuh.

Ifosfamida dan etoposid telah terbukti sebagai agen aktif di fase II penelitian [106-108], meskipun banyak pasien, terutama di Amerika Utara, sudah menerima agen ini sebagai bagian dari terapi utama. Topotecan dikombinasikan dengan siklofosfamid berespon pada sekitar 35% pasien dengan riwayat kambuhan berulang[111, 112]. Kombinasi gemcitabine dan docetaxel telah terbukti memiliki aktivitas yang baik pada leiomyosarcoma dan akan diselidiki dalam beberapa kasus dengan sarcoma yang kambuh, termasuk sarkomaewing yang reccurent. Baik dalam penelitian in vitro dan bukti klinis mendukung perkembangan penelitian kearah percobaan klinis terkontrol. Dalam uji coba, dua pasien dengan sarkoma Ewing di antara 35 pasien yang diobati. Satu pasien menunjukkan respon parsial dan yang lain memiliki penyakit stabil [138]. Konsolidasi terapi dosis tinggi dengan melfalan dan etoposid dengan hyperfraksinasi total iradiasi tubuh dengan atau tanpa carboplatin, diikuti oleh reinfusion autologus sel induk, meskipun respon awal telah gagal untuk menghasilkan remisi jangka panjang dalam pengobatan kekambuhan dini [77, 139, 140]. Hasil dari translpatasi hematopoietik stem cell menggunakan kombinasi agen alkylating aktif termasuk busulfan dan melphalan tampak lebih bagus dan dapat meningkatkan prognosis [113, 141]. Namun, peran transplantasi sel induk dalam pengobatan pasien dengan penyakit berulang masih dalam diskusi. Penelitian lebih lanjut untuk menentukan pendekatan yang terbaik untuk pasien ini diperlukan [77, 113, 134, 139].

Hasil pengobatan masih tidak memuaskan. Bila mungkin pasien harus dimasukkan dalam uji klinis terorganisir. Kombinasi obat baru yang menawarkan manfaat terapi yang potensial masih terus dicari. Penelitian molekuler dan pemahaman yang lebih baik dari biologi sel sarcoma Ewing dengan sel yang mengatur interaksi pertumbuhan, apoptosis, diferensiasi, integritas genomik, dan resistensi pengobatan yang diperlukan untuk memperkaya portofolio masih terbatas pada agen aktif.

Target terapi

Karena fusi unik protein EWS-ETS pada sarcoma ewing dan timbu dihampir semua kasus, atau regulasi pengaturan gen yang kritis diatur oleh protein fusi mewakili target ideal

tumor tertentu. Eksperimen dengan prinsip yang buruk telah diperoleh gangguan kedua antisense dan RNA yang menunjukkan bahwa modulasi EWS-FLI1 menghambat pertumbuhan sarcoma Ewing secara in vitro dan in vivo [142-148]. Penggunaan klinis antisense Oligonukleotida RNA atau penghambat kecil RNA terhambat oleh sulitnya pemberian secara efisien asam nukleat ke dalam sel tumor. Salah satu metode yang mungkin untuk mencapai tujuan ini adalah dimasukkannya oligonukleotida (stabil sebagai fosforotioat) kedalam nanocapsules atau nanospheres. Pendekatan ini telah berhasil diterapkan untuk menghentikanpertumbuhan sarkoma Ewing pada tikus dengan xenotransplanted [144, 149].

CD99MIC2 dapat menjadi target terapi yang menjanjikan untuk terapi sarkoma Ewing. Meskipun sebuah ligan untuk CD99MIC2 maupun mekanismenya dari antigen pada sarkoma Ewing diketahui, dalam studi in vitro satu baris sel menunjukkan bahwa binding dan berhentinya fungsi CD99MIC2 diatur antibodi spesifik yang menginduksi kematian sel tumor , ditingkatkan dengan kombinasi dengan kemoterapi konvensional. Penelitian secar In vivo studi pada tikus athymic xenografted S.C. dengan sel sarkoma Ewing satu line telah menunjukkan pengurangan pertumbuhan sarcoma Ewing dengan pengobatan pada anti-CD99MIC2 [150]. Namun, tidak ada homolog langsung dari CD99MIC2 pada tikus dan dengan demikian toksisitas pengobatan anti-CD99MIC2 tidak dapat dinilai dalam model ini. Karena ekspresi tingkat tinggi CD99MIC2 di sel induk hematopoietic dan beberapa jenis sel dalam gonad dan pankreas pada manusia, uji klinis menggunakan anti-CD99MIC2 antibodi belum dicoba.

Efek samping jangka panjang

Efek samping jangka panjang dikelompokkan menjadi dua kategori utama: pada ortopedi, berdasarkan lokasi dari tumor primer dan operasi atau radioterapi yang digunakan dalam terapi, serta hasil keseluruhan, berdasarkan gejala awalnya disebabkan oleh penyakit serta paket seluruh terapi. Keutuhan tangan pada pasien dengan prioritas ekstremitas atas dikaitkan dengan hasil fungsional yang lebih unggul dan citra diri yang lebih baik. Hasil ortopedi untuk pasien dengan Lesi ekstremitas bawah cukup memuaskan, bahkan jika amputasi distal diperlukan. Prosedur penyelamatan ekstremitas menggunakan prostesis internal maupun Allografts tulang dapat menjadi rumit karena kegagalan atau infeksi, membutuhkan operasi ulang dan, kadang-kadang, tertunda menjadi amputasi.

Terapi radiasi dapat menjadi rumit oleh karena gangguan pertumbuhan dari kedua tulang dan jaringan lunak. Selain itu, iradiasi dapat menginduksi kanker kedua, yang paling sering osteosarcoma. Hal ini berhubungan dengan dosis yang diberikan di atas 40 Gy. Di samping itu, presentase tinggi dari terjadinya osteosarcoma telah dilaporkan setelah pemberian dosis 10 Gy. Selain itu, onset mungkin timbul lambat [151-153].

Demikian pula, kemoterapi dikaitkan dengan imbas keganasan. Telah ada 1% -2% dari leukemia sekunder mengikuti protokol sarcoma Ewing, biasanya dalam waktu 3 tahun dari diagnosis awal. Percobaan IESS, VDC dibandingkan dengan VDC-IE menunjukkan tidak ada

perbedaan keganasan pada kedua terapi, dalam dosis dan jadwal pemberian, penambahan etoposid yang tidak independen meningkatkan risiko keganasan sekunder [75]. Di samping itu, perlu dicatat bahwa terapi C dari Group-Oncology pediatric Group Intergroup studi INT 0091, dirancang untuk pasien dengan metastasis pada saat diagnosis, dimana dosis kumulatif ifosfamida (140g / m2) dan siklofosfamid (17,6 g / m2), juga menunjukkan tingkat yang sangat tinggi dari leukemia terkait terapi, dengan enam pasien yang didiagnosis dari 60 dirawat, kejadian kumulatif sekitar 11% (Bhatia S et al., disampaikan naskah). Paparan etoposid dikaitkan dengan terjadinya keganasan sekunder dalam seri yang berbeda dari pasien yang terlibat terapi dosis tinggi bahkan lebih kuat [154]. Mungkin ada ambang batas atau efek bertahap, tingkat rendah induksi leukemia dengan pengobatan dosis konvensional, tetapi efek yang lebih besar timbul untuk dosis kumulatif yang diresepkan pada terapi C.

Komplikasi lain dari agan kemoterapi tergantung dari jenis agen [155]. Secara singkat, anthracyclines, termasuk doxorubicin, menginduksi kardiomiopati yang berhubungan dengan dosis. Protokol dosis biasanya terbatas seumur hidup kurang dari 450 mg / m2 seumur hidup. Selain itu, pemberian sering yang berkepanjangan selama 48 jam atau diberikan sebagai i.v. bolus singkat, didahului oleh pemberian dexrazoxane cardioprotectant. irradiasi dada yang meliputi jantung dapat menambah cardiotoxicity dari anthracyclines. Doxorubicin kadang-kadang berhenti pada dosis kumulatif yang lebih rendah dari 300 mg / m2 jika iradiasi dada harus diberikan. Agen alkylating siklofosfamid dan ifosfamid berhubungan dengan infertilitas, infertilitas terutama pada laki-laki, sehingga kriopreservasi sperma harus ditawarkan kepada anak laki-lakipasca-pubertas sebelum diberi kemoterapi. Ketika teknologi yang lebih baik dikembangkan, kriopreservasi ovarium juga ditawarkan kepada perempuan. Iradiasi menyebabkan sterilisasi. Perlindungan terhadap testis dan transposisi ovarium harus dilakukan pada saat yang tepat. Selain itu, ifosfamide dapat menyebabkan ginjal kehilangan elektrolit, dan jarang terjadi penurunan fungsi glomerulus, efek samping tergantung dosis.

Meskipun kekhawatiran ini, fungsi keseluruhan penderita sarkoma Ewing yang bertahan hidup cukup baik [156]. Kebutuhan pelayanan medis yang lebih sering diantara penderita yang bertahan hidup, bagaimanapun juga membutuhkan follow-up dan supervisi yang memadai [157].

Ringkasan dan kesimpulan

Sarkoma Ewing adalah kanker tulang terbanyak kedua yang mengenai terutama pasien dalam decade kedua dan dekade ketiga kehidupan. Pasien dengan tumor local memiliki sekitar dua pertiga kesempatan menjadi sembuh. Mereka yang diagnostic awalnya memiliki metastatic, hasilnya akan jauh lebih buruk. Mereka dengan metastasis paru terisolasi memiliki sekitar 30% angka harapan hidup, sedangkan orang-orang dengan metastase yang lebih luas, biasanya melibatkan tulang atau sumsum tulang, memiliki kurang dari 20% kemungkinan sembuh dengan terapi yang tersedia saat ini. Pasien dengan penyakit kambuhan memiliki hasil yang suram. Kemajuan dalam biologi sarkoma Ewing telah menyebabkan peningkatan pengetahuan mengenai dasar molekuler penyakit, yang belum cukup untuk menghasilkan pendekatan terapi baru yang

diperlukan untuk menyembuhkan orang-orang dengan penyakit yang kambuhan, dan untuk menyembuhkan semua penyakit dengan sedikit toksisitas jangka pendek dan jangka panjang.

Gambar 1. Lokasi tumor primer dari sarcoma ewing. Berdasarkan data dari 1.426 pasien dari penelitian EICESS. Singkatan : BMsumsum tulang

Gambar 2. MRI dari sarcoma ewing di daerah pelvis

Gambar 3. histologis dan imunohistokimia dari sarcoma Ewing / pPNET. (A): sarkoma Ewing Klasik tampak sebagai lembaran sel bulat monoton. (Hematoxylin dan eosin, pembesaran asli 200 ×) (B). Sel-sel memiliki sitoplasma yang minim dan inti bulat dengan kromatin granular halus yang merata dan nukleolus yang mencolok. (Hematoxylin dan eosin, pembesaran asli 400 ×) (C):. pewarnaan membrane difuse yang kuat, diamati dengan antibody monoklonal O13 terhadap p30 / 32MIC2 (CD99). (Immunoperoxidase, pembesaran asli 400 ×.)

Gambar 4. translokasi resiprokal antara kromosom 11 dan 22 menghasilkan fusi gen ews-fli1 pada kromosom abnormal no 22 yang mengkode faktor transkripsi chimeric dengan regulasi transkripsi N-terminal berasal dari ews dan ets- spesifik DNA-binding yang berasal dari fli1.

Table 1. modalitas yang digunakan untuk staging pada saat

Modalitas x-foto

MRI dan ctscan : pada tulang yang terkena dan sendi yang berdekatan

Letak tempat tumor primer+

+

Staging untuk metastasePada tempat yang mencurigakanPada tempat yang mencurigakan

Biopsy

Ct scan thorax Biopsy dan aspirasi

sumsum tulang Scan seluruh tulang

menggunakan 99m-technetium

FDG-PET

+

++

+

+2

Pada tempat yang mencurigakan++

+

+2

+ Wajib; +2jika tersedia.

Tabel 2. klasifikasi Enneking mengenai

Reseksi intralesional

Reseksi marginal

Reseksi lebar

Reseksi radikal

Tumor dibuka selama operasi, atau daerah pembedahan terkontaminasi, atau sisa tumor kecil atau besar.tumor diambil; Namun, reseksi melalui pseudokapsul tumor; sisa kecil.tumor dan pseudokapsul yang diambil dikelilingi oleh jaringan sehatSeluruh tumor-bearing kompartemen diambil (e..g., amputasi atas lutut untuk tumor dilutut bawah).

Contoh cara membaca table

Penelitian IESS

IESS 1 DIBERI TERAPI VAC angka harapan hidup 5 tahun mencapai 24%