PatofisiologiKanker atau tumor ganas maigna berasal dari bahasa latin yang berartikan kepiting, maksud dari kata kepiting ini adalah tumor melekat erat ke semua permukaan yang di pijaknya, seperti seekor kepiting. Secara umum proses yang menyebabkan tebentuknya suatu tumor baik jinak dan ganas disebut karsinogenesis. Secara garis besar, pada kanker terdapat 3 tahapannya :

1. Fase inisiasi.Pada tahap inisiasi terjadi suatu perubahan dalam bahan genetik sel yang memancing sel menjadi ganas. Perubahan dalam bahan genetik sel ini disebabkan oleh suatu agen yang disebut karsinogen, yang bisa berupa bahan kimia, virus, radiasi (penyinaran) atau sinar matahari. Tetapi tidak semua sel memiliki kepekaan yang sama terhadap suatu karsinogen. Kelainan genetik dalam sel atau bahan lainnya yang disebut promotor, menyebabkan sel lebih rentan terhadap suatu karsinogen. Bahkan gangguan fisik menahun pun bisa membuat sel menjadi lebih peka untuk mengalami suatu keganasan.2. Fase promosi.Pada tahap promosi, suatu sel yang telah mengalami inisiasi akan berubah menjadi ganas. Sel yang belum melewati tahap inisiasi tidak akan terpengaruh oleh promosi. Karena itu diperlukan beberapa faktor untuk terjadinya keganasan (gabungan dari sel yang peka dan suatu karsinogen).

3. Fase progressiSuatu periode dimana banyak tumor menjadi lebi agresif dan semakin ganas. Ditingkat molekular, progressi tumor kemungkinan besar terjadi akibat mutasi multipel yang terakumulasi secara indenpenden pada sel yang berbeda-beda. Namun meningkatnya literatur yang mendalami tentang dasar molekular, mengkaji secara biomol sifat karsnogen. Prinsip secara mendasar mengenai biomolekular kanker adalah :1. Adanya kerusakan genetik non letal2. iga gen reguatorik normal, protoonkogen yang mendorong pertumbuhan, tumor supressor gene yang menghambat pertumbuhan, dan gen yang mengatur program kematian cell (apoptosis). Alel mutan protoonkogen disebut onkogen. 3. Gen yang mengatur perbaikan DNA yang rusak. Gen yang memerbaiki DNA memengaruhi proliferasi atau kelangsungan hidup sel secara tidak langsung dengan memengaruhi kemampuan organisme memerbaiki kerusakan non letal di gen lain, termasuk protoonkogen, gen penekan tumir,, dan gen yang mengendalikan poptosis. Kerusakan pada gen yang memerbaiki DNA dapat memudahka terjadinya mutasi luas di genom dan transformasi neoplastik.

Namun secara fisiologis sel kanker memiliki 5 regulasi dalam melakukan karsinogenesis, yakni :1. self sufficiency (menghasilan sendiri) sinyal pertumbuhan2. insensitivitas pada sinyal penghambat pertumbuhan3. menghindari apoptosis4. kemampuan replikasi tanpa batas5. angiogenesis berkelanjutan6. kemampuan menginvasi dan beranak akar

A.Menghasilkan sendiri sinyal pertumbuhanPada keadaan fisiologis, proliferasi sel dapat dengan mudah dibagi menjadi langkah-langkah berikut : Terikatnya suatu faktor pertumbuhan ke reseptor spesifik di membran sel Aktivasi reseptor faktor pertumbuhan secara transien dan terbatas, yang kemudian mengaktifkan beberapa protein transduksi-sinyal dalam membrn plasma Transmisi sinyal ditransduksi melintasi sitosol menuju inti sel melalui perantara kedua Induksi dan aktivasi faktor regulatorik inti sel yang memicu transkripsi DNA Sel masuk dalam dan mwngikuti siklus sel yang akhirnya menyebabkan sel membelah.Pada sel yang mengalami karsinogenesis terjadi disregulasi dari fisiologis diatas, seperti beberapa proses berikut :1. Mampu menyintesis faktor pertumbuhan , seperti PDGF (platelet derived growth factor), TGF-alpha (transforming growth factor-alpha). 2. Mengalami mutasi sehingga mampu mengekspressikan berlebihan terhadap peerjemahan ikatan reseptor dan molekul faktor pertumbuhan. Seperti pada kanker payudara yang telah dikenal ERBB2 , sehingga pengobatan biomolekular dapat dilakukan melalui blokade ERBB2 atau anti HER-2. 3. Mutasi yang mengakibatkan aktivasi secara kontinue pada protein penghantar sinyal seperti pada gen BCR-ABL yang mengontrol aktivitas tirosen kinase , yang telah juga ditemukan pengobatannya blokade BCR-ABL ( STI 571 ). Mutasi juga dapat terjadi pada gen yang mengotrol RAS, serta penontaktivan RAS (insensitivitasnya GTPase untuk menghidrolisis fofat GTP menjadi GDP untuk proses nonaktiv pada RAS).4. Mutasi pada gen yang mengatur transkripsi didalam inti sel. Banyak gen yang menyandi untuk proses transkrip DNA untuk sinyal proliferasi sel salah satunya MYC, MYB, JUN, FOS, REL. Namun yang berperan penting dalam karsinogenesis adalah mutasi gen MYC yang dimana protein MYC yang dihasilkannya, berlebih sehingga terjadi ikatan dengan DNA yang menyebabkan proliferasi sel yang berlebih pula. Gambar proliferasi sel dan kaitanya dengan mutasi pada sel kanker

5. etelah pengikatan protein dan DNA, aktivasi siklin yang akan berikatan dengan CDK menyebabkan fosforilasi pada inti sel sehingga mampu untuk memulai proses proliferasi sel (G1 S G2 M ) yang mengalahkan inhibitor CDK dalam penghambatan mitosis sel. Adanya mutasi pada siklin, sehingga dia terekspressi berlebihan, menyebabkan pengikatan CDK-siklin yang berlebih yang sudah barang tentu meningkatkan mutasi sel.

6 . Terjadinya insensitivitas terhadap sinyal yang menghambat pertumbuhan. Faktor ini tidak begitu berperan pada kanker mammae, telah ada study yang memelihatkan adanya keterkaitan proses ini pada kanker kolon. Gambar peran APC sebagai antiproliferasi dan keterkaitan mutasinya.Menghindar dri apoptosis dilakukan dengan perubahan mutasi pada gen-gen yang menyandi apoptosis seperti pada BID, BAX, gangguan pelepasan sitokrom-c , ekspressi berlebihan dri gen BCL-2 yang meningkatkan proliferasi. Gambar jalur apoptosis sel

8. secara noemal sel mampu menggandakan diri 60 sampai 70 kali. Setelah itu sel akan mengalami kemampuan membelah dan masuk masa pensiun nonreplikatif. Hal ini diperkirakan adanya kemampuan sel kanker yang mampu menyintesis enzim-enzim penting dalam memertahankan panjangnya telomer, yang seharusnyaktor pertumbuhan kian memendek.9. neovaskularisasi sangat dibutuhkan sel kanker untuk menunjang aktivitas biologiknya yang sangat tinggi. Jika jauh pada vascular segera pembentukan faktor vascularisasi terkativasi seperti VEGF (vascular endothelial growth factor), basic fibroblast growth factor. Adanya penemuan jalur vascularisasi ini juga berguna untuk terapi terkait pemutusan jalur vascularisasi sehingga hipoksia dan kematian sel kanker yang diharapkan terjadi.

10. kemampuan metastasis adalah sikap akhir dari suatu kanker. Kemampuannya bermetastasis beragam, dekat hingga jauh dari asalnya sel kanker itu sendiri. Proses invasi sel kanker pada vascular, limfogen. Sekat antar sel kanker atau tight junction yang telah berubah pada sel kanker menyebabkan kerenggangan satu dan lain, reseptor yang banyak pada sel kanker menyebabkannya mampu berrikatan dengan membrana basalis dan stroma-stroma menuju vascular atau limfonodus. Salah satu reseptor kuat yang telah diperlihatkan pada kanker mammae adalah laminin, yang berkorelasi dengan metastasisnya pada limfogen. Sel kanker mampu menghasilkan enzim proteolisis jaringan, seperti ketepsin D, kolagenase tipe IV. Saat ini tengah diusahakan terpi anti katepsin D yang mencegah metastasis pada deteksi kanker dini. Setelah masuknya kanker pada vascular atau limfogen sel kanker yang memiliki banyak reseptornya ini akan migrasi dan melakukan ekstravasasi pada jaringan yang disukainya. Gambar metastasis suatu cancerKarsinogenesis akan memberikan dampak sebagai berikut ;