Patofisiologi Kerusakan Ginjal Akibat Radikal Bebas

Fisiologi Ginjal

Tiga proses dasar dalam pembentukan urin: filterasi glomerulus, reabsorbsi

tubulus, dan sekresi tubulus. 2

Pada saat darah mengalir melalui glomerulus, terjadi filtrasi plasma bebas

protein menembus kapiler glomerulus kedalam kapsul bowman. Proses ini dikenal

sebagai fliltrasi glomerulus. 2

Pada saat filtral mengalir melalui tubulus, zat-zat yang bermanfaat bagi tubuh

dikembalikan ke plasma kapiler peritubulus. Perpindahan bahan-bahan yang bersifat

selektif dari bagian dalam tubulus (lumen tubulus) ke dalam darah ini disebut sebagai

reabsorbsi tubulus. Zat-zat yang direabsorbsi tidak keluar dari tubuh melalui urin,

tetapi diangkut oleh kapiler peritubulus ke sistem vena dan kemudian ke jantung

untuk kembali diedarkan. 2

Pada proses ketiga, sekresi tubulus, yang mengacu kepada perpindahan

selektif zat-zat dari darah kapiler peritubulus ke dalam lumen tubulus, merupakan rute

kedua bagi zat dalam darah untuk masuk ke dalam tubulus ginjal. Cara pertama

adalah zat berpindah dari plasma ke dalam lumen tubulus adalah melalui filtrasi

glomerulus. Beberapa zat mungkin secara diskriminatif dipindahkan dari plasma di

kapiler peritubulus ke dalam lumen tubulus melaui mekanisme serkesi tubulus.

Sekresi tubulus menyediakan mekanisme yang lebih cepat mengeliminasi zat-zat

tertentu dari plasma dengan mengekstraksi lebih banyak zat-zat tertentu dari 80%

plasma yang tidak difiltrasi di kapiler peritubulus dan menambahkan zat yang sama ke

jumlah yang sudah ada dalam tubulus akibat proses filtrasi. 2

Patofisiolgi Kerusakan Glomerulus

Glomerulus adalah jaringan kapiler yang sudah dimodifikasi untuk membawa

plasma ulang sudah di ultrafiltrasi ke rongga Bowman, bagian yang paling proksimal

dari tubular ginjal. Ada sekitar 1,6 juta glomerulus pada sepasang ginjal yang dewasa

(0,4 sampai 2,4 juta) dan total mereka melakukan 120 sampai 180 L ultafiltrasi

perharinya. Glomerular filtration rate (GFR) tergantung pada aliran darah, tekana

ultrafiltrasi, serta luas daerah dan komposisi sawarnya. Parameter ini bisa berubah

seiring perubahan pada tekanan aferen atau eferen dari arteriolar (untuk aliran darah

1

dan tekanan ultrafiltrasi) dan kontraktilitas sel mesangial (untuk permukaan

ultrafiltrasi). Tekanan arteriolar dan kontraktilitas sel mesangial, pada gilirannya,

dikendalikan oleh faktor neurohumoral, reflek mesenterik lokal, dan bahan vasoaktif

dari endotelium, seperti nitrogen oksida, prostanoid, dan endothelin. Pada keadaan

sehat, endotel glomerulus juga mengandung antitrombotik dan antiadhesive untuk

leukosit dan platelet, yang akan mencegah terjadinya trombosis pembuluh darah dan

proses peradangan selama proses filtrasi. Filtrasi dari sebagian besar protein plasma

dan seluruh sel darah normalnya terjadi karena perubahan physiochemical dan

elektrostatis pada sawar filtrasi. Dengan melihat fungsi fisiologis glomerulus diatas,

bisa dibayangkan semua kerusakan dari glomerulus akan mengganggu filtrasi dan

atau adanya protein dan sel darah dalam urin yang seharusnya tidak ada. 3

Komplikasi glomerulopati bisa didapat dari penyakit akibat metabolisme

karbohidrat dan lemak. Hiperglikemi adalah pusat dari proses cedera. Proses

hiperglekemia dalam mengganggu fungsi ginjal masih sedang dipahami dan bisa

meliputi: 10 interaksi advance glycosylation end-product (AGEs) dengan sel ginjal, 2)

efek langsung tingginya glukosa pada sel ginjal yang diperantarai reactive oxygen

species, akumulasi sorbitol dalam sel, aktivasi dari protein kinase C, dan aktivasi dari

mitogen protein kinase, dan 3) tingginya glukosa yang memicu hipertensi glomerular.

Gangguan fungsi akibat hipertensi glomerular ini termasuk hipertropi dari sel

mesangial, peningkatan produksi matriks sel mesangial, penurunan katabolisme

matriks, dan glomerulosklerosis. 3

Patofisiologi Kerusakan Tubular

Kebanyakan bentuk jejas tubuler juga menyangkut intersisium. 4

Nekrosis tubuler akut (ATN) adalah kesatuan klinikpatologis yang ditandai

secara morfologik oleh destruksi sel epitel tubulus dan secara klinik oleh supresi akut

fungsi ginjal. 4

ATN adalah lesi ginjal yang reversibel dan timbul pada suatu sebaran kejadian

klinik. Kebanyakan kasus ini, disebabkan oleh trauma berat, pankreatitis akut sampai

septikemia, pada umumnya mempunyai suatu periode tidak cukup aliran darah ke

organ-organ perifer, biasanya disertai hipotensi jelas dan syok. Bentuk lain, disebut

ATN nefrotoksik, disebabkan oleh sejulah racun, meliputi logam-logam berat, pelarut

organik, dan sejumlah obat seperti gentamisin, dan antibiotik lainnya. 4

2

Kejadian kritis pada ATN iskemik dan nefrotoksik diduga karena jejas tubuler.

Sel epitel tubuli terutama peka terhadap anoksia, dan mudah hancur oleh keracunan

karena bahan-bahan yang diekskresikan melalui ginjal ini. Walaupun mekanisme awal

jejas tubuler ini berbeda, kejadian berikutnya mungkin serupa pada kedua bentuk

ATN. Sekali jejas tubuler terjadi, proses kegagalan ginjal akut dapat mengikuti satu

dari beberapa jalur hipotesis. Jejas tubulus telah dipostulatkan dapat memicu

vasokontriksi arteriol praglomerulus, sehingga terjadi penurunan kadar filtrasi

glomerulus. Jejas terhadap tubulus sendiri dapat menyebabkan oliguri, karena debris

tubuler dapat menghambat aliran keluar urin dan akhirnya meningkatkan tekanan

intratubuler, sehingga menurunkan GFR. Sebagai pilihan atau tambahan, cairan dari

tubulus yang rusak dapat merembes keluar ke dalam intersisium, mengakibatkan

kenaikan tekanan intersisium dan kolaps dari tubulus. Akhirnya, terdapat beberapa

bukti pengaruh langsung toksin pada sifat filtrasi dinding kapiler glomerulus.

Mekanisme yang mana paling penting dalam timbulnya permulaan oliguri masih

dipertentangkan. Walaupun demikian, sebagain besar penyelidik setuju, bahwa

obstruksi mekanik tubuler oleh debris nekrotik dan silinder endapan sedikitnya

merupakan penyumbang penting dalam patogenesis ARF. 4

Kerusakan Sel Akibat Radikal Bebas

Pada sel yang sehat, membrannya memiliki protein, yang merupakan cetakan

dari sel, sehingga sel lain bisa mengenalinya. Ada lapisan lemak, yang disebut bi-

layer, satu lapisan lemak menghadap luar sel, satu lapisan lagi mengarah ke dalam.

Sel yang sehat juga memiliki membran inti, yang menjadi pusat pengendalian sel,

yaitu nukleus. Didalam nukleus terdapat tempat bahan genetik yang sangat penting,

seperti DNA. 8

Radikal bebas bisa merusak:

- membran protein, menghancurkan identitas sel

- menyatukan membran protein dengan lemak, membuat sel mengeras dan

rapuh.

- Melubangi membran sel, menyebabkan banteri dan virus mudah masuk

kedalam sel

- Merusak membran nukleus, membuka dan mengeluarkan bahan genetik

- Mengubah dan merusak bahan genetik, menulis ulang atau menghancurkan

informasi genetika

3

- Membebani sistem pertahanan tubuh karena kerusakan diatas, dan

membahayakan sistem pertahanan tubuh dengan perlahan-lahan

menghancurkan sistem pertahanan dengan cara yang sama. 8

Akumulasi reactive oxygen species (ROS) bersamaan dengan menurunnya

konsentrasi glutathione dalam sel, yang merupakan antioksidan utama yang

diproduksi oleh tubuh, diketahui sebagai penyebab penyakit degeneratif akut dan

kronis. 9

Pada kematian sel akibat stress oksidatif, dimana terjadi penurunan kadar

glutathion pada jalur metabolismenya, karena kurangnya glutathion peroksidase 4

(GPx4), yang merupakan enzim yang terkait glitathion yang penting. Inaktivasi GPx4

menyebabkan oksidasi besar-besaran dari lemak dan menyebabkan kematian sel. 9

Analisa farmaklogi dan genetika menunjukkan, oksidasi lemak pada sel yang

kekurangan GPx4 tidak muncul tiba-tiba, tetapi akumulasi akibat peningkatan

aktifitas enzim khusus dari metabolisme asam arakhidonat, yaitu 12/15 lipoxygenase.

Aktifasi faktor pencetus apoptosis, terbukti adanya relokasi faktor ini dari

motokondria ke nukleus sel, merupakan kejadian penting lainnya pada keadaan ini. 9

Bukti bahwa stress oksidatif menyebabkan berbagai respon dari sel telah

banyak. Stres oksidatif umumnya diartikan sebagai produksi ROS yang tidak

seimbang dibandingkan dengan antioksidannya. Regulasi dari reduksi/oksidasi

(redoks) penting untuk mempertahankan hemostasis dari kehidupan. ROS bisa

mengubah keseimbangan redoks potensial dari sel, mempengaruhi sinyal dari sel,

mengganggu hampir pada semua aspek fungsional sel, termasuk ekspresi dari gen,

proliferasi, migrasi dan kematian sel, dan menyebabkan sejumlah disfungsi dan

penyakit, seperti penyakit kardiovaskuler, diabetes, kanker dan penyakit

neurodegeneratif. Sumber utama olsidan ini dibuat di mitokondria. Sember lain bisa

dari oksidasi NADPH, NO, sitokrom 450. 10

Apoptosis merupakan mekanisme regulasi untuk mempertahankan stabilitas

dengan menghancurkan sel yang mengalami kerusakan DNA berat akibat ROS.

Apoptosis bisa dipicu berbagai stimulus dari luar sel, seperti ligasi dari reseptor

dipermukaan sel, kerusakan DNA karena defek pada mekanisme perbaikan DNA,

terapi dengan obat sitotoksik atau radiasi, ROS, kurangnya sinyal yang

mempertahankan hidup, atau adanya sinyal kematian sel. Regulasi antara kematian sel

terprogram dengan apoptosis akibat ROS lebih rumit dari yang diperkirakan

4

sebelumnya. ROS merupakan satu dari sinyal pemicu kematian sel, yang bisa memicu

mitokondria melepaskan protein aktif seperti sitokrom c. 10

Kerusakan Lipid

Lipid yang mengandung kelompok fosfat (fosfolipid) merupakan komponen

penting membran yang meliputi sel sepertihalnya struktur sel yang lainnya, seperti

nukleus dan mitokondria. Akibatnya, kerusakan fosfolipid akan berakibat terhadap

kelangsungan hidup sel. Degradasi total (misalnya peroksidasi) lipid adalah kerusakan

oksidatif. Asam lemat polisaturated yang ada pada membran fosfolipid sensitif

terhadap serangan dari radikal hidroksi dan oksidan lainnya. (asam lemat unsaturated

adalah yang yang mengandung ikatan ganda diantara dua atom karbon yang menjadi

tulang punggung molekul asam lemak. Ikatan ganda ini mudah terbuka karena reaksi

kimia dan berinteraksi dengan bahan lain. Asam lemak yang hanya mengandung astu

ikatan ganda ini disebut monosaturated, yang mengandung dua atau lebih ikatan

ganda ini disebut polisaturated). Satu hidroksi radikal bisa menghasilkan peroksidasi

dari beberapa molekul asam lemak polisaturated karena reaksi ini merupakan bagian

dari siklus rantai reaksi. Tambahan dari kerusakan dinding sel, peroksidasi lemak

peroksidasi merupakan bentuk yang mudah bereaksi dengan protein dan DNA dan

merusaknya. 6

Meskipun masih kurang bukti bahwa albumin bisa memicu peradangan dan

respon fibrotik, tetapi ikatan pada albumin, seperti asam lemak, bisa berefek racun

terhadap sel epitel tubular. Asam lemak rantai panjang, seperti asam oleic dan

palmitic, merupakan hasil metabolisme lemak yang penting. Bersirkulasi di plasma

dan cepat. Sebagian besar asam lemak di sirkulasi (lebih dari 99,9%) berikatan

dengan albumin menjadi asam lemak nonesterifikasi. Proteinuria berkaitan dengan

hiperlipidemia dan Shafrir et al menunjukkan asam lemak yang mengandung albumin

meningkatkan keadaan nefrotik ini. Normalnya albumin dalam sirkulasi mengandung

<1 asam lemak per molekul albumin, pada keadaan nefrotik sindrome, tiap albumin

memiliki 5-6 asam lemak. Menariknya, pada manusia dengan penyakit yang minimal

(progresifitas penyakit yang ringan), albumin urin yang mengandung asam lemak

lebih rendah dibandingkan dengan kondisi nefrotik lainnya. Peranan asam lemak pada

cedera tubulointersisial pertama sekali ditunjukkan pada model tikus dengan overload

proteinuria pada urin, mengandung faktor chemotactic terhadap makrofag terhadap

5

lemak dari hasil metabolisme asam lemak ini. Tambahan, pada sel tubular proksimal

yang mengandung lemak yang berikatan dengan albumin menunjukkan aktifitas

chemotactic, dimana proksimal tubular yang mengandung albumin delipidated (tidak

mengandung asam lemak) hanya menghasilkan sedikit aktifitas ini. Hal yang sama,

pada model invivo dari binatang yang diinjeksi albumin yang menganduing asam

lemak, memiliki lebih banyak infiltrasi makrofag dan merusak tubulointersisial

dibandingkan kelompok yang diinjeksikan albumin delipidated. Arisi et al meneliti

efek dari empat asam lemak berbeda yang berikatan dengan albumin yang didapat

dari kultur sel tubular proksimal. Asam olec dan linoleic merupakan asam lemak yang

paling fibrogenic dan tubulotoksik. Juga, asam aleic dan linoleic yang berikatan

dengan albumin menunjukkan lebih mudah menyebabkan oksidan stress karena

meningkatkan produksi ROS oleh mitokondria dibandingkan albumin delipidated. 7

Efek ROS terhadap gagal Ginjal Akut Iskemik

Pada saat terjadi iskemik renal, ATP di degradasi menjadi hipoxantin. Ketika

hipoxantin oksida diubah menjadi hipoxanting karena adanya molekul oksigen dalam

sel, terbentuklah radikal superoksida (O-2). Sebagiab besar penyebab gagal ginjal

adalah iskemik ginjal, yang mana menyebabkan gangguan fungsi ginjal karena

adanya vasokontriksi renal, obstruksi tubular renal, keluarnya hasil filtrasi glomerular,

dan menurunnya permeabilitas glomerular. Bagaimanapun, sel yang menghasilkan hal

ini masih belum diketahui. Penurunan suplai energi fosfat, peningkatan konsentrasi

kalsium intraseluler yang bebas, hilangnya fungsi sintetis dari sel, pengaktifan proses

degradasi membran sel, dan adanya produksi toksin membran endogen merupakan

beberapa faktor yang dianggap menyebabkan kerusakan sel selama masa iskemik. 11

Skemik renal menyebabka penurunan ATP jaringan dengan cepat dan

peningkatan hasil degradasi ATP, adenosin, inosin dan hipoxantin. Hilangnya

adenosin dari sel karena degradasi selama iskemik dianggap menyebabkan

berkurangnya adenin nukleotida, yang menetap selama bebera-a waktu setelah aliran

darah kembali. Efek lain dari akumulasi hipoxantin selama iskemik renal adalah

terbentuknya sejumlah besar radikal bebas oksigen reaktif, karena enzim yang

mengubah hipoxantin menjadi xantin menghasilkan radikal superoksida sebagai hasil

pemecahan oksigen. Radikal superoksida dan hasil reduksinya, hidrogen peroksida

(H2O2) dan radikal hidroksi (OH-), bisa menyebabkan kerusakan sel karena

6

peroksidasi lipid dari mitokondria, lisosom, dan membran plasma, yang merusak

struktur dan fungsi membran. 11

Normalnya, jaringan mengandung endogen yang melindungi dari kerusakan

akibat radikal bebar. Superoxide dismutase (SOD), adalah salah satunya, yang

menghilangkan dengan cepat O2-, katalase dan peroksida glutation inaktif H2O2, dan

ada juga sejumlah penghancur OH-, yaitu tryptophan, histidine, ascorbate, dan alpha-

tocopherol. Selama iskemik, bagaimanapun, suplai dari endogen ini bisa mneurun,

menyebabkan terjadinya kerusakan sel akibat radikal bebas, khususnya ketika perfusi

jaringan dan pengiriman oksigen dikembalikan. 11

Kerusakan akibat radikal bebas setelah iskemik telah diteliti pada mikardium,

otak dan usus halus. Peranan radikal bebar oksigen pada ginjal setelah iskemik belum

diteliti. Tetapi ada sejumlah bukti yang mneunjukkan peranan radikal bebas oksigen

pada iskemik renal. Jaringan renal mengandung enzim xanthine oksida, dan selama

iskemik, kadar dari oksida xanthine, hipoxanthine, meningkat dengan cepat 10 sampai

300 kali lipat normalnya. 11

Radikal bebas oksigen merusak sel dengan menyerang membran dengan

peroksidasi dari asam lemak pilosaturasi. Peroksida lemak ini meningkatkan

permeabilitas membran sel, mitokondria, dan lisosom. Peningkatan permeabilitas sel

tubular renal menyebabkan kerusakan dari fungsi transportasi, dimana peningkatan

permeabilitas dari membran mitokondria akan mengganggu fosforilasi oksidasi.

Peningkatan permeabilitas lisosom menyebabkan keluarnya enzim hidrolitik dan

mempercepat degradasi sel.

7

Daftar Pustaka

1. Lodish, et al. Molecular Cell Biology. Fifth edition.

2. Sherwood, Lauralee. 2001. Sistem Kemih, dalam Fisiologi Manusia dari Sel

ke Sistem. Ed 2. Penerbit EGC. Jakarta. Hal 462-464

3. Brady, Hugh R, et al. 2005. Glomerular Disease, in Harrison’s Principle of

Internal Medicine. 16th ed. McGraw-Hill.hal 1674-1677

4. Cotran, Ramzi S, MD. 1995. Ginjal dan Sistem Penyalurannya, dalam Buku

Ajar Patologi II. Penerbit EGC. Jakarta. Hal 198-204

5. Wikipedia. 26 april 2009. Free Radical Theory. Diambil dari

http://en.wikipedia.org/wiki/Free-radical_theory

6. Wu, Defeng, Ph D et al. Oktober 2004. Alcohol, Oxydative Stress, and Free

Radical Damage. Diambil dari http://pubs.niaaa.nih.gov/publications/arh27-

4/277-284.htm

7. Timmeren, Mirjan M van, dr. 29 februari 2008. The Proximal Tubular cell, a

Key Player in Renal Damage. Diambil dari http://nieronline.org/index.php?

title=The_proximal_tubular_cell%2C_a_key_player_in_renal_damage

8. 2009. Free radical. Diambil dari

http://www.herbs2000.com/h_menu/free_radicals.htm

9. Conrad, Marcus, dr. Science Daily, 7 september 2008. Oksidative Stress:

Mechanisme of Cell Death Clarified. Diambil dari

http://www.sciencedaily.com/releases/2008/09/080903075612.htm

10. Sartika, Cyntia Retna. Stress Oksidatif dan Sinyal Apoptosis. Diambil dari

www.neuro-onkologi.com/articles/Stress_oxidative_dan_signal_apoptosis.pdf

11. Paller, Mars S, et al. Oxygen Free radical in Ischemic Acute Renal Failure.

Diambil dari http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC425281

8

9