PATOFISIOLOGI TINGKAT SEL 1 Batasan 1.1 Patobiologi adalah ilmu yang mempelajari perubahan biologik yang menyimpang, mulai dari sistem sampai molekul, yang disebut abnormal, yang menimbulkan penyakit (Hill, 1980) 1.2 Patologi adalah ilmu tentang penyakit yang menekankan pada deskriptif perubahahan morfologik dari penyakit (Hill, 1980) 1.3 Patofisiologiadalah ilmu yang mempelajari tentang penyimpangan atau kelainan fungsi (yang menimbulkan sign dan symptom dari berbagai sindrom penyakit (Lange JD, 1994)

Ada tiga reaksi tubuh terhadap jejas dalam rangka mempertahankan homeostasis :

1) Reaksi pertahanan aktif (active resistence)2) Rekasi kekalahan (submissive reaction)3) Rekasi penyesuaian (adaptation)

Proses biologi sel dan perubahan-perubahan struktur maupun fungsi akibat jejas : a) Jejas yang tersering adalah iskemia, jejas kimia dan jejas akibat infeksi. b) Sistem intraselular yang sangat rewan akan pengaruh jejas :

Fosforilasi oksidatif dan pementukan ATP

Kebutuhan struktur dan fungsi dari membrane sel

Sistem protein baik untuk enzym maupun struktur sel

Kebutuhan struktur atau fungsi aparat somatik sel

c) Struktur sel dan elemen biokimia saling berkaitan, sehingga jejas berpengaruh pada satu komponen sel akan mempengaruhi komponen lainnya. d) Perubahan morfologi baru nyata seleah sistem biokimia sel gagal dan mengalami perubahan reversibel dan irreversibel.

2 Etiologi Perubahan “Reversibel” dan Irreversibel “ pada sel

2.1 Hipoksia, biasanya disebabkan oleh :

Gangguan sirkulasi darah (arteriosklerosis, trombus)

Anemia

Keracunan CO (Hb diikat oleh CO)

Hipoksia intrasel (pernafasan sel, fosforilasi oksidatif dan sintei=sis ATP yang penuh

energi)

2.2 Jejas fisik Suhu dingin, menyebabkan vasokontriksi merusak kontrol vasomotor, sehingga menyebabkan vasodilatasi akhirnya ekstravasasi. Suhu dingin juga menyebabkan pembekuan darah dan kristalisasi dalam sel. Suhuh panas, menyebabkan rusak, bakar, hipermetabolisme sel, sehingga rangsangan sumsum darah tidak mencukupi, timbul timbunan bahan metabolik asam, pH menurun yang menyebabkan kematian sel. Trauma, jejas yang secara mekanik merobek sel. Radiasi (sinar matahari, ultra violet, sinar X, sinar isotop dan sinar radiaktif) Jejas listrik, kerusakan yang terjadi terutama jaringan saraf karena rangsangan listrik. Bila teganagan tinggi menyebabkan aritmia jantung, tegangan rendah menyebabkan hipereksitabilitas dan spame jaringan otot. 2.3 Jejas bahan kimia Arsen, sianida, garam-garam merkuri,merusak sel atau jaringan dalam beberap menit atau jam dan meneyebabkan kematian. NaCl dalam konsetrasi yang tinggi dapat menyebabkan kematian Free radikal dapat membunuh mikroorganisme patogen, ttapi juga dapat merusak sel sendiri (merusak fosfolipid membran sel) dan mutasi DNA. 2.4 Jejas biologik Virus, riketsia dapat hidup dalam sel mengubah metabolisme sel untuk hidupnya, sehingga host akan kekurangan bahan dan askhirnya mati. Virus RNA dan DNA bercampur dengan genom sel, akan mengubah aktivitas sel, dapat mati atau bahkan proliferasi menjadi neoplasma. Jejas nueral dan nuerotransmiter, denervasi otot rangka akibat operasi atau

infeksi virus menghilangkan masa syncytial muscle fiber, rangsangan katekolamin (neurotransmietr) berlebihan akan menyebabkan nekrosis sel otot jantung dan sel otot pembuluh darah.

Parasit dan golongan bakteri merusak sel dengan cara :

Eksotoksin (difteri)

Endotoksin (kuman gram negatif)

Produk penyebab alergi (TBC, jamur, protozoa, cacaing)

2.5 Gangguan mekanisme imunologik

Imunologik adalah reaksi pertahanan tubuh. Suatu kepekaan yang berlebihan sehingga terjadi reaksi merugikan. Jejas imunoligk disebut antigen (eksogen atau endogen) :

Reaksi anafilaksis terhadap protein asing/obat (eksogen) Penyakit-penyakit autoimun, rekasi terhadap jejas endogen.

2.6 Gangguan nutrisi Manifestasi kelaianan akibat difisiensi protein, kalori, vitamin dan kebanyakan aksen nutrisi. Hiperlipidemia dapat menimbulkan jejas di sel (perlemakan) sampai nekrosis2.7 Gangguan genetik Mutasi akibat pengaruh obat, radiasi atau infeksi (pada taraf pemebntukan gamet atau embrio) Kelainan bersumber pada kelainan gen asalnya dan diteruskan pada keturunannya. 2.8 Proses ketuaan (aging=senescene) Perubahan ini terutama mengenai gonad, otak, oto-otot skletal dan otot jantung

3 Patofisiologi tingkat sel

Untuk mempertahankan keadaan homeostasis , sel mengadakan rekasi adaptasiterhadap jejas dan lingkungannya. Sel normal yang terkena stressor /patogen terusmenerus akan mengalami adaptasi dan jejas (injury), baik yang reversibelmaupun iireversibel.

3.1 Adaptasi sel Adaptasi seluler merupakan bentuk respon sel terhadap stressor/patogen, perubahan tersebut dapat berupa :

3.1.1 Atropi, adalah mengecilnya ukuran sel yang sudah pernah mencapai ukuran normal, oleh karena respon penurunan atau pengkerutan ukuran sel dengan pengurangan substansi sel. Etiologi, 1) menurunya beban kerja (disuse atropy), misalnya patah tulang, imobilisasi 2) hilangnya inervasi saraf (neurogenic atropy), misalnya myolitis

3) berkurangnya aliran darah (vaskular atropi), misalnya arterosklerosis pembuluh darah menyempit sehingga aliran darah ke jaringan menurun dan terjadi atropi.

4) nutrisi yang tidak cukup, 5) hilangnya stimulus endokrin (endokrin atropi)/penuaan, misalnya post menopause oleh karena stimulus endokrine berhenti, gonad mengalami atropi. Hormon-hormon insulin, tiroid, glukokortikoid dan prostaglandin mempengaruhi proses sintesis dan degradasi protein. Makrokopis : Organ mengecil, bila banyak mengandung lipofusin akan berwarna coklat (brown atropi) Mikroskopis , sel-sel jaringan mengecil, deposisi lipofusin sitoplasma.

3.1.2 Hipertropi, adalah peningkatan ukuran sel sehingga organ atau jaringan yang dibentuk membesar. Hipertropi tidak memerlukan pembelahan sel dan tidak ada sel baru yang terbentuk. Etiologi, meningkatnya fungsi oleh karena kenaikan beban dan adanya stimulasi hormon (peningkatan sintesis protein pada sitoplasma, retikulum endoplasmik, mikrofilamin dan mitokondria) bukan pada cairan sel

Ada dua bentuk fisioogik dan patologik Contoh, 1) pada kehamilan membesarnya rahim disebabkan adanya hipertropi dan hiperplasia sel-sel otot rahim oleh karena rangsangan hormon

2) Menurut Kissane (1990), hipertorpi otot jantung diawali dengan pembesaran ukuran organ jantung yang disebabkan karena dilatasi bilik jantung akibat beban berat yang diikuti sintesis protein dan sintesis DNA. Sel otot jantung termasuk sel permanen, sehingga sel jantung yang sudah dewasa tidak dapat mitosis (Contrans, 1994).

3) pada otot skletal pekerja berat, dan pada oto jantung penderita tekanan darah tinggi, oleh karena meningkatnya beban, sel-sel otot menjadi hipertropi.

Secara ultrastruktur terdapat peningkatan jumlah mitokondria, retikulm endoplasmik dan miofibril, tetapi kemampuan adaptasi ini ada batasannya, sehingga bila terlampaui sel akan sakit dan mati.

Makroskopis, organ membesar dan tambah berat Mikroskopis, sel-sel tambah besar dibanding keadaan normal.

Hipertropi dan hiperplasia sering berjalaman bersama-sama, namun melihat kemampuan adaptasi dari jaringan tersebut kita dapat menentukan apa yang terjadi.

3.1.3 Hiperplasia,adalah bertambahnya jumlah sel dalam jaringan/organ yang biasanya meningkatkan volume/besarnya jaringan atau organ tersebut.Sebagian sel jaringan bila mendapat jejas akan bereaksi dengan jalan membelah diri (mitosis), sehingga jumlahnya bertambah banyak. Hiperplasi dapat terjadi : 1) regenerasi, 2) awal pertumbuhan neoplasma. Rekasi hiperplasia dibagi menjadi dua : 3.1.3.1 Hiperplasia fisiologik, ada 2 bentuk : - hiperplasia hormonal, terutama terjadi pada estrogen dependent. Contoh pembesaran payudara pada masa laktasi/pubertas , uterus pada saat hamil

- hiperplasia kompensator, sebagai bentuk adaptasi kompensasi sari sel melalui regenerasi, agar fungsi organ tetapi homestasis. Misalnya (partial hepatectomi”, akan terjadi regenerasi dalam waktu 2 minggu..

3.1.3.2. Hiperplasia patologik, terutama akibat stimulasi hormonal yang

berlebihan/proliferasi sel yang abnormal. Contoh : Hiperplasia adematousa dari endometrium (hiperplasi yang ganas) 3.2Metaplasia, adalah perubahan yang reversibel dari satu jenis sel dewasa menjadi sel dewasa yang lain. Contoh, - Epitel sistem respirasi pada perokok berat, epitel silinder pada trakea dan bronkus akan mengalami metaplasia skuamosa- Radang menahun pada bronki dan bronki kecil- Batu pada pankreas dan kandung kencing- Defisiensi vitamin A dapat menyebabkan metaplasia.

Perubahan-perubahan sel yang bukan reaksi adaptasi : a) Displasia, perubahahn pada sel dewasa dengan variasi dalam bentuk, ukuran dan susunan dari sel-selnya atau kelainan pertumbuhan.Contoh :Epitel servix pada keganasan menahun, tetapi dapat pula mengenai epitel lain.b) Hipoplasia, gangguan pertumbuhanOrgan terbentuk tetapi tidak mencapai ukuran dewasa normal. Fungsi organumumnya di bawah normal, tetapi kadang-kadang mampu mengatasi kebutuhantubuh.c) Aplasia, tingkat perkembangannya tidak sempurna.Organ terbentuk ttapi sangat tidak sempurna, kecil, an fungsi tidak mencukupikebutuhan tubuh.d) Agenesis, tidak terbentuknya suatu organ.

6 Kematian Sel Secara morfologi ada dua bentuk kematian sel yaitu (Contrans, 1994) : 6.1 Nekrosis Pada nekrosis ada dua perubahan yaitu pencernaan enzimatik (autolisis) dan denaturasi protein. Perubahan irreverisbel dari inti sel :

Pikonosis, inti sel mengkerut

Karioraksis, inti terpecah-pecah menjadi bagian kecil-kecil

Kariolisis, pecahnya seluruh inti karena metabolisme protein inti oleh DNA-se

dan RNA-se. 6.2 Apoptosis Perubahan morfologik yangterjadi adalah

Pengkerutan sel

Kondensasi kromatin

Pembentukan blebs sitoplasma dan apoptosis baodies

Fagosistosis apoptosis bodies oleh makrofage

Perbedaan antara nekrosis dan apoptosis

Nekrosis :

Kematian oleh factor luar sel

Sel membengkak

Pembersihan debris oleh fagosit dan sistem imun sulit

Sel sekarat tidak dihancurkan fagosit maupun sistem imun

Lisis sel

Merusak sel tetangga (inflamasi)

Apoptosis:

Kematian diprogram oleh sel

Sel tetap ukurannya

Pembersihan berlangsung cepat

Sel sekarat akan ditelan fagosit karena ada sinyal dari selNon-lisis

Sel tetangga tetap hidup normal

Alasan / Tujuan Kematian Sel Berikut ini adalah beberapa alasan yang mendasari kematian terprogram pada sel: 1. Untuk proses pembentukan morfologis Telapak tikus dibentuk oleh kematian sel selama perkembangan embrionik 2. Untuk proses pembuangan struktur yang tidak berguna Kecebong kehilangan ekor karena struktur itu tidak lagi dibutuhkan 3. Meregulasi jumlah sel Pada manusia dewasa, kematian sel setara dengan pembelahan sel4. Sebagai respon sel terhadap infeksi, kerusakan sel, kerusakan DNA, atau stress

8 Sel Kanker 8.1 Konsep patobiologik

1) kanker berkembang dari satu sel2) pertumbuhan kelompok sel kanker monoklonal3) perubahahn gen yang heterogen4) kelainan pengendalian proliferasi dan diferensiasi5) dedifferensiasi dan immortatility

6) etiologi multifaktor 7) proses multistep.

8.2 Batasan sel kanker 1) Neoplasma, pertumbuhan masa jaringan abnormal yang tumbuh berlebih dan tak terkoordinasi.2) Tumor, inflamsi (pembengkakan)3) Kanker, neoplasma ganas4) Karsinogen, bahan yang dapat menimbulkan perubahan kanker atau perubahan sel normal menjadi sel kanker.5) Karsiongenik , sifat dari karsinogen.6) Karsinogenesis, proses perubahan keadaan normal menjadi kanker7) Sel kanker, sel yang mengalami prubahan genetik, sehingga berubahnmorfologik dan fungsinya. 8) Metastasis, perkembangan inpalnt sekunder tanpa berhubungan dengan kenker primernya (Contrans, 1994) 9) Heterogen, keanekaragaman struktur dan perilaku dari sel yang menyusun suatu masa kanker. 10) Imunne-surveilance, fungsi perondaan sistem imun yang melindungi tubuh terhadap kerusakan oleh sel kanker.

8.3 Perubahan molkul sel kanker Pada perkebangan sel kanker dibagi dalam 3 tahap : 1) Inisiasi (perubahan protoonkogen (sel normal) menjadi onkogen (transformed sel) 2) Promosi (tumbuh menjadi masa jaringan monoklonal, tampak sebagai

benjolan (tumor). 3) Progresi (perubahan masa jaringan monoklonal menjadi heterogen, invasif samapai terbentuk metastase jauh.

8.4 Antigen kanker

Antigen adalah yang mampu merespon imun. Sesuatu yang membangkitkan responimun disebut imunogen. Antigen yang digunakan untuk menyebutkan bahan yangdapat bereaksi disebut antibodi.Ada dua macam imunogen :

1) Tumor assosiated Antigen (TAA), imunogen pada sel nomrla dalam jumlah sedikit, yang emngikat sel kanker. 2) Tumor spesific antigen (TSA), imunogen yang hanya dijumpai pada sel kanker. 8.5 Perlawanan terhadap sel kanker Perlawana tubuh terhadap sel kanker dilakukan oleh sel NK dan respon imun, terutama respon imun seluler yaitu sel NK( merupakan inti terdepan pertahanan tubuh

terjadap kanker) , makrofage ( respon awal imun terhadap sel kanker) dan limfosit T. (sel ini mampu mengikat danmemproses antigen tumor) 8.6 Proses invasif dan metastasis

Perubahan sel tumor jinak ke sel tumor ganas terjadi karena onkogen ras dapat meningkatkan ketidakstabilan genetik, sehingga terjadi mutasi gen/onkogen ras mampu mengatur replikasi gen yang terlibat dalam metastase. Faktor-faktor yang emmpengaruhi pertumbuhan sel tumor menjadi ganas tergantung :

1) heterogenitas sel kanker, 2) sifat imunogen sel kanker dan 3) pertahana tubuh terhadap kanker Proses metastase terjadi melalui beberapa kejadian :

1. Dimulai dengan proses invasi dan infiltrasi sel kanker2. sel kanker lepas ke vaskuler3. Sel kanker mempertahankan hidu di vaskuler4. Sel kanker tersangkut di anyaman kapiler pada organ dekat

5. penetrasi ke dinding pembuluh getah bening dan pembuluh darah dan perkembangan metastase jauh. Proses invasi ada beberapa tahap : 1. Peningkatan sel kanker pada matriks sekitar, melalui ikatan reseptor do membrane sel kanker dengan glikoprotein laminin dan fibronectin. 2. Sel kanker mensekresi ensim hidrolitik atau merangsang sel tubuh memproduksi enzim yang merusak matriks

3. sel kanker bergerak ke daerah matriks yang diubah oleh enzim proteolitikj.